JP2000505784A

JP2000505784A - 共有結合の脂質―ホスホノカルボン酸コンジュゲート、それらの生産及びそれらの抗ウイルス医薬剤としての使用

Info

Publication number: JP2000505784A
Application number: JP9522502A
Authority: JP
Inventors: ツィルフ，ハーラルト; ヘルマン，ディーター; オーピツ，ハンス―ゲオルク; ツィメルマン，ゲルト; フォス，エドゲル
Original assignee: ロシュダイアグノスティクスゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 1995-12-15
Filing date: 1996-12-16
Publication date: 2000-05-16
Also published as: HUP0001524A3; SK282035B6; DE19547022A1; TR199801083T2; AR005065A1; KR20000064375A; DE59609377D1; EP0869817B1; ATE219379T1; US5955452A; ZA9610511B; MX9804752A; PL327138A1; IL124789A0; NO982755D0; CZ180998A3; IL124789A; NZ325260A; CA2240365A1; CN1209069A

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】共有結合の脂質−ホスホノカルボン酸コンジュゲート、それらの生産及びそれらの抗ウイルス医薬剤としての使用本発明は、一般式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、基(CH₂)_e−Cycl中の直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキル鎖（ここでｅは４〜16の間の整数に相当し、そして３番目以降の炭素原子の１つがヘテロ原子（酸素、窒素又は硫黄）により置換され得る）であり、Ｒ²は、水素、１〜20炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキル鎖であり得、Ｒ³は、１〜６炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ネオペンチル、テキシルもしくはフェニル、コリン、エタノールアミン、カルニチン、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルキル残基、ベンジル又は次の基：（式中、Ｒ₄はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、ベンジル又はフェニルであり、Ｒ₅及びＲ₆ はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、そしてｎは１，２又は３である）のうちの１つであり、Ｘは、単結合、酸素、硫黄、オキシカルボニル、カルボニロキシ、カルボニルアミド、アミドカルボニル、スルフィニル又はスルホニル基であり、Ｙは、単結合、酸素、硫黄、オキシカルボニル、カルボニロキシ、カルボニルアミド、アミドカルボニル、スルフィニル又はスルホニル基であり、 Cyclは、５〜７炭素原子を有するアルキル基又はフェニル（ここで１の環の炭素原子は窒素により置換され得、そしてその飽和又は芳香環はＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルメルカプト又はハロゲンにより１回又は数回置換され得る）であり、そしてｍは０，１，２又は３であり、但し、Ｒ²がＲ¹の意味を同時に有するなら、Ｒ¹はＲ²と同じであり得、即ちＲ¹ 及びＲ²はそれらの意味において交換可能であり得る〕のホスホノカルボン酸及びそれらのエステルの新規脂質誘導体、それら互変異性体、それらの生理的に許容される無機又は有機塩基の塩並びにそれらの生産のための方法及びこれらの化合物を含む医薬剤に関する。一般式Ｉの化合物は不斉炭素原子を含むので、これらの化合物の全ての光学活性形態及びラセミ体混合物も本発明の対象である。悪性新形成（癌、肉腫、血液学的新形成）、炎症性の病気又は自己免疫病、並びにウイルス又はレトロウイルスにより引きおこされる病気、例えばAIDS，ARC （AIDS関連合併症）、サイトメガロウイルス感染、ヘルペスウイルス感染又は肝炎の治療に用いられる治療物質の不適当な効能に加えて、極度の副作用もしばしば併う。この効果は、用いられる薬理活性物質の生体内選択性の不適当さ及び限られた治療範囲によって説明することができる。薬理的に活性な物質の有利な薬理的試験管内特性はしばしば生体内条件に移すことができない。それゆえ、薬理的に活性な物質の化学的構造を改変することにより、それらの治療範囲に関する改善された特性を有する新規物質を提供することが何年かの間、試みられている。更に、それらの治療作用を示すことを意図するそれらの作用の部位に特異的に活性物質を送る目的で、新しい投与の医薬形態がしばしば開発されている。この場合、健康な細胞との不要な相互作用を避けることが特に意図される。対応する表面抗原を有する腫瘍細胞の場合、例えばこれらの特定の表面抗原を認識し、これにより癌細胞に選択的に結合する抗体が作られている。その抗体は、癌細胞への結合が完了した後に遊離され、癌細胞を殺すような適切な毒素で修飾される。その治療範囲を改善する他のかわりの方法は、薬理的に活性な物質のわずかな改変により、例えば酸もしくは塩基付加塩を作ることにより又は薬理的に安全なエステル（例えば脂肪酸エステル；J．Pharm．Sci 79，531(1990 )）を調製することにより活性物質の可溶性又は許容性を変える方法のように、根底にある活性物質の物理特性を変えることである。これらのわずかに化学的に修飾された化合物は、それらが体液との接触に基づき又は肝臓（第１通過代謝）内で治療に活性な剤にほとんど直ちに転化することから、しばしば、“プロドラッグ”と呼ばれる。該“プロドラッグ”は本発明に含まれる。異化安定性を改善するために、ヌクレオシド、例えばara−Ｃ及びara−Ａがリン脂質に化学的に結合されている。その対応する誘導体は、未修飾のヌクレオシドと比べて生体内でより少い毒性及びより高い安定性を示した。しかしながら、その吸収及び細胞浸透はほとんど影響を受けなかった(J．Med．Chem．32，367(1 989)，Cancer Res，37，1640（1977）及び41，2707(1981))。ヌクレオシドの更なるリン脂質誘導体は、例えば以下の引用文献から知られている。抗ウイルス医薬剤としてのリボヌクレオチドの生産及び使用がJ．Biol．Chem ．265，6112（1990）に記載される。しかしながら、この場合、脂肪酸エステル構造を有するAZT及びddcのような周知のヌクレオシドに結合したジミリストイルホスファチジル残基及びジパミチルホスファチジル残基のみが研究され、合成される。抗腫瘍作用を有し、腫瘍学に用いることができるシチジンジホスフェートとのチオエーテル脂質のヌクレオシドコンジュゲートがJ．Med．Chem．33，1380（19 90）に記載される。 Chem．Pharm．Bull．36，209（1988）において、抗白血病活性を有する５’− （３−SN−ホスファチジル）−ヌクレオシド、並びにトランスフェラーゼ活性を有するホスホリパーゼＤの存在下での適切なヌクレオシド及びホスホマリンからのそれらの酵素合成が記載されている。リボヌクレオチドの酵素合成はとりわけ、Tetrahedro Lett．28，199（1987）及びChem．Pharm．Bull．36，5020(1988)にも記載される。 WO94/13324は、脂質担体として１−Ｏ−アルキル−、１−Ｏ−アシル−、１− Ｓ−アシル−及び１−Ｓ−アルキル−sn−グリセロ−３−ホスフェートと共に経口的に利用できる活性物質を記載する。出願EP4188l4及びJ．Med．Chem．34 1912(1991)は、スクアレンシンセターゼインヒビターとしてイソプレノイドホスフィニルホルメートを記載する。 Biochem．Biophys．Res．Commun．171，458(1990)において、パルミチルホスホノホルメートとの抗レトロウイルス剤ホスカネットの脂質コンジュゲートが記載され、そしてJ．