CZ2003245A3 - Nové substituované ftalidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující - Google Patents
Nové substituované ftalidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003245A3 CZ2003245A3 CZ2003245A CZ2003245A CZ2003245A3 CZ 2003245 A3 CZ2003245 A3 CZ 2003245A3 CZ 2003245 A CZ2003245 A CZ 2003245A CZ 2003245 A CZ2003245 A CZ 2003245A CZ 2003245 A3 CZ2003245 A3 CZ 2003245A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- defined above
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 125000005506 phthalide group Chemical group 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 191
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- -1 hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- BWXSXZAIQQSFPW-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-6-nitro-2-benzofuran-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(CC)(CC)OC(=O)C2=C1 BWXSXZAIQQSFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ASKLDELUMSEZPN-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-6-(propan-2-ylamino)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound CC(C)NC1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 ASKLDELUMSEZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SWPWEPMPORVAHF-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3,3-diethyl-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(CC)(CC)OC(=O)C2=C1 SWPWEPMPORVAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DQBGVUCLKLYTJM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-butyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 DQBGVUCLKLYTJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- KQJFKERLWABNGU-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-3,3-dimethyl-2-benzofuran-1-one Chemical compound CN(C)C1=CC=C2C(C)(C)OC(=O)C2=C1 KQJFKERLWABNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YYDFTFDFORIGIP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3,3-dimethyl-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(C)(C)OC(=O)C2=C1 YYDFTFDFORIGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 claims description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 30
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N isobenzofuranone Natural products C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- DQBGVUCLKLYTJM-LLVKDONJSA-N (3r)-6-amino-3-butyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2[C@@H](CCCC)OC(=O)C2=C1 DQBGVUCLKLYTJM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 2
- DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C=O DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBHIFNRLCVSKJV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-butyl-5-nitro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 WBHIFNRLCVSKJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- HJXMNVQARNZTEE-UHFFFAOYSA-N Butylphthalide Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 HJXMNVQARNZTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 2
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOQWPSAWQMDAI-UHFFFAOYSA-N n-(1-butyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)formamide Chemical compound O=CNC1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 GHOQWPSAWQMDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YHTGCLXGKDNDGH-UHFFFAOYSA-N (1-butyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 YHTGCLXGKDNDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUGVGQNBRMXWTF-RFVHGSKJSA-N (3R)-6-amino-3-butyl-3H-2-benzofuran-1-one 2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.NC1=CC=C2[C@@H](CCCC)OC(=O)C2=C1 ZUGVGQNBRMXWTF-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 1
- DQBGVUCLKLYTJM-NSHDSACASA-N (3s)-6-amino-3-butyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2[C@H](CCCC)OC(=O)C2=C1 DQBGVUCLKLYTJM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006621 (C3-C8) cycloalkyl-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OBVFNDZOAJBXJM-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-10-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]-5h-pyrazolo[3,4-c][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=C1C(C)=NN2C OBVFNDZOAJBXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIFIJXWVYCPGKB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 KIFIJXWVYCPGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPIXVFHIZFAMM-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 UQPIXVFHIZFAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNDHHGUSRIZDSL-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctane Chemical compound CCCCCCCCCl CNDHHGUSRIZDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMAHWTQENDSXCR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(1-butyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)pentanamide Chemical compound CCCC(Br)C(=O)NC1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 WMAHWTQENDSXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPWLZDAZAZFPKZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(CC)OC(=O)C2=C1 UPWLZDAZAZFPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMVUJJUMWOPKOP-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-n-(1-butyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)-4-hydroxybenzamide Chemical compound C=1C=C2C(CCCC)OC(=O)C2=CC=1NC(=O)C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 OMVUJJUMWOPKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZAZUDQLKAEAAT-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-6-(cyclohexylamino)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C=1C=C2C(CCCC)OC(=O)C2=CC=1NC1CCCCC1 YZAZUDQLKAEAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFCFKCGCSLVDHF-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-6-(cyclopentylamino)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C=1C=C2C(CCCC)OC(=O)C2=CC=1NC1CCCC1 NFCFKCGCSLVDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPAANRVKAGNPFU-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-6-(dimethylamino)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound CN(C)C1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 CPAANRVKAGNPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMTZKGPXYYJUAR-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC)OC(=O)C2=C1 VMTZKGPXYYJUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCTLNENHMYWCHT-UHFFFAOYSA-N 3-hexyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCCC)OC(=O)C2=C1 VCTLNENHMYWCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVFBCMLTOLAXLC-UHFFFAOYSA-N 3-hexyl-6-nitro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(CCCCCC)OC(=O)C2=C1 XVFBCMLTOLAXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYGRPRSFUHJZPY-UHFFFAOYSA-N 3-octyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCCCCC)OC(=O)C2=C1 MYGRPRSFUHJZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTGAYPUEESPZLF-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-butyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 KTGAYPUEESPZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXJOQXCHPSHQGF-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-3-butyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=C(N)C=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 BXJOQXCHPSHQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOVSXFVBHMHXCY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-hexyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(CCCCCC)OC(=O)C2=C1 DOVSXFVBHMHXCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBANIFWEIZVNDR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-octyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(CCCCCCCC)OC(=O)C2=C1 FBANIFWEIZVNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDGRUDPKTRGVRE-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-3-octyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(CCCCCCCC)OC(=O)C2=C1 VDGRUDPKTRGVRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- AAGGJYUSOKKWLT-UHFFFAOYSA-N Cl.OCCC1(OC(=O)C2=CC=CC=C12)N Chemical compound Cl.OCCC1(OC(=O)C2=CC=CC=C12)N AAGGJYUSOKKWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical group OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- VQASKUSHBVDKGU-UHFFFAOYSA-N Paramethadione Chemical compound CCC1(C)OC(=O)N(C)C1=O VQASKUSHBVDKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001073 episodic memory Effects 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- ZFLWDHHVRRZMEI-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-5-nitro-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C([N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZFLWDHHVRRZMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- IELMJQQEWSGTFE-UHFFFAOYSA-N n-(1-butyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)-2-propylpentanamide Chemical compound CCCC(CCC)C(=O)NC1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 IELMJQQEWSGTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZMUAYJMJVOAFV-UHFFFAOYSA-N n-(1-butyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 UZMUAYJMJVOAFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLEPECVHJZVLMF-UHFFFAOYSA-N n-(1-butyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)pentanamide Chemical compound CCCCC(=O)NC1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 RLEPECVHJZVLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVSUNKSFKCTTEO-UHFFFAOYSA-N n-(1-butyl-6-nitro-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 XVSUNKSFKCTTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHNYDLAEWCJRFU-UHFFFAOYSA-N n-(1-hexyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C2C(CCCCCC)OC(=O)C2=C1 XHNYDLAEWCJRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVZEXRWEFHNDG-UHFFFAOYSA-N n-(1-octyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C2C(CCCCCCCC)OC(=O)C2=C1 AZVZEXRWEFHNDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229960003274 paramethadione Drugs 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229950004963 zolenzepine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
NOVÉ SUBSTITUOVANÉ FTALIDY, ZPŮSOB JEJICH PŘÍPRAVY A
FARMACEUTICKÉ PŘÍPRAVKY JE OBSAHUJÍCÍ
Oblast technikv
Předložený vynález se týká nových substituovaných ftalidů, způsobů jejich přípravy a farmaceutických přípravků je obsahujících.
Dosavadní stav technikv
Epilepsie je širší termín používaný k popisu skupiny chronických konvulzívních poruch charakteristických společným výskytem krátkodobých epizod (záchvatů) souvisejících se ztrátou nebo poruchou vědomí. Existuje mnoho epileptik, která jsou dostupná v klinické praxi, např. Fenobarbital, Fenytoin, Zolenzepin, Etosuximid, Paramethadion, valprová kyselina. Ačkoliv jsou tyto léky, které mají chránit před konvulzí různých epilepsií, dostupné pro pacienta, jejich rozdílný obsah, vedlejší účinky a tolerance obvykle brání zavedení dlouhodobé terapie. Ke zlepšení terapeutického účinku a eliminaci nebo redukci nepříznivého účinku jsou potřeba nové sloučeniny s novými strukturními motivy a s novými mechanizmy účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou nové, netoxické a vykazují zajímavé farmakologické vlastnosti jako antikonvulziva. Dále jsou účinnými blokátory vápníkového a sodíkového kanálu, což jim uděluje neuroochranné vlastnosti a vlastnosti zvyšující kognitivní funkce.
Podstata vynálezu
Podrobněji se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (I):
kde • · · • · » substituent R1 reprezentuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-Ci2)alkylovou skupinu nebo ureidoskupinu, substituent R reprezentuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-Ci2)alkylovou skupinu nebo substituenty R a R společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí cykloalkylovou skupinu mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, substituent R3 reprezentuje skupinu CN, NO2, NRaR'a, NRaSO2R'a, NRaCZR5nebo CZNRaR'a, kde Z reprezentuje atom kyslíku nebo síry a substituent R5 reprezentuje skupinu ORa, Ra nebo NRaR'a (kde substituenty Ra a R'a, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentují atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cg)alkylovou skupinu, (C3-C8) cykloalkylovou skupinu, (C3-C8)cykloalkyl-(Ci-C6)alkylovou skupinu, ve kterých alkylová část je lineární nebo rozvětvená, fenyl nebo a fenyl-(Cl-C6)alkylová skupina, kde alkylová část je lineární nebo rozvětvená), substituent R4 reprezentuje atom vodíku nebo substituent R3 mající shora definovaný význam, přičemž:
- fenyl nebo fenylalkylová skupina může být substituována na benzenovém kruhu jedním nebo více substituenty vybranými z lineární nebo rozvětvené (Ci-Có)alkýlové skupiny, hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cgjalkoxyskupiny, aminoskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-C6)alkylaminoskupiny, di-(Ci-C6)-alkylaminoskupiny, ve které každá alkylová část je lineární nebo rozvětvená, NO2 a atomů halogenu,
- alkylová skupina může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxyskupiny, karboxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Céjalkylové skupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-C6)alkoxyskupiny a atomů halogenu,
- cykloalkylové a cykloalkylalkylové skupiny mohou být substituovány na cyklické části jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxyskupiny, karboxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-C6)alkoxyskupiny a atomů halogenu, « · • · · · a za předpokladu, že sloučenina obecného vzorce (I) nemůže reprezentovat 3-methyl-,
3-ethyl-, 3,3-dimethyl- nebo 3,3-diethyl-6-nitro-ftalid nebo 3-methyl- nebo 3,3-dimethyl-6aminoftalid nebo 3,3-dimethyl-6-(dimethylamino)-ftalid, jejich enantiomerů a diastereoizomerů a jejich adiční solí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
Mezi farmaceuticky přijatelné kyseliny patří, ale není to nikterak limitováno, kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, mléčná, pyrohroznová, malonová, sukcinová, glutarová, fumarová, tartarová, maleinová, citrónová, askorbová, methansulfonová, kafrová, oxalová kyselina, atd.
Mezi farmaceuticky přijatelné báze patří, ale není to nikterak limitováno, hydroxid sodný, hydroxid draselný, triethylamin, ferc-butylamin, atd.
Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I), kde substituent R4 reprezentuje atom vodíku.
