CZ180998A3 - Kovalentní lipidické konjugáty fosfonokarboxylových kyselin a jejich použití jako antivirového léčiva - Google Patents
Kovalentní lipidické konjugáty fosfonokarboxylových kyselin a jejich použití jako antivirového léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ180998A3 CZ180998A3 CZ981809A CZ180998A CZ180998A3 CZ 180998 A3 CZ180998 A3 CZ 180998A3 CZ 981809 A CZ981809 A CZ 981809A CZ 180998 A CZ180998 A CZ 180998A CZ 180998 A3 CZ180998 A3 CZ 180998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compounds according
- decyloxy
- propoxy
- acid
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 13
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical class OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 21
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title description 5
- -1 lipid derivatives of phosphono-carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical group CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AAHZRJMTQLINBO-UHFFFAOYSA-N [hydroxy(propoxy)phosphoryl] acetate Chemical compound CCCOP(O)(=O)OC(C)=O AAHZRJMTQLINBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000701029 Murid betaherpesvirus 1 Species 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N Benzylformate Chemical compound O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 206010049025 Persistent generalised lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFNNIILCVOLYIR-UHFFFAOYSA-N Propyl formate Chemical compound CCCOC=O KFNNIILCVOLYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 2
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UHZBJJLCWGMRMW-UHFFFAOYSA-N methyl dichlorophosphorylformate Chemical compound COC(=O)P(Cl)(Cl)=O UHZBJJLCWGMRMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 201000003450 persistent generalized lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ABSFFGUKNYJXSX-UHFFFAOYSA-N 12-bromododecylbenzene Chemical compound BrCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1 ABSFFGUKNYJXSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl formate Chemical compound CC(C)COC=O AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLFJXHUWJBPWQI-UHFFFAOYSA-N 2-phosphonoacetic acid phosphonoformic acid 2-phosphonopropanoic acid Chemical compound P(=O)(O)(O)C(C(=O)O)C.P(=O)(O)(O)CC(=O)O.P(=O)(O)(O)C(=O)O OLFJXHUWJBPWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUXRZQZCNOHHDO-UHFFFAOYSA-N 2-phosphonopropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)P(O)(O)=O GUXRZQZCNOHHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPLZKQSQTSBEMW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-decoxy-1-propylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCOC1C(Br)=CC=CC1(CCC)C(O)=O WPLZKQSQTSBEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOLIGFNQJMMKW-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexylbenzene Chemical compound BrCCCCCCC1=CC=CC=C1 RAOLIGFNQJMMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTXSNCXJUIBCSW-UHFFFAOYSA-N 6-phenylhexane-1-thiol Chemical compound SCCCCCCC1=CC=CC=C1 KTXSNCXJUIBCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWZQLBXOFWXZJM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CCCCC Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CCCCC LWZQLBXOFWXZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NACCRURHJSSVTI-UHFFFAOYSA-N C(CC)OC(C(=O)O)P(=O)O Chemical compound C(CC)OC(C(=O)O)P(=O)O NACCRURHJSSVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMTPCZHIVKOYHR-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCC)OC(C(CSCCCOC(C(=O)O)P(=O)O)C1CCCCC1)CCC Chemical compound C(CCCCCCCCC)OC(C(CSCCCOC(C(=O)O)P(=O)O)C1CCCCC1)CCC QMTPCZHIVKOYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZLDKPSIZIKLBH-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCC)SC(C(CSCCCOC(C(=O)O)P(=O)O)C1=CC=CC=C1)CCC Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)SC(C(CSCCCOC(C(=O)O)P(=O)O)C1=CC=CC=C1)CCC AZLDKPSIZIKLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUVGFKDORQVANV-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCCCC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCCCC NUVGFKDORQVANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQJWXAZOAPDGC-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)SC(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CC Chemical compound C1(CCCCC1)SC(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CC PAQJWXAZOAPDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFGLZRXPNGBXGA-UHFFFAOYSA-N CCCC(CCSCCCCCCCCC(C)OCCCOP(=O)(C(=O)O)O)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCC(CCSCCCCCCCCC(C)OCCCOP(=O)(C(=O)O)O)OC1=CC=CC=C1 JFGLZRXPNGBXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHVEBPJHWKVFY-UHFFFAOYSA-N CCCCC(CCSCCCCCCCCC(C)OCCCOP(=O)(C(=O)O)O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCCC(CCSCCCCCCCCC(C)OCCCOP(=O)(C(=O)O)O)C1=CC=CC=C1 BDHVEBPJHWKVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTQQUHYEEVDQLH-UHFFFAOYSA-N CCCCC(CCSCCCCCCCCC(C)OCCCOP(=O)(C(=O)O)O)C1CCCCC1 Chemical compound CCCCC(CCSCCCCCCCCC(C)OCCCOP(=O)(C(=O)O)O)C1CCCCC1 BTQQUHYEEVDQLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVRLBKZYLLCJQJ-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(CCSCCCCCCCCC(C)OCCCOP(=O)(C(=O)O)O)C1CCCCCC1 Chemical compound CCCCCC(CCSCCCCCCCCC(C)OCCCOP(=O)(C(=O)O)O)C1CCCCCC1 PVRLBKZYLLCJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEPUIEJTEAFTMB-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCC(CCSCCCCCCCCC(C)OCCCOP(=O)(C(=O)O)O)C1=CC=CC(=C1)CC Chemical compound CCCCCCCC(CCSCCCCCCCCC(C)OCCCOP(=O)(C(=O)O)O)C1=CC=CC(=C1)CC AEPUIEJTEAFTMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDYVFSZKQPCTSA-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCSC(CCC)C(CSCCCOP(C(O)=O)(O)=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCCCCCCCCCCSC(CCC)C(CSCCCOP(C(O)=O)(O)=O)C1=CC=CC=C1 PDYVFSZKQPCTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N ClP(Cl)=O Chemical compound ClP(Cl)=O NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 108010022535 Farnesyl-Diphosphate Farnesyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTSOBGIMTNKIPJ-UHFFFAOYSA-N OP(Cl)=O Chemical compound OP(Cl)=O GTSOBGIMTNKIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVXOAWPSZWSWDX-UHFFFAOYSA-K P(=O)(=O)C(=O)[O-].[Na+].[Na+].[Na+].P(=O)(=O)C(=O)[O-].P(=O)(=O)C(=O)[O-] Chemical compound P(=O)(=O)C(=O)[O-].[Na+].[Na+].[Na+].P(=O)(=O)C(=O)[O-].P(=O)(=O)C(=O)[O-] WVXOAWPSZWSWDX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- DIQMPQMYFZXDAX-UHFFFAOYSA-N Pentyl formate Chemical compound CCCCCOC=O DIQMPQMYFZXDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 1
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical class [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- LQQCGEGRINLHDP-UHFFFAOYSA-N carboxyphosphoric acid Chemical class OC(=O)OP(O)(O)=O LQQCGEGRINLHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N cytidine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- MRXCOLWWZJKPPA-UHFFFAOYSA-L disodium diformate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C=O.[O-]C=O MRXCOLWWZJKPPA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000003669 immune deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940088976 invirase Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4062—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2 or NC-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
- C07F9/4065—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Kovalentní lipidické a jejich použití jako konjugáty fosfonokarbo: antivirového léčiva kyselin
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové lipidické deriváty fosfonokarbon^^^i kyselin a jejich esterů obecného vzorce I,
H2C - X - R-]_
HC
R, h2c
O - P - (CH0)m //\
OH y/
0Rve kterém .
R1 představuje skupinu -(CH2) -Cykl, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkylenový řetězec, s e rovnajícím se celému Číslu mezi 4 a 16, přičemž jeden z uhlíkových atomů od polohy 3 může být nahrazen heteroatomem (kyslík, dusík nebo síra),
R2 může být vodík nebo přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkylový řetězec s 1 až 20 atomy uhlíku,
R3 je přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s .1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou metyl, etyl, propyl, izopropyl, • ··a a a • ··« · · · · • a a a aaaa a a a a a a a ta ·· aaaa butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, neopentyl, thexyl nebo fenyl, cholin, etanolamin, karnitin, cykloalkyl C5-C7, benzyl, nebo některá ze skupin
CH,0
IL
-N /R’
R.
kde
R4 znamená C^-Cg alkyl, benzyl nebo fenyl, a a Rg je C^-Cg alkyl a n je 1, 2 nebo 3,
X označuje valenční čárku, kyslík, síru, oxykarboňyl/ carbonyloxy, karbonylamido, amidokarbonyl, sulfinylnebo sulfonylskupinu,
Y označuje valenční čárku, kyslík, síru, oxykarboňyl, carbonyloxy, karbonylamido, amidokarbonyl, sulfinylnebo sulfonylskupinu,
Cykl je cyklický alkylový zbytek s 5 až 7 atomy uhlíku nebo fenyl, přičemž jeden uhlíkový atom v kruhu může být nahrazen dusíkem a nasycený nebo aromatický kruh může být jednou nebo víckrát substituován ci_Ciq alkylem, ' cl~c10 al-koxylem, ci_Gio ^Ikylmerkaptoskupinou. nebo. halogenem, • · · · · · · • · · « t · ···· · · « ·««·«· ·· ·· ·· ·· m j e 0, 1, 2 nebo 3, přičemž
R-L může být stejný jako R2, když R2 současně přebírá smysl Rlf to znamená že R-j. a R2 jsou ve svém významu zaměnitelné, jejich tautomery a jejich fyziologicky snášenlivé soli anorganických a organických zásad, jakož i způsob jejích výroby a léčiva obsahující tyto sloučeniny.
Protože sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrické atomy uhlíku, jsou předmětem předloženého vynálezu také veškeré opticky aktivní formy a racemické směsi těchto sloučenin.
