TW409128B - Covalent lipid-phosphonocarboxylic acid conjugates, the production thereof as well as their use as antiviral pharmaceutical agents - Google Patents
Covalent lipid-phosphonocarboxylic acid conjugates, the production thereof as well as their use as antiviral pharmaceutical agents Download PDFInfo
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煩讀委員明示，本索€*^私-1::<^^^-^實質^^ =/11^11二
發明ΐ見明 附件1 :勒將念栌474 號專利申請案 中文說明書修正頁 民_„怒年..1月修正 •V* 補乞 及較高的安定性，但吸收性及細胞穿透性幾乎沒有影響[ J, Med. Chem. SiL, 367(1989)> Cancer Res. 3 7. 1 6 4 0 (1977)及丄，2707 (1981)]，其他的核笹類之磷脂體衍生 物可得知自例如下.列參考文獻： 製造及使用脂質核苷類作爲抗病毒藥學製劑揭示在J. Biol. Chem. Z3±, 6 1 1 2( 1 990 )，但是在此情形下只有調 査及合成二豆蔻醯基磷脂醯基及二棕櫚基磷脂醯基殘留物 用其脂肪酸酯結構偶合至已知的核苷類例如AZT及ddCj 在 J. Med. Chem. 1 380 ( 1 990 )中揭示用硫;醚脂 質與二磷酸胞苷共軛的核替類具有抗腫瘤的活性並可在腫 瘤上使用。 在 Chem, Pharm. Bull. 3_S_，2 0 9 ( 1 9 8 8 )中揭示具有 抗血癌活性的5’ -( 3-SN-磷脂醯基）核苷及從適當的核替類 及磷酸膽鹼在具有轉移酶活性的磷脂酶D存在下之酵素合 成。 脂質核苷類的酵素合成也特別是掲示在Tetrahedron Lett. 1 99 ( 1 987)及 Chem.Pharm. Bull. 3JL 5 0 2 0 ( 1988)。 WO 94/ 1 3324揭示含1-0-烷基-、1-0-醯基-、卜卜醯 基-及卜S-烷基-sn-甘油-3-磷酸酯作爲液體載劑之口服活 性物質。 ΕΡ 418814 申請案及 J, Med. Chem. 34, 1 9 1 2 ( 1 9 9 1 ) 揭示異戊f：烯次膦酸基甲酸酯作爲角鯊烯合成酶抑制劑° 在 B i 〇 c h e m. B i 〇 p h y s · R e s · C 〇 m di u η. 1 7 1，4 5 8 ( 氺紙张尺政讷川十剛句家捃今（（'NS ) AWWM 2丨0><297公总) (1Λ先間讀开而之·;ί-:6-^?^^ΐ5本 s j 訂 A7 B7 五 409128 、發明説明（丨） 本發明係關於通式I膦酸基駿酸（phosphonocarboji-Hie acids )及其酯類之新穎的脂質衍生物 •X——R, HC- I H,C- -Y——R, *0—rP- 0 // 0
OH C請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁} 其中 R1 爲_(CH2)e-Cycl中的直鏈或枝鏈、飽和或不飽和的 烷基鏵，其中 e 相當於4至16的整數，且 前述位置3的其中一個碳原子可被.雜原子（氧、氮或 硫）取代， R2 可爲氫、含卜20個碳原子之直鏈或枝鏈、飽和或不 飽和的烷基鏈， 代表Η，含1-6個碳原子之直鏈或枝鏈的烷基鏈， 較宜爲甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基 、第三丁基、戊基、己基、新戊基、1，1，2— 三甲基丙基（thexyl )或苯基、膽鹸、乙醇胺、 肉毒鹼、C5-C7-環烷基殘基、苄基或下列其中一個 基團 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）
E 經濟部中央標準局貝工消費合作社印衆 R3 -4 - 409128 Β7 五、發明説明（5 ) 補充 1990〉中揭示抗逆轉錄病毒_F〇scarnet與様櫚基膦酸基甲 酸酯之脂質共軛體，且（己氧基）羥次膦酸基醋酸之抗- HIV 活性揭示丨在 J. Med. Chem_ 2JL, 660 (1977)。 —般而言，非常有利於發現有效的方式將治療的藥學 物質傳送至個別的目標器官或目標細胞，在AIDS的情形下 傳送至視爲病毒複製的主要儲存所之免疫系統及淋巴系統 的細胞》 P F A (膦酸基甲酸，p h 〇 s p h ο η 〇 f 〇 r m i c a c i d )及 P A A (膦 酸基醋酸，phosphonoacetic acid )有良好的抗病毒活性 ,可對抗HSV 1及2、感冒、HBV、VZ.V、EBV及逆轉錄病毒 感染。 PFA/PAA及其衍生物在某些情形下可有效地替代/補充 核替類，因爲其可在適當選擇性下抑制廣範圍的DNA及RNA 聚合酶及RT逆轉錄病毒。 PFA及PAA本身具有毒性，因爲其與焦磷酸酯一樣會累 積在骨頭內。 本發明之化合物也具有藥理性質，特別適於治療及預 防由DNA病毒例如疱疹簡單病毒、巨噬細胞病毒、乳多孔 病毒、水痘帶狀抱疫病毒、肝炎病毒或Epstein-Barr病 毒或RN A病毒例如Toga病毒或特別是逆轉錄病毒例如致癌 性病毒HTLV-I及Π與腺病毒及人體免疫缺陷病毒HTV-1或2 所造成的感染。 式I伯合物顯示特別適用於治療人體逆轉錄性HIV感染 之臨床顯性例如永久性全身淋巴腺病（PGL)、AIDS-相關複 ---------JJf-- - > Λ (ΐΛ尤間讀肾>5之注意亊项^:^^本^)
Tn- -S .· rvilf—·· > 4'、紙乐X及谇川屮阀阀象檑呤（( 210X 297公漤_) 一 五 '發明説明（2 ) 409128 kl B7
ο -CHr
~N 其中K4代表Ci-Ce-烷基、苄基或苯基，R5及以爲。 -Ce-烷基且η爲1、2或3， X 代表價符號、氧、硫氧羰基、羰氧基、羰醯胺基 、醯胺羰基、亞磺醯基或磺醯基， Υ 代表價符號、氧、硫、氧羰基、羰氧基、羰醯胺基 、醯胺羰基、亞磺醯基或磺醯基， Cycl 代表含5-7個碳原子之烷基殘基或苯基其中一個環 碳原子可被氮替代且其飽和或芳族環可被 院基、Ci_Cio_焼氧基、Cl-ClO-院硫基或鹵素取# —或數次， m 代表0、1、2或3, 若R2同時具有R1之定義則R1可與K2相同，這表示}^ 與R2之定義可互換， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標率局負工消費合作社印製 其互變異構物、有機或無機鹼在生理學上可耐受之鹽類、 其製造方法與含這些化合物之藥學製劑·» 因爲通式I之化合物含不對稱碳原子，這些化合物全. 部的光學活性形式及外消旋混合物也是本發明之主題。 惡性瘤（癌瘤、肉瘤、血性腫瘤）、發炎性疾病或自身 免疫性疾病與病毒或逆轉錄病毒所引起的疾病例如AIDS、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） -5 - y!\ :ί ί> 五、發明説明 409128 A7 B7 16
也視爲包含在本發明之範圍內： 1· [3-(對-氯苯基）己疏基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基_酸 2. [3-(對-第三丁基苯基）氧基-辛酼基-2-癸氧基]丙氧基 -羥基-次膦酸基甲酸 3. [3-(苯基）氧基-己疏基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基甲酸 4. [3-(苯基）氧基-庚酼基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基甲酸 5. [3-(對-氯苯基）氧基-戊锍基-2-癸氧基]丙氧基-羥基- 次膦酸基甲酸 6. [3^(間-乙苯基）癸酼基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基甲酸 7. ' [3-(對-第三丁基苯基）辛酼基-2-癸氧基]丙氧基-羥基 -次膦酸基甲酸 8. [3-(環己基）庚酼基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸基 甲酸 9. [3-(環戊基）癸酼基-2-癸氧基]两氧基-羥基-次膦酸基 甲酸 10. [3-(環庚基）辛毓基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸 基甲酸 11. [3-(環己基）氧基-戊酼基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次 膦酸基甲酸 12. [3-(環己基）毓基-戊酼基-2 -癸氧基]丙氧基~羥基-次 *·§' 〜-i -19 - 409128 A7 B7 五、發明説明（3 ) ARC( A IDS相關的複徵）、巨噬細胞、疱疹感染或肝炎之治 療，除了使用的治療物質之效果不足外，經常也伴隨著其 嚴重的副作用，這些作用以活體內選擇性不足來解釋，限 制所使用的藥理活性物質之治療範圍，藥理活性物質在活 體外之有利藥理性質經常無法在活體內的情形下傳送。 因此多年來一直想藉由修改藥理活性物質的化學結構 ，以提供治療範圍的性質經改進的新穎物質，而且也經常· 發展出新穎的用藥形式，將活性物質傳送到特定的活性部 位使其顯現所要的治療活性，在此情形下，特別必須防止 與健康細胞產生不欲的作用，含有相對應的表面抗原之腫 瘤細胞情形下，例如產生的抗體可辨識這些特殊的表面抗 原，因此可選擇性地連接至癌細胞，用合適的毒素修改抗 體，使毒素連接致癌細胞後完全釋出並將癌細胞，殺死。另 一種改進治療範圍的方法是改變活性物質的物理性質，經 由稍微修改藥理活性物質使改進活性物質的溶解度或耐受 性，例如經由產生酸式或鹼式加成鹽類或經由製備藥理安 全性的酯類[例如脂肪酸酯類；J. Pharm. Sci.79, 5 3 1 ( Μ濟部中央楳準局—工消費合作杜印掣 (諳先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 1990)]，這些稍微化學修改的化合物通常稱爲"前藥（pr-odrugs )'因爲其與體液接觸或在肝臟中（首先通過代謝 ),可幾乎立即轉化成治療性的活性藥劑，該前藥也包括 在本發明內。 爲了改進分解代謝之安定性，核Μ類例如阿糖苷-C及 阿糖替-Α都曾經被化學性地連接至磷脂體，相對應的衍生 物在活體內與未經修改的核苷類比較，可顯示較低的毒性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） —6 - 4〇9ί2δ