Med．Chem．20，660(1977)には（ヘキシロキシ）−ヒドロキシホスフィニル酢酸の抗HIV活性が証明される。一般に、既定濃度の治療用の医薬物質を各々の標的器官又は標的細胞に、例えばAIDSの場合ウイルス複製の主な貯蔵所であると考えられる免疫系及びリンパ系の細胞に輸送する有効な方法を見い出すことが極めて有利である。 PFA(ホスホノギ酸)及びPAA(ホスホノ酢酸)はHSV１及び２、インフルエンザ、H BV，VZV，EBV及びレトロウイルス感染に対して優れた抗ウイルス活性を有する。 PFA/PAA及びその誘導体は、適度な選択性で広範囲のDNA及びRNAポリメラーゼ及びレトロウイルスのRTを阻害するので、特定の環境下において、ヌクレオシドの有効な代替物／補給物であり得る。 PFA及びPAA自体は骨の中に蓄積することによるピロリン酸への類似性のため毒性である。本発明の化合物は価値ある薬理特性も有する。それらは特に、DNAウイルス、例えば単純ヘルペスウイルス、サイトメガリーウイルス、パポバウイルス、水痘 −帯状庖疹ウイルス、肝炎ウイルスもしくはエプスタイン−バールウイルス、もしくはRNAウイルス、例えばメガウイルス又は特にレトロウイルス、例えばオンコウイルスHTLV−Ｉ及びII 並びにレンチウイルスビスナ及びヒト免疫不全ウイルスHIV−１及び２により引きおこされる感染の治療及び予防に特に適する。式Ｉの化合物は、ヒトのレトロウイルスHIV感染の臨床的発現、例えば持続性全身性リンパ節腫(PGL)、進展した段階のAIDS関連合併症(ARC)並びにAIDS並びに関連するCMV及びHSV感染の完全な臨床像を治療するのに特に適することが明らかである。 CMV網膜炎のHIV患者におけるホスカネット(ホスホノギ酸三ナトリウム塩／PFA )の抗ウイルス／抗レトロウイルス作用はJ．Infect．Dis．172，225（1995）に記載される。ネズミCMVの抗ウイルス作用は、Antiviral Res．26，１（1995）に記載される。更に、PFAはCMV網膜炎の治療のためにJAMA 273，1457（1995）において利用される。 HIV−１複製を阻害するPFA−及びPAA−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジンコンジュゲートはJ．Med．Chem．37，2216（1994）に示され、そしてホスカネットのアシロキシアルキルエステルはJ．Pharm．Sci．83，1269(1994)に記載される。米国出願5,194,654及びPCT出願WO94/13682も特に関心がある。その中にはホスホノカルボン酸の脂質誘導体及び特に安定なリポソーム複合体の形成を併うリポソームにおけるそれらの使用が記載される。その極めて広く極めて推論的な請求の範囲とは別に、１−Ｏ−アルキル−sn−グリセロ−３−ホスホノカルボン酸はリポソームの脂質二重層内に特によく組み込まれる適用のコアとして記載される。そのクレームされるアルキル残基は２〜24炭素原子を含み得るが、更に置換されていない。化合物１−Ｏ−オクタデシル−sn−グリセロ−３−ホスホノ−ホルメート（バチル−ホスホノホルメート）のみが一例として記載され、抗ウイルス作用のためのデータにより支持される。この化合物は行われた研究において、及び生産の間、不安定であることが判明している。前記特許出願と対照的に、本化合物は溶液／懸濁液中の純粋な物質としてリポソーム内でなく用いられる。本発明による一般式Ｉの化合物は同じ条件下で安定であり、試験管内及び生体内（マウスのモデル）において明らかな利点を有する。その脂質ホスホノカルボン酸エステルは、各々の遊離カルボン酸と同じくらい試験管内で有効である。生体内で、それらは特に経口的薬剤作用で明らかに有利である。式Ｉの化合物のカルボン酸エステルは、酸条件下において、脱カルボキシル化による破壊の減少を示し、それゆえ改善されたバイオアベイラビリティーを示す。それゆえ、その治療投与量は各々の遊離カルボン酸と比べて削減され得る。更に、その膜透過性は、例えば血液−脳関門又は関心の細胞の細胞膜を通すことにより、最適化される。そのカルボン酸エステルはエステラーゼにより生体内で開裂されなければならないので、その半減期は血清内で延長される。本願でクレームされる化合物は、それらはこれらの出願に含まれるが、WO94/1 3682及びUS 5,194,654と比べて興味ある進展を示す。式Ｉの化合物は新規のものである。（物質及び溶液中の）改良された安定性に加えて、クレームされる化合物は周知の脂質誘導体と比べて優れた作用も有する。驚くことに、式Ｉの医薬活性物質は薬理的に活性な遊離及び非修飾物質と比べてより広い治療範囲を有する。更に、それらは、しばしば重要な要因であることが知られている薬理活性物質の体内の保持時間、バイオアベイラビリティー又は膜透過性（例えば血液−脳関門、細胞膜等）を改善する。これにより式Ｉの化合物は薬理的に活性な物質のための担体システム（担体）として機能する。それらの機能に関して、式Ｉのコンジュゲートは細胞内薬剤貯蔵、薬剤ターゲッティング及び薬剤デリバリーシステムとして言及され得る。それらは、医理的に活性な物質が経口投与後に細胞内で放出され、そして有利には、この放出は、体の全ての細胞、器官又は組織内では非特異的におこらず、特に特定の酵素を含むこれらの細胞内でおこる。しかしながら、開裂は、血、血清もしくはリンパ液のような体液による又は肝臓による基質の輸送の間にまだおこらず、各々の標的細胞上又はその中でおこることは特に驚かされる。この方法において、腎臓によるホスホノカルボン酸の不要な排出又は肝臓内のコンジュゲートの開裂が避けられ、活性物質の大部分が各々の標的細胞に又はその中に輸送される。既に上述したように、このような細胞は、特に、薬理的に活性な物質の投与のための標的対象物、例えば血液白血球、リンパ球、マクロファージ及び免疫学的リンパ系の他の細胞集団として考慮される生理的又は病態生理学的に活性な細胞である。これらは、特に、各々の病気の過程において病態生理又は症候的役割を果たす活性化された細胞（例えばマクロファージ、顆粒球、リンパ球、白血球、血小板、単球等）である。更に、これらはウイルス、バクテリア、真菌又は他の微生物により感染した細胞である。驚くことに、治療範囲の薬理的に活性なホスホノカルボン酸及びそのエステルが、その物質が極めて特別な脂質様担体分子と結合した場合に大きく改善されることも見い出された。この方法で調製されたコンジュゲートは、医薬投与形態の生産のための新しい活性物質として機能する。概して、そのカップリングは薬理的に活性なホスホノカルボン酸の生体内効果を増加させる。それは、その薬理活性物質が結果として生ずる薬剤デリバリー輸送システムにより標的細胞に局在化し、それにより薬理活性物質の効能及び許容性が改善されるからである。これは、一方で投与する医理的活性なホスホノカルボン酸の量を少くすることができ、又は他方で同じ有効量を保持しながら薬理効果を増加させることが可能であることを意味する。薬理的に活性なホスホノカルボン酸は、コンジュゲートの酵素による加水分解によりコンジュゲートから放出される。式Ｉのコンジュゲートは、そのコンジュゲートされていない薬理的に活性なホスホノカルボン酸又はそのエステルと比べて、大きな利点を示す。薬理的に活性な物質に共有結合した特定の担体は、ほとんど再吸収されない薬理的に活性な物質のバイオアベイラビリティー、潜在的に毒性の活性分子の許容性、迅速に除去され又は代謝される医薬剤の保持時間及び乏しい膜透過性（例えば血液−脳、細胞等）の化合物の膜浸透性を改善する。生体内脂質成分の酵素による開裂は通常血清内でおこらず細胞内でおこる。更に、要求される効果に本質的であるそのレシチン様構造を有する担体成分は薬理活性物質の浸透性又は膜透過性を改善し、貯蔵所効果を示す。更に、その脂質コンジュゲートの胃腸許容性は、純粋な薬理活性ホスホノカルボン酸のそれよりかなり優れる。その脂質コンジュゲートは、再吸収の間、膜構造を通してより優れた浸透性も示し、これによりそれは再吸収関門をより克服できる。同じことが浸透、例えば血液−脳関門にも適用される。更に、血漿及び組織タンパク質へのそのコンジュゲートのより優れた結合により生体内分散が改善される。そのコンジュゲートは、チオエーテルからのスルホキシドへの通常の生体内変換により主に酸化されるが、それは、チオエステルと比べてスルホキシドが等しい機能であるため、欠点を示さない。