Terapie zhoubných novotvarů (karcinomů, sarkomů, hematologických- novotvarů), zánětlivých onemocnění nebo onemocnění imunitního systému, jakož i onemocnění vyvolaných viry nebo retroviry, jako například AIDS, ARC (AIDS relaťed complex), cytomegalíckých nebo herpetických infekcí nebo hepatitidy, je vedle nedostatečné účinnosti použitých terapeutických účinných látek často spojena také s jejích extrémními vedlejšími účinky. Tento efekt je vysvětlitelný příliš malou selektivitou in vivo popř. omezenou terapeutickou šíří použitých farmakologicky aktivních látek. Výhodné farmakologické vlastnosti in vitro farmakologicky aktivních látek nejsou vždy přenositelné na poměry in vivo.
Dlouho·' již se proto dělají pokusy připravit
ΛΝΤΙΊ O C* .1 . uiv *“· _i_ modifikací chemické struktury farmakologiky aktivních látek nové látky, mající zlepšené vlastnosti pokud jde • · · · • · · · · * · · · *·· ·· » · ··»· ♦ • ···« >«« o terapeutickou šíři. Dále se často vyvíjí nové farmaceutické lékové formy s cílem dopravit aktivní látky cíleně na místo jejich účinku, na kterém mají rozvinout svůj terapeutický účinek. Přitom je třeba zamezit nežádoucí interakci se zdravými buňkami. V případě nádorovýchbuněk, které mají odpovídající povrchové antigeny, se připravují protilátky, které tyto speciální antigeny rozpoznají a tak se cíleně vážou na rakovinné buňky. Protilátky jsou vhodnými toxiny modifikovány tak, že po navázání na rakovinnou buňku se toxin uvolňuje a zabíjí rakovinnou buňku. Jiná alternativa zlepšení terapeutické šíře spočívá v tom, že se nepatrnou modifikací farmakologicky aktivní látky, například vytvořením kyselých nebo zásaditých solí nebo vytvořením farmakologicky zastupitelných esterů (například esterů mastných kyselin, J. Pharm. Sci. 79, 531 (1990)), mění fyzikální vlastnosti základní aktivní látky tak, že se zlepšuje rozpustnost nebo snášenlivost aktivní látky. Tyto nepatrně chemicky modifikované sloučeniny se označují také jako prodrugs, neboé při styku s tělesnými tekutinami nebo v játrech (první pas metabolizmu) se téměř bezprostředně přeměňují v terapeuticky aktivní činidlo. Vynález také zahrnuje tyto prodrugs, či prekurzory sloučenin obecného vzorce I.
Pro zlepšení katabolické stability byly nukleosidy, jako např. ara-C a ara-A, chemicky navázány na fosfolipidy. Příslušné deriváty vykazují menší toxicitu a vyšší stabilitu in vivo ve srovnání s nemodifikovanými nukleosidy. Absorpce a penetrace do buněk tím nebyly téměř ovlivněny (J. Med. Chem. 32, 367 (1989) Cancer Res. 37, 1640 (1977) a 41, 2707 í-9'8' 1v v·
Další fosfOlipidické deriváty nukleosiaů' jsou' známy například z následující literatury.
V J. Biol. Chem. 265, 6112 (1990) je popsána výroba a použití liponukleotidů jako antivirových léčiv. Zkoušeny a syntetizovány však byly jen dimyristoylfosfatidylový a diopalmitoylfosfatidylový zbytek, spojené svou strukturou mastné kyseliny se známými nukleosidy, jako AZT a ddC.
V J. Med. Chem. 33, 1380 (1990) jsou popsány nukleosidové konjugáty thioeterlipidenu s cytidinfosfátem, které vykazují protinádorový účinek a mohly by najít využití v onkologii.
V Chem. Pharm. Bull 26., 209 (1988) jsou popsány 5-(3-SN-fosfatidyl)nukleosidy a protileukemickou aktivitou, jakož i jejich enzymatická syntéza z příslušných nukleosidů a fosfocholinu, v současnostiu k fosfolipáze D s účinkem transferázy.
Enzymatická syntéza liponukleotidů je popsána mj. rovněž v Tetrahedřon Lett. 28., 199 (1987) a Chem. Pharm. Bull. 36, 5020 (1988).
Ve WO 94/13324 jsou popsány orálně použitelné účinné látky s Ι-0-alkyl-, Ι-0-acyl-, 1-S acyl- a 1-S-alkyl-sn -glycero-3-fosfáty jako nosiči lipidů.
Přihláška EP 418814 jakož i J. Med. Chem. 34., 1912 (1991) popisují izoprenoidfosfinylformiáty jako inhibitory syntetázy sqalenu.
V Bióchem. Biophys. res. Commun 171. 458 (1990) je na p'alm'ityi'fófonofo'rm'iátu' popsán ' 1'ipidičKý konjugát antiretrovirového foscarnetu, a v J. Med. Chem. 20., 660 (1977) je ukázána anti-HIV aktivita hexyloxyhydroxyfosfinyl • 4 · ·. · • * ·· ·« · · · • · · • · · · octové kyseliny.
Je obecně velmi prospěšné nalézt efektivní cestu, jak dopravit terapeutické koncentrace léčiva do příslušných cílových orgánů popř. cílových buněk,, v případě AIDS např. do buněk imunitního systému a lymfatického systému, které jsou hlavním rezervoárem replikací viru.
PFA (Phoshonoformic acid) kyselina fosfonomravenčí) a PAA (Phosphonoacetic acid, kyselina fosfonooctová) ukazují dobrou antivirální aktivitu proti infekci HSV l a 2, chřipce, HBV, VZV, EBV a retroviru.
PFA/PAA a jejich deriváty představují podle okolností efektivní alternativu/doplněk k nukleosidům, neboč s dostatečnou selektivitou potlačují široké spektrum DNAa RNA-polymeráz jakož i RT retroviru. PFA a PAA samotné vykazují na základě své podobnosti pyrofosfátům toxicitu, danou akumulací v kostech.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují rovněž cenné farmakologické vlastnosti. Zejména se hodí pro terapii a profylaxi infekcí, způsobovaných DNA-viry jako jsou např. virus herpes-simplex, virus cytomegalie, virus Papova, Zosterův virus varicely, viry hepatitidy nebo virus Epstein-Barrův nebo RNA-viry jako jsou togavirus nebo zejména retroviry jako onkologické viry HTLV-I a II, jakož i lentiviry Visna a virus oslabení lidské imunity HIV-1 a 2.
Zvlášť vhodnými se jeví sloučeniny podle vzorce I k' ošetřování klinických ' projevů retrovirálních HIV-infekcí u. lidí, jako trvalé všeobecné lymfadenopatie (PGL), pokročilého stadia AIDS souvisejícího komplexu (ARC) a rozvinutého klinického obrazu AIDS, jakož i připojených CMV a HSV infekcí.
Pro foscarnet (trinatrium fosfonomravenčan/PFA) je v J. Infect. Dis. 172, 225 (1995) popsán antivirový/ antiretrovirový účinek u HIV pacientů s CMV retinitidou.
___________Antivirový. účinek.. .CMV v .myších, je .popsán v Antiyiral
Res. 26, 1 (1995).
Dále se podle JAMA 273, 1457 (1995) používá k ošetřování CMV-retinitidy PFA.
PFA- a PAA-21,31-didesoxy-3'-thiacytidinové konjugáty, které vykazují inhibici HIV-1-replikace, jsou uvedeny v J. Med. Chem. 37, 2216 (1994) a v J. Pharm. Sci. 83, 1269 (1994) jsou popsány acyloxyalkylestery foscarnetu.
Zvláště zajímavá je také přihláška US 5 194 654 popř. PCT přihláška WO 94-13682. Zde jsou popsány lipidické deriváty fosfonokarbonových kyselin a jejich použití v liposomech, kde tvoří zvláště stabilní liposomový komplex. Kromě mimořádně širokého a velmi spekulativního nároku jsou jako jádro přihlášky popsány l-0-alkyl-sn-glycero-3fosfonokarbonové kyseliny, které se zvlášť, dobře zabudují do lipidické dvojvrstvy liposomů. Nárokované alkylové zbytky mohou obsahovat 2 až 24 uhlíkových atomů, nejsou však dál substituované.
Popsaná jako příklad a doložená daty pro antivirový účinek je jen sloučenina 1-Ó-oktaďecyl-sn-glycero 3-fosfonomravenčan (Batyl-fosfonoformiát). Tato sloučenina se ukázala při prováděných výzkumech a při výrobě jako • ft » ♦ « · · · · · ···· * · · · · · nestabilní. Na rozdíl od uvedených patentových přihlášek byla tato sloučenina použita jako čistá látka v roztoku/suspenzi, ne v liposomech.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou za stejných podmínek stabilní a ukazují zřetelné výhody jak in vitro, tak také in vivo (v myši).
Lipidické estery fosfonokarbonových kyselin jsou in vitro stejně účinné jako odpovídající volné karbonové kyseliny. In vivo naproti tomu vykazují zřetelné výhody, zejména při orálním podávání. Estery karbonových kyselin sloučenin podle vzorce I. vykazují nepatrný rozklad dekyrboxylací v kyselinách a s tím spojenou lepší biologickou použitelnost. Podávaná dávka se proto může proti odpovídajícímu množství volné karbonové kyseliny ještě snížit. Dále se se zlepšuje průchodnost membránami, např. při překonání stěn krevního řečiště a při pronikání buněčnou stěnou do cílové buňky. Protože ester' karbonové kyseliny se in vivo musí nejprve štěpit pomocí esterázy, prodlužuje se jeho poločas rozpadu v séru.
Nárokované sloučeniny podle této přihlášky představují zajímavé doplnění k WO 94-13682 a US 5 194 654, přečemž v těchto přihláškách nejsou obsaženy.
Sloučeniny podle vzorce I jsou nové. Nárokované sloučeniny vykazují vedle lepší stability (jako látka a v roztoku) také lepší účinek ve srovnání se známými lipidickými deriváty.
Farmaceutické účinné látky podle vzorce I překvapivě mají ve srovnáním s farmakologicky aktivními volnými popř.