五、發明説明（17 ) 膦酸基甲酸 13. [3-(苯基）十一烷锍基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基1甲酸 14. [3-十二烷毓基- 2-(苯基）己巯基]丙氧基-羥基-次膦 酸基甲酸 15. [3-癸氧基- 2-(環己基）己疏基]丙氧基-羥基-次膦酸 基甲酸 16. [3-(對-氯苯基）己酼基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基乙酸 I1?. [3-(對-第三丁基苯基）氧基-辛毓基-2-癸氧基]丙氧 基-羥基-次膦酸基乙酸 18. [3-(苯基）氧基-己毓基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基乙酸 19. [3-(苯基）庚酼基-2-癸氧莲]丙氧基-羥基-次膦酸基 乙酸 20. [3-(對-氯苯基）氧基-戊疏基-2-癸氧基]丙氧基-羥基 -次膦酸基乙酸 21. [3-(間-乙苯基）癸锍基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基乙酸 22. [3-(對-第三丁基苯基）辛毓基-2-癸氧基]丙氧基-羥 基-次膦酸基乙酸
23. [3-(環己基）庚硫基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸 基乙P 24. [3-(環戊基）癸毓基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸 本紙尕尺度进川t阀囚家栉綷（（'呢）ΛΊ规格（2)〇X2S·7公# ) -----；------、夕裝------訂------7-,41 -, 、--i . . ' (誚先間讀背而之注悫事項^?寫本瓦) 、 -20 - 煩讀委員明示，本索€*^私-1::<^^^-^實質^^ =/11^11二
發明ΐ見明 附件1 :勒將念栌474 號專利申請案 中文說明書修正頁 民_„怒年..1月修正 •V* 補乞 及較高的安定性，但吸收性及細胞穿透性幾乎沒有影響[ J, Med. Chem. SiL, 367(1989)> Cancer Res. 3 7. 1 6 4 0 (1977)及丄，2707 (1981)]，其他的核笹類之磷脂體衍生 物可得知自例如下.列參考文獻： 製造及使用脂質核苷類作爲抗病毒藥學製劑揭示在J. Biol. Chem. Z3±, 6 1 1 2( 1 990 )，但是在此情形下只有調 査及合成二豆蔻醯基磷脂醯基及二棕櫚基磷脂醯基殘留物 用其脂肪酸酯結構偶合至已知的核苷類例如AZT及ddCj 在 J. Med. Chem. 1 380 ( 1 990 )中揭示用硫;醚脂 質與二磷酸胞苷共軛的核替類具有抗腫瘤的活性並可在腫 瘤上使用。 在 Chem, Pharm. Bull. 3_S_，2 0 9 ( 1 9 8 8 )中揭示具有 抗血癌活性的5’ -( 3-SN-磷脂醯基）核苷及從適當的核替類 及磷酸膽鹼在具有轉移酶活性的磷脂酶D存在下之酵素合 成。 脂質核苷類的酵素合成也特別是掲示在Tetrahedron Lett. 1 99 ( 1 987)及 Chem.Pharm. Bull. 3JL 5 0 2 0 ( 1988)。 WO 94/ 1 3324揭示含1-0-烷基-、1-0-醯基-、卜卜醯 基-及卜S-烷基-sn-甘油-3-磷酸酯作爲液體載劑之口服活 性物質。 ΕΡ 418814 申請案及 J, Med. Chem. 34, 1 9 1 2 ( 1 9 9 1 ) 揭示異戊f：烯次膦酸基甲酸酯作爲角鯊烯合成酶抑制劑° 在 B i 〇 c h e m. B i 〇 p h y s · R e s · C 〇 m di u η. 1 7 1，4 5 8 ( 氺紙张尺政讷川十剛句家捃今（（'NS ) AWWM 2丨0><297公总) (1Λ先間讀开而之·;ί-:6-^?^^ΐ5本 s j 訂
40912B A7 B7 修正 補充 發明説明（18 基乙酸 25. [3-(環庚基）辛锍基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸 基乙1酸 26. [3-(環己基）氧基-戊酼基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸基乙酸 27. [3-(環己基）酼基-戊疏基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸基乙酸 28. [3-(苯基）十一烷毓基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基乙酸 29. [3-十二烷疏基- 2-(苯基）己疏基]丙氧基-羥基-次膦 酸基乙酸 30. [3-癸氧基- 2-.(環己基）己锍基]丙氧基-羥基-次膦酸 基乙酸 31. [3-(對-氯苯基）己毓基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基丙酸 32. [3-(對-第三丁基苯基）氧基-辛疏基-2-癸氧基]丙氧 基-羥基-次膦酸基两酸 33. [3-(苯基）氧基-己酼基-2-癸氧基]两氧基-羥基-次膦 酸基丙酸 34. [3-(苯基）庚疏基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸基 丙酸 35. [3-(對-氯苯基）氧基-戊酼基-2-癸氧基]丙氧基-羥基 -次-酸基丙酸 36. [ 3-(間-乙苯基）癸疏基-2-癸氧基〕丙氧基-羥基-次膦 本紙张尺政逄用屮阄闷家枕呤（（'NS ) Λ4ί見梠（210 x297-i># ) : ~ -21 - 409128 Β7 五、發明説明（5 ) 補充 1990〉中揭示抗逆轉錄病毒_F〇scarnet與様櫚基膦酸基甲 酸酯之脂質共軛體，且（己氧基）羥次膦酸基醋酸之抗- HIV 活性揭示丨在 J. Med. Chem_ 2JL, 660 (1977)。 —般而言，非常有利於發現有效的方式將治療的藥學 物質傳送至個別的目標器官或目標細胞，在AIDS的情形下 傳送至視爲病毒複製的主要儲存所之免疫系統及淋巴系統 的細胞》 P F A (膦酸基甲酸，p h 〇 s p h ο η 〇 f 〇 r m i c a c i d )及 P A A (膦 酸基醋酸，phosphonoacetic acid )有良好的抗病毒活性 ,可對抗HSV 1及2、感冒、HBV、VZ.V、EBV及逆轉錄病毒 感染。 PFA/PAA及其衍生物在某些情形下可有效地替代/補充 核替類，因爲其可在適當選擇性下抑制廣範圍的DNA及RNA 聚合酶及RT逆轉錄病毒。 PFA及PAA本身具有毒性，因爲其與焦磷酸酯一樣會累 積在骨頭內。 本發明之化合物也具有藥理性質，特別適於治療及預 防由DNA病毒例如疱疹簡單病毒、巨噬細胞病毒、乳多孔 病毒、水痘帶狀抱疫病毒、肝炎病毒或Epstein-Barr病 毒或RN A病毒例如Toga病毒或特別是逆轉錄病毒例如致癌 性病毒HTLV-I及Π與腺病毒及人體免疫缺陷病毒HTV-1或2 所造成的感染。 式I伯合物顯示特別適用於治療人體逆轉錄性HIV感染 之臨床顯性例如永久性全身淋巴腺病（PGL)、AIDS-相關複 ---------JJf-- - > Λ (ΐΛ尤間讀肾>5之注意亊项^:^^本^)
Tn- -S .· rvilf—·· > 4'、紙乐X及谇川屮阀阀象檑呤（( 210X 297公漤_) 一 .少. J.) ;n ίι >y 五、發明説明（19 酸基丙酸
37. [3-(對-第三丁基苯基）辛毓基-2-癸氧基]丙氧基-羥 基-坎膦酸基丙酸 38. [3-(環己基）庚疏基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸 基丙酸 39. [3-(環戊基）癸锍基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸 基丙酸 40. [3-(環庚基）辛疏基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸 基丙酸 41. [3-(環己基）氧基-戊酼基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次 膦酸基丙酸 42. [3-(環己基）锍甚-戊酼基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次 膦酸基丙酸 43. [3-(苯基）十一烷毓基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基丙酸 44. [3~·十一院疏基-2_(苯基）己疏基]两氧基-經基-次腿 酸基丙酸 45. [3-熒氧基- 2-(環己基）己疏基]丙氧基-羥基-次膦酸 基丙酸 46. ((3-(6-環己基己酼基）-2-癸氧基）-丙氧基）-羥基-次 膦酸基甲酸丁酯 47. ((3-(6-苯基己疏基）-2-癸氧基）-丙氧基）-羥基-次膦 酸基f酸乙酯 48. ((3-(6 -苯基己Μ基）-2-癸氧基）-两氧基經基-次鱗 兑先閱讀背而之注意事项礼试^?本頁) 裝 " 4.紙恨尺度进川中阈1¾家橾f'NS > Λ4现核（2Ι0Χ297公漦） -22 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 409128 Λ7 B7 _ 五、發明説明（6 ) 徵（ARC)之早期階段、AIDS之全部臨床症候及相關的CMV 與HSV感染。