Substituent R1 je výhodně lineární nebo rozvětvená (Ci-Ci2)alkylová skupina a zejména pak methyl, ethyl a n-butyl, nebo substituenty R1 a R2 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí kruh mající 5 nebo 6 atomů uhlíku.
Výhodně se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (I), kde substituent R3 reprezentuje nitroskupinu nebo skupinu NRaR'a (kde substituenty Ra a R'a mají shora definovaný význam), např. aminoskupina, formamidoskupina, izopropylaminoskupina nebo dimethylaminoskupina.
Ještě výhodněji se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (I), jež jsou:
6-amino-3-butyl-ftalid, (+)-(37?)-6-amino-3-butyl-ftalid,
3-butyl-6-izopropylamino-ftalid,
6-amino-3,3-spiro-tetramethylen-ftalid,
AAA · • · • A A · ·
A ·
AAAA ·
3-butyl-6-formamido-ftalid,
6-amino-3,3 -diethyl-ftalid.
Enantiomery a diastereoizomery, jakož i adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, výhodných sloučenin podle předloženého vynálezu vytvářejí nedílnou část vynálezu.
Předložený vynález se týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (I), vyznačujícího se tím, že jako výchozí látka slouží sloučenina obecného vzorce (II):
kde substituenty R1 a R2mají shora definovaný význam, která se nitruje za podmínek elektrofilní substituce za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/a), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):
kde substituenty R1 a R2 mají shora definovaný význam, která může být hydrogenována chemicky nebo katalytickou hydrogenací, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/b), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):
kde substituenty R1 a R2 mají shora definovaný význam, • a která může být:
- buď podrobena reakci s jednou nebo dvěma molekulami sloučeniny obecného vzorce (ΙΠ):
R!a-X (III), kde substituent R*a může nabývat kteréhokoliv významu substituenta Ra s výjimkou atomu vodíku a X reprezentuje odstupující skupinu, např. atom halogenu nebo tosylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/c), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):
kde substituenty R1, R2, Ra a R’a mají shora definovaný význam,
- nebo podrobeny účinku sloučeniny obecného vzorce (IV):
R'5—C-Cl (IV)
Z kde Z má shora definovaný význam a substituent R'5 reprezentuje substituent Ra nebo ORa (kde substituent Ra má shora definovaný význam), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/d), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):
(hd) kde substituenty R1, R2, Z a R'5 mají shora definovaný význam, která může být podrobena účinku sloučenin obecného vzorce (III), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/e), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):
kde substituenty R1, R2, R'5, R’a a Z mají shora definovaný význam,
- nebo podrobena účinku sloučeniny obecného vzorce (V):
Z=C=N-Ra (V) kde Z a substituent Ra mají shora definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/f), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):
(Π) kde substituenty R1, R2, Z a Ra mají shora definovaný význam, která může být podrobena účinku sloučeniny obecného vzorce (III), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/g), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):
(Vg) kde substituenty R1, R2, Ra, R'a, R'a a Z mají shora definovaný význam,
- nebo podrobena postupnému působení kyseliny dusité a pak CuCN za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/h), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):
«· ·
kde substituenty R1 a R2 mají shora definovaný význam, která může být hydrolyzována v kyselém nebo bazickém prostředí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/i), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):
(I/i) kde substituenty R1 a R2 mají shora definovaný význam, která může být podrobena účinku sloučeniny obecného vzorce (III), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/j), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):
(I/j) kde substituenty R1, R2, Ra a R'a mají shora definovaný význam, kde sloučeniny obecných vzorců (I/i) a (I/j) mohou být podrobeny působení thionačního činidla, např. Lawessonova činidla, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/k), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):
(I/k) kde substituenty R1, R2, Ra a R'a mají shora definovaný význam, ··· · • · • · · > ····
kde sloučeniny obecných vzorců (I/a) až (1/k) mohou být podrobeny sekundární nitraci a případně také celému sledu reakcí popsaných výše za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1/1), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):
kde substituenty R1, R2 a R3 mají shora definovaný význam a substituent R'4 nabývá kteréhokoliv významu substituenta R3, sloučeniny obecných vzorců (I/a) až (1/1) vytvářejí souhrn sloučenin obecného vzorce (I), jenž mohou být purifikovány standardními separačními technikami, jsou konvertovány, pokud je třeba, na své adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází a separovány, pokud je to vhodné, na své izomery standardními separačními technikami.
Sloučeniny obecného vzorce (II) jsou buď komerčně dostupné nebo snadno přístupné chemickými reakcemi.
Především mohou být sloučeniny obecného vzorce (II) připraveny:
- z 2-formyl-benzoové kyseliny jako výchozí látky, která se kondenzuje s jednou nebo dvěma molekulami Grignardova činidla RMgX', kde substituent R reprezentuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-Ci2)alkylovou skupiny a X' reprezentuje atom halogenu,
- nebo z anhydridu kyseliny fialové jako výchozí látky, která se kondenzuje:
se sloučeninou obecného vzorce RCOC1 nebo odpovídajícím anhydridem (kde substituent R má shora definovaný význam) a následně katalyticky nebo chemicky hydrogenuje, nebo se sloučeninou obecného vzorce X'-Mg-(CH2)n-Mg-X', kde X' má shora definovaný význam a n je 4 nebo 5.
4 • · 4 · « • 444* « « « ···· ί *44*
Kromě faktu, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou nové, vykazují velmi zajímavé farmakologické vlastnosti a nejsou toxické.