• * * ««· * · » · · 4 ·*·· ·« ♦· nemodifikovanými látkami větší terapeutikou šíři. Zlepšují kromě toho také dobu zdržení v těle, biologickou použitelnost nebo průchodnost membránami, např. při překonání stěn krevního řečiště a při pronikání buněčnou stěnou, což je často kritický faktor farmakologicky aktivních látek. Sloučeniny podle vzorce I tak slouží jako nosičový systém (Carrier) pro farmakologicky aktivní látky.
-----------Konjugáty-podle -vzorce-I- -je..možné _s ..ohledem.,na jejich.funkci pokládat za mezibuněčný Drug-Storage-, Drug-Targeting- a Drug-Delivery System (systém ukládání léku, zaměřování léku na cíl a dodávání léku). Účinkují tak, že se farmakologicky aktivní látka po orální aplikaci uvolňuje intracelulárně, přičemž toto uvolnění výhodným způsobem nastává nikoliv nespecificky ve všech buňkách, orgánech nebo tkáních těla, ale cíleně v těch buňkách, které obsahují určitý enzym. Zvlášé překvapující však je, štěpení nenastává již během dopravy látky tělesnými tekutinami, jako např. krví, sérem nebo lymfou, nebo játry, ale až v odpovídajících cílových buňkách. Tím způsobem se zamezí nežádoucímu vylučování fosfonokarbonových kyselin ledvinami nebo štěpení konjugátu v játrech, takže největší část účinné látky se dopraví k, popř. do příslušné cílové buňky. Tyto buňky jsou, jak již bylo výše zmíněno, zejména fyziologicky nebo patofyziologicky aktivované buňky, které přicházejí v úvahu jako cílový objekt pro podávání farmakologicky aktivní látky, jako například krevní leukocyty, lymfocyty, makrofágy a jiné druhy buněk imunologicky lymfatického systému. Zejména zde jde o aktivované buňky (např. makrofágy, granulocyty, lymfocyty, leukocyty, trombocyty, monocyty atd.), které při onemocnění hrají patofyziologíckou nebo symptomatickou roli. Kromě toho.také o buňky, infikované viry, bakteriemi, houbami nebo jinými mikroorganismy.
• ♦··♦ 9 ··· ·9 9 »999 *
9 9 9 9 9 9
99 «· ♦·
Překvapivě bylo také zjištěno, že terapeutická šíře farmakologicky aktivní fosfonokarbonové kyseliny a jejího esteru se značně zlepší, když se látka napojí na velmi specifickou lipidickou nosičovou molekulu. Takto připravený konjugát slouží jako nová účinná látka pro výrobu farmaceutických podávačích forem. Celkově je výsledkem spojení zesílený účinek farmaceuticky aktivní
-.fosfonokarbonové... kyseliny, .in.. .v.ivo,.__neboř prostřednictvím________ vzniklého Drug-Delivery-Transport-System (systém dodávání a dopravy léku) dochází k lokalizaci farmakologicky účinné látky do cílových buněk a tím se zlepšuje účinnost a snášenlivost farmakologicky aktivní látky. To . znamená, že se sníží množství farmakologicky aktivní fosfonokarbonové kyseliny, kterou je třeba podávat, nebo při zachování stejného účinného množství se dosahuje zvýšeného farmakologického účinku.
Z konjugátu se farmakologicky aktivní fosfonokarbonové kaselina uvolňuje enzymatickou hydrolýzou konjugátu.
výhody ve aktivními jejich estery, látku kovalentně
Konjugáty vzorce I vykazují rozhodující srovnání s nekonjugovánými farmakologicky fosfonokarbonovými kyselinymi popř.
Specifický, na farmakologicky aktivní vázaný nosič zlepšuje biologickou použitelnost špatně . resorbovaných farmakologicky aktivních látek, snášenlivost potenciálně toxických účinných molekul, dobu zdržení rychle vylučovaných nebo metabolizovaných léčiv a schopnost pronikání membránou (např. krevního řečiště, buněk) sloučenin, špatně procházejících membránou.
Enzymatické zpravidla nikoliv štěpení lipidické části in vivo nastává v séru, nýbrž teprve uvnitř buňky. Kromě
ΪΖ.. · ♦ ··» ♦ » *· » » . . · · « · · ··· · · .··.···· ... ...... ·· ·. ’· ·· toho zlepšuje nosičový část se svou lecitinovou strukturou, která je podstatná pro nárokovaný efekt, penetraci či schopnost farmakologicky aktivní látky procházet membránou, a vykazuje depotní účinek. Kromě toho je gastrotestinální snášenlivost lipidického konjugátu mnohem lepší než čisté farmakologicky aktivní fosfonové karbonové kyseliny. Také při resorpci vykazuje lipidický konjugát lepší penetraci
- - -membránovými- strukturami... a... -tím.— lepší- .překonání . bariéry. _ resorpce. Analogicky to platí pro penetraci např. stěnami krevního řečiště.
Lepší vazbou konjugátu na plazmové a tkáňové proteiny se dále zlepší rozdělení in vivo. Normální biotransformací se konjugát primárně oxiduje z thioeteru na sulfoxid, což však vzhledem k ekvipotentnímu účinku sulfoxidu ve srovnání s thioeterem nepředstavuje nevýhodu. Pomalým uvolňováním farmakologicky aktivní fosfonokarbonové kyseliny z konjugátu se zajistí nízká·, avšak delší dobu konstantní aktivní hladina látky, a tím se zlepší účinek a/nebo se zamezí toxickým vedlejším efektům. Uvolněná farmakologicky aktivní látka ve formě monofosfátu pro svou velkou hydrofilnost již ven z buňky nepenetruj e.
Poločasy rozpadu farmakologicky aktivní látky jak v celém těle, tak v buňce nebo v orgánu se v důsledku delší doby zdržení konjugátu v organismu značně prodlouží. Na základě chybějící rozkladné aktivity v séru a různých orgánech je pozorována nepatrná nebo žádná toxicita v kostní dřeni a orgánech. Zejména je výhodné, že konjugáty vzorce I se specificky dodávají do různých cílových orgánů, tkání nebo buněk.
Sloučeniny vzorce I je možné použít jako účinné látky • ♦· •»· · • · I pro výrobu léčiv, která je možno použít pro všechna onemocnění, u kterých je potřebná, nebo užitečná, farmakologicky aktivní hladina látky v buňkách, orgánech nebo tkáních. Důležitým předpokladem tohoto systému, označovaného jako Drug- Storage- Delivery- Targeting, je, že buňky, kterých se má dosáhnout, mají štěpný enzym, takže v prvním kroku se váže účinná látka a návazně se přenáší přes buněčnou, membránu .dovnitř.buňky.,...přičemž. štěpení._účinné_______ látky na fyziologicky aktivní fosfonokarbonovoé kyseliny nastává buď v podstatě současně s dopravou přes buněčnou membránu nebo také později částečně uvnitř buňky. .
K vnitrobuněčnému štěpení dochází zejména v těch případech, při kterých je také štěpící enzym lokalizován uvnitř buňky.
Vhodnými cílovými buňkami jsou například buňky imunologicko- lymfatického systému (např. krevní leukocyty, monocyty, makrofágy, lymfocyty) nebo infikované buňky.
S překvapením bylo také zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I potlačují rozmnožování DNA- popř. RNAvirů ve stupni pro virus specifické DNA- popř. . RNAtranskripce. Tyto látky mohou ovlivňovat množení retrovirů prostřednictvím inhibice enzymu reverzní transkriptázy (srv. Proč. Nat. Acad. Sci. USA 83,, 1911, 1986 popř. Nátuře 325,
773, 1987). Terapeuticky zvláště zajímavý je brzdící účinek na HI-virus, původce onemocnění nedostatečností imunity AIDS, Pro léčení AIDS je nyní u AIDS pacientů povolen mj .
3'-azido 3'-desoxythymidin (DE-A 3608606). Přitom však toxické vedlejší účinky 3'-azido 31-desoxythymidinu na kostní dřeň u. asi 50 % ošetřovaných pacientů způsobují nutnost krevních transfuzí. Sloučeniny obecného vzorce I tyto nevýhody nemají. Účinkují antivirově, aniž by ve farmakologicky relevantních dávkách byly cytotoxické.
• ·· • · · • · · « · · · · · • ··· a · • a » »a · · · • * · «· ··
Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich farmaceutické přípravky mohou být použity k léčení a profylaxi výše uvedených infekcí také v kombinaci s j inými léčivy. Příklady těchto dalších prostředků obsažených v léčivech použitelných k léčení a profylaxi HIV- infekcí nebo onemocnění tuto nemoc doprovázejících jsou 3'-azido-3'desoxythymidin,...... 2 ý, 3L-didesoxynukleosidy .jako______např..
2' , 31-didesoxycytidin, 2',3'-didesoxyadenosin a 2',3'didesoxyinosin, acyklické nukleošidy (např. Acyclovir), ne-nukleosidické RT-inhibitory, inhibitory proteázy jako např. inviráza, interferony jako např. interferon α,β,τ, cytokiny a interleukiny (např. Interleukin 16), chemokiny jako např. ΜΙΡΙα, ΜΙΡΙβ, CC1, inhibitory renálního vylučování, jako např. Probenicid, inhibitory transportu nukleosidů jako např. Dipyridamol, jakož i imunomodulátory jako např. Interleukin II nebo stimulační faktory jako např. faktory, stimulující granulocytové makrofágové kolonie (GM-CSF), faktory stimulující granulocytové kolonie (G-CSP, Neutropoetin), Thrombopoetin a faktory podobné thrombopoetinu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jiné léčivo je možné podávat vždy jednotlivě, současně popř. v jediném nebo ve dvou oddělených přípravcích, nebo v různé době, takže se dosáhne synergického efektu.
Jako možné soli sloučenin obecného vzorce I přicházejí v úvahu především soli karboxylové a fosfonátové skupiny a alkalických kovů, alkalických zemin a amonia. Jako soli alkalických kovů jsou výhodné soli lithia, sodíku a draslíku. Jako soli alkalických zemin přicházejí v úvahu zejména soli hořčíku a vápníku. Amoniovými solemi se podle vynálezu rozumí soli, které obsahují amoniový iont, který může být až čtyřnásobně substituován alkylovými zbytky s 1 • »·· • * »·· * • « až 4 uhlíkovými atomy a/nebo arylovými zbytky, s výhodou benzylovými zbytky. Substituenty přitom mohou být stejné nebo různé.