Foscarnet(膦酸基甲酸三鈉鹽/ PFA)在患有CMV視網膜 炎的HIV病人之抗病毒/抗逆轉錄病毒活性揭示在J. Inf-ect.Dis. 172· 225 (1995)。 老鼠CMV的抗病毒活性揭示在Ant iviral Res. 2_L, 1 (1995)。 此外，PFA 用在 JAMA 273. 1 4 5 7 ( 1 9 9 5 )供治療 CM V 視 網膜炎》 抑制HI V-1複製的PFA-及PAA-2·，3’-二去氧- 3’-硫代 胞苷共軛體揭示在J. . Med. Chem. SJ_, 221 6 ( 1 9 94),且 Foscarnet之醯氧焼基酿類揭示在J. Pharm. Sci. g_l, 1269(1994) ° 美國申請案5, 194 ,654及PCT-申請案WO 9 4/13682也特 別具有價值，其中揭示膦酸基羧酸之脂質衍生物及其形成 特別安定的脂質複合物在脂質體中的用途，除了非常寬廣 及非常理論性的專利申請範圍外，1-0-烷基-sn-甘油-3-膦酸基羧酸也經掲示爲申請案的核心部份，其可特別良好 地混入脂質體的脂質雙分子層中，申請專利的烷基殘留物 可含2-24個碳原子但不再另外被取代。 只有化合物卜0-十八碳烷基-sn-甘油-3-膦酸基甲酸 酯（鯊肝膦酸基甲酸酯）揭示爲實例並用數據證明其抗病毒 活性 此化合物在調查進行及製造過程中證明爲不安定，與 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（21〇X297公釐） —9 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • JI . 訂 s in A ΐί >r 409128 iL、禮'明談 20 A7 B7 曰 酸基甲酸丙酯 49, ((3-(6-苯基己硫基）-2-癸氧基）-丙氧基）-經基-次麟 酸基1甲酸第三丁酯 50. ((3-(6-苯基己疏基）-2-癸氧基）-丙氧基）-羥基-次膦 酸基甲酸（2-二甲胺基）乙酯 眚例ΐ i?.S-(3-(6-笨R硫某）癸氣基）丙氣基）羥某次腿酸某田 酸二鈉鹽 I (PhfiSlQOP-PFA) 6-苯基-I-己硫醇13 將15. 0克（6 2. 2毫莫耳）卜溴-6-苯基己烷（揭示在未經 檢査的公開專利申請int. Appl. PCT/EP95/044 1 3 )溶解在 40毫升乙醇，在氮.氣壓下添加至7. 10克（93.3毫莫耳）硫脲 在30毫升乙醇之溶液中，在迴流溫度下沸騰歷時7小時後 ，使其冷卻至室溫，摻混33毫升濃氨並迴流加熱歷時4小 時，隨後用15毫升濃HC1酸化至pH 1,每次用200毫升乙醚 萃取三次，用水及飽和的氯化鈉溶液清洗，經由硫酸鎂乾 燥並在真空下去除溶劑，將殘留物溶解在二氯甲烷中，吸 氣過濾固體，再用二氯甲烷清洗，在真·空下將過濾液蒸發 ，得到9. 80克（82%)之無色油13。 R，S-2-癸氧基- 3-(6-苯己毓基）-1-丙基-苯甲酸鹽14 在氮氣壓下，將9. 60克（49.4毫莫耳）13及6.80克（ 49.4毫莫耳）碳酸鉀放在100毫升甲基乙基酮中，將其攪拌 歷時15分鏵，然後摻入19.7克（49. 4毫莫耳）3-溴-2-癸氧 基-1-丙基苯甲酸鹽12(EP 0545966)及一個結晶的碘化鉀 ih 先 間 讀 之 注 項 死.一 i 裝 訂 Λ 本紙张尺及地川中「NS)/WUS ( 21«X2们公# ) —23 - 經濟部央標準局員工消費合作社印聚 409128 A7 _B7 _ ._ 五、發明説明（7 ) 該專利申請案相反處是此化合物係以在溶液/懸浮液+ @ 純物質使用而不是在脂質體中。 根據本發明之通式I化合物在相同情形下具有安定性 且在活體外及活體內（在大鼠中的模式）都具有明顯的優點 〇 脂質膦酸基羧酸酯類在活體外的效應與對應的自由_ 羧酸相同，在活體內則明顯地有利，尤其是口服藥劑的活 性，式I化合物之羧酸酯類在酸的情形下顯示脫羧酸化作 用的破壞減低並因此改進生物利用率（bioavai labi 1 ity 1 )，所以和相對應的自由態羧酸比較，可降低治療的劑量 ，而且可使膜穿透性最佳化，即經由穿過血液-腦屏障或 特定細胞之細胞膜，因爲羧酸酯必須經由酯酶釋出至活體 內，可延長在血清中的半衰期。 在此專利申請案中的化合物與W0 94/ 1 3 6 82及US 5， 1 94, 6 54比較，代表一種有價值的延伸，雖然彼等並不包 含在這些申請案中。 式I的化合物爲新穎的化合物，除了改進安定性（在物 質及溶液中），申請的化合物和已知的脂質衍生物比較也 有較佳的活，性。 式I的藥學活性物質與藥理活性自由態或未經修改的 物質比較時，很訝異地有.較大的治療範圍，而且改進彼等 在體內的滯留時間、藥理活性物質之生物利用率或膜穿透 性（即血液-腦屏障、細胞膜等），這些經常已知爲關鍵性 的因子，式I化合物因此可作爲藥理活性物質之載劑系統（ 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2]0X297公釐） -10 - 409128 B7 —................... 五、發明説明（21 ) 2;麟" ，加入5毫升二甲基甲醯胺後，在室溫下攪拌歷時48小時 ，將碳酸鉀吸氣，用庚烷清洗沈澱物，並在真空下濃縮過 濾液，將1殘留物溶解在水中，用庚烷萃取，用0.5當量濃 度NaOH清洙有機層，用水中和，經由硫酸鎂乾燥並蒸發， 得到25.6克（100%)14，不再純化而直接用於合成15。 R，S-2-癸氧基- 3-(6-苯己酼基）-1-丙醇15 將25. 5克（49. 7毫莫耳）14、30毫升乙醇及12毫升（ 60,0毫莫耳）5當量濃度NaOH之混合物在室溫之氮氣壓下 攪拌歷時48小時，在真空下蒸發，溶解在水中，用二氯甲 烷萃取，用1當量濃度NaOH、水清洗，經由硫酸鎂乾燥並 在真空下去除溶劑，得到18. 9克（93%)粗產物，在矽膠上 經由快速層析法純化（流動溶劑：己烷/醋酸乙酯7 : 1),得 到1 2. 8克（6 3 %)之無色油。 二氯次膦酸基甲酸甲酯16 在氮氣壓下，將28. 2克（99.2毫莫耳）二（三甲矽烷氧 基）次膦酸基甲酸甲酯溶解在150毫升二氯甲烷中，在0°C 下加入5滴二甲基甲醯胺與37.8克（0.297莫耳）草醯氯歷時 30分鐘，在室溫下攪拌歷時2小時後，在真空下去除溶劑 並在高真空下蒸餾，12.1克（69%)16，沸點42-45 °C / 0.19 毫巴。 彳 R,S-((3-(6-苯己硫基）-2-癸氧基）丙氧基）羥基次膦酸基 甲酸甲酯17(實例12.21) 在氮氧壓下，將1. 50克（8,48毫莫耳）二氯次膦酸基甲 酸甲酯16溶解在15毫升二氯甲烷中並冷卻至5 °C，逐滴加 州中 家榀呤（（) ΛW見格（210 X 27公犮） ' -24 - (邻先閱請背而之注意事項备功巧本页)
A7 B7 409128 五、發明説明（8 ) 載劑），對於其功能，式I之共軛體可視爲細胞內的藥劑儲 存所、藥劑目標地及藥劑輸送系統，彼等促使藥理活性物 質於口服用藥後在分子內釋出，且其優點是並不是非特定 地在身體的全部細胞、器官或組織發生釋放，而只是在含 特定酵素的特定細胞中發生。但是特別訝異的是傳輸物質 經過體液例如血液、血清或淋巴液或經過肝臟時並非已經 發生分解，而是在特定目標細胞上或細胞內發生，在此方 式下，可避免經由腎臟不欲地排放膦酸基羧酸或在肝臟中 分解共軛體，使得大部分的活性物質被輸送至特定目標細 胞上或細胞內，如先前所述，此類細胞爲特定的生理或病 理生理活化細胞，其可視爲使用藥學活性物質之目標物例 如血液白血球、淋巴細胞、巨峨細胞及免疫淋巴系統的其 他細胞，彼等爲在特定疾病過程中扮演病理生理及症狀角 色的特定活化細胞（即巨噬細胞、粒細胞、淋巴細胞、白 血球、血小板、單核細胞），此外彼等也是被病毒、細菌 、真菌或其他微生物感染之細胞。 很訝異地也發現當物質偶合至非常特別的類似脂質的 載劑分子時，藥理活性膦酸基羧酸及其酯類之治療範圍可 明顯地改進，在此方法下製備的共軛體可作爲新穎的活性 物質供製備用藥之藥學形式，整體而言，偶合的結果導致 在活體內增加藥學活性膦酸基羧酸之效應，因爲藥理活性 物質經由所得的藥劑輸送系統而位在目標細胞內，因此可 改進藥理活性物質之效應及耐受度，此表示一方面藥理活 性膦酸基羧酸的用藥劑量可以降低，或另一方面可達到增 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印聚 -11 - 部
η Μ) II .1 消 k il 409128 A7 B7 / ---------- 五、發明説明（22 ) 補充秦U % ---- 入溶解在20毫升二氯甲烷中的3. 50克（8. 48毫莫耳）R，S-2-癸氧基- 3-(6-苯己酼基）-卜丙醇15及900毫克（8.48毫莫耳 )三乙胺讫混合物歷時15分鐘，過程中使內部溫度上升至 I0°C，在l〇°C經30分鐘後，在室溫下再攪拌歷時3小時， 隨後倒入7.85毫升1當量濃度“〇11及2()0毫升冰水。每次用 10 0毫升二氯甲烷萃取，合併的有機液用水清洗並經由硫 酸鎂乾燥，在真空下去除溶劑後，得到4.3克（95¾)油，在 矽膠上用快速靥析法純化，溶離未反應之15(流動向：1.35 克：溶劑：醋酸乙酯）並用二氯甲烷/甲醇發展後，導致 2.52克（56%)白色油17(實例12.21：^ 在氮氣壓下，將2.50克（4.71毫莫耳）17、20毫升乙醇 及20毫升四氫呋喃之混合物摻混4. 7毫升（14.1毫莫耳）3當 量濃度NaOH,在室溫下攙拌歷時2小時，在旋轉蒸發器中 將溶劑去除，將其溶解在2 5 0毫升水中每次並用50毫升第 三丁基甲基醚萃取雨次，用1當量濃度HC1將水層調整爲PH 8 , 5，經由冷凍乾燥法去除水，得到2 . 3克（8 7 % ) 1，熔點 212-214〇C。 賨例2 1?.只-((3-(12-苯基十二烷硫基）-2-癸氣某）-丙氧基）-鄹甚 次膦酸基甲酸二鈉鹽2(Phl2S100P-PFA)、 12-苯基-1-十二烷硫醇 如同13之製備（實例1)，使15.0克（46,1毫莫耳）卜溴-12苯基十P烷與5. 3克（69. 2毫莫耳）硫脲反應，得到1 1. 1 克（8 7 % ) 1 8。 Ί11¾ 1¾ ( CNS } ΑΊίΜ ( : ~ -25 - 閲
I 而 之 注 項
訂