Mají antikonvulzivní vlastnosti, a tudíž je lze použít jako antiepileptika. Z výsledků vyplývá, že tyto sloučeniny jsou novými antagonisty kalcia a mohou být používány jako základ pro zlepšení antiepileptického mechanizmu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu dále vykazují silné neuroochranné účinky a mají vlastnosti zvyšující kognitivní funkce, což umožňuje jejich použití při:
- léčení nedostatečných kognitivních funkcí paměti souvisejících s věkem a léčení neurodegenerativních onemocnění, např. Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Pickova nemoc, Korsakovův syndrom a demence čelního laloku a subkortikální demence,
- profylaktickému ošetření chronických neurodegenerativních onemocnění,
- a při prevenci recidivy cerebrální ischémie.
Předložený vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I) společně s jedním nebo více vhodných, inertních, netoxických pomocných látek. Mezi farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být zařazeny zejména ty, které jsou vhodné pro perorální, parenterální (intravenozní nebo subkutánní) a nazální podání, tablety nebo tablety potažené cukrem, sublinguální tablety, želatinové kapsle, pastilky, čípky, krémy, masti, dermální gely, injikovatelné preparáty, pitné suspenze, atd.
Použité dávkování může být přizpůsobeno charakteru a rozsahu poruchy, způsobu podání a věku a hmotnosti pacienta. Dávkování se pohybuje od 0,01 mg do 1 g denně v jednom nebo více podáních.
Následující příklady ilustrují předložený vynález, ale nikterak ho nelimitují.
Příklady provedení vynálezu
Dále jsou popsány způsoby přípravy sloučenin podle předloženého vynálezu nebo způsoby přípravy meziproduktů použitelných při přípravě sloučenin podle předloženého vynálezu.
• * ·
999 9
9 « • 99 99 9 9 <· ·
Meziprodukt 1
3-butylftalid
Do suché tříhrdlé baňky se vloží 16,0 g (0,658 mol) hoblin hořčíku, které se přelijí bezvodým etherem. K iniciaci reakce se do směsi po kapkách přidá malý podíl «-butylbromidu. Po malých kouskách se přidává «-butylbromid do té doby, dokud hobliny hořčíku kompletně nezreagují; celkové množství přidaného «-butylbromidu je 82 g (0,599 mol). Reakční směs se pak zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny. Do ochlazeného Grignardova činidla se přidá po kapkách roztok 36,0 g (0,24 mol) o-ftalaldehydové kyseliny ve 200 mol bezvodého tetrahydrofuranu v 1 hodině. Reakční směs se refluxuje po dobu 1 hodiny a ochladí. Do této směsi se opatrně přidá 250 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Aby bylo pH směsi 2 přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Éterová fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem (3x). Spojené organické fáze se suší síranem sodným a odpařují. Zbytek se destiluje za vakua, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 144-148°C / 2 mmHg.
Meziprodukt 2
3-ethylftalid
Analogickým způsobem jako při přípravě meziproduktu 1 se nechá reagovat 30 g (0,20 mol) o-ftalaldehydové kyseliny, 65,38 g (0,60 mol) ethylbromidu a 16,0 g (0,66 mol) hoblin hořčíku, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 110-125°C/2 mmHg
Elementární mikroanalýza:
C H % vypočteno: 74,06 6,21 % naměřeno: 73,93 5,89
Meziprodukt 3
3-hexylftalid * ·
Analogickým způsobem jako při přípravě meziproduktu 1 se nechá reagovat 8,6 g (0,0573 mol) ftalaldehydové kyseliny, 28,4 g (0,172 mol) n-hexylbromidu a 4,6 g (0,189 mol) hoblin hořčíku, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 182-185°C / 4 mmHg
Elementární mikroanalýza:
C H % vypočteno: 77,03 8,31 % naměřeno: 77,30 7,99
Meziprodukt 4
3-oktylftalid
Analogickým způsobem jako při přípravě meziproduktu 1 se nechá reagovat 10 g (0,067 mol) o-ftalaldehydové kyseliny, 38,8 g (0,201 mol) n-oktylchloridu a 5,3 g (0,221 mol) hoblin hořčíku, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 174-180°C / 2 mmHg
Elementární mikroanalýza:
C H % vypočteno: 79,98 9,00 % naměřeno: 77,88 9,10
Meziprodukt 5
3,3-diethylftalid
Hobliny hořčíku (3,6 g, 0,15 mol) se nechají reagovat s 15,26 g (0,14 mol) ethylbromidu v bezvodém etheru, čímž se připraví Grignardovo činidlo, ke kterému se pak přidá po kapkách roztok 10,0 g (0,068 mol) anhydridu ftalové kyseliny v bezvodém THF. Po přidání se reakční směs refluxuje po dobu 2 hodin. Do chlazené směsi se přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená směse se několikrát extrahuje etherem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a suší síranem sodným. Rozpouštědlo se odtáhne a zbytek krystalizuje z petroletheru, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 110-125°C / 2 mmHg • · • ·
Elementární mikroanalýza:
% vypočteno: 75,76 % naměřeno: 76,03
7,44
7,32
Meziprodukt 6
3,3-spiro-tetramethylenftalid
Analogickým způsobem jako při přípravě meziproduktu 5 se nechá reagovat 5,4 g (0,22 mol) hoblin hořčíku, 21,6 g (0,10 mol) 1,4-dibrombutanu a 15,0 g (0,101 mol) anhydridu fialové kyseliny, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 130-154°C/7 mmHg
Ztuhlá sloučenina se krystalizuje z ethanolu.
Teplota tání: 74-75°C
Elementární mikroanalýza % vypočteno: 76,57 % naměřeno: 76,59
H6,43
6,07
Meziprodukt 7
3,3-spiro-pentamethylenftalid
Postupuje se analogickým způsobem jako při přípravě meziproduktu 6 s 1,5dibrompentanem jako výchozí látkou.