Ve vzorci I znamená R1 s výhodou přímý nasycený alkylový řetězec s právě 5 až 12 uhlíkovými atomy. Cykl představuje s výhodou cyklohexylový nebo cyklopentylový zbytek popř. fenyl, popřípadě substituovaný. _ C-j_-C4 .alkylem, nebo halogenem. X a Y jsou nezávisle na sobe s výhodou síra, sulfinyl, sulfonyl, kyslík nebo valenční čárka. Zvlášť výhodně je X síra a Y je kyslík. Zbytek -(CH2)e-Cykl stojí s výhodou v 3-poloze základu C3. e znamená zvlášť výhodně rozmezí 6 až 16. (O^g-Cykl znamená nejvýhodněji fenylhexyl nebo cyklohexyl-hexyl. Výhodné alkylové zbytky proR2 jsou přímé nebo rozvětvené, nasycené nebo nenasycené alkylové řetězce s 8 až .12 uhlíkovými atomy. Zvlášť výhodné alkylové řetezce pro R jsou nonyl-, decyl-, undecyl- nebo dodecylskupiny.
Zvlášť výhodné připojené fosfonokarbonové kyseliny v nárokovaných konjugátech obecného vzorce I jsou:
kyselina fosfonomravenčí kyselina fosfonooctová kyselina fosfonopropionová.
Výhodné estery kyseliny fosfonomravenčí, fosfonooctové a fosfonopropionové jsou metylester, etylester a propylester, butylester, t-butylester a benzylester.
• 9 9 9' *
9 9 ·’ · • · .· · • •«9 99 • 9*9 9 9
9 9
99
999 9 9
9 9
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být vytvořeny tak, že
1) sloučenina obecného vzorce II, h2c-x-Rl
I
......HCT77Yrr^-_R2_. ______________________ .. ______________ ______ ....
i h2c-OH kde R, R a n mají uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III,
O // (CH,)m-C
OR.
kde R3 má výše uvedený význam a R3 představuje s výhodou C1C6 alkylcvý zbytek, se v přítomnosti popřípadě substituovaného chloridu arylsulfonové kyseliny v organické bázi, popř. v přítomnosti báze v inertním organickém rozpouštědle, nechá reagovat s inertním organickým rozpouštědlem a návazně se ester karbonové kyseliny alkalickým zmýdelněním převede na derivát vzorce I popř. na jeho fyziologicky snášenlivou sůl, nebo
2), se vytvoří směsný anhydrid ze sloučeniny vzorce • ··* • «II» • · · * · · • a ·· *· ·· •l ·· • • »
III a chloridu alkyl- nebo aryl-sulfonové kyseliny, a v přítomnosti báze v inertním organickém rozpouštědle popř. přímo v bázi se uvede do reakce s alkoholem vzorce II a návazně se ester karbonové kyseliny popřípadě zmýdelní, nebo ______3)_____fos.fonokarbonová._ kyselina...vzorce.. .1.11.,. ve... které—
R3 je vodík, se nechá reagovat s alkoholem vzorce II v přítomnosti báze a popřípadě substituovaného chloridu arylsulfonové kyseliny, a podle potřeby se převede na fyziologicky snášenlovou sůl nebo ester, nebo
4) směsný anhydrid ze sloučeniny vzorce III, ve o které R je vodík, a chloridu alkyl- nebo arylsulfonové kyseliny se v přítomnosti báze, popř. v inertním organickém rozpouštědle, uvede do reakce s alkoholem vzorce II, a konjugát se popřípadě převede na fyziologicky snášenlivou sůl, nebo
5) dichloridy fosfonových kyselin obecného vzorce IV | 0
I // = P--(CH2)m-C.
0R3 ct • 4 444
4 4 ·
4 4 « ·4 které je možno získat podle Bhongla aj. (Synthetic Commun. 17, 1071 (1987)) z bis-trimetylsilylesteru fosfonové kyseliny navazující reakcí s oxalylchloridem, nechají reagovat s alkoholem obecného vzorce II v přítomnosti báze v molárním poměru 1:1, nebo
6) sloučenina vzorce III se pomocí oxalylchloridu, jak je popsáno v Tetrahedron Letters 33., 7473 (1992) , převede na odpovídající dichlorid fosfonové kyseliny vzorce IV, který se návazně nechá reagovat s alkoholem vzorce II v přítomnosti báze v molárním poměru 1:1. Monochlorid fosfonové kyseliny vznikající jako meziprodukt se zmýdelní na poloester a ester karbonové kyseliny se alkalickým zmýdelněním převede na derivát vzorce I popř. jeho fyziologicky snášenlivou sůl.
Výroba sloučenin obecného ' vzorce II je popsána v příkladech v EP 0545966.
Léčiva obsahující sloučeniny vzorce I pro léčení např. virových infekcí mohou být aplikována v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Přitom přicházejí v úvahu obvyklé aplikační formy, jako tablety, kapsle, dražé, sirupy, roztoky nebo suspenze. Jako injekční médium přichází k použití s výhodou voda, která obsahuje přísady, obvyklé pro injekční roztoky, jako stabilizátor, činidlo zprostředkující rozpouštění a pufr. Tyto přísady jsou citrátový pufr, etanol, jako kyselina etylendiamintetraoctová a jeí netoxické soli, vysokomolekulární polymery, jako kapalný polyetylenoxid k regulaci viskozity.
například vínanový nebo komplexotvorné činidlo, ·*♦ • · • · ··»» 99 • * 9 99 • 9 9 · • 9 9 · • 9 »9
9 99 «99 9 · » 9 ·· 99
Kapalné nosiče pro injekční roztoky musí být sterilní a jsou s výhodou plněny do ampulí. Pevné nosiče jsou například škrob, laktóza, mannit, metylcelulóza, talek, vysokodisperzní kyselina křemičitá, vysokomolekulární mastné kyseliny, jako kyselina stearová, želatina, agar-agar, fosforečnan draselný, stearát hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky, pevné vysokomolekulární polymery,, jako polyetylenglykol,' atd. Pro orální aplikace vhodné přísady mohou obsahovat podle přání příchuti a sladidla.
Dávkování může záviset na různých faktorech, jako způsob aplikace, druh, stáří a individuální stav. Sloučeniny podle vynálezu se aplikují obvykle v množstvích 0,1 až
100 mg, s výhodou hmotnosti. Výhodné
0,2 až 80 mg na den a kg tělesné je rozdělit denní dávku na 2 až 5 aplikací, přičemž při každé aplikaci se podávají 1 až 2 tablety s obsahem účinné látky 0,5 až 500 mg. Tablety mohou být také retardovány, čímž se počet aplikací za den sníží na 1 až 3. Obsah účinné látky v retardovaných tabletách může být 2 až 1000 mg. Účinná látka může být podávána také tvalou infuzí, přičemž obvykle stačí množství 5 až 5000 mg za den.
Ve smyslu předloženého vynálezu kromě sloučenin uvedených v příkladech a kombinací všech v nárocích vyjmenovaných významů substituentů přicházejí v úvahu následující sloučeniny podle vzorce I.