舞 409128 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 加藥理效應同時保持相同的有效劑量。 藥理活性膦酸基羧酸係經由共軛體的酵素水解而從共 軛體中釋出。 式I之共軛體與未共軛化的藥理活性膦酸基羧酸及其 酯類比較時，可顯現出明顯的優點，特定的載劑共價性地 連接至藥理活性物質而改進不良再吸收的藥理活性物質之 生物利用率、潛在的毒性活性分子之耐受度、快速消失或 代謝的藥學製劑之滯留時間及不良膜穿透性（例如血液-腦 屏障、細胞等）的化合物之膜穿透性。 脂質部份在活體內的酵素分解通常不會發生在血清中 ，而只是在細胞內發生，此外具有類似卵磷脂結構的載劑 部份，其爲所主張效應之必要部份，可改進藥理活性物質 之穿透性或膜穿透性並顯示沈積效應，而且脂質共轭體之 腸道耐受度被認爲優於純的藥學活性膦酸基羧酸，脂質共 軛體在再吸收過程中也顯示較佳的膜結構穿透性，因此更 能克服再吸收的屏障，同樣也適用於穿透例如血液-腦屏 障。. 此外，經由較佳地將共軛體結合至血漿及組織蛋白質 ，可改進在活體內的分佈，共軛體主要是經由正常的生物 轉化從硫醚氧化成亞碘，但是由於亞砚與硫醚比較時有等 效的活性，不能代表一個缺點，從共軛體緩慢釋出藥學活 性膦酸基羧酸，使活性物質有低的濃度且穩定保持長的時 間，因此改進效應及/或避免毒性副作用，釋出的單磷酸 鹽形式之藥理活性物質由於其高親水性而不再從細胞穿透 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） ).1!-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標率局負工消費合作社印製 409128 A7 Β7 五、發明説明（23 ) 七、、 補无 R，s-癸氧基- 3-(12-苯十二烷硫基）丙基苯 從10·8克（38.8毫莫耳）18及15.3克（38.8毫莫耳）12產 生 2 0 . 0 竞（9 2 % ) 1 9。 R, S-癸氧基-3-( 12-苯十二烷硫基）-l-丙醇20 用3.0毫升（15毫莫耳）5當量濃度NaOH將4.40克（7. 37 毫莫耳）19水解而產生3.08克（85%)20之無色油。 類似於實例1,從1,90克（9.95毫莫耳）16及4·90克（ 9. 95毫莫耳）R，S-癸氧基- 3-(12-苯十二烷硫基）-卜丙醇20 得到3.39克（529〇1?，5-((3-(12-苯十二烷硫基）-2-癸氧基） -丙氧基）-羥基-次膦酸基甲酸甲酯（實例12. 22)之無色油 ，用氫氧化鈉溶液皂化（類似於實例1 )產生2. 90克（94%)2 ，熔點 2 2 4 °C。 實例3 R.S-((3-(1fl-苯某癸硫某癸氧某）-丙氬某羥某次膦 酸基甲酸二鈉鹽 3(PhlOf!1i)OP-PFA) ' 類似於實例1,從1.10克（6. 29毫莫耳）16及2.92克（ 6.29毫莫耳）1?,3-2-癸氧基-3-(10-苯癸硫基）-；1-丙醇得到 0.85克（23%)R,S-((3-(10-苯癸硫基）-2-癸氧基）-丙氧基） -羥基-次膦酸基甲酸甲酯（實例12.23)之無色樹脂，用氫 氧化鈉溶液皂化（實例1 )產生0 . 7 1克（7 9 %) 3，熔點2 1 9 - 2 2 0 。。。 實例4 R,S-((3-i5-(4-氯苯基）-苯硫基）-2-癸氧基）-丙氧基）-羥 基次膦酸基甲酸二鈉鹽4(ClPh5S10OP-PFA) 本紙尺度诚州中K1¾家樣呤（< ’ N S ) Λ 4规ίδ ( 2丨ϋ X 2 7公鉑） ‘ -26 - t 之 注 意 Ψ 項
裝 訂
.1 ϋ'ί 合 ϋ >Ί* __4091¾¾五、發明説明（l〇 ) A7 B7 經漓部中央標率局貝工消費合作社印製 藥理活性物質在整個身體、細胞及器官中經由共轭作 用後，由於共軛體在器官內有較長的滯留時間而使半衰期 明顯地延長，由於在血清及各種器官中缺少分解活性，幾 乎觀察不到或只有微量的骨髓及器官毒性，特別有利的是 式I的共軛體可特定地聚集在不同的目標器官、組織或細 胞。 、 式I化合物可作爲活性物質使用供製備藥學製劑，此 製劑可用在器官、組織或細胞中必須或較宜有高量藥理活 性物質之全部疾病，稱爲"藥劑-儲存-輸送-目標”的此系 統必要需求爲根據所要治療而回應的細胞含有分解酵素， 使得活性物質在第一階段連結，隨後經由細胞膜輸送進入 細胞內部，在输送經由細胞膜的同時或部份進入細胞後， 活性物質分解而形成生理活性的膦酸基羧酸，分子內分解 尤其是發生在其中分解酵素也存在細胞內的情形下。 合適的目標細胞爲例如免疫淋巴系統的細胞（例如白 血球、單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞）或被感染的細胞 〇 很訝異地也發現通式I的化合物在病毒-特定DN A或RN A 轉錄的程度下，可抑制DNA或RNA病毒的複製，此物質經由 抑制酵素逆向轉錄酶可影響逆轉錄病毒的再製造（參見？!·-OC, Natl. Acad. Sci- USA 1911，1986 及 Nature 325. 773, 1 987),在造成免疫缺陷疾病AIDS之HI病毒上 的抑制活性，特別具有治療價值，目前3’ —疊氮-3’ -去氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） ---Γ-----,-------訂------f . (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). -13 -
I il ίΐ Μ) ii'i * ii 409128 \Ί Β7
—-------------[-, V 五、發明説明（24 ) 類似於實例1，從1·10克（6.29毫莫耳）16及2.70克（ 6.20毫莫耳）R,S-2-癸氧基- 3-(5-(4-氯苯基）-苯硫基）— ΐ-丙醇得劍3.30克（97%)R,S-((3-(5-(4-氯苯基）-苯硫基）-2 -癸氧基）-丙氧基）-羥基-次膦酸基甲酸甲酯（實例12. 24) 之無色油，用氫氧化鈉溶液皂化（實例1)2. 80克的酯產生 2. 90克（96504,熔點 170-172°C » 啻例5 R. S-((3-(lQ-(4-第二丁基苯氧基）-癸硫某）-2-癸氣某）-丙氧基）-羥基次膦酸基甲酸二鈉鹽f^tBnPhOIOSlflOP-PFA) 類似於實例1,從1.10克（6·20毫莫耳）16及3.34克（ 6. 20毫莫耳）R,S-2-癸氧基- 3-(5-(4-第三丁基苯氧基）-癸 硫基）-1-丙醇得到.1. 9 2克（58%) R, S-(( 3-(5-(4-第三丁基 苯氧基）-癸硫基）-2-癸氧基）-丙氧基）-羥基-次膦酸基甲 酸甲酯（實例12. 25)之無色油，用氫氧化鈉溶液皂化（實例 1 )產生 1, 9 0 克（9 5 %) 5 β 實例._6_ 環R某苯硫某）-2-癸氣某）-丙氣基）-羥某次 膦酸基甲酸二鈉鹽fi(CHFiS]OOP-PFA) 類似於實例1 ,從1. 1Q克（6. 20毫莫耳）1 6及2. 48克（ 6.20毫莫耳）R,S-2-癸氧基- 3-(5-環己基苯硫基）-卜丙醇 得到2.60克（81%)R，S-((3-(5-環己基苯硫基）-2-癸氧基）-丙氧基）-羥基-次膦酸基甲酸甲酯（實例12.26)之無色油， 用氫氧化神溶液皂化（實例1 )產生1. 5 Q克（9 2 % ) 6，熔點2 1.7 -2 19°C « (誚先W1讀背而之·項再〆¾¾本ΤΙ) 本紙张尺度诮屮丨家榀H_ ( (’NS ) Λ4規相.（210X 297公f ) -27 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 409^38 B7 五、發明説明（11 ) 胸苷（DE-A-36Q8606)爲其中一種經許可在AIDS病人上治療 AIDS,但是3’ -疊氮基-3'-去氧胸苷在骨髓的毒性副作用 使得約50¾接受治療的病人需要輸血，通式I的化合物沒有 這些缺點，彼等在藥理相關劑量下具有抗病毒效應而沒有 細胞毒性》 本發明之化合物其其藥學製劑也可與其他供治療或預 防上述感染的薬學製劑混合使用，含其他藥劑可用於治療 及預防HIV感染或伴隨這些疾病之疾病的這些藥劑之實例 爲3'-疊氮基-3^-去氧胸苷、2’，3’-二去氧核Μ類例如2’， 3’-二去氧胞苷、2·，3’-二去氧腺苷及2’，3’-二去氧肌苷 、非環狀核替類（例如Acyclovir)、非核替類RT抑制劑、 蛋白_抑制劑例如Invirase、干擾素類例如干擾素α、召 、r、胞質分裂素及白細胞介素類（例如白細胞介素16)、 化學介素例如Μ I P 1 α、 Μ I P 1泠、C C I、腎排泄抑制劑例 如羥苯磺丙胺、核苷输送抑制劑類例如雙嘧啶胺醇及免疫 調節劑例如白細胞介素.1 I或刺激因子類例如粒細胞巨噬 細胞菌落刺激因子（GM-CSF)、粒細胞菌落刺激因子（G-CSF、嗜中性白血球生成素）、血小板生成素及擬血栓形成 因子，本發明的化合物及其他藥學製劑可個別或同時用藥 ，且視需要以單次或兩次分別用藥或在不同的時間用藥， 使得到協合的效應》 羧基及膦酸鹽基團之鹼金屬、鹼土金屬及鐵鹽都可考 慮作爲通式I化合物的可能鹽類，鋰、鈉及鉀鹽爲較佳的 鹼金屬鹽類，鎂及鈣鹽可特別考慮作爲鹼金屬鹽類，銨鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
，1T " -14 -
409128 五、發明説明（25 ) 實例7 R.S-((3-(6-環己基己硫某）-苯硫甚癸氧基）-丙氧某） -幾基次祕酸基甲酸二鈉鹽7(CHRSinnP-PFA) 類似於實例1，從1.30克（7. 30毫莫耳）16及3.00克（ 7. 30毫莫耳）R,s-2-癸氧基- 3-(6-環己基己硫基）-1-丙醇 得到2.80克（72%)R，S-((3-(6-環己基己硫基）-2-癸氧基）-丙氧基）-羥基-次膦酸基甲酸甲酯（實例12.27)之無色油， 用氫氧化鈉溶液皂化（實例1)2. 02克的酯產生2. 00克（93¾) 7 ,熔點 1 9 9 - 2 0 2 °C。 啻例《 18-((3-(12-環己基+二烷硫某）-苯硫某）-2-癸氣基）-丙 氧基）-羥基次膦酸基甲酸二鈉鹽8(Γ,Ηΐ281 OOP-PFA) 類似於實例1,從0.55克（3. 10毫莫耳）16及1.50克（ 3. 10毫莫耳）R, S-2 -癸氧基- 3- (12 -環己基十—院硫基）-1_ 丙醇得到1,70克（819〇R，S-U3-(12-環己基+二烷硫基）-2 -癸氧基丙氧基羥基-次膦酸基甲酸甲酯（實例12. 28) 之無色油，用氫氧化鈉溶液皂化（實例1)1. 50克的酯產生 1.10 克（71%)8,熔點 105-107 °c。 啻例9 R.S-((3-(8-環Η某辛硫某）-2-癸氧基）-丙氣基）-羥某次 膦酸基甲酸二鈉鹽fl (Γ,ΗΜΐ nnp-PFA) 類似於實例1，從1. 1Q克（6. 29毫莫耳）16及2. 75克（ 6.29毫莫再）!?，8-2-癸氧基-3-(8-環己基辛硫基）-卜丙醇. 得到2.40克（68%)R，S-((3~(8-環己基辛硫基）-2-癸氧基）- 木紙张尺度鸿川中闽丨.¾家（（'NS ) AW.t格（210X297公潴） (¾先間讀背而之注&亊項再<^·本τΐ)