そのコンジュゲートからの薬理的に活性なホスホノカルボン酸のゆっくりとした遊離は、低レベルの活性物質であるが、長期間にわたって一定であるレベルを確実にし、これによりその効能を改善し及び／又は毒性の副作用を避ける。モノホスフェートの形態の遊離した薬理活性物質はその高い親水性のためもはや細胞から浸出しない。薬理的に活性な物質の体、細胞及び器官全体の半減期はその生物内のコンジュゲートのより長い保持時間のためそのコンジュゲーションによってかなり広げられる。血清中及び種々の器官における開裂活性の欠如のため、ほとんど全く又は少ししか骨髄及び器官毒性は観察することができない。式Ｉのコンジュゲートは種々の標的器官組織又は細胞内で特異的に蓄積されることが特に有利である。式Ｉの化合物は、高レベルの医理活性物質が細胞、器官又は組織内で要求され又はそれらが有益である全ての病気について用いることができる医薬剤の生産のための活性物質として用いることができる。このシステムのための本質的な要求は、“薬剤−貯蔵−送出−ターゲッティング”が、意図する治療に従って応答するべき細胞が開裂酵素を有し、それにより第１のステップで活性物質が結合し、次に細胞の内部に細胞膜を通して輸送され、その過程においてその活性物質が開裂して細胞膜を通しての輸送と本質的に同時又は部分的に細胞内に入った後のいずれかで生理的に活性なホスホノカルボン酸を形成することであることをいう。細胞内開裂は開裂酵素が細胞内に局在化するこれらの場合に特におこる。適切な標的細胞は、例えば免疫リンパ系の細胞（例えば血液リンパ球、単球、マクロファージ、リンパ球）又は感染した細胞である。驚くことに、一般式Ｉの化合物は、ウイルス特異的DNA又はRNA転写のレベルにおいてDNA又はRNAウイルスの増殖を阻害する。その物質は逆転写酵素を阻害することによりレトロウイルスの再生に影響を与え得る(例えばProc．Natl．Acad．S ci USA 83，1911，1986及びNature 325，773，1987)。免疫不全症AIDSの原因であるHIウイルスへの阻害作用は特に治療に関心がある。現在、３’−アジド−３ ’−デオキシチミジン（DE−Ａ−3608606、がとりわけAIDS患者におけるAIDSの治療のために認可されている。しかしながら、骨髄への３’−アジド−３’−デオキシチミジンの毒性副作用は、治療した患者の約50％において輸血を必要とする。一般式Ｉの化合物はこれらの欠点を有さない。それらは、生理的に関連のある投与量において細胞毒性なく、抗ウイルス効能を有する。本発明の化合物及びそれらの医薬調製物は、上述の感染の治療及び予防のための他の医薬剤と組み合わせても用いることができる。HIV感染又はこの病気に付随する病気の治療又は予防のために用いることができる更なる医薬剤を含むこれらの剤の例は、３’−アジド−３’−デオキシチミジン、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、例えば２’，３’−ジデオキシシチジン、２’，３’−ジデオキシアデノシン及び２’，３’−ジデオキシイノシン、非環式ヌクレオシド（例えばアシクロビル）、非ヌクレオシドRTインヒビター、プロテアーゼインヒビター、例えばインビラーゼ（Invirase）、インターフェロン、例えばインターフェロンα、β、γ、サイトカイン及びインタ-ロイキン（例えばインタ-ロイキン16 ）、ケモカイン、例えばMIP1α、MIP1β、cc1、腎排出インヒビター、例えばプロベネシド、ヌクレオシド輸送インヒビター、例えばジピリダモール及び免疫モジュレーター、例えばインターロイキンII又は刺激因子、例えば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−CSF、ニュートロポエチン）、トロンボポエチン及びトロンボポエチン様因子である。本発明の化合物及び他の医薬剤は、個々に又は同時に、そして必要に応じて１つの又は２つの別個の製剤で又は共同効果を達成するために異なる時間で投与することができる。カルボキシル及びホスホネート基のアルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩は、とりわけ、一般式Ｉの化合物の可能な塩として考慮される。アルカリ塩としてはリチウム、ナトリウム及びカリウム塩が好ましい。マグネシウム及びカルシウム塩が特にアルカリ土類塩として考慮される。アンモニウム塩は、１〜４炭素原子を有するアルキル残基により又はアルアルキル残基により、好ましくはベンジル基により４回まで置換され得るアンモニウムイオンを含む塩として本発明に従って理解される。この場合、その置換は、同じ又は異なり得る。式ＩのＲ¹は、好ましくは、ｅが５〜12炭素原子に等しい直鎖の飽和したアルキレン鎖である。Cyclは、好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はハロゲンにより任意に置換されるシクロヘキシルもしくはシクロペンチル残基又はフェニルである。互いに独立して、Ｘ及びＹは好ましくは、硫黄、スルフィニル、スルオーニル、酸素又は単結合である。特に好ましいのは、Ｘが硫黄でありＹが酸素であるものである。残基−(CH₂)_e−Cyclは、好ましくはＣ₃親物質の３倍にある。ｅは６〜10の間の範囲を示す。(CH₂)_e−Cyclは、最も好ましくは、フェニルヘキシル又はシクロヘキシル−ヘキシルを意味する。Ｒ²についての特に好ましいアルキル残基は８〜12炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキル鎖である。Ｒ²についての特に好ましいアルキル残基はノニル、デシル、ウンデシル又はドデシル基である。一般式Ｉのクレームされるコンジュゲートにおける特に好ましい結合したホスホノカルボン酸は、 −ホスホノギ酸 −ホスホノ酢酸 −ホスホノプロピオン酸である。ホスホノギ酸、ホスホノ酢酸及びホスホノプロピオン酸の好ましいエステルは、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、ｔ− ブチルエステル及びベンジルエステルである。一般式Ｉの化合物は、１．一般式II：（式中、Ｒ¹，Ｒ²及びｎは上述の意味を有する）の化合物を、一般式III：（式中、ｍ及びＲ³は上述の意味を有し、そしてＲ³は好ましくはＣ₁〜Ｃ₆アルキル残基を示す）の化合物と、有機塩基中の任意に置換されたアリールスルホン酸クロライドの存在下で、又は不活性有機溶媒中の塩基の存在下で反応させ、そして次にそのカルボン酸エステルをアルカリけん化により式Ｉの誘導体又はその生理的に適合する塩に転化すること又は２．式IIIの化合物及びアルキル−又はアリールスルホン酸クロライドから無水物混合物を調製し、そして不活性有機溶媒中で塩基の存在下で、又は直接塩基中で、式IIのアルコールと反応させ、そして次に必要に応じてそのカルボン酸エステルをアルカリけん化すること又は３．Ｒが水素である式IIIのホスホノカルボン酸を、式IIのアルコールと、塩基及び任意に置換されたアリールスルホン酸クロライドの存在下で反応させ、そして必要に応じてそれを生理的に適合できる塩に転化すること又は４．Ｒが水素である式IIIの化合物及びアルキル−又はアリールスルホン酸クロライドの無水物混合物を、任意に不活性溶媒中の、塩基の存在下で、式IIのアルコールと反応させ、そしてそのコンジュゲートを必要に応じて生理的に許容される塩に転化すること、又は５．ホスホン酸ビス−トリメチルシリルエステルから出発し、そしてオキサリルクロライドとの反応に従うBhongleら（Synthetic Commun．17，1071（1987））に記載されるように合成した一般式IV：のホスホン酸ジクロライドをその後１：１のモル比で塩基と共に一般式IIのアルコールと反応させること又は６．式IIIの化合物を、Tetrahedron Letters Vol．33，No．49，pp．7473-747 4に記載されるように、オキサリルクロライドで、各々の式IVのホスホン酸ジクロライドに転化し、次にそれを式IIのアルコールと１：１のモル比で塩基の存在下で反応させ、そして中間体として形成されたホスホン酸モノクロライドをけん化してセミエステルを形成し、そしてそのカルボン酸エステルをアルカリけん化により式Ｉの誘導体又はその生理的に適合する塩に転化することによって調製することができる。式IIの化合物及びそれらの生産は実施例及びEP−0545966に記載される。例えばウイルス感染の治療のための式Ｉの化合物を含む医薬剤は、液体又は固体形態で経腸的又は非経口的に投与することができる。