1) kyselina ((3-{4-chlorfenylhexyl merkapto)2-decyloxy)- propoxy)- hydroxyfosfinyl mravenčí
2j' propyl ester kyseliny ((3-(6-cyklohexylhexyl merkapto)- 2-decyloxy)- propoxy)- hydroxyfosfinyl mravenčí • 9
9 9 · · ·♦·· ·9
9 999
9 9 9 9
9 9 9
99
9 99
999 · 9
9 9 li «9
3) kyselina (3-(fenyl)oxy- hexylmerkapto- 2-decyloxy)propoxy- hydroxyfosfinyl mravenčí
4) kyselina (3-(fenyl)heptylmerkapto- 2-decyloxy)propoxy- hydroxyfosfinyl mravenčí
5) pentyl ester kyseliny ((3-(6-cyklohexylmerkapto)2-decyloxy)- propoxy)- hydroxyfosfinyl mravenčí
6) kyselina (3-(m-etylfenyl)decylmerkapto- 2-decyloxy)propoxy- hydroxyfosf inyl mravenčí......... .............. .. _______
7) kyselina (3-(p-tercbutyl fenyl) oktylmerkapto2-decyloxy)- propoxy- hydroxyfosfinyl mravenčí
8) kyselina (3-(cyklohexyl) heptylmerkapto 2-decyloxy)propoxy- hydroxyfosfinyl mravenčí
9) kyselina (3-(cyklopentyl) nonylmerkapto 2-decyloxy)propoxy- hydroxyfosfinyl mravenčí
10) kyselina (3-(cykloheptyl) oktylmerkapto 2-decyloxy)propoxy- hydroxyfosfinyl mravenčí
11) kyselina (3-(cyklohexyl)oxy -pentylmerkapto
2-decyloxy)- propoxy- hydroxyfosfinyl mravenčí
12) kyselina (3-(cyklohexyl)merkapto -pentylmerkapto 2-decyloxy)- propoxy- hydroxyfosfinyl mravenčí
13) kyselina (3- (fenyl) undecylmerkapto 2-decyloxy), propoxy- hydroxyfosfinyl mravenčí
14) kyselina (3-dodecylmerkapto 2-(fenyl) hexylmerkapto)propoxy- hydroxyfosfinyl mravenčí
15) kyselina (3-decyloxy -2-(cyklohexyl).- hexylmerkapto) propoxy- hydroxyfosfinyl mravenčí
16) kyselina (3-(p-chlorfenyl) hexylmerkapto
-2-decyloxy) propoxy- hydroxyfosfinyl octová
17) kyselina (3 -(p-tercbutylfenyl)oxy -oktylmerkapto -2-decyloxy) propoxy- hydroxyfosfinyl octová
18) benzyi ester kyseliny ((3-(6-cyklohexylmerkapto)2-decyloxy)- propoxy)- hydroxyfosfinyl mravenčí
19) kyselina (3-(fenyl) -heptylmerkapto -2-decyloxy)
ΦΦΦφ φφ propoxy- hydroxyfosfinyl octová
20) kyselina (3-(p-chlorfenyl) oxy- pentylmerkapto
-2-decyloxy) propoxy- hydroxyfosfinyl octová
21) kyselina (3-(m-etylfenyl) decylmerkapto -2-decyloxy) propoxy- hydroxyfosfinyl octová
22) kyselina (3-(p-terc-butylfenyl) oktylmeřkapto
-2-decyloxy) propoxy- hydroxyfosfinyl octová
23) kyselina .(3- (cyklohexyl) heptylmerkapto_ -2-decyloxy.),.. propoxy- hydroxyfosfinyl octová
24) kyselina (3-(cyklopentyl) nonylmerkapto -2-decyloxy) propoxy- hydroxyfosfinyl octová
25) kyselina (3-(cykloheptyl) oktylmeřkapto -2-decyloxy) propoxy- hydroxyfosfinyl octová
26) kyselina (3-(cyklohexyl)oxy -pentylmerkapto
-2-decyloxy) propoxy- hydroxyfosfinyl octová
27} kyselina (3-(cyklohexyl) merkapto -pentylmerkapto
-2-decyloxy) propoxy- hydroxyfosfinyl octová
28) kyselina (3-(fenyl) undecylmerkapto -2-decyloxy) propoxy- hydroxyfosfinyl octová
29) kyselina (3-dodecylmerkapto -2-(fenyl) hexylmerkapto) propoxy- hydroxyfosfinyl octová
30) kyselina (3-decyloxy -2-(cyklohexyl) hexylmerkapto) propoxy- hydroxyfosfinyl octová
31) kyselina (3-(p-chlorfenyl) hexylmerkapto
-2-decyloxy) propoxy- hydroxyfosfinyl propionová
32) kyselina (3-(p-tercbutylfenyl)oxy -oktylmeřkapto
-2-decyloxy propoxy- hydroxyfosfinyl propionová
33) kyselina (3-(fenyl)oxy -hexylmerkapto -2-decyloxy) propoxy- hydroxyfosfinyl propionová
34) kyselina (3-(fenyl) -heptylmerkapto -2-decyloxy) propoxy- hydroxyfosfinyl propionová
35) kyselina (3 -(p-chlorfenyl)oxy -pentylmerkapto -2-decyloxy) propoxy- hydroxyfosfinyl propionová • 99 · 09
36) kyselina (3-(m-etylfenyl) decylmerkapto -2-decyloxy) propoxy- hydroxyfosfinyl propionová
37) kyselina (3-(p-tercbutylfenyl) oktylmerkapto
-2-decyloxy) propoxy- hydroxyfosfinyl propionová
38) kyselina (3-(cyklohexyl) heptylmerkapto -2-decyloxy) propoxy- hydroxyfosfinyl propionová
39) kyselina (3-(cyklopentyl) nonylmerkapto -2-decyloxy) propoxy- hydroxyfosfinyl propionová _
40) kyselina (3-(cykloheptyl) oktylmerkapto -2-decyloxy) propoxy- hydroxyfosfinyl propionová
41) kyselina (3 -(cyklohexyl)oxy -pentylmerkapto
-2-decyloxy propoxy- hydroxyfosfinyl propionová
42) kyselina (3 -(cyklohexyl)merkapto -pentylmerkapto
-2-decyloxy) propoxy- hydroxyfosfinyl propionová
43) kyselina (3-(fenyl)undecyimerkapto -2-decyloxy) propoxy- hydroxyfosfinyl propionová
44) kyselina (3-dodecylmerkapto -2-(fenyl)hexylmerkapto propoxy- fosfinyl propionová
45) kyselina (3-decyloxy -2-(cyklohexyl) hexylmerkapto propoxy- hydroxyfosfinyl propionová
46) izobutylester kyseliny ((3-(6-cyklohexyl hexylmerkapto) -2-decyloxy) -propoxy)- hydroxyfosfinyl mravenčí
47) etylester kyseliny ( (3-(6-fenylhexylmerkapto) -2-decyloxy) -propoxy)- hydroxyfosfinyl mravenčí
48) propylester kyseliny ((3-(6-fenylhexylmerkapto) -2-decyloxy) -propoxy)- hydroxyfosfinyl mravenčí
49) t-butylester kyseliny ((3-(6-fenylhexylmerkapto) -2-decyloxy) -propoxy)- hydroxyfosfinyl mravenčí
50) (2-dimetylamino)etylester kyseliny ((3-(6-fenylhexyl merkapto) -2-decyloxy) -propoxy)- hydroxyfosfinyl mravenčí « ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Dvojsodná sůl kyseliny R, S-((3-(6-fenylhexylmerkapto) -2-decyloxy)- propoxy)- hydroxyfosfinylmravenčí 1 (Ph6S10OP-PFA)
6-fenyl- 1-hexanthiol 13
Pod dusíkem bylo přidáno 15,0 g (62,2 mmol) 1-brom6-fenyl- hexanu (popsáno ve zveřejněné mezinárodní přihlášce PCT/EP95/04413) rozpuštěného ve 40 ml etanolu k roztoku 7,10 g (93,4 mmol) thiomocoviny ve 30 ml etanolu. Po 7 h udržování na teplotě refluxu bylo necháno zchladnout na teplotu okolí, bylo přisazeno 33 ml koncentrovaného amoniaku, a bylo ohříváno 4 h pod refluxem. Návazně bylo okyseleno 15 ml koncentrované HČL. na pH 1. Bylo extrahováno třikrát vždy 200 ml eteru, promyto vodou a nasyceným roztokem: chloridu sodného, sušeno pomocí síranu horečnatého a vakuově· zbaveno rozpouštědla. Zbytek byl převeden do dichlormetanu, pevná látka odsáta, promyta dichlormetanem. a filtrát byl vakuově odpařen. 9,80 g (82%) 13 ve formě bezbarvého oleje.
R, S-2-decyloxy-3-(6-fenylhexylmerkapto)-1-propyl-benzoát 14
Pod dusíkovou atmosféru bylo předloženo 9,60 g (49,4 mmol) 13 a 6,80 g (49,4 mmol) uhličitanu draselného ve 100 ml metyletylketonu, bylo mícháno 15 min. a přidáno
19,7 g (49,4 mmol) 3-brom-2-decyloxy-l-propyl-benzoátu 12 (EP 0545966) a jeden krystal jodidu draselného. Po přidání 5 ml dimetylformamidu bylo 48 h mícháno při teplotě okolí.
Bylo odsáto z uhličitanu draselného, sraženina byla vyprána heptanem a filtrát byl vakuově zahuštěn. Zbytek byl převeden do vody, extrahováni heptanem a organická fáze byla vyprána 0,5 N NaOH, neutralizována vodou, vysušena pomocí síranu hořečnatého a odpařena. Bylo získáno 25,6 (100%) 14, který byl použít bez dalšího čištění k syntéze 15.
R,S-2-decyloxy-3- (6-fenylhexylmerkapto) -l-prppano.l 1.5........
Pod dusíkem byla míchána směs *25,5 g (49,7 mmol) 14, 30 ml etanolu a 12 ml (60,0 mmol) 5 N NaOH celkem 48 h při teplotě okolí. Bylo vakuově odpařeno, převedeno do vody, extrahováno dichlormetanem, vypráno 1 N NaOH, vodou, vysušeno síranem hořečnatým a vakuově zbaveno rozpouštědla. Bylo získáno 18,9 g (93%) surového produktu. Čištění se provádělo mžikovou chromatografií na silikagelu {nosná látka heptan/ester kyseliny octové 7:1), přičemž bylo izolováno
12,8 g (63%) 15 ve formě bezbarvého oleje.
Metylester kyseliny dichlorfosfinylmravenČí 16
Pod dusíkem bylo rozpuštěno 28,2 g (99,2 mmol) metylesteru kyseliny di-(trimetylsilyloxy)- hydroxyfosfinylmravenčí (Syntetic Commun. 17, 1071 (1987), Tetrahedron Lett. 33, 7473) ve 150 ml dichlormetanu s 5 kapkami dimetylformamidu a při 0 °C bylo přikapáváno během asi 30 min 37,8 g (0,297 mol) oxalylchloridu. Po 2 h míchání při teplotě prostředí byla směs vakuově zbavena rozpouštědla a ve vysokém vakuu bylo vydestilováno 12,1 g (69%) 16, bod varu 42-45 oC0/0,19 mbar.
R,S-metylester kyseliny ((3-(6-fenylmerkapto) -2-decyloxy) -propoxy)- hydroxyfosfinylmravenČí 17 (příklad 12.21) • » » « » » * , • *· » » *»
Pod dusíkovou atmosférou bylo rozpuštěno 1,50 g {8,48 mmol) metylesteru kyseliny dichlorfosfinylmravenčí 16 v 15 ml dichloretanu a ochlazeno na 5 °C. V průběhu 15 min. se přikapávala směs 3,50 g (8,48 mmol) R,S-2-Decyloxy-3 -(6-fenylhexylmerkapto) -1-propanolu 15 a 900 mg (8,48 mmol) trietylaminu rozpuštěného ve 20 ml dichlormetanu, přičemž teplota stoupla na 10_°C..Po. 30 min... při. .1.0. °C byla- směsještě 3 h míchána při teplotě okolí, načež byla vlita do roztoku 7,85 ml 1 N NaOH a 200 ml vody s ledem. Směs byla dvakrát extrahována vždy 100 ml dichlormetanu, spojené organické fáze byly promyty vodou a vysušeny pomocí síranu hořečnatého. Po vakuovém odstranění rozpouštědla bylo získáno 4,3 g (95%) oleje, který byl vyčištěn mžikovou chromatografií na silikagelu. Po eluování nepoužitého 15 (1.35 g, nosný prostředek ester kyseliny octové) bylo poskytlo vyvolání dichlormetanem/metanolem 101 celkem 2,52 g (56%) 17 (Přiklad 21). ve formě bezbarbého oleje.