Příklad 1
-butyl-6-nitro-ftalid
Do 500 ml dýmavé kyseliny dusičné (měrná hmotnost 1,50) se po kapkách a za stálého míchání přidá 190 g (1,0 mol) meziproduktu 1 za vnitřní teploty 35-40°C a teplota se udržuje při 40-45°C po dobu 2 hodin. Reakční směs se pak nechá stát při pokojové teplotě přes noc a nalije do rozdrceného ledu. Separovaná pevná látka se spojí a promyje vodou, suší a krystalizuje z ethanolu, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalů.
• · φ φ φφφ φφφφ
Teplota tání; 53-55°C
Elementární mikroanalýza:
C H % vypočteno: 61,27 5,57 % naměřeno: 61,11 5,44
Příklad 2
3-hexyl-6-nitro-ftalid
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se 11,7 g (0,054 mol) meziproduktu 3 nitruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Elementární mikroanalýza:
C H % vypočteno: 63,86 6,51 % naměřeno: 63,57 6,72
Příklad 3
6-nitro-3-oktyl-ftalid
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se 4,0 g (0,05162 mol) meziproduktu 4 nitruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Elementární mikroanalýza:
C H % vypočteno: 65,96 7,27 % naměřeno: 66,11 7,55
Příklad 4
6-amino-3 -butyl-ftalid
Do suspenze 141 g (0,6 mol) sloučeniny podle příkladu 1 v 250 ml ethanolu se přidá 14 g 5 % Pd-C katalyzátoru. Směs se hydrogenuje při tlaku 3-4 kg/cm2. Po skončení absorpce vodíku se směs za horka filtruje kvůli odstranění katalyzátoru. Filtrační koláč se promyje horkým ethanolem. Za studená se krystaly oddělí a z kondenzovaného filtrátu se získá další podíl produktu, který se promyje.
• · • · • · · · a • aaa· · · « *·· ♦ *··* ·!· ’M* *
Teplota tání: 129-131°C
Elementární mikroanalýza:
C H % vypočteno: 70,23 7,37 % naměřeno: 70,13 7,05
Příklad 5
6-amino-3 -hexyl-ftalid
Analogickým způsobem jako v příkladu 4 se 3,5 g (0,018 mol) sloučeniny podle příkladu 2 redukuje, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Elementární mikroanalýza:
C H % vypočteno: 67,78 6,26 % naměřeno: 67,97 6,20
Příklad 6
6-amino-3-oktyl-ftalid
Analogickým způsobem jako v příkladu 4 se 2,5 g (0,0086 mol) sloučeniny podle příkladu 3 redukuje, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 124-125°C
Elementární mikroanalýza:
C H % vypočteno: 73,53 8,87 % naměřeno: 73,51 8,91
Příklad 7
6-acetamido-3-butyl-ftalid
Směs 0,3 g (1,55 mmol) sloučeniny podle příkladu 4 a 3 ml acetanhydridu a 1 kapka kyseliny sírové se zahřívá do té doby, dokud se nerozpustí a takto se nechají 15 minut. Po ochlazení se bílé krystaly separují a rekrystalizují z ethanolu, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 138-139°C
Elementární mikroanalýza:
C H % vypočteno: 67,99 6,93 % naměřeno: 67,67 6,75
Příklad 8
6-acetamido-3-hexyl-ftalid
Analogickým způsobem jako v příkladu 7 se 1,4 g (6,0 mmol) sloučeniny podle příkladu 5 acetyluje, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 135-137°C
Elementární mikroanalýza:
C H %vypočteno: 69,79 7,69 % naměřeno: 69,61 7,71
N
5,09
4,82
Příklad 9
6-acetamido-3-oktyl-ftalid
Analogickým způsobem jako v příkladu 7 se 0,5 g (1,91 mmol) sloučeniny podle příkladu 6 acetyluje, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 133-134°C
Elementární mikroanalýza:
C H % vypočteno: 71,26 8,31 % naměřeno: 71,29 8,39
Příklad 10
3-Butyl-6-formamido-ftalid
Roztok 3,07 g (0,015 mol) sloučeniny podle příkladu 4 v 15 ml 85 % kyseliny mravenčí se zahřívá při teplotě 60°C. Po 1 hodině se reakční směs nalije do ledové vody.