この場合、通常の投与の形態、例えば錠剤、カプセル、糖剤、シロップ、溶液又は懸濁液が考慮される。安定剤、可溶化剤及び緩衝液のような注入溶液に通常用いられる添加物を含む水が好ましくは注入媒体として用いられる。このような添加物は、例えば酒石酸及びクエン酸緩衝液、エタノール、錯化剤、例えばエチレン−ジアミンテトラ酢酸及びそれらの非毒性塩、粘度を調節するための高分子ポリマー、例えば液体ポリエチレンオキシドである。注入溶液のための液体担体は、滅菌されなければならず、そして好ましくはアンプル内に充填される。固体担体は、例えばデンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散性ケイ酸、高分子脂肪酸、例えばステアリン酸、ゼラチン、寒天−寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物及び植物脂肪、固体高分子ポリマー、例えばポリエチレングリコール等である。経口的適用のための適切な調製物は、任意に、芳香剤及び甘味料を含み得る。その投与量は、種々の因子、例えば適用の様式、種、年齢又は個々の状態に依存し得る。本発明による化合物は、通常、１日当り体重１kg当り0.1〜100mg、好ましくは0.2〜80mgの量で投与される。１日の投与を２〜５回の適用に分け、各々の適用において0.5〜500mgの活性物質の含有量の１〜２の錠剤が適用されることが好ましい。その錠剤は、その適用の回数を１日当り１〜３回に減らすことができる手段により遅延させることもできる。その徐放性錠剤の活性成分の含有量は２〜1000mgであり得る。その活性物質は、連続的な注入として投与することもでき、ここで１日当り５〜5000mgの量が通常適切である。実施例に言及される化合物及び請求の範囲に言及される置換基の全ての意味を組み合わせることにより得られる化合物とは別に、以下の式Ｉの化合物も本発明の範囲内のものとして考慮される。１．〔３−（ｐ−クロロフェニル）ヘキシルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸２．〔３−（ｐ−tert−ブチルフェニル）オキシ−オクチルメルカプト−２− デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸３．〔３−（フェニル）オキシ−ヘキシルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸４．〔３−（フェニル）ヘプチルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ− ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸５．〔３−（ｐ−クロロフェニル）オキシ−ペンチルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸６．〔３−（ｍ−エチルフェニル）デシルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸７．〔３−（ｂ−tert−ブチルフェニル）オクチルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸８．〔３−（シクロヘキシル）ヘプチルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸９．〔３−（シクロヘキシル）ノニルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸 10．〔３−（シクロヘプチル）オクチルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸 11．〔３−（シクロヘキシル）オキシ−ペンチルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸 12．〔３−（シクロヘキシル）メルカプト−ペンチルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸 13．〔３−（フェニル）ウンデシルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ −ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸 14．〔３−ドデシルメルカプト−２−（フェニル）ヘキシルメルカプト〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸 15．〔３−デシロキシ−２−（シクロヘキシル）ヘキシルメルカプト〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸 16．〔３−（ｐ−クロロフェニル）ヘキシルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−酢酸 17．〔３−（ｐ−tert−ブチルフェニル）オキシ−オクチルメルカプト−２− デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−酢酸 18．〔３−（フェニル）オキシ−ヘキシルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−酢酸 19．〔３−（フェニル）ヘプチルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−酢酸 20．〔３−（ｐ−クロロフェニル）オキシ−ペンチルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−酢酸 21．〔３−（ｍ−エチルフェニル）デシルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−酢酸 22．〔３−（ｐ−tert−ブチルフェニル）オクチルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−酢酸 23．〔３−（シクロヘキシル）ヘプチルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−酢酸 24．〔３−（シクロペンチル）ノニルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−酢酸 25．〔３−（シクロペンチル）オクチルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−酢酸 26．〔３−（シクロヘキシル）オキシ−ペンチルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−酢酸 27．〔３−（シクロヘキシル）メルカプト−ペンチルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−酢酸 28．〔３−（フェニル）ウンデシルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ −ヒドロキシ−ホスフィニル−酢酸 29．〔３−ドデシルメルカプト−２−（フェニル）ヘキシルメルカプト〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−酢酸 30．〔３−デシロキシ−２−（シクロヘキシル）ヘキシルメルカプト〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−酢酸 31．〔３−（ｐ−クロロフェニル）ヘキシルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ホスフィニル−プロピオン酸 32．〔３−（ｐ−tert−ブチルフェニル）オキシ−オクチルメルカプト−２− デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル −プロピオン酸 33．〔３−（フェニル）オキシ−ヘキシルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−プロピオン酸 34．〔３−（フェニル）ヘプチルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ− ヒドロキシ−ホスフィニル−プロピオン酸 35．