Pod dusíkem byla předložena směs 2,50 g (4,71 mmol) 17, 20 ml etanolu a 20 ml tetrahydrofuranu s 4,7 ml (14,1 mmol) 3 N NaOH. Směs byla míchána 2 h při teplotě okolí, rozpouštědlo bylo odtaženo pomocí rotační odparky, směs byla převedena do 250 ml vody a dvakrát extrahována vždy 50 ml t-butylmetyleteru. Vodná fáze byla pomocí 1 N HCI
I uvedena na pH 8,5 a zbavena vody vymrazením, 2,3 g (87%) 1, bod tavení 212 až 214 °C.
Příklad 2
Dvojsodná sůl kyseliny R, S-{(3-(12-fenyldodecylmerkapto) -2-decyloxy)- propoxy)- hydrůxyfosfinylmravenčí 1 (Phl2S10OP-PFA)
12-fenyl- 1-dodekathíol 18
Jako v popisu 13 {příklad 1) bylo 15,0 g (46,1 mmol) l-brom-12-fenyl-dodekanu zreagováno s 5,3 g (69,2 mmol) thiomočoviny. 11,1 g (87%) 18.
R,S-decyloxy-3-(12-fenyldodecylthio)-propyl-benzoát 19
10,8 g (38,8 mmol) 18 a 15,3 g (38,8 mmol) 12 poskytlo 20,0 g (92%) 19.
R,S-decyloxy-3-(12-fenyldodecylthio)-1-propanol 20
Hydrolýza 4,40 g (7,37 mmol) 19 pomocí 3,0 ml (15 mmol) 5 N NaOH poskytla 3,08 g (85%) 20 ve formě bezbarvého oleje.
Analogicky příkladu 1 bylo z 1,90 g (9,95 mmol) 16 a 4,90 g (9,95 mmol) R,S-2-decyloxy- 3-(12-fenyldodecyl merkapto)- 1-propanolu 20 získáno 3,39 g (52%) metylesteru kyseliny R,S-((3-(12-fenyldodecylmerkapto) -2-decyloxy)propoxy)- hydroxyfosfinylmravenčí (příklad 12.22) ve formě bezbarvého oleje. Zmýdelněním s louhem sodným (analogicky příkladu 1) bylo získáno 2,90 g (94%) produktu 2 s bodem tání 224 °C.
Příklad 3
Dvoj sodná sůl -2-decyloxy)(PhlOSlOOP-PFA) kyseliny R, S- ((3- (10-fenyldecylmerkapto) propoxy)- hydroxyfosfinylmravenčí 3 • »
Analogicky příkladu 1 bylo z 1,10 g (6,29 mmol) 16 a 2,92 g (6,29 mmol) R,S-2-decyloxy- 3-(10-fenyldecyl merkapto)- 1-propanolu získáno 0,85 g (23%) metylesteru kyseliny R,S-((3-(10-fenyldecylmerkapto) -2-decyloxy)propoxy)- hydroxyfosfinylmravenčí (příklad 12.23) ve formě bezbarvé pryskyřice. Zmýdelněním s louhem sodným (analogicky příkladu 1) bylo získáno 0,71 g (79%) produktu 3 s bodem tání 219 až 220 °C. ....................
Příklad 4
Dvojsodná sůl. kyseliny R,S-((3-(5-(4-chlorfenyl) -pentylmerkapto) -2-decyloxy)- propoxy)- hydroxyfosfinyl mravenčí 4 (ClPh5S10OP-PFA)
Analogicky přikladu 1 bylo z 1,10 g 16 a 2,70 g (6,20 mmol) R,Š-2-decylóxy- 3^(5-(4-chlorfenyl) -pentylmerkapto)- 1-propanolu získáno 3,30 g (97%) metylesteru kyseliny R,S-((3-(5-(4-chlorfenyl) -pentyl merkapto) -2-decyloxy)- propoxy)- hydroxyfosfinylmravenčí (příklad 12.24) ve formě bezbarvého oleje. Zmýdelněním 2,80 g esteru s louhem sodným (analogicky příkladu 1) bylo získáno 2,90 g (96%) produktu 4 s bodem tání 170 až 172 °C.
Příklad 5
Dvojsodná sůl kyseliny R,S-((3-(10-(4-t-butylfenoxy) -decylmerkapto) -2-decyloxy) -propoxy) -hydroxyfosfinyl mravenčí 5 (tBuPhOlOSlOOP-PFA)
Analogicky příkladu 1 bylo z 1,10 g (6,20 mmol) 16 • «« · ·» a 3,34 g ¢6,20 mmol) R,S-2-decyloxy- 3-(5-(4-t-butylfenoxy) -decylmerkapto)- 1-propanolu získáno 1,92 g ¢58%) metylesteru kyseliny R,S-{(3-(5-(4-t-butylfenoxy) -decyl merkapto) -2-decyloxy) -propoxy) -hydroxyfosfinylmravenčí (příklad 12.25) ve formě bezbarvého oleje. Zmýdelněním s louhem sodným (analogicky příkladu 1) bylo získáno 1,90 g (95%) produktu 5.
Příklad 6
Dvojsodná sůl kyseliny R, S-((3-(5-cyklohexylpentylmerkapto) -2-decyloxy) -propoxy) -hydroxyfosfinylmravenčí 6 (CH5S10OP-PFA)
Analogicky příkladu 1 bylo z 1,10 g (6,20 mmol) 16 a 2,48 g (6,20 mmol) R,S-2-decyloxy- 3-(5-cyklohexylpentyl merkapto)- 1-propanolu získáno 2,60 g (81%) metylesteru kyseliny R,S-((3-(5-cyklohexylpentylmerkapto) -2-decyloxy)propoxy)- hydroxyfosfinylmravenčí (příklad 12.26) ve formě bezbarvého oleje. Zmýdelněním s louhem sodným (analogicky příkladu 1) bylo získáno 1,50 g (92%) produktu 6 s bodem tání 217 až 219 °C.
Příklad 7
Dvojsodná sůl kyseliny R,S-{(3-(6-cyklohexylhexylmerkapto) -2-decyloxy) -propoxy) -hydroxyfosfinylmravenčí 7 (CH5S10OP-PFA)
Analogicky příkladu 1 bylo z 1,30 g (7,30 mmol) 16 a 3,00 g (7,30 mmol) R,S-2-decyloxy- 3-(S-cyklohexylhexyl merkapto)- 1-propanolu získáno 2,80 g (72%) metylesteru kyseliny R,S-((3-(6-cyklohexylhexylmerkapto) -2-decyloxy)propoxy)- hydroxyfosfinylmravenčí (příklad 12.27) ve formě bezbarvého oleje. Zmýdelněním 2,02 g tohoto esteru s louhem sodným (analogicky příkladu 1) bylo získáno 2,00 g (93%) produktu 7 s bodem tání 199 až 202 °C.
Příklad 8
Dvojsodná sůl kyseliny R,S-{(3-(12-cyklohexyl dodecyl merkapto) -2-decyloxy) -propoxy)_ -hydroxy fosfinyl mravenčí 8_IČH12S10OP-PFA) ; 3
Analogicky příkladu 1 bylo z 0,55 g (3,10 mmol) 16 a 1,50 g (3,10 mmol) R,S-2-decyloxy- 3-(12-cyklohexyl dodecyl merkapto)- 1-propanolu získáno 1,70 g (81%) metylesteru kyseliny R,S-((3-(12-cyklohexyl dodecylmerkapto) -2-^decyloxy) -propoxy) -hydroxyfosfinylmravenčí (příklad 12.28) ve formě bezbarvého oleje. Zmýdelněním 1,50'g tohoto esteru s louhem sodným (analogicky příkladu 1) bylo získáno 1,10 g (71%) produktu 8 s. bodem tání 105 až 107 °C.
Příklad 9
Dvojsodná sůl kyseliny R,S-((3-(8-cyklohexyloktylmerkapto) -2-decyloxy) -propoxy) -hydroxy fosfinyl mravenčí 9 (CH8S100P-PFA)
Analogicky příkladu 1 bylo z 1,10 g (6,29 mmol) 16 a 2,75 g (6,29 mmol) R,S-2-decyloxy-3- (8-cyklohexyloktyl merkapto)-1-propanolu získáno 2,40 g (68%) metylesteru kyseliny R,S-((3-(8-cyklohexyloktylylmerkapto) -2-decyloxy) -propoxy) -hydroxyfosfinylmravenčí (příklad 12.29) ve formě bezbarvého oleje. Zmýdelněním 1,37 g tohoto esteru s louhem sodným (analogicky příkladu 1) bylo získáno 0,95 g (68%) produktu 9 s bodem tání > 250 °C.
• 4
Příklad 10
Dvojsodná sůl kyseliny R,S-((3-(10-cyklohexyldecyl merkapto) -2-decyloxy) -propoxy) -hydroxy fosfinyl mravenčí 10 (CH10S100P-PFA) '
Analogicky příkladu 1 bylo z 1,10 g (6,29 mmol) 16 a'2,96 g ' (6,29' mmol)......Ř,S-2-decyloxy- 3- (10-cyklohexyldecyl merkapto)-1-propanolu získáno 1,15 g (37%)' metylesteru kyseliny R,S-((3-(10-cyklohexyldecylmerkapto)-2-decyloxy) -propoxy)-hydroxyfosfinylmravenčí (příklad 12.30) ve formě bezbarvého oleje. Zmýdelněním s louhem sodným (analogicky příkladu 1) bylo získáno 1,06 g (89%) produktu 10 s bodem tání 179 až 181 °C.
Příklad 11
Dvojsodná sůl kyseliny. R,S-((3-(5-(4-chlorfenoxy) -pentyl merkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydroxyfosfinyl mravenčí 11 (ClPhO5S10OP-PFA)
Analogicky příkladu 1 bylo z 1,10 g (6,29 mmol) 16 a 2,80 g (6,29 mmol) R,S-2-decyloxy- 3-(5-(4-chlorfenoxy) -pentyl merkapto)-1-propanolu získáno 1,27 g (36%) metylesteru kyseliny R,S-((3-(5-{4-chlorfenoxy) -pentylmerkapto) -2-decyloxy) -propoxy) -hydroxyfosfinyl mravenčí (příklad 12.31) ve formě bezbarvého oleje. Zmýdelněním s louhem sodným (analogicky příkladu 1) bylo získáno 1,34 g (99%) produktu 11 konzistence jako 7, s bodem tání 175. až 177 °C.