4
4 • 4 4
4 4
4 4 4 4 • 4
4 4 4
Pevná látka se separuje a krystalizuje ze zředěného ethanolu, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 127-129°C
Elementární mikroanalýza:
% vypočteno % naměřeno:
| c | H | N |
| 66,93 | 6,48 | 6,01 |
| 66,75 | 6,62 | 5,79 |
Příklad 11
-buty 1-6-ethoxy formamido-ftalid
Směs 3,08 g (0,015 mol) sloučeniny podle příkladu 4 a 10 ml ethylchlorformiátu se zahřívá po dobu 10 minut. Přebytek ethylchlorformiátu se odstraní za vakua a zbytek se promyje vodou a krystalizuje ze zředěného ethanolu, čímž se získá požadovaná sloučenina. Teplota tání: 125-126°C
Elementární mikroanalýza:
| C | H | N |
| % vypočteno: 64,96 | 6,91 | 5,05 |
| % naměřeno: 65,19 | 6,80 | 5,10 |
Příklad 12
3-butyl-6-pentanamido-ftalid
Směs 3,08 g (0,015 mol) sloučeniny podle příkladu 4 a 5 ml anhydridu valerové kyseliny se zahřívá po dobu 15 minut. Po ochlazení se pevný podíl spojí a promyje vodou a krystalizuje ze zředěného ethanolu, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 137-139°C
Elementární mikroanalýza:
| C | H | N |
| % vypočteno: 70,06 | 8,01 | 4,84 |
| % naměřeno: 69,72 | 7,63 | 4,81 |
·♦ ····
» · · · · • ····«* · • · · · ···· ♦ ··
Příklad 13
3-butyl-6-karboxypropionamido-ftalid
Směs 3,08 g (0,015 mol) sloučeniny podle příkladu 4 a 1,5 g anhydridu sukcinové kyseliny se zahřívá do té doby, dokud se nerozpustí a takto se nechá po dobu 15 minut. Po 4 hodinách při pokojové teplotě se reakční směs rozpustí v horkém ethanolu; požadovaná sloučenina se získá ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 163-165°C
Elementární mikroanalýza:
| c | H | N |
| % vypočteno: 62,94 | 6,27 | 4,59 |
| % naměřeno: 63,65 | 6,18 | 4,61 |
Příklad 14
3-butyl-6-(izopropylamino)-ftalid
Do roztoku 4,1 g (20,0 mmol) sloučeniny podle příkladu 4 v 4 ml acetonu a 96 ml bezvodého ethanolu se přidá 10 % Pd-C katalyzátor. Směs hydrogenuje za tlaku vodíku 3-3,5 kg/cm2. Po ukončení absorpce vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát koncentruje za vakua do sucha. Zbytek se krystalizuje ze zředěného ethanolu, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 72-74°C
| Elementární mikroanalýza: C | H | N |
| % vypočteno: 72,84 | 8,56 | 5,66 |
| % naměřeno: 73,09 | 8,59 | 5,62 |
| Příklad 15 3-butyl-6-(cyklopentylamino)-ftalid Analogickým způsobem jako v příkladu | 14 se ke 4,1 | g (20,0 mmol) sloučeniny |
podle příkladu 4 v 5 ml cyklopentanonu a 150 ml 95% ethanolu přidá 10 % Pd-C katalyzátor a směs se hydrogenuje, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 79-81°C
N
5,13
5,03
Elementární mikroanalýza:
C H % vypočteno: 74,69 8,48 % naměřeno: 74,47 8,61
Příklad 16
3-butyl-6-(cyklohexylamino)-ftalid
Analogickým způsobem jako v příkladu 14 se ke 4,1 g (20,0 mmol) sloučeniny podle příkladu 4 v 5 ml cyklohexanonu a 150 ml 95 % ethanolu přidá 10 % Pd-C katalyzátor a směs se hydrogenuje, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 123-124°C
Elementární mikroanalýza:
| C | H | N | |
| % vypočteno: | 75,22 | 8,77 | 4,87 |
| % naměřeno: | 75,10 | 8,59 | 4,82 |
Příklad 17
3-butyl-6-bis(2-hydroxyethyl)amino-ftalid-hydrochlorid
Do roztoku 1,0 g (4,88 mmol) sloučeniny podle příkladu 4 v 20 ml 70 % kyseliny octové se přidá při teplotě 0°C 15 ml ethylenoxidu a směs udržuje při teplotě 0°C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v ethanolu. Do roztoku se zavádí chlorovodík a k zahuštění se přidá bezvodý ether. Separovaný pevný podíl se spojí, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 149-151°C
Elementární mikroanalýza:
C H % vypočteno: 58,27 7,33 % naměřeno: 58,57 7,43
Příklad 18
3-butyl-6-kyano-ftalid
Φ· φφφφ ·· φ φ · · φφφ • ·· · · • * φφφφ ♦ φ
·· φ φ · • φ φ · •φφφ φ φ φ φ φ · ♦·· φφ φφ
Suspenze 7,2 g (32,12 mmol) sloučeniny podle příkladu 4 v 100 ml 18 % kyseliny chlorovodíkové se diazotizuje roztokem 6 g nitritu sodného v 30 ml vody při teplotě 3-5°C. Do tohoto roztoku se přidá za intenzivního míchání roztok kyanidu měďného, připraveného z 21,0 gCuSO4»5H2O v 87 ml H2O a 24,7 g kyanidu draselného v 133 ml H2O při teplotě 50-60°C. Směs se míchá při stejné teplotě po dobu 2 hodin. Separovaný podíl se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se promyje roztokem uhličitanu sodného a vodou. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rekrystalizuje z ethanolu, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 85-86°C
Elementární mikroanalýza:
| C | H | N | |
| % vypočteno: | 72,56 | 6,00 | 6,51 |
| % naměřeno: | 72,58 | 5,88 | 6,38 |
Příklad 19
3-butyl-6-aminoformyl-ftalid
Do roztoku 0,8 g (3,72 mmol) sloučeniny podle příkladu 18 v 100 ml acetonu se přidá roztok 0,55 g uhličitanu draselného v 5 ml vody. Do této směsi se při teplotě 20°C přidá 14 ml 30% peroxidu vodíku. Směs se nechá stát při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědla se odtáhnou za vakua a zbytek se promyje vodou a krystalizuje z ethanolu, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 163-164°C
Elementární mikroanalýza:
| C | H | N |
| % vypočteno: 62,14 | 6,82 | 5,57 |
| % naměřeno: 62,39 | 6,51 | 5,62 |
Příklad 20
-buty 1-6-ureido- ftalid
Do roztoku 8,27 g (0,04 mol) sloučeniny podle příkladu 4 v 39,4 ml ledové kyseliny octové se přidá za stálého míchání 25 ml vody. Do tohoto roztoku se dále pomalu *· ··*· přidá roztok 6,54 g kyanátu draselného v 10 ml vody. Jakmile se objeví první krystaly, přidá se okamžitě a najednou zbývající roztok kyanátu draselného. Směs se zahřívá při teplotě 55°C a míchá po dobu 1 hodiny, poté se nechá stát při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Přidá se 50 ml vody a směs se ochladí na teplotu 5°C, separovaný pevný podíl se spojí a rozpustí v 10% roztoku uhličitanu sodného. Nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát naředí kyselinou sírovou. Pevný podíl se spojí a promyje vodou a suší, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 196-199°C
Elementární mikroanalýza:
C H % vypočteno: 62,89 6,62 % naměřeno: 62,64 6,41
Příklad 21
3-butyl-6-thioureido-ftalid
Analogickým způsobem jako v příkladu 20, ale místo kyanátu draselného se použije thiokyanát draselný. Produkt se krystalizuje z ethanolu, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 183-185°C
Elementární mikroanalýza:
C H % vypočteno: 59,10 6,10 % naměřeno: 58,96 6,15
Příklad 22
6-Amino-3-butyl-5-nitro-ftalid
Krok A:
6-acetamido-3-butyl-5-nitro-ftalid
Do 100 ml míchané a ledově studené dýmavé kyseliny dusičné (měrné hmotnosti 1,50) se po částech přidá 59 g (0,288 mol) sloučeniny podle příkladu 7, přičemž teplota se udržuje pod 10°C. Výsledný čirý roztok se nechá stát při pokojové teplotě přes noc.