〔３−（ｐ−クロロフェニル）オキシ−ペンチルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−プロピオン酸 36．〔３−（ｍ−エチルフェニル）デシルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−プロピオン酸 37．〔３−（ｐ−tert−ブチルフェニル）オクチルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−プロピオン酸 38．〔３−（シクロヘキシル）ヘプチルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−プロピオン酸 39．〔３−（シクロペンチル）ノニルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−プロピオン酸 40．〔３−（シクロヘプチル）オクチルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−プロピオン酸 41．〔３−（シクロヘキシル）オキシ−ペンチルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−プロピオン酸 42．〔３−（シクロヘキシル）メルカプト−ペンチルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−プロピオン酸 43．〔３−（フェニル）ウンデシルメルカプト−２−デシロキシ〕プロポキシ −ヒドロキシ−ホスフィニル−プロピオン酸 44．〔３−ドデシルメルカプト−２−（フェニル）ヘキシルメルカプト〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−プロピオン酸 45．〔３−デシロキシ−２−（シクロヘキシル）ヘキシルメルカプト〕プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル−プロピオン酸 46．（（３−（６−シクロヘキシルヘキシルメルカプト）−２−デシロキシ） −プロポキシ）−ヒドロキシホスフィニル−ギ酸ブチルエステル 47．（（３−（６−フェニルヘキシルメルカプト）−２−デシロキシ）−プロポキシ）−ヒドロキシホスフィニル−ギ酸エチルエステル 48．（（３−（６−フェニルヘキシルメルカプト）−２−デシロキシ）−プロポキシ）−ヒドロキシホスフィニル−ギ酸プロピルエステル 49．（（３−（６−フェニルヘキシルメルカプト）−２−デシロキシ）−プロポキシ）−ヒドロキシホスフィニル−ギ酸ブチルエステル 50．（（３−（６−フェニルヘキシルメルカプト）−２−デシロキシ）−プロポキシ）−ヒドロキシホスフィニル−ギ酸（２−ジメチルアミノ）エチルエステル実施例１Ｒ，Ｓ−（３−（６−フェニルヘキシルチオ）−２−デシロキシ）−プロポキシ）−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸二ナトリウム塩（１）（Ph6S100P-PFA）６−フェニル−１−ヘキサンチオール（13） 40mlのエタノールに溶かした15.0ｇ（62.2mmol）の１−ブロモ−６−フェニル −ヘキサン（国際出願PCT/EP95/04413の公開された特許出願に記載されるもの）を、30mlのエタノール中7.10ｇ（93.3mmol）のチオウレアの溶液に窒素雰囲気下で加えた。還流温度で７時間、煮沸した後、それを室温に冷やし、33mlの濃アンモニアと混合して還流温度で４時間、加熱した。次に、それを15mlの濃HClでpH１に酸性にした。それを３回、各々の回200mlのエーテルで抽出し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させて、そしてその溶媒を真空下で除去した。その残留物をジクロロメタン中にとり、その固体を吸引ろ過して、ジクロロメタンで再び洗い、そしてそのろ液を真空下でエバポレートした。無色の油として9.80ｇ（82％）（13）を得た。Ｒ，Ｓ−２−デシロキシ−３−（６−フェニルヘキシルメルカプト）−１−プロピル−ベンゾエート（14） 9.60ｇ（49.4mmol）の（13）及び6.80ｇ（49.4mmol）の炭酸カリウムを窒素雰囲気下で100mlのメチルエチルケトン中に入れ、それらを15分、撹拌し、次に19. 7ｇ（49.4mmol）の３−ブロモ−２−デシロキシ−１−プロピル−ベンゾエート（12）（EP0545966）及びヨウ化カリウムの１つの結晶と混合した。５mlのジメチルホルムアミドを加えた後、それを室温で48時間、撹拌した。炭酸カリウムを吸引し、その沈殿をヘプタンで洗い、そしてそのろ液を真空で濃縮した。その残留物を水にとり、ヘプタンで抽出し、そしてその有機相を0.5ＮのNaOHで洗い、水で中和し、硫酸マグネシウムで乾燥させてエバポレートした。25.6ｇ(100％) の（14）を得て、それを更なる精製なしに（15）を合成するのに用いた。Ｒ，Ｓ−２−デシロキシ−３−（６−フェニルヘキシルメルカプト）−１−プロパノール（15） 25.5ｇ（49.7mmol）の（14）、30mlのエタノール及び12ml（60.0mmol）の５Ｎ NaOHの混合物を室温で全部で48時間、窒素下で撹拌した。それを真空下でエバポレートし、水にとり、ジクロロメタンで抽出し、１ＮのNaOH、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてその溶媒を真空下で除去した。18.9ｇ（93％）の粗生成物を得た。それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（移動溶媒：ヘプタン／酢酸エチル７：１）により精製してその過程で12.8ｇ（63％）の15を無色の油として得た。ジクロロホスフィニルギ酸メチルエステル（16） 28.2ｇ（99.2mmol）ジ−（トリメチルシリルオキシ）ホスフィニルギ酸メチルエステル（Synthetic Commun．17，1071（1987）；Tetrahedron Lett．33，7473 ）を窒素下で150mlのジクロロメタン及び５滴のジメチルホルムアミド中に溶かし、そして０℃で30分、37.8ｇ（0.297mol）のオキサリルクロライドを滴下して加えた。室温で２時間、撹拌した後、その溶媒を真空で除去し、そしてそれを高真空下で蒸留した。12.1ｇ（69％）の16（bp42〜45℃／0.19mbar）を得た。Ｒ，Ｓ−（（３−（６−フェニルヘキシルチオ）−２−デシロキシ）−プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニルギ酸メチルエステル（17）（例12.21） 1.50ｇ（8.48mmol）のジクロロホスフィニルギ酸メチルエステル（16）を窒素雰囲気下で15mlのジクロロメタンに溶かし、５℃に冷やす。20mlのジクロロメタンに溶かした3.50ｇ（8.48mmol）のＲ，Ｓ−２−デシロキシ−３−（６−フェニルヘキシルチオ）−１−プロパノール（15）及び900mg（8.48mmol）のトリエチルアミンを15分間で滴下して加えた。その過程において、内部の温度は10℃に増加した。10℃で30分おいた後、それを更に３時間、室温で撹拌し、次に7.85mlの１ＮのNaOHの溶液及び200mlの氷水に注ぐ。それを２回、各々の回100mlのジクロロメタンで抽出し、その組み合わせた有機相を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させる。真空でその溶媒を除去した後、4.3ｇ（95％）の油を得て、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。未反応の15（1.35ｇ、移動溶媒：酢酸エチル）の溶出の後、ジクロロメタン／メタノール10：１での展開により無色の油として全部で2. 52ｇ（56％）の17(例12.21)を生じた。 2.50ｇ（4.71mmol）の17，20mlのエタノール及び20mlのテトラヒドロフランの混合物を4.7ml（14.1mmol）の３Ｎ NaOHと窒素下で混合した。それを室温で２時間、撹拌し、その溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、それを250mlの水にとり、そして各々50mlのｔ−ブチルメチルエーテルで２回、抽出した。