Příklad 12
Způsobem analogickým příkladům 1 až 11 mohou být představeny příklady využití 21 až 51, obsažené v tab.
Tab. 1 Vybraná NMR-data a Rf-hodnoty příkladů 1-11 a 12.21-12.51.
H2C - S - R1
HC
I h2c C10H21
O
O 0—M
o or3
Uvedené Rf-hodnoty byly zjištěny na silikagelu na deskách 60F254DC firmy Merck, Darmstadt (materiál č. 5715) při naneseném množství 10gg/l0/xl pomocí rozpouštědla 36 (izopropano/butylacetát/voda/amoniak 50:30:15:5, v/v). Detekce s činidlem HCL/kyselina chloristá. Uvedené C-posuvy se vztahují na uhlíkové atomy v karbonylu (dublet J = 250 Hz) v v
4·4 4 4 4 · ♦ •♦·» ♦ ·
4' 44 4' 4 · · 4 4 4 t 4 4 · .44 « »4 4 4 >'♦ ··
| Pří- klad | R. | M | Rj | δ 3iP CDClj) | Ó1JC (CDClj) | Rr | Výtě- žek |
| 1 | -<ε»Α-θ | *-- Na | Na | - | - | 0.33 | 87% |
| 2 | Na | Na | 1.8 ppm (D2O) | - | 0.26 | 94% | |
| 3 | -(εΗ:)ΐ5θ | Na | Na | 0.18 | 78% | ||
| 4 | Na | Na | - | - | 0.30 | 96% | |
| 5 | Na | Na | - | - | 0.17 | 95% | |
| 6 | ,^-Q | Na | Na | 8 ppm (DMSO) | - | - | 92% |
| 7 | Na | Na | 1.4 ppm (D2O) | - | 0.26 | 93% | |
| 8 | -(CH;,);^ | Na | Na | 1.8 ppm (D2O) | - | 0.74 | 71% |
| 9 | HCH,),-ÓA | Na | Na | 2.0 ppm (D2O) | - | 0.72 | 68% |
| 10 | -<CH,)ir<Qj | Na | Na | - | - | 0.27 | 89% |
4 9· 4 4 444 · **· »44 « 4 ·· 4 » ·4· » « « «4 · 4 * 4 4 4 . 4
4444 44 4· ·* 44 44
| 11 | Cl | Na | Na | - | - | 0.35 | 99% |
| 12.21 | H - | CHj | - 4 ppm | 174 ppm | 0.43 | 45%' 1 | |
| 12.22 | H | Et | 7 ppm | - | - | 52% i | |
| 12.23 | H | CHj | - 7 ppm | 174 ppm | 0.43 | 39% | |
| 12.24 | H | ch3 | - 9 ppm | - | - | 40% | |
| 12.25 | H | CHj | - 6 ppm | 173 ppm | - | 36% | |
| 12.26 | -(CH,)s-/—\ | H | CHj | - 8 ppm | 174 ppm | - | 44% |
| 12.27 | -«:Η:)6Ηθ | H | CHj | - 8 ppm | 174 ppm | 0.45 | 44% ( |
| 12.28 | H | CHj | -6 ppm | - | - | i 42% | |
| 12.2? | H | CHj | - 6 ppm | 173 ppm | - | i 40% | |
| 12.30 | •ίΟ^ΠΓθ | H | CHj | - 9 ppm | Ř/··· | - | 37% |
| 12.31 | H | CH, | - 7 ppm | - | - | 36% | |
| 12.32 | <™;>Ι0-οθ | H . | CHj | - | - | 0.71 | 58% |
W»4 ♦ b » 00 ·· 0 0 ··/ 0*
| 12.33 | -<™;),0·οθ | Na | Na | - | - | 0.34 | 98% | |
| 12.34 | -(CH.), c-0<^> | -Cl | H | CH3 | - 5 ppm | 175 ppm | 0.70 | 40% |
| 12.35 | -ΚΗΛ,ο-θ^Γ/ | -Cl | Na | Na | - | - | 0.35 | 98% |
| 12.36 | —CH3 | H | CHj | - | - | 0.70 | 42% | |
| 12.37 | -ch3 | Na | Na | - . | - | 0.35 | 96% | |
| 12.38 | -(CHj10-o<P/- | -OCH | H | CHj | - 4 ppm | 175 ppm | 0.70 | 46% |
| 12.39 | -(cřívo^y- | -OCH | Na· | Na | - | - | 0.37 | 98% |
| 12.40 | H | CH3 | - | - | - | 11% | ||
| 12.41 | Na | Na | - | - | 0.34 | 98% | ||
| 12.42 | H | CHj | - 4 ppm | 175 ppm | 0.42 | 57% | ||
| 12.43 | Na | Na | - | 0.34 | 93% |
• 9 * 999 9 9·
9* •99« ·« • 9·9 • · ·, • · · ·♦'
9 .99
99« 9 · • 9 9
9·’ 9·
| 12,44 | -(σΗ;),;-ο<θ>—(- | H | CHj | - 4 ppm | 174 ppm | - | 50% |
| 12,45 | • (C Η,),, - 0 | Na | Na | - | - | 0.19 | 99% |
| 12.46 | -<ch,)9-o-<^—(- | H | CH3 | - 4 ppm | 174 ppm | - | 47% |
| 12.47 | -(chj9-o | Na | Na | - | - | 0.17 | 99 % |
| 12.48 | ·<«υ.-ο£)4- | H | CHj | - 4 ppm | 175 ppm | 0.71 | 52% ' |
| 12.49 | Na | Na | - | - | 0.17 | 98% | |
| 12.50 | “Ή -{CHjVOÓy—ch, | Na | Na | - | - | 0.35 | 98% |
| 12.51 | HjCv -«CHAo-Oy^CH, H,C | H | CHj | - 4 ppm | 175 ppm | - | 44% |
444 ·. 4 ·
411 4
4444 4«
íl v a a a• a« a · a · - ·
Příklad 13
Testování eterlipidických konjugátů foscarnetu na viru myší cytomegalie (MCMV) - model in vivo
Různé eterlipidické konjugáty foscarnetu, které vykazují variace v lipidické části molekuly, byly zkoušeny na MCMV modelu in vivo. Přitom bylo prováděno srovnání .počtu přeživších myší s naprázdno ošetřeným kontrolním vzorkem po infekci MCMV-virem v den + 9 po infekci (Tab. 2).
Zvířata byla infikována (mimo kontrolní vzorek I a II) 2 χ 105 PF jednotek/zvíře i.p. v den 0. Všechna zvířata (kromě kontrolního vzorku I) byla v den -1 imunosuprimována 100 mg-kg cyklofosfamidu p.o. Všechny testované látky byly aplikovány v dávkách 30 mg.kg1 i.p, denně ode dne 0 (+1 h po infekci) do dne +8. Bylo nasazeno vždy 10 zvířat ve skupině. Počet přeživších zvířat byl určován v den +9.
Jak vyplývá z tab. 2, přežilo do dne +9 v PBS naprázdno ošetřeném kontrolním vzorku III (skupina 3) jen 1 z 10 zvířat. Všechny testované sloučeniny byly v tomto modelu účinné. S ohledem na dobu přežití se ukázala pro testovací látky významná souvislost mezi strukturou a účinkam, přičemž TBUPHOIOSIOOP-PFA, CLPH5S10OP-PFA a PH6S10OP-PFA jsou nejaktivnější sloučeniny.
Tab. 2 Souvislost mezi strukturou a účinkem eterlipidických konjugátú foscarnetu v MCMV modelu in vivoa
| Skup.Látka | MCMV virus (den 0) | Imunosuprese: cyklofosfamid (1x100 mg/kg p.o., den -1) | % přeživších zvířat v den +9 | ||
| l’· - | kontrolní vz. | I | - | - | 100 |
| 2 | kontrolní vz. | II | - | + | 100 |
| 3 | kontr.vz. III | (PBS) | + | + | 10 , , |
| 4 | TBUPH010S100P- | PFA | + | + | 80 |
| 5 | CLPH5S10OP-PFA | + | + | 60 | |
| 6 | CH5S10OP-PFA | + | + | 30 | |
| 7 | CH6S10OP-PFA | + | + | 50 | |
| 8 | CH12S100P-PFA | + | •F | 30 | |
| 9 | CH8S10OP-PFA | + | + | 30 | |
| 10 | PH12S10OP-PFA | + | + | 40 | |
| 11 | PH10S100P-PFA | + | + | 50 | |
| 12 | PH6S10OP-PFA | + | + | 60 |
aimunosuprese v. den -1 pomocí- 1 x 100 mg-kg cyklofosfamidu p.O:, infekce v den 0 pomocí 2 x 105 PF jednotek/zvíře i.p., terapie pomocí 30 mg.kg-1 i.p.ode dne 0. +1 h) do dne +8 (n=10 zvířat ve skupině).
Claims (14)
1. Fosfolípidické deriváty kyselin vzorce I
H2C -— X - Rf
......- i .........
HC - Y - Ř2
H2C - 0 - P - (CH2)m - C fosfonokarboňových / \
O OH skupinu -(CH2)e~Cykl, ' přímý nebo nasycený nebo nenasycený alkylenový ve kterém
R1 představuje rozvětvený, řetězec, s e rovnajícím se celému číslu mezi 4 a 16, přičemž jeden z uhlíkových atomů od polohy 3 může být nahrazen heteroatomem (kyslík, dusík nebo síra),
Rz může být vodík nebo přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkylový řetězec s 1 až 20 atomy uhlíku,
R je přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s . 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, neopentyl, thexyl nebo fenyl, cholin, etanolamin, caruitin, . φ Φ·· φφφ φφφ φφφφ’ ·· • » ·** φ * · • · .
φφ' φ>φ φ φ φφ φφφ · φ φ φ φ ·· φφ
R, 0 cykloalkyl Cg-C7, benzyl, nebo některá ze skupin
Λ o /RS
-(CH,)n-N -CH,— r\
R, kde
R„ znamená C.-C< alkyl benzyl nebo fenyl, a R5.a Rg jsou nezávisle na sobě C1~Cg alkyl a n je 1, 2 nebo 3,
X označuje valenční- čárku, kyslík, síru, oxykarbonyl, carbonyloxy, karbonylamido, amidokarbonyl, sulfinylnebo sulfonylskupinu,
Y označuje valenční čárku, kyslík, síru, oxykarbonyl, carbonyloxy, karbonylamidó, amidokarbonyl, sulfinylnebo sulfonylskupinu,
Cykl je cyklický alkylový zbytek s 5 až 7 atomy uhlíku nebo fenyl, přičemž jeden uhlíkový atom v kruhu může být nahrazen dusíkem a nasycený nebo aromatický kruh může být jednou nebo víckrát substituován C1-C10 alkylem, CrCl0 alkoxylem, Ci-Cio alkylmerkaptoskupinou nebo halogenem, m je 0 nebo 1 až 3, může být stejný jako R2, -1 když R2 současně přebírá přičemž RJ smysl jejich tautomery, optické izomery, racěmáty a jejich fyziologicky snášenlivé soli anorganických a organických zásad a prekurzory sloučenin obecného vzorce I.
2. Sloučeniny podle nároku 1, kde R2 představuje přímý, nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkyl s 8 až 12 atomy uhlíku.
9
3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde R3
- - -představuj-.e-substituent' jiný ňéž vodík.
4. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3, kde m představuje 0, 1 nebo 2.
5. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4, kde R3 představuje metyl, etyl, propyl, butyl, t-butyl nebo benzyl.
6. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5, kde e představuje G až 10.
7. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6, kde X představuje síru, sulfinyl, sulfonyl, kyslík nebo valenční čárku.
8. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7, kde Y představuje síru, sulfinyl, sulfonyl, kyslík nebo valenční '* čárku.
9. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 8, kde X představuje síru a Y představuje kyslík.
10. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9, kde Cykl představuje cyklohexyl, cyklopentyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný halogenem nebo C1-C4 alkylem.
11. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10, kde R představuje nonyl, decyl, undecyl nebo dodecyl.
12. Sloučeniny podle některého z nároků 1 aŽ 11, kde R1 představuje fenylhexyl nebo cyklohexylhexyl, popřípadě substituované t-butylem nebo chlorem.
13. Léčivo obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 12'vedle obvyklých farmaceutických pomocných a nosných látek.
14. Použití alespoň jedné sloučeniny podle obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až 12 pro výrobu medikamentu k léčení onemocnění imunitního systému, nádorových, zánětlivých, virových nebo retrovirových onemocnění.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19547022A DE19547022A1 (de) | 1995-12-15 | 1995-12-15 | Kovalente Lipid-Phosphonocarbonsäure-Konjugate, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ180998A3 true CZ180998A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ292531B6 CZ292531B6 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=7780310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981809A CZ292531B6 (cs) | 1995-12-15 | 1996-12-16 | Fosfolipidické deriváty fosfonokarboxylových kyselin, jejich použití a léčiva na jejich bázi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5955452A (cs) |
| EP (1) | EP0869817B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000505784A (cs) |
| KR (1) | KR20000064375A (cs) |
| CN (1) | CN1209069A (cs) |
| AR (1) | AR005065A1 (cs) |
| AT (1) | ATE219379T1 (cs) |
| AU (1) | AU714922B2 (cs) |
| BR (1) | BR9612137A (cs) |
| CA (1) | CA2240365A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292531B6 (cs) |
| DE (2) | DE19547022A1 (cs) |
| ES (1) | ES2179222T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0001524A2 (cs) |
| IL (1) | IL124789A (cs) |
| MX (1) | MX9804752A (cs) |
| NO (1) | NO982755L (cs) |
| NZ (1) | NZ325260A (cs) |
| PL (1) | PL185115B1 (cs) |
| RU (1) | RU2178418C2 (cs) |
| SK (1) | SK282035B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801083T2 (cs) |
| TW (1) | TW409128B (cs) |
| WO (1) | WO1997022368A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610511B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW343975B (en) * | 1995-12-15 | 1998-11-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | New phospholipid derivatives of phosphonocarboxylic acids, the production thereof as well as their use as antiviral pharmaceutical agents |
| US6818057B2 (en) | 1999-03-02 | 2004-11-16 | Construction Research & Technology Gmbh | Retarder for calcium sulfoaluminate cements |
| US20040172288A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-02 | Korn Lawrence D. | Method for disseminating medical alert information |
| CA2740726A1 (en) * | 2008-11-06 | 2010-05-14 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipid compounds and uses thereof |
| EP2876094A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-05-27 | Basf Se | Cement and calcium sulphate based binder composition |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4150125A (en) * | 1977-09-30 | 1979-04-17 | Abbott Laboratories | Triglyceride ester of phosphonoacetic acid having antiviral activity |
| US5194654A (en) * | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
| DE4026265A1 (de) * | 1990-08-20 | 1992-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
| TW343975B (en) * | 1995-12-15 | 1998-11-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | New phospholipid derivatives of phosphonocarboxylic acids, the production thereof as well as their use as antiviral pharmaceutical agents |
-
1995
- 1995-12-15 DE DE19547022A patent/DE19547022A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-12-13 ZA ZA9610511A patent/ZA9610511B/xx unknown
- 1996-12-13 AR ARP960105662A patent/AR005065A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-14 TW TW085115474A patent/TW409128B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 US US09/077,894 patent/US5955452A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-16 BR BR9612137A patent/BR9612137A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 CN CN96180012A patent/CN1209069A/zh active Pending
- 1996-12-16 CZ CZ19981809A patent/CZ292531B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 CA CA002240365A patent/CA2240365A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-16 RU RU98113307/04A patent/RU2178418C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 WO PCT/EP1996/005648 patent/WO1997022368A2/de not_active Application Discontinuation
- 1996-12-16 PL PL96327138A patent/PL185115B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 IL IL12478996A patent/IL124789A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 HU HU0001524A patent/HUP0001524A2/hu unknown
- 1996-12-16 DE DE59609377T patent/DE59609377D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-16 TR TR1998/01083T patent/TR199801083T2/xx unknown
- 1996-12-16 NZ NZ325260A patent/NZ325260A/xx unknown
- 1996-12-16 AU AU13731/97A patent/AU714922B2/en not_active Ceased
- 1996-12-16 EP EP96943973A patent/EP0869817B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-16 ES ES96943973T patent/ES2179222T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-16 SK SK755-98A patent/SK282035B6/sk unknown
- 1996-12-16 AT AT96943973T patent/ATE219379T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 KR KR1019980704353A patent/KR20000064375A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-16 JP JP9522502A patent/JP2000505784A/ja not_active Ceased
-
1998
- 1998-06-12 MX MX9804752A patent/MX9804752A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 NO NO982755A patent/NO982755L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0869817A2 (de) | 1998-10-14 |
| US5955452A (en) | 1999-09-21 |
| IL124789A (en) | 2002-03-10 |
| NZ325260A (en) | 1999-11-29 |
| IL124789A0 (en) | 1999-01-26 |
| EP0869817B1 (de) | 2002-06-19 |
| CN1209069A (zh) | 1999-02-24 |
| RU2178418C2 (ru) | 2002-01-20 |
| NO982755D0 (no) | 1998-06-15 |
| NO982755L (no) | 1998-08-14 |
| AU1373197A (en) | 1997-07-14 |
| PL327138A1 (en) | 1998-11-23 |
| ZA9610511B (en) | 1998-06-15 |
| BR9612137A (pt) | 1999-07-13 |
| CA2240365A1 (en) | 1997-06-26 |
| WO1997022368A2 (de) | 1997-06-26 |
| CZ292531B6 (cs) | 2003-10-15 |
| TR199801083T2 (xx) | 1998-10-21 |
| HUP0001524A3 (en) | 2001-05-28 |
| SK75598A3 (en) | 1999-04-13 |
| ES2179222T3 (es) | 2003-01-16 |
| AU714922B2 (en) | 2000-01-13 |
| PL185115B1 (pl) | 2003-02-28 |
| HUP0001524A2 (hu) | 2001-05-28 |
| JP2000505784A (ja) | 2000-05-16 |
| SK282035B6 (sk) | 2001-10-08 |
| WO1997022368A3 (de) | 1997-10-23 |
| MX9804752A (es) | 1998-10-31 |
| ATE219379T1 (de) | 2002-07-15 |
| DE19547022A1 (de) | 1997-06-19 |
| DE59609377D1 (de) | 2002-07-25 |
| KR20000064375A (ko) | 2000-11-06 |
| TW409128B (en) | 2000-10-21 |
| AR005065A1 (es) | 1999-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6002029A (en) | Antiviral prodrugs | |
| AU711774B2 (en) | Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability | |
| US6136797A (en) | Phospholipid derivatives of phosphono-carboxylic acids, the production of said derivatives and the use of said derivatives as antiviral medicaments | |
| CZ180998A3 (cs) | Kovalentní lipidické konjugáty fosfonokarboxylových kyselin a jejich použití jako antivirového léčiva | |
| US6177469B1 (en) | Lipid alcohols as new immunosuppressive and antiviral drugs | |
| AU672994B2 (en) | Liponucleotides of seco-nucleosides, their preparation and their use as anti-viral drugs | |
| MXPA98004755A (en) | Novedous derivatives of fosfolipidos of phosphonocarboxilic acids, the production of them, as well as their use as pharmaceutical agents antivira | |
| DE19547023A1 (de) | Neue Phospholipid-Derivate von Phosphonocarbonsäuren, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel | |
| DE19643416A1 (de) | Neue Phospholipid-Derivate von Phosphonocarbonsäuren, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041216 |