-28 409128 A7 ---〜____ B7_ _ 五、發明説明（12) IS據本發明可爲含錢離子的鹽類，其可被含1_4個碳原子 的院基及/或芳院基至多取代四次，以苄基較佳，在此情 形下，取代基可相同或不同。 式I中的R1較宜代表e等於5-12個碳原子的直鏈飽和亞 Cy cl較宜代表環己基或環戊基或苯基其中視需要被 C1-C4-焼基或鹵素取代，X與γ彼此獨立地較宜爲硫、亞磺 醯基、擴醯基、氧或共價鍵，特別適宜是X爲硫且¥爲氧^ -(CHa)e-Cycl基團較宜在c3母基團的3-位置，e代表6至 10的範圍，（CH2)e-Cyc丨表示最適宜爲苯己基或環己基己 基，R2的特別適宜烷基爲含8至12個碳原子的直鏈或枝鏈 的飽和或不飽和烷基，R2的特別適宜烷基爲壬基、癸基、 十一基或十二基。 在申請專利的通式！之共軛體中，特別適宜的偶合膦 酸基羧酸爲： 鼸膦酸基甲酸 _膦酸基乙酸 膦酸基丙酸 經濟部中央標率局員工消費合作社印絮 膦酸基甲酸、膦酸基乙酸及膦酸基丙酸之較佳酯類爲 .甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯、第三丁基酯及笮基酯 〇 可用下列方法製備逋式I化合物 1.使通式I I化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 15 - 409138 at B7 五、發明説明（26 ) 丙氧基）-羥基-次膦酸基甲酸甲酯（實例12. 29)之無色油， 用氫氧化鈉溶液皂化（實例1)1. 37克的酯產生〇. 95克（68%) 9 ,分解} 2 5 0 °C。 實例1 f) R. S-((3-(lQ-環己某癸硫基）-2-+癸氧某两氧某輝某次 膦酸基甲酸二鈉鹽丨0 (CHI OS〗 OOP-PFA) 類似於實例1,從1.10克（6. 29毫莫耳）16及2.96克（ | 6.20毫莫耳）R，S-2 -癸氧碁- 3- (10 -環己基癸硫基）-1-两醇 得到1.15克（37%)R,S-((3-(10-環己基癸硫基）-2-癸氧基） -丙氧基）-羥基-次膦酸基甲酸甲酯（實例12. 30)之無色油 ，用氫氧化鈉溶液皂化（實例1)產生1.06克（89%)10,熔點 179-1 81 〇C » 實例Ή Ιΐ. S-( (3-(5-(4-氮苯氬某苯硫基）-2 -癸氧基）-丙氧蕋）-羥基次膦酸基申酸二鈉豳11(ClPhORSin〇P-PFA) 類似於實例1，從1,10克（6.29毫莫耳）16及2.80克（ 6. 29毫莫耳）R，S-2-癸氧基- 3-(5-(4-氯苯氧基）-苯硫基）-1-丙醇得到1.27克（36%)1?,5-((3-(5-(4-氯苯氧基）-苯硫 基）-2-癸氧基）-丙氧基）-羥基-次膦酸基甲酸甲酯（實例 12. 31)之無色油，用氫氧化鈉溶液皂化（實例1)產生1.34 克（％)11之類似蠟狀物質，熔點175-177°C。 眚例1 2 ( , 類似於實例1至11,可以合成實例12.21至12. 51» 本紙張尺廋地用十阈1¾象標吟（（’NS ) Λ4规格( 210Χ 297公郄） U?先W讀背1¾之注悉事項^本JI) '•裝. ,ιτ -29 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 409128 a? B7 五、發明説明（13
H,C — Ί —X— HC— —y一r, HzC —OH 其中R1、R2及η具有所敘述之定義，與通式ΠΙ化合物 Ε〇\ // /厂卿一C、 ο 0Η 其中m及R3相同於上述之定義且R3較宜代表匕-(^-烷 基，在視需要經取代的芳基磺酸氯的存在下在有機鹼中或 在鹼存在下在惰性有機溶劑中反應，且隨後經由鹼性皂化 反應將羧酸酯轉化成式I之衍生物或其生理學上的合適鹽 類； 或 2.從式III化合物及烷基-或芳基磺酸氯.製備混合的酐 ,使其在鹼的存在下在惰性有機溶劑中或直接在鹼中與式 II的醇反應，且必要時，隨後將羧酸酯進行鹼性皂化反應 或 3.式ΙΠ的膦酸基羧酸其中I?代表氫，與式II的醇在鹼 及視需要經取代的芳基磺酸氯存在下反應，且必要時轉化 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) "ρ
-16 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 附件85 1 15474 號專利申請案 举文說明書修正頁 民國89年3月呈 五、養明説明E^TTJ, 11.33 Na Na - 0,34 9SV<. 12.34 H 0¾ -5 ppm 175 ppm 0.70 40% 12.35 ~~·〇1 Na Na - 0,35 98% U36 (^1〇-〇<〇>-〇33 H CHs 0,70 42% 12.37 -(CH^^-O CHg Na Na - — 0.35 96% 12.3S H 0¾ -4 ppm 175 ppm 0.70 46% 12.39 Na Na 0.37 9S% 12.40 9^"'、 H CHa - - m 11% 12.41 '(CH,)10-〇<Qh( Na. Na - - 0.34 98% 12.42 H 0¾ -4 ppm 175 ppm 0.42 57% 12.43 Na Na - - 0.34 93% 12.44 H 0¾ -4 ppm ·· 174 ppm - 50% {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CpS ) A4規格（210Χ297公釐） -33- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40912^ A7 B7 五、發明説明（14 ) 成生理學上合適的酯類或鹽類； 或 4·式ΙΠ化合物之混合酐其中r代表氫及烷基_或芳基 擴酸氣(與式II的醇在驗及視需要的惰性有機溶劑中反膊， 並視需要將共軛體轉化成生理學上合· 或 5. 通式IV的膦酸二氯 C1 八
丨’ P 〇=P-(CH〇m—C、 i
OIL I α ! . 其係根據 Bhongle et al. (Synthetic Commun. 17， 1 07 1 ( 1 9 87))之揭示，從膦酸雙三甲矽烷酯合成並隨後與 草醯氯反應，以1:1的莫耳比例如同前述與通式II的醇一 起反應： 或 6. 根據 Tetrahedron Letters Vol. 33，No. 49， 74 7 3-7474頁之揭示，用草醯氯將式III化合物轉化成相 對應之式IV膦酸二氯，隨後以〗：1的莫耳比例使其與式II 的醇在鹼的存在下反應，將形成爲中間體之膦酸單氯皂化 而形成半酯，經由鹼性皂化反應將羧酸酯轉化成式〗之衍 生物或生理學上合適的鹽類。 式II化合物及其製造敘述於實例及EP-0545966。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (婧先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 歧、 -17 - 經濟部中央標率局員工消費合作社印家 409X28 A? B7 五、發明説明（l5 ) 供治療例如病毒感染的含式I化合物之藥學製劑可在 液體或固體形式下經由腸道或不經腸道用藥，在此情形下 ，經常考慮作爲用藥的形式爲例如片劑、膠囊、糖錠劑、 糖漿、溶液或懸浮液，水較宜作爲注射介質使用，其中含 經常在注射溶液中使用的添加劑，例如安定劑、溶解劑及 緩衝液，此類添加劑爲例如酒石酸鹽及檸檬酸鹽緩衝液、 乙醇、複合劑例如乙二胺四醋酸及其無毒性的鹽類、高分 子量聚合物例如液體聚環氧乙烷使調節黏度。注射溶液之 液體載劑必須無菌且較宜填入瓿中，固體載劑爲例如澱粉 、乳糖、甘露糖醇、甲基纖維素、滑石、高分散性矽酸、 高分子量脂肪酸類例如硬脂酸、明膠、瓊脂、磷酸鈣、硬 脂酸鎂、動物及植物脂肪類、固體高分子量聚合物類例如 聚乙二醇等，供口服用藥的合適製劑可視需要含香料及甜 化劑。 劑量決定於不同的因子例如用藥的方式、物種、年齡 或個別的狀態，根據本發明之化合物通常每天每公斤體重 用藥Q.1-10G毫克，以0.2-8G毫克較佳，較宜將每天的劑. 量分成2-5次用藥，每次用藥含0.5-50G毫克活性物質的卜 2個片劑，也可將片劑阻釋，此係表示每天的用藥次數可 降低爲1-3次，.阻釋的片劑可含2-1 QQG毫克活性物質，活 性物質也可用持續輸注的方式用藥，每天正常用量爲5-5 00 0毫克。 除了實例中所敘述的化合物及結合專利申請中說明之 取代基的全部定義而衍生的化合物外，下列的式I化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
_ 18 _ y!\ :ί ί> 五、發明説明 409128 A7 B7 16
也視爲包含在本發明之範圍內： 1· [3-(對-氯苯基）己疏基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基_酸 2. [3-(對-第三丁基苯基）氧基-辛酼基-2-癸氧基]丙氧基 -羥基-次膦酸基甲酸 3. [3-(苯基）氧基-己疏基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基甲酸 4. [3-(苯基）氧基-庚酼基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基甲酸 5. [3-(對-氯苯基）氧基-戊锍基-2-癸氧基]丙氧基-羥基- 次膦酸基甲酸 6. [3^(間-乙苯基）癸酼基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基甲酸 7. ' [3-(對-第三丁基苯基）辛酼基-2-癸氧基]丙氧基-羥基 -次膦酸基甲酸 8. [3-(環己基）庚酼基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸基 甲酸 9. [3-(環戊基）癸酼基-2-癸氧基]两氧基-羥基-次膦酸基 甲酸 10. [3-(環庚基）辛毓基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸 基甲酸 11. [3-(環己基）氧基-戊酼基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次 膦酸基甲酸 12. [3-(環己基）毓基-戊酼基-2 -癸氧基]丙氧基~羥基-次 *·§' 〜-i -19 - 4〇9ί2δ
五、發明説明（17 ) 膦酸基甲酸 13. [3-(苯基）十一烷锍基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基1甲酸 14. [3-十二烷毓基- 2-(苯基）己巯基]丙氧基-羥基-次膦 酸基甲酸 15. [3-癸氧基- 2-(環己基）己疏基]丙氧基-羥基-次膦酸 基甲酸 16. [3-(對-氯苯基）己酼基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基乙酸 I1?. [3-(對-第三丁基苯基）氧基-辛毓基-2-癸氧基]丙氧 基-羥基-次膦酸基乙酸 18. [3-(苯基）氧基-己毓基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基乙酸 19. [3-(苯基）庚酼基-2-癸氧莲]丙氧基-羥基-次膦酸基 乙酸 20. [3-(對-氯苯基）氧基-戊疏基-2-癸氧基]丙氧基-羥基 -次膦酸基乙酸 21. [3-(間-乙苯基）癸锍基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基乙酸 22. [3-(對-第三丁基苯基）辛毓基-2-癸氧基]丙氧基-羥 基-次膦酸基乙酸
23. [3-(環己基）庚硫基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸 基乙P 24. [3-(環戊基）癸毓基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸 本紙尕尺度进川t阀囚家栉綷（（'呢）ΛΊ规格（2)〇X2S·7公# ) -----；------、夕裝------訂------7-,41 -, 、--i . . ' (誚先間讀背而之注悫事項^?寫本瓦) 、 -20 -
40912B A7 B7 修正 補充 發明説明（18 基乙酸 25. [3-(環庚基）辛锍基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸 基乙1酸 26. [3-(環己基）氧基-戊酼基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸基乙酸 27. [3-(環己基）酼基-戊疏基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸基乙酸 28. [3-(苯基）十一烷毓基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基乙酸 29. [3-十二烷疏基- 2-(苯基）己疏基]丙氧基-羥基-次膦 酸基乙酸 30. [3-癸氧基- 2-.(環己基）己锍基]丙氧基-羥基-次膦酸 基乙酸 31. [3-(對-氯苯基）己毓基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基丙酸 32. [3-(對-第三丁基苯基）氧基-辛疏基-2-癸氧基]丙氧 基-羥基-次膦酸基两酸 33. [3-(苯基）氧基-己酼基-2-癸氧基]两氧基-羥基-次膦 酸基丙酸 34. [3-(苯基）庚疏基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸基 丙酸 35. [3-(對-氯苯基）氧基-戊酼基-2-癸氧基]丙氧基-羥基 -次-酸基丙酸 36. [ 3-(間-乙苯基）癸疏基-2-癸氧基〕丙氧基-羥基-次膦 本紙张尺政逄用屮阄闷家枕呤（（'NS ) Λ4ί見梠（210 x297-i># ) : ~ -21 - .少. J.) ;n ίι >y 五、發明説明（19 酸基丙酸
37. [3-(對-第三丁基苯基）辛毓基-2-癸氧基]丙氧基-羥 基-坎膦酸基丙酸 38. [3-(環己基）庚疏基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸 基丙酸 39. [3-(環戊基）癸锍基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸 基丙酸 40. [3-(環庚基）辛疏基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦酸 基丙酸 41. [3-(環己基）氧基-戊酼基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次 膦酸基丙酸 42. [3-(環己基）锍甚-戊酼基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次 膦酸基丙酸 43. [3-(苯基）十一烷毓基-2-癸氧基]丙氧基-羥基-次膦 酸基丙酸 44. [3~·十一院疏基-2_(苯基）己疏基]两氧基-經基-次腿 酸基丙酸 45. [3-熒氧基- 2-(環己基）己疏基]丙氧基-羥基-次膦酸 基丙酸 46. ((3-(6-環己基己酼基）-2-癸氧基）-丙氧基）-羥基-次 膦酸基甲酸丁酯 47. ((3-(6-苯基己疏基）-2-癸氧基）-丙氧基）-羥基-次膦 酸基f酸乙酯 48. ((3-(6 -苯基己Μ基）-2-癸氧基）-两氧基經基-次鱗 兑先閱讀背而之注意事项礼试^?本頁) 裝 " 4.紙恨尺度进川中阈1¾家橾f'NS > Λ4现核（2Ι0Χ297公漦） -22 - s in A ΐί >r 409128 iL、禮'明談 20 A7 B7 曰 酸基甲酸丙酯 49, ((3-(6-苯基己硫基）-2-癸氧基）-丙氧基）-經基-次麟 酸基1甲酸第三丁酯 50. ((3-(6-苯基己疏基）-2-癸氧基）-丙氧基）-羥基-次膦 酸基甲酸（2-二甲胺基）乙酯 眚例ΐ i?.S-(3-(6-笨R硫某）癸氣基）丙氣基）羥某次腿酸某田 酸二鈉鹽 I (PhfiSlQOP-PFA) 6-苯基-I-己硫醇13 將15. 0克（6 2. 2毫莫耳）卜溴-6-苯基己烷（揭示在未經 檢査的公開專利申請int. Appl. PCT/EP95/044 1 3 )溶解在 40毫升乙醇，在氮.氣壓下添加至7. 10克（93.3毫莫耳）硫脲 在30毫升乙醇之溶液中，在迴流溫度下沸騰歷時7小時後 ，使其冷卻至室溫，摻混33毫升濃氨並迴流加熱歷時4小 時，隨後用15毫升濃HC1酸化至pH 1,每次用200毫升乙醚 萃取三次，用水及飽和的氯化鈉溶液清洗，經由硫酸鎂乾 燥並在真空下去除溶劑，將殘留物溶解在二氯甲烷中，吸 氣過濾固體，再用二氯甲烷清洗，在真·空下將過濾液蒸發 ，得到9. 80克（82%)之無色油13。 R，S-2-癸氧基- 3-(6-苯己毓基）-1-丙基-苯甲酸鹽14 在氮氣壓下，將9. 60克（49.4毫莫耳）13及6.80克（ 49.4毫莫耳）碳酸鉀放在100毫升甲基乙基酮中，將其攪拌 歷時15分鏵，然後摻入19.7克（49. 4毫莫耳）3-溴-2-癸氧 基-1-丙基苯甲酸鹽12(EP 0545966)及一個結晶的碘化鉀 ih 先 間 讀 之 注 項 死.一 i 裝 訂 Λ 本紙张尺及地川中「NS)/WUS ( 21«X2们公# ) —23 - 409128 B7 —................... 五、發明説明（21 ) 2;麟" ，加入5毫升二甲基甲醯胺後，在室溫下攪拌歷時48小時 ，將碳酸鉀吸氣，用庚烷清洗沈澱物，並在真空下濃縮過 濾液，將1殘留物溶解在水中，用庚烷萃取，用0.5當量濃 度NaOH清洙有機層，用水中和，經由硫酸鎂乾燥並蒸發， 得到25.6克（100%)14，不再純化而直接用於合成15。 R，S-2-癸氧基- 3-(6-苯己酼基）-1-丙醇15 將25. 5克（49. 7毫莫耳）14、30毫升乙醇及12毫升（ 60,0毫莫耳）5當量濃度NaOH之混合物在室溫之氮氣壓下 攪拌歷時48小時，在真空下蒸發，溶解在水中，用二氯甲 烷萃取，用1當量濃度NaOH、水清洗，經由硫酸鎂乾燥並 在真空下去除溶劑，得到18. 9克（93%)粗產物，在矽膠上 經由快速層析法純化（流動溶劑：己烷/醋酸乙酯7 : 1),得 到1 2. 8克（6 3 %)之無色油。 二氯次膦酸基甲酸甲酯16 在氮氣壓下，將28. 2克（99.2毫莫耳）二（三甲矽烷氧 基）次膦酸基甲酸甲酯溶解在150毫升二氯甲烷中，在0°C 下加入5滴二甲基甲醯胺與37.8克（0.297莫耳）草醯氯歷時 30分鐘，在室溫下攪拌歷時2小時後，在真空下去除溶劑 並在高真空下蒸餾，12.1克（69%)16，沸點42-45 °C / 0.19 毫巴。 彳 R,S-((3-(6-苯己硫基）-2-癸氧基）丙氧基）羥基次膦酸基 甲酸甲酯17(實例12.21) 在氮氧壓下，將1. 50克（8,48毫莫耳）二氯次膦酸基甲 酸甲酯16溶解在15毫升二氯甲烷中並冷卻至5 °C，逐滴加 州中 家榀呤（（) ΛW見格（210 X 27公犮） ' -24 - (邻先閱請背而之注意事項备功巧本页)
部
η Μ) II .1 消 k il 409128 A7 B7 / ---------- 五、發明説明（22 ) 補充秦U % ---- 入溶解在20毫升二氯甲烷中的3. 50克（8. 48毫莫耳）R，S-2-癸氧基- 3-(6-苯己酼基）-卜丙醇15及900毫克（8.48毫莫耳 )三乙胺讫混合物歷時15分鐘，過程中使內部溫度上升至 I0°C，在l〇°C經30分鐘後，在室溫下再攪拌歷時3小時， 隨後倒入7.85毫升1當量濃度“〇11及2()0毫升冰水。每次用 10 0毫升二氯甲烷萃取，合併的有機液用水清洗並經由硫 酸鎂乾燥，在真空下去除溶劑後，得到4.3克（95¾)油，在 矽膠上用快速靥析法純化，溶離未反應之15(流動向：1.35 克：溶劑：醋酸乙酯）並用二氯甲烷/甲醇發展後，導致 2.52克（56%)白色油17(實例12.21：^ 在氮氣壓下，將2.50克（4.71毫莫耳）17、20毫升乙醇 及20毫升四氫呋喃之混合物摻混4. 7毫升（14.1毫莫耳）3當 量濃度NaOH,在室溫下攙拌歷時2小時，在旋轉蒸發器中 將溶劑去除，將其溶解在2 5 0毫升水中每次並用50毫升第 三丁基甲基醚萃取雨次，用1當量濃度HC1將水層調整爲PH 8 , 5，經由冷凍乾燥法去除水，得到2 . 3克（8 7 % ) 1，熔點 212-214〇C。 賨例2 1?.只-((3-(12-苯基十二烷硫基）-2-癸氣某）-丙氧基）-鄹甚 次膦酸基甲酸二鈉鹽2(Phl2S100P-PFA)、 12-苯基-1-十二烷硫醇 如同13之製備（實例1)，使15.0克（46,1毫莫耳）卜溴-12苯基十P烷與5. 3克（69. 2毫莫耳）硫脲反應，得到1 1. 1 克（8 7 % ) 1 8。 Ί11¾ 1¾ ( CNS } ΑΊίΜ ( : ~ -25 - 閲
I 而 之 注 項
訂
舞 409128 A7 Β7 五、發明説明（23 ) 七、、 補无 R，s-癸氧基- 3-(12-苯十二烷硫基）丙基苯 從10·8克（38.8毫莫耳）18及15.3克（38.8毫莫耳）12產 生 2 0 . 0 竞（9 2 % ) 1 9。 R, S-癸氧基-3-( 12-苯十二烷硫基）-l-丙醇20 用3.0毫升（15毫莫耳）5當量濃度NaOH將4.40克（7. 37 毫莫耳）19水解而產生3.08克（85%)20之無色油。 類似於實例1,從1,90克（9.95毫莫耳）16及4·90克（ 9. 95毫莫耳）R，S-癸氧基- 3-(12-苯十二烷硫基）-卜丙醇20 得到3.39克（529〇1?，5-((3-(12-苯十二烷硫基）-2-癸氧基） -丙氧基）-羥基-次膦酸基甲酸甲酯（實例12. 22)之無色油 ，用氫氧化鈉溶液皂化（類似於實例1 )產生2. 90克（94%)2 ，熔點 2 2 4 °C。 實例3 R.S-((3-(1fl-苯某癸硫某癸氧某）-丙氬某羥某次膦 酸基甲酸二鈉鹽 3(PhlOf!1i)OP-PFA) ' 類似於實例1,從1.10克（6. 29毫莫耳）16及2.92克（ 6.29毫莫耳）1?,3-2-癸氧基-3-(10-苯癸硫基）-；1-丙醇得到 0.85克（23%)R,S-((3-(10-苯癸硫基）-2-癸氧基）-丙氧基） -羥基-次膦酸基甲酸甲酯（實例12.23)之無色樹脂，用氫 氧化鈉溶液皂化（實例1 )產生0 . 7 1克（7 9 %) 3，熔點2 1 9 - 2 2 0 。。。 實例4 R,S-((3-i5-(4-氯苯基）-苯硫基）-2-癸氧基）-丙氧基）-羥 基次膦酸基甲酸二鈉鹽4(ClPh5S10OP-PFA) 本紙尺度诚州中K1¾家樣呤（< ’ N S ) Λ 4规ίδ ( 2丨ϋ X 2 7公鉑） ‘ -26 - t 之 注 意 Ψ 項
裝 訂
.1 ϋ'ί 合 ϋ >Ί*
I il ίΐ Μ) ii'i * ii 409128 \Ί Β7
—-------------[-, V 五、發明説明（24 ) 類似於實例1，從1·10克（6.29毫莫耳）16及2.70克（ 6.20毫莫耳）R,S-2-癸氧基- 3-(5-(4-氯苯基）-苯硫基）— ΐ-丙醇得劍3.30克（97%)R,S-((3-(5-(4-氯苯基）-苯硫基）-2 -癸氧基）-丙氧基）-羥基-次膦酸基甲酸甲酯（實例12. 24) 之無色油，用氫氧化鈉溶液皂化（實例1)2. 80克的酯產生 2. 90克（96504,熔點 170-172°C » 啻例5 R. S-((3-(lQ-(4-第二丁基苯氧基）-癸硫某）-2-癸氣某）-丙氧基）-羥基次膦酸基甲酸二鈉鹽f^tBnPhOIOSlflOP-PFA) 類似於實例1,從1.10克（6·20毫莫耳）16及3.34克（ 6. 20毫莫耳）R,S-2-癸氧基- 3-(5-(4-第三丁基苯氧基）-癸 硫基）-1-丙醇得到.1. 9 2克（58%) R, S-(( 3-(5-(4-第三丁基 苯氧基）-癸硫基）-2-癸氧基）-丙氧基）-羥基-次膦酸基甲 酸甲酯（實例12. 25)之無色油，用氫氧化鈉溶液皂化（實例 1 )產生 1, 9 0 克（9 5 %) 5 β 實例._6_ 環R某苯硫某）-2-癸氣某）-丙氣基）-羥某次 膦酸基甲酸二鈉鹽fi(CHFiS]OOP-PFA) 類似於實例1 ,從1. 1Q克（6. 20毫莫耳）1 6及2. 48克（ 6.20毫莫耳）R,S-2-癸氧基- 3-(5-環己基苯硫基）-卜丙醇 得到2.60克（81%)R，S-((3-(5-環己基苯硫基）-2-癸氧基）-丙氧基）-羥基-次膦酸基甲酸甲酯（實例12.26)之無色油， 用氫氧化神溶液皂化（實例1 )產生1. 5 Q克（9 2 % ) 6，熔點2 1.7 -2 19°C « (誚先W1讀背而之·項再〆¾¾本ΤΙ) 本紙张尺度诮屮丨家榀H_ ( (’NS ) Λ4規相.（210X 297公f ) -27
409128 五、發明説明（25 ) 實例7 R.S-((3-(6-環己基己硫某）-苯硫甚癸氧基）-丙氧某） -幾基次祕酸基甲酸二鈉鹽7(CHRSinnP-PFA) 類似於實例1，從1.30克（7. 30毫莫耳）16及3.00克（ 7. 30毫莫耳）R,s-2-癸氧基- 3-(6-環己基己硫基）-1-丙醇 得到2.80克（72%)R，S-((3-(6-環己基己硫基）-2-癸氧基）-丙氧基）-羥基-次膦酸基甲酸甲酯（實例12.27)之無色油， 用氫氧化鈉溶液皂化（實例1)2. 02克的酯產生2. 00克（93¾) 7 ,熔點 1 9 9 - 2 0 2 °C。 啻例《 18-((3-(12-環己基+二烷硫某）-苯硫某）-2-癸氣基）-丙 氧基）-羥基次膦酸基甲酸二鈉鹽8(Γ,Ηΐ281 OOP-PFA) 類似於實例1,從0.55克（3. 10毫莫耳）16及1.50克（ 3. 10毫莫耳）R, S-2 -癸氧基- 3- (12 -環己基十—院硫基）-1_ 丙醇得到1,70克（819〇R，S-U3-(12-環己基+二烷硫基）-2 -癸氧基丙氧基羥基-次膦酸基甲酸甲酯（實例12. 28) 之無色油，用氫氧化鈉溶液皂化（實例1)1. 50克的酯產生 1.10 克（71%)8,熔點 105-107 °c。 啻例9 R.S-((3-(8-環Η某辛硫某）-2-癸氧基）-丙氣基）-羥某次 膦酸基甲酸二鈉鹽fl (Γ,ΗΜΐ nnp-PFA) 類似於實例1，從1. 1Q克（6. 29毫莫耳）16及2. 75克（ 6.29毫莫再）!?，8-2-癸氧基-3-(8-環己基辛硫基）-卜丙醇. 得到2.40克（68%)R，S-((3~(8-環己基辛硫基）-2-癸氧基）- 木紙张尺度鸿川中闽丨.¾家（（'NS ) AW.t格（210X297公潴） (¾先間讀背而之注&亊項再<^·本τΐ)
-28 409138 at B7 五、發明説明（26 ) 丙氧基）-羥基-次膦酸基甲酸甲酯（實例12. 29)之無色油， 用氫氧化鈉溶液皂化（實例1)1. 37克的酯產生〇. 95克（68%) 9 ,分解} 2 5 0 °C。 實例1 f) R. S-((3-(lQ-環己某癸硫基）-2-+癸氧某两氧某輝某次 膦酸基甲酸二鈉鹽丨0 (CHI OS〗 OOP-PFA) 類似於實例1,從1.10克（6. 29毫莫耳）16及2.96克（ | 6.20毫莫耳）R，S-2 -癸氧碁- 3- (10 -環己基癸硫基）-1-两醇 得到1.15克（37%)R,S-((3-(10-環己基癸硫基）-2-癸氧基） -丙氧基）-羥基-次膦酸基甲酸甲酯（實例12. 30)之無色油 ，用氫氧化鈉溶液皂化（實例1)產生1.06克（89%)10,熔點 179-1 81 〇C » 實例Ή Ιΐ. S-( (3-(5-(4-氮苯氬某苯硫基）-2 -癸氧基）-丙氧蕋）-羥基次膦酸基申酸二鈉豳11(ClPhORSin〇P-PFA) 類似於實例1，從1,10克（6.29毫莫耳）16及2.80克（ 6. 29毫莫耳）R，S-2-癸氧基- 3-(5-(4-氯苯氧基）-苯硫基）-1-丙醇得到1.27克（36%)1?,5-((3-(5-(4-氯苯氧基）-苯硫 基）-2-癸氧基）-丙氧基）-羥基-次膦酸基甲酸甲酯（實例 12. 31)之無色油，用氫氧化鈉溶液皂化（實例1)產生1.34 克（％)11之類似蠟狀物質，熔點175-177°C。 眚例1 2 ( , 類似於實例1至11,可以合成實例12.21至12. 51» 本紙張尺廋地用十阈1¾象標吟（（’NS ) Λ4规格( 210Χ 297公郄） U?先W讀背1¾之注悉事項^本JI) '•裝. ,ιτ -29 - 409128 A7 B7 五、發明説明（27 ) 表1 實例1至1 1及12. 21至12. 5 1之選擇性NMR數據及1^值 H.C· -S— H?—〇—CA //0 Ο—7P—Cv ^ \ OIL 0 ο—Μ 個別的Rf 值係在 Fa. Merck，Darmstadt 之 Kieselgel 60F254DC-Fertigplatten (Material-Nr· 5715)上，用 10 微克/10微升之體積及溶劑36(異丙醇/醋酸丁酯/水/氨50: 30:15:5,體積/體積）測量，用HC1/過氯酸噴霧劑進行偵 測，所示的13C-位移係相對於羰基碳（Dublett J.於250 Hz)。 11-.----------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印架 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） -30 - 82i 9 ο 4
B 五、發明説明（28 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ri , Μ R1 5JlP CDOj) δ uc (CDCIj) R< 產率 1 -(CH2)r<Q) Na Na - 0,33 37% 2 ㈣ ίΞ<0> Na Na 1.3 ppm (D20) - 0.26 94% 3 Na Na - - 0.15 78% 4 .-(邱乂》-α Na Na — 0.30 96% 5 -码。-。〇~^ Na Na - - 0.17 j 95% 6 -闲5-^_) Na Nz 3 ppm (DMSO) - 92% 7 Na Na 1,4 ppm (D20) 0.26 93% 8 (CiyirO Na Na l.S ppm (D20) - 0.74 71% 9 Na Na 2,0 ppm (D20) - 0.72 63% 10 -㈣ Na Na - - 0.27 S9% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 -
40912B 五、發明説明（29 ) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 11 -(oy^o^^-σ Na Na - - 0.35 1 99% 12J.I Η CHj -4 ppm 174 ppm 0-43 45% 12-22 Η _ Et -7 ppm - 52% 12.23 Η CEa ' 7 ppm 174 ppm 0,43 39% 12.24 Η CEi -9 ρρτπ - - 40% 12.25 '(〇y10-〇^Q)-^ Η 0¾ -6 ppm 173 ppm - 36% 12.26 -购 τζ^) Η 0.¾ -3 ppm 174 ppm - 44% 12.27 Η ch3 -S ppm 174 ppm 0.45 44% 12.23 Η CHj ' 6 ppm %· - 42% 12.29 判K3 Η 0¾ -6 ppm 173 ppm - 40% 12,30 Η 0¾ -9 ppm - - 37% 12.31 取： Η 0¾ ' 7 ppra - - 36% 113Z 你丄。-。〇 Η 0¾ - - 0.71 5S% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -32 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 附件85 1 15474 號專利申請案 举文說明書修正頁 民國89年3月呈 五、養明説明E^TTJ, 11.33 Na Na - 0,34 9SV<. 12.34 H 0¾ -5 ppm 175 ppm 0.70 40% 12.35 ~~·〇1 Na Na - 0,35 98% U36 (^1〇-〇<〇>-〇33 H CHs 0,70 42% 12.37 -(CH^^-O CHg Na Na - — 0.35 96% 12.3S H 0¾ -4 ppm 175 ppm 0.70 46% 12.39 Na Na 0.37 9S% 12.40 9^"'、 H CHa - - m 11% 12.41 '(CH,)10-〇<Qh( Na. Na - - 0.34 98% 12.42 H 0¾ -4 ppm 175 ppm 0.42 57% 12.43 Na Na - - 0.34 93% 12.44 H 0¾ -4 ppm ·· 174 ppm - 50% {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CpS ) A4規格（210Χ297公釐） -33- 409128 a? B7 五、發明説明（31 ) 12.45 Na Na - 0.13 99% 12.46 Η 0¾ -4 ppm 174 ppm 47% 12.47 佩 Na Na oa7 99% 12.48 Η 0¾ -4 ppm 175 ppm 0.71 52% 12.49 -㈣·0〇^ Na Na - - 0.17 98% 12.50 I^C Na 一 Na - - 0.3S 93% 12.51 WC H CH3 -4 ppm 175 ppm 44% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34 - 409128 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印m 五、發明説明（32 ) 實例1 3 在活體內，醚脂質-Foscarnet共軛體在老鼠巨細胞病 毒（MCMV)模式之測試（exp. 951 01 6) 分子上含不同醚脂質部位之不同醚脂質-Foscar net共 軛體在活體內進行MCMV模式之測試，在此實驗中，感染 M CM V病毒後的存活率是在感染+9天後與對照劑處理之對照 組比較而測量（表2 )。 動物（除了對照組I及II外）在第0天經由腹膜內感染 2x 105PFUs( plaque forming units ) /動物，所有的動 物（除了對照組I外）在第1天經由口服使用100毫克/公斤的 環磷醯胺進行免疫抑制，全部的測試物質從第0天（注射後 + 1小時）至第+ 8天以30毫克/公斤的劑量每天經由腹膜內用 藥一次，每個情形下使用10隻動物/組，在第+9天測量存 活率。 從表2可看出，在用 PBS( phosphate buffered saline ) 對照處理的 對照組 ΙΠ( 第 3組） 中， 10 隻動物在第 +9 天 只有1隻生存，全部的測試在此動物模式中都有效，關於 存活期間，測試物質有明顯的結構-活性關係， TBUPHOIOS 10OP-PFA、 CLPH5S10OP-PFA及 PH6S 100P-PFA 爲最有活性的化合物。 (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 、1Τ
I 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -35 _ 4〇9i28
7 B 五、發明説明（33 ) 表2 醚脂質-Foscarnet共軛體在活體內MCMV模式之結構-活性關係a 經濟部中央標準局員工消費合作社印f .組 物質 11 CM V病毒 用環磷醯胺 在第+9 (第0天） 免疫抑制（ 天的動 口服 1 X1 0 〇 物 毫克/公斤， 存活率 天-1) 1 對照組I - — 100 2 對照組I I - + 100 3 對照組I I I + + 10 4 TBUPH010S1OOP-PFA + 80 5 CLPH5S1OOP-PFA + + 60 6 CH5S10OP-PFA + + 30 7 CH6S1OOP-PFA + 50 8 CH12S100P-PFA + + 30 9 CH8S1OOP-PFA + + 30 10 PHI 2S1OOP-PFA + + 40 11 PHI0S1OOP-PFA 50 12 PH6S100P-PFA + + 60 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本f ) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -36 - 409128 A7 B7 五、發明説明（Μ ) a在第-1天口服使用1x100毫克/公斤環磷醯胺進行免疫抑 制，在第0天經由腹膜內感染2xl05 PFUs/動物，從第〇天（ 組 每 (> 療 治 內 膜 腹 由 經 斤 公 / 克 毫 ο 3 用 天 8 + 第。 至Η } 物 時動 m πΜτπ 小隻 «—A XI 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）
Claims (1)
- A8 D； * 六、申請專利範圍 補先 τ~ 附件3a:第85115474號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 会 本 民國8 9年3月修正 1.通式I膦酸基羧酸之磷脂質衍生物 H^C. HC- HjC· -X—& Y—-¾. -〇—-P——/ν· 〇 OH 〇 // C. (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R1 e R2 R3 X Y Cycl 相當於-(CH2)e-Cycl基，其中 爲4至16的整數， 爲含7-13個碳原子之烷基， 代表H，含1-6個碳原子之烷基或苄基， 代表硫 代表氧 代表C5_7環烷基、苯基（可被一個鹵素原子取代 )、或苯氧基（可被1至3個Cl-l。-院基、Cl-6_ 烷氧基或自素取代）， 代表0， 訂- -- -------線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 D； * 六、申請專利範圍 補先 τ~ 附件3a:第85115474號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 会 本 民國8 9年3月修正 1.通式I膦酸基羧酸之磷脂質衍生物 H^C. HC- HjC· -X—& Y—-¾. -〇—-P——/ν· 〇 OH 〇 // C. (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R1 e R2 R3 X Y Cycl 相當於-(CH2)e-Cycl基，其中 爲4至16的整數， 爲含7-13個碳原子之烷基， 代表H，含1-6個碳原子之烷基或苄基， 代表硫 代表氧 代表C5_7環烷基、苯基（可被一個鹵素原子取代 )、或苯氧基（可被1至3個Cl-l。-院基、Cl-6_ 烷氧基或自素取代）， 代表0， 訂- -- -------線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 六、申請專利範圍 及其生理學上可耐受之無機鹼鹽類與有機鹼鹽類。 (諳先閱讀背面之生意事項再填寫本頁) 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2代表8至j 2 個碳原子之烷基。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3不爲 氣。 4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3代表甲 基、乙基、河基、丁基、第三丁基或苄基。 5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中e代表6至 1 0間的數字。 6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中cyci代 表環戊基或苯基其可選擇饯被鹵素取代。 7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2代表 癸基、十一基或+二基。 線. 8·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Ri代表 苯己基其可選擇性被氯取代》 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9. —種用於治療自身免疫疾病、腫瘤、發炎、病毒 及逆轉錄病毒疾病之藥學組成物，含至少一種如申請專利 範圍第1-8項中任一項之化合物及一般的藥學輔助物質及 載劑。 10. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，係用於製造 一種用來治療自身免疫疾病、腫瘤、發炎、病毒及逆轉錄 病毒疾病之醫藥。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -2 - 六、申請專利範圍 及其生理學上可耐受之無機鹼鹽類與有機鹼鹽類。 (諳先閱讀背面之生意事項再填寫本頁) 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2代表8至j 2 個碳原子之烷基。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3不爲 氣。 4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3代表甲 基、乙基、河基、丁基、第三丁基或苄基。 5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中e代表6至 1 0間的數字。 6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中cyci代 表環戊基或苯基其可選擇饯被鹵素取代。 7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2代表 癸基、十一基或+二基。 線. 8·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Ri代表 苯己基其可選擇性被氯取代》 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9. —種用於治療自身免疫疾病、腫瘤、發炎、病毒 及逆轉錄病毒疾病之藥學組成物，含至少一種如申請專利 範圍第1-8項中任一項之化合物及一般的藥學輔助物質及 載劑。 10. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，係用於製造 一種用來治療自身免疫疾病、腫瘤、發炎、病毒及逆轉錄 病毒疾病之醫藥。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -2 -
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