·· to • · <
» to to * ···· · « · ···· · • to toto·· • to
• to • •to
Reakční směs se nalije do kousků ledu a pevný podíl filtruje, promyje vodou, suší a krystalizuje z ethanolu, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 167-169°C
Elementární mikroanalýza:
| C | H | N | |
| % vypočteno: | 57,53 | 5,52 | 9,59 |
| % naměřeno: | 57,75 | 5,53 | 9,64 |
KrokB
6-amino-3-butyl-5-nitro-ftalid
Do suspenze 29,2 g sloučeniny podle kroku A v 25 ml 95 % ethanolu se přidá 15 ml kyseliny chlorovodíkové. Směs se refluxuje po dobu 3 hodin a nechá stát přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědla se odtáhnou za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí 5% NaOH, pevný podíl se spojí a promyje vodou, suší a krystalizuje z ethanolu, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 126-128°C
Elementární mikroanalýza:
C % vypočteno: 57,57 % naměřeno: 57,65
| H | N |
| 5,64 | 11,20 |
| 5,60 | 10,98 |
Příklad 23
5,6-diamino-3 -butyl-ftalid
Do suspenze 3,75 g (15 mmol) sloučeniny podle příkladu 22 v 150 ml 95 % ethanolu se přidá Raneyův nikl jako katalyzátor a směs se hydrogenuje za tlaku vodíku 1 kg/cm2. Po skončení absorpce vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát koncentruje do sucha. Zbytek se krystalizuje ze zředěného ethanolu,, čímž se získá produkt.
Teplota tání: 94-96°C
Elementární mikroanalýza:
| C | H | N |
| % vypočteno: 65,43 | 7,32 | 12,72 |
| % naměřeno: 65,34 | 7,02 | 12,49 |
• · 9 • · • 4 • · · · • · · ·
Příklad 24
3,3-diethyl-6-nitro-ftalid
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se z meziproduktu 5 získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 98,5-100°C
Příklad 25
6-amino-3,3 -diethyl-ftalid
Analogickým způsobem jako v příkladu 4 se ze sloučeniny podle příkladu 24 získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 153-154°C
Příklad 26
6-nitro-3,3-spiro-tetramethylen-ftalid
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se z meziproduktu 6 získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 81-83°C
Příklad 27
6-amino-3,3-spiro-tetramethylen-ftalid
Analogickým způsobem jako v příkladu 4 se ze sloučeniny podle příkladu 26 získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 139-140°C
Příklad 28
6-(dimethylamino)-3,3-spiro-tetramethylen-ftalid
Analogickým způsobem jako v příkladu 14 se hydrogenace provádí ze sloučeninou podle příkladu 26, paraformaldehydem a 10 % Pd-C katalyzátorem v ethanolu, čímž se získá požadovaná sloučenina.
• · · · · ·
Teplota tání: 99-101°C
Příklad 29
6-nitro-3,3 -spiro-pentamethylen-ftalid
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se z meziproduktu 7 získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 110-112°C
Příklad 30
6-amino-3,3-spiro-pentamethylen-ftalid
Analogickým způsobem jako v příkladu 4 se ze sloučeniny podle příkladu 29 získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 194,5-196°C
Příklad 31
6-(dimethylamino)-3,3-spiro-pentamethylen-ftalid
Analogickým způsobem jako v příkladu 14 se hydrogenace provádí ze sloučeninou podle příkladu 29, paraformaldehydem a 10 % Pd-C katalyzátorem v ethanolu, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 88-89°C
Příklad 32
3-butyl-6-(3,5-di-fórc-butyl-4-hydroxybenzamido)-ftalid
3,5-Di -Zerc-butyl-4-hydroxy-benzoová kyselina (2,50 g; 10 mmol) se zahřívá s 2,5 ml thionylchloridu při refluxu po dobu 30 minut. Reakční směs se odpařuje za vakua. Zbytek se míchá s petroletherem k odstranění přebytku thionylchloridu. Sloučenina podle příkladu 4 (2,05 g; 10 mmol) se smíchá s 8,6 g suchého pyridinu a suchého etheru. Do této suspenze se po kapkách přidá etherový roztok acylchloridu připravený výše. Reakční směs se refluxuje po dobu 30 minut, rozpouštědla se odtáhnou za vakua a zbytek se promyje vodou a suší. Požadovaná sloučenina se krystalizuje z ethylacetátu.