その水性相を１ＮのHClでpH8.5に調節し、そしてその水を凍結乾燥により除去した。2. 3ｇ（87％）の１（融点212〜214℃）を得る。実施例２Ｒ，Ｓ−（（３−（12−フェニルドデシルチオ）−２−デシロキシ）−プロポキシ）−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸二ナトリウム塩（２）(Ph12S10OP−PF A) 12−フェニル−１−ドデカンチオール（18）（13）（実施例１）の調製と同様に、15.0ｇ（46.1mmol）の１−ブロモ−12− フェニル−ドデカンを5.3ｇ（69.2mmol）のチオウレアと反応させた。11.1ｇ（8 7％）の（18）を得る。Ｒ，Ｓ−デシロキシ−３−（12−フェニルドデシルチオ）−プロピル−べンゾエート（19） 10.8g（38.8mmol）の（18）及び15.3g（38.8mmol）の（12）により20.0ｇ（92 ％）の19を生成した。Ｒ，Ｓ−デシロキシ−３−（12−フェニルドデシルチオ）−１−プロパノール（20） 4.40ｇ（7.37mmol）の19の、3.0ml（15mmol）の５Ｎ NaOHの加水分解により無色の油として3.08ｇ（85％）の（20）を生成した。 3.39ｇ（52％）のＲ，Ｓ−（（３−（１２−フェニルドデシルチオ）−２−デシロキシ）−プロポキシ）−ヒドロキシ−ホスフィニルギ酸メチルエステル(例1 2.22)を、1.90ｇ（9.95mmol）の（16）及び4.90ｇ（9.95mmol）のＲ，Ｓ−２− デシロキシ−３−（12−フェニルドデシルチオ）−１−プロパノール（20）から無色の油として実施例１と同様に得た。（実施例１と同様の）水酸化ナトリウム溶液でのけん化により224℃の融点を有する2.90ｇ（94％）の（２）を生成した。実施例３Ｒ，Ｓ−（（３−（10−フェニルデシルチオ）−２−デシロキシ）−プロポキシ）−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸二ナトリウム塩（3）(Ph10S10OP−PFA) 0.85ｇ（23％）のＲ，Ｓ−（（３−（10−フェニルデシルチオ）−２−デシロキシ）−プロポキシ）−ヒドロキシ-ホスフィニル-ギ酸メチルエステル(例12.23 )を、1.10ｇ（6.29mmol）の（16）及び2.92ｇ（6.29mmol）のＲ，Ｓ−２−デシロキシ−３−（10−フェニルデシルチオ）−１−プロパノールから無色の樹脂として実施例１と同様に得た。水酸化ナトリウム溶液でのけん化（実施例１）により、219〜220℃の融点の0.71ｇ（79％）の（３）を生成した。実施例４Ｒ，Ｓ−（（３−（５−（４−クロロフェニル）−ペンチルチオ）−２−デシロキシ）−プロポキシ）−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸二ナトリウム塩（４）（ClPh5S10OP−PFA） 3.30ｇ（97％）のＲ，Ｓ−（（３−５−（４−クロロフェニル）−ペンチルチオ）−２−デシロキシ）−プロポキシ）−ヒドロキシ −ホスフィニル−ギ酸メチルエステル(例12.24)を、1.10ｇ（mmol）の（16）及び2.70ｇ（6.20mmol）のＲ，Ｓ−２−デシロキシ−３−（５−（４−クロロフェニル）−ペンチルチオ）−１−プロパノールから、無色の油として実施例１と同様に得た。2.80ｇのそのエステルの、水酸化ナトリウム溶液でのけん化（実施例１）により、170〜172℃の融点を有する2.90ｇ（96％）の４を生成した。実施例５Ｒ，Ｓ−（（３−（10−（４−ｔ−ブチルフェノキシ）−デシルチオ）−２− デシロキシ）−プロポキシ）−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸ニナトリウム塩（５）(tBuPhO10S10OP−PFA) 1.92ｇ（58％）のＲ，Ｓ−（（３−（５−（４−ｔ−ブチルフェノキシ）−デシルチオ）−２−デシロキシ）−プロポキシ）−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸メチルエステル(例12.25)を、1.10ｇ（6.20mmol）の（16）及び3.34ｇ（6.20m mol）のＲ，Ｓ−２−デシロキシ−３−（５−（４−ｔ−ブチルフェノキシ）− デシルチオ）−１−プロパノールから、無色の油として、実施例１と同様に得た。水酸化ナトリウムでのけん化（実施例１）により1.90ｇ（95％）の（５）を生成した。実施例６Ｒ，Ｓ−（（３−（５−シクロヘキシルペンチルチオ）−２−デシロキシ）− プロポキシ）−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸二ナトリウム塩（６）（CH5S10 OP−PFA） 2.60ｇ（81％）のＲ，Ｓ−（（３−（５−シクロヘキシルペンチルチオ）−２ −デシロキシ）−プロポキシ）−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸メチルエステル(例12.26)を、1.10ｇ（6.20mmol）の（16）及び2.48ｇ（6.20mmol）のＲ，Ｓ −２−デシロキシ−３−（５−シクロヘキシルペンチルチオ）−１−プロパノールから、無色の油として、実施例１と同様に得た。水酸化ナトリウム溶液でのけん化（実施例１）により、217〜219℃の融点の1.50ｇ（92％）の（６）を生成した。実施例７Ｒ，Ｓ−（（３−（６−シクロヘキシルヘキシルチオ）−２−デシロキシ）− プロポキシ）−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸二ナトリウム塩（７）（CH6S10 OP−PFA） 2.80ｇ（72％）のＲ，Ｓ−（（３−（６−シクロヘキシルヘキシルチオ）−２ −デシロキシ）−プロポキシ）−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸メチルエステル(例12.27)を、1.30ｇ（7.30mmol）の（16）及び3.00ｇ（7.30mmol）のＲ，Ｓ −２−デシロキシ−３−（６−シクロヘキシルヘキシルチオ）−１−プロパノールから、無色の油として、実施例１と同様に得た。このエステル2.02ｇの、水酸化ナトリウム溶液でのけん化（実施例１）により、199〜202℃の融点の2.00ｇ（ 93％）の（７）を生成した。実施例８Ｒ，Ｓ−（（３−（12−シクロヘキシルドデシルチオ）−２−デシロキシ）− プロポキシ）−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸二ナトリウム塩（８）(CH12S10 OP−PFA) 1.70ｇ（81％）のＲ，Ｓ−（（３−（12−シクロヘキシルドデシルチオ）−２ −デシロキシ）−プロポキシ）−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸メチルエステル(例12.28)を、0.55ｇ（3.10mmol）の（16）及び1.50ｇ（3.10mmol）のＲ，Ｓ −２−デシロキシ−３−（12−シクロヘキシルドデシルチオ）−１−プロパノールから、無色の油として、実施例１と同様に得た。このエステル1.50ｇの、水酸化ナトリウム溶液でのけん化（実施例１）により、105〜107℃の融点の1.10ｇ（ 71％）の（８）を生成した。実施例９Ｒ，Ｓ−（（３−（８−シクロヘキシルオクチルチオ）−２−デシロキシ）− プロポキシ）−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸二ナトリウム塩（９）（CH8S10 OP−PFA） 2.40ｇ（68％）のＲ，Ｓ−（（３−（８−シクロヘキシルオクチルチオ）−２ −デシロキシ）−プロポキシ）−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸メチルエステル(例12.29)を、1.10ｇ（6.29mmol）の（16）及び2.75ｇ（6.29mmol）のＲ，Ｓ −２−デシロキシ−３−（８−シクロヘキシルオクチルチオ）−１−プロパノールから、無色の油として、実施例１と同様に得た。水酸化ナトリウム溶液での、得られたエステル1.37ｇのけん化（実施例１）により、250℃超で分解する0.95 ｇ（68％）の（９）を生成した。実施例10 Ｒ，Ｓ−（（３−（10−シクロヘキシルデシルチオ）−２−デシロキシ）−プロポキシ）−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸ニナトリウム塩（10）(CH10S10OP −PFA) 1.15ｇ（37％）のＲ，Ｓ−（（３−（10−シクロヘキシルデシルチオ）−２− デシロキシ）−プロポキシ）−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸メチルエステル (例12.30)を、1.10ｇ（6.29mmol）の（16）及び2.96ｇ（6.29mmol）のＲ，Ｓ− ２−デシロキシ−３−（10−シクロヘキシルデシルチオ）−１−プロパノールから、無色の油として、実施例１と同様に得た。水酸化ナトリウム溶液でのけん化（実施例１）により、179〜181℃の融点の1.06ｇ（89％）の（10）を生成した。実施例11 Ｒ，Ｓ−（（３−（５−（４−クロロフェノキシ）−ペンチルチオ）−２−デシロキシ）−プロポキシ）−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸二ナトリウム塩（11）(ClPhO5S10OP−PFA) 1.27ｇ（36％）のＲ，Ｓ−（（３−（５−（４−クロロフェノキシ）−ペンチルチオ）−２−デシロキシ）−プロポキシ）−ヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸メチルエステル(例12.31)を、1.10ｇ（6.29mmol）の（16）及び2.80ｇ（6.29mmo l）のＲ，Ｓ−２−デシロキシ−３−（５−（４−クロロフェノキシ）−ペンチルチオ）−１−プロパノールから、無色の油として、実施例１と同様に得た。水酸化ナトリウム溶液でのけん化（実施例１）により、175〜177℃の融点のワックス様のコンシステンシーの1.34ｇ（％）の（11）を生成した。実施例12 実施例１〜11と同様に、例12.21〜12.51を合成することが可能である。表１．実施例１〜11及び12.21〜12.51の所定のNMRデータ及びRt値各々のRt値を、溶媒36（イソプロパノール／酢酸ブチル／水／アンモニア50： 30：15：５，ｖ／ｖ）と共に10μｇ／10μｌの容量を用いて、Fa，Merck，Darms tadtのKieselgel 60Ｆ 254DC−Fertigplatten（Material−Nr．5715）で測定した。HCl／過塩素酸スプレー試薬で検出を行った。示される¹³Ｃ−シフトはカルボニル炭素を示す(Dublett．J，250Hz)。実施例13 生体内でのネズミサイトメガリーウイルス（MCMV）モデルにおけるエーテル脂質−ホスカネットコンジュゲートのテスト（exp．951016）その分子のエーテル脂質成分内に変異を有する種々のエーテル脂質−ホスカネットコンジュゲートをMCMVモデルにおいて生体内でテストした。この実験において、MCMVウイルスでの感染後の生存率を、プラシーボ処理した対照（表２）と比較して、感染後＋９日目に測定した。その動物を、（対照Ｉ及びIIを除いて）０日目に２×10⁵PFUs／動物で腹腔内に注入した。全ての動物を（対照IIを除いて）100mg／kgのシクロホスファミドp .o.を用いて−１日目に免疫抑制した。０日目（注入後＋１ｈ）から＋８日目に、30mg×kg^-1×day^-1の投与量で、１日１回、腹腔内に投与した。各々の場合、1 0の動物／群を用いた。生存する動物の数を＋９日目に決定した。表２から見ることができるように、PBSで処理したプラシーボである対照III（グループ３）において、10の動物のうち１のみが＋９日目で生存した。テストした全てのものがこの動物モデルにおいて有効であった。生存期間に関して、テスト物質について大きな構造−機能相関関係があり、TBVPHO10S10OP−PFA，CLPH5S 10OP−PFA及びPH6S10OP−PFAが最も活性な化合物であった。表１．生体内MCMVモデルにおけるエーテル脂質−ホスカネットコンジュゲートの構造−機能相関関係^a ａ一日目に１×100mg／kgのシクロホスファミドp.o.での免疫抑制。０日目に２×10⁵PFUs／動物i.p.で感染。０日目（＋１ｈ）から＋８日目に30mg×kg^-1 ×day^-1i.p．で治療（ｎ＝10動物／グループ）。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年１０月１４日（１９９７．１０．１４）【補正内容】明細書共有結合の脂質−ホスホノカルボン酸コンジュゲート、それらの生産及びそれらの抗ウイルス医薬剤としての使用本発明は、一般式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、基(CH₂)_e−Cycl中の直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキレン鎖（ここでｅは４〜16の間の整数に相当し、そして３番目以降の炭素原子の１つがヘテロ原子（酸素、窒素又は硫黄）により置換され得る）であり、Ｒ²は、水素、１〜20炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキル鎖であり得、Ｒ³は、Ｈ、１〜６炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ネオペンチル、テキシルもしくはフェニル、コリン、エタノールアミン、カルニチン、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルキル残基、ベンジル又は次の基：（式中、Ｒ₄はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、ベンジル又はフェニルであり、Ｒ₅及びＲ₆ はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、そしてｎは１，２又は３である）のうちの１つであり、Ｘは、単結合、酸素、硫黄、オキシカルボニル、カルボニロキシ、カルボニルアミド、アミドカルボニル、スルフィニル又はスルホニル基であり、Ｙは、単結合、酸素、硫黄、オキシカルボニル、カルボニロキシ、カルボニルアミド、アミドカルボニル、スルフィニル又はスルホニル基であり、 Cyclは、５〜７炭素原子を有するアルキル基又はフェニル（ここで１の環の炭素原子は窒素により置換され得、そしてその飽和又は芳香環はＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルメルカプト又はハロゲンにより１回又は数回置換され得る）であり、そしてｍは０，１，２又は３であり、但し、Ｒ²がＲ¹の意味を同時に有するなら、Ｒ¹はＲ²と同じであり得、即ちＲ¹ 及びＲ²はそれらの意味において交換可能であり得る〕のホスホノカルボン酸及びそれらのエステルの新規脂質誘導体、それら互変異性体、それらの生理的に許容される無機又は有機塩基の塩並びにそれらの生産のための方法及びこれらの化合物を含む医薬剤に関する。請求の範囲１．一般式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、基−(CH₂)_e−Cycl中の直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキレン鎖（ここで、ｅは４〜16の間の整数であり、そして３番目以降の炭素原子の１つがヘテロ原子（酸素、窒素又は硫黄）により置換され得る）であり、Ｒ²は、水素、又は１〜20炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和アルキル鎖であり得、Ｒ³は、Ｈ、１〜６炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ネオペンチル、テキシルもしくはフェニル、コリン、エタノールアミン、カルニチン、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルキル残基、ベンジル又は次の基：（式中、Ｒ₄はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル又はフェニルであり、そしてＲ₅及びＲ₆はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルでありそしてｎは１，２又は３である）であり、Ｘは、単結合、酸素、硫黄、オキシカルボニル、カルボニロキシ、カルボニルアミド、アミドカルボニル、スルフィニル又はスルホニル基であり、Ｙは、単結合、酸素、硫黄、オキシカルボニル、カルボニロキシ、カルボニルアミド、アミドカルボニル、スルフィニル又はスルホニル基であり、 Cyclは、５〜７炭素原子を有する環式アルキル基又はフェニル（ここで１の環の炭素原子は窒素により置換され得、そしてその飽和環又は芳香環は、Ｃ₁〜Ｃ₁ ₀ アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルメルカプト又はハロゲンにより１回又は数回、置換され得る）であり、そしてｍは０，１，２又は３であり、但し、Ｒ²がＲ¹の意味を同時に有するなら、Ｒ¹はＲ²と同じであり得る〕のホスホノカルボン酸のリン脂質誘導体、互変異性体、光学異性体及びそれらのラセミ体、並びにそれらの無機及び有機塩基の生理的に許容される塩並びに式Ｉの化合物のプロドラッグ。２．Ｒ₂が８〜12炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキル鎖であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．Ｒ₃が水素でないことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。４．ｍが０，１又は２であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一に記載の化合物。５．Ｒ₃が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル又はベンジルであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一に記載の化合物。６．ｅが６〜10の間の数字であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一に記載の化合物。７．Ｘが硫黄、スルフィニル、スルホニル、酸素又は単結合を示すことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一に記載の化合物。８．Ｙが、硫黄、スルフィニル、スルホニル、酸素又は単結合を示すことを特徴とする請求項１〜７のいずれか一に記載の化合物。９．Ｘが硫黄でありそしてＹが酸素であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一に記載の化合物。 10．Cyclが、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルにより任意に置換されたシクロヘキシル、シクロペンチル又はフェニルであることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一に記載の化合物。 11．Ｒ²が、ノニル、デシル、ウンデシル又はドデシルであることを特徴とする請求項１〜10のいずれか一に記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者オーピツ，ハンス―ゲオルクドイツ連邦共和国，デー―69469 バインハイム，イムネッツタル 46 (72)発明者ツィメルマン，ゲルトドイツ連邦共和国，デー―68308 マンハイム，ドルンハイメルリンク４ (72)発明者フォス，エドゲルドイツ連邦共和国，デー―68519 フィールンハイム，アイヒェンドルフシュトラーセ 30

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、基−(CH₂)_e−Cycl中の直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキレン鎖（ここで、ｅは４〜16の間の整数であり、そして３番目以降の炭素原子の１つがヘテロ原子（酸素、窒素又は硫黄）により置換され得る）であり、Ｒ²は、水素、又は１〜20炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和アルキル鎖であり得、Ｒ³は、１〜６炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ネオペンチル、テキシルもしくはフェニル、コリン、エタノールアミン、カルニチン、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルキル残基、ベンジル又は次の基：（式中、Ｒ₄はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル又はフェニルであり、そしてＲ₅及びＲ₆はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルでありそしてｎは１，２又は３である）であり、Ｘは、単結合、酸素、硫黄、オキシカルボニル、カルボニロキシ、カルボニルアミド、アミドカルボニル、スルフィニル又はスルホニル基であり、Ｙは、単結合、酸素、硫黄、オキシカルボニル、カルボニロキシ、カルボニルアミド、アミドカルボニル、スルフィニル又はスルホニル基であり、 Cyclは、５〜７炭素原子を有する環式アルキル基又はフェニル（ここで１の環の炭素原子は窒素により置換され得、そしてその飽和環又は芳香環は、Ｃ₁〜Ｃ₁ ₀ アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルメルカプト又はハロゲンにより１回又は数回、置換され得る）であり、そしてｍは０，１，２又は３であり、但し、Ｒ²がＲ¹の意味を同時に有するなら、Ｒ¹はＲ²と同じであり得る〕のホスホノカルボン酸の新規リン脂質誘導体、互変異性体、光学異性体及びそれらのラセミ体、並びにそれらの無機及び有機塩基の生理的に許容される塩並びに式Ｉの化合物のプロドラッグ。２．Ｒ₂が８〜12炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキル鎖であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．Ｒ₃が水素でないことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。４．ｍが０，１又は２であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一に記載の化合物。５．Ｒ₃が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル又はベンジルであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一に記載の化合物。６．ｅが６〜10の間の数字であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一に記載の化合物。７．Ｘが硫黄、スルフィニル、スルホニル、酸素又は単結合を示すことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一に記載の化合物。８．Ｙが、硫黄、スルフィニル、スルホニル、酸素又は単結合を示すことを特徴とする請求項１〜７のいずれか一に記載の化合物。９．Ｘが硫黄でありそしてＹが酸素であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一に記載の化合物。 10．Cyclが、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルにより任意に置換されたシクロペンチル又はフェニルであることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一に記載の化合物。 11．Ｒ²が、デシル、ウンデシル又はドデシルであることを特徴とする請求項１〜10のいずれか一に記載の化合物。 12．Ｒ¹が、ｔ−ブチル又は塩素により任意に置換されたフェニルヘキシル又はシクロヘキシルであることを特徴とする請求項１〜16のいずれか一に記載の化合物。 13．通常の医薬補助物質及び担体に加えて、請求項１〜12のいずれか一に記載の少くとも１の一般式Ｉの化合物を含む医薬組成物。 14．自己免疫病、新形成、炎症、ウイルス又はレトロウイルスの病気の治療のための薬剤を製造するための請求項１〜12のいずれか一に記載の少くとも１の一般式Ｉの化合物の使用。