• · · · · ·
Teplota tání: 189-190°C
Příklad 33
3-butyl-6-(2-propyl-pentanamido)-ftalid
2-Propylvalerová kyselina (12,7 g) se zahřívá s 13 ml thionylchloridu při refluxu po dobu 30 minut. Reakční směs se odpařuje za vakua a zbytek míchá s petroletherem, který se odtáhne a sním i přebytkový thionylchlorid. Sloučenina podle příkladu 4 (16,4 g) se smíchá s 35 g suchého pyridinu. Do tohoto roztoku se po kapkách přidá etherový roztok acylchloridu připravený výše. Reakční směs se refluxuje po dobu 30 minut a míchá při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědla se odtáhnou za vakua a zbytek se promyje vodou a suší. Požadovaná sloučenina se krystalizuje z ethylacetátu.
Teplota tání: 125-126°C
Elementární mikroanalýza:
C H % vypočteno: 72,46 8,82 % naměřeno: 72,25 8,90
N
4,24
4,33
Příklad 34a (+)-(3R)-6-amino-3-butyl-ftalid
Krok A:
(+)-tartrát (+)-(3R)-6-amino-3-butyl-ftalidu
Horký roztok 10,26 g (0,05 mol) sloučeniny podle příkladu 4 v 115 ml bezvodého methanolu se míchá s horkým roztokem 7,51 g (0,05 mol) (+)-tartarové kyseliny v 60 ml methanolu. Směs se nechá stát při pokojové teplotě přes noc a pak při teplotě 0-5°C po dobu 2 hodin. Separované krystaly se spojí a promyjí malým množstvím methanolu, čímž se získají bílé krystaly. Rekrystalizací z methanolu (1:8; 3x) se získá požadovaná sloučenina obsahující jednu molekulu methanolu ve formě bílých jehliček.
Teplota tání: 152-154°C [a]D = + 51,36 (20°C, methanol 3,07 %)
Krok B: (+)-(3R)-6-amino-3-butyl-ftalid • · · ·
• 4 4
44 ·· » ·
· · Λ »
Do horkého roztoku 2,26 g sloučeniny připravené podle kroku A v methanolu se přidá 36 ml destilované vody. Výsledná směs se zahřívá k vyčeření roztoku a pozvolna ochlazuje. Separované dlouhé bílé krystaly se spojí a promyjí vodou, čímž se získá požadovaná sloučenina obsahující jednu molekulu methanolu.
Teplota tání: 128-129°C [a]D = + 89,69 (17°C, methanol 1,465 %)
Příklad 34b (-)-(3S)-6-amino-3-butyl-ftalid
Způsob přípravy je analogický příkladu 34a, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 4 a (+)-tartarová kyselina se nahradí (-)-tartarovou kyselinou.
Teplota tání: 127-129°C [a]D = -87,1 (17°C, methanol 1%)
Příklad 35
6-izopropylamino-3,3 -spiro-tetramethylen-ftalid
Způsob přípravy je analogický příkladu 14, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 26.
Příklad 36
3-butyl-6-(dimethylamino)-ftalid
Způsob přípravy je analogický příkladu 31, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 1.
Příklad 37
3-butyl-6-[(2-brompentanoyl)amino]-ftalid
Způsob přípravy je analogický příkladu 7, přičemž se nahradí anhydrid kyseliny octové anhydridem kyseliny 1-brompentanové.
• · • · · · · • · · · · • «···»· φ • · · · ···· ·
Příklad 38
3-butyl-6-methoxyformamido-ftalid
Způsob přípravy je analogický příkladu 11, přičemž se nahradí ethylchlorformiát methylchlorformiátem.
Farmakologická studie sloučenin podle předloženého vynálezu
Příklad A
Studie akutní toxicity
Akutní toxicita byla stanovena po perorálním podáním léčiva na skupinách, přičemž každá skupina obsahovala 8 myší (26 ± 2 g). Zvířata byla pozorována v pravidelných intervalech během léčby v prvním dnu a denně po dobu 2 týdnů po léčení. Byla stanovena hodnota LD50 (dávka, která způsobí smrt 50% zvířat), která demonstrovala nízkou toxicitu sloučenin podle předloženého vynálezu.
Příklad B
Blokátory iontového kanálu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu antagonizují hladinu intracelulámího Ca indukovaného KC1, Bay K 8644 a glutamátem. Pomocí techniky „patch clamp whole cell recording“ bylo zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu redukují L-typ toku vápníku a zkracují dobu akčního potenciálu v buňkách myokardu morčete a kultivovaných lidských buňkách neuroblastomu.
Pomocí techniky „patch clamp whole cell recording“ na buňkách myokardu morčete bylo zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu reverzibilním způsobem redukují na koncentraci závislý L-typ toku vápníku a blokují tok sodíku. Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle předloženého vynálezu by mohly být účinnými blokátory Ltypu vápníkového kanálu a sodíkového kanálu.
·**·: .··. .: .··.···:
• ..:..:: :.:: · ···· : ’..· .:. ·..··..·
Příklad C
Antagonistický účinek vůči neurotoxickému glutamátu
Glutamát je hlavní excitační neurotransmiter v centrální nervové soustavě a v případě cerebrální ischémie dochází k nadměrnému uvolňování glutamátu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu při koncentraci 10’6 mol/1 mohou značně inhibovat na vápníku závislé a také na vápníku nezávislé uvolňování glutamátu v synaptozómech.
Příklad D
Dočasná globální ischémie předního mozku u krys kmene Wistar
Dočasná ichémie předního mozku byla indukována čtyřcévní okluzí podle způsobu Pulsinelliho a Brierleyho (Stroke, 1979, 10: 267 - 272). Samčí krysy kmene Wistar (280 320 g) byly připraveny pro ischémii předního mozku za anestézie pentobarbitalem (60 mg/kg i.p.). Vertebrální artérie byly nuceně okludovány elektrokaustizací a okolo karotických artérií byly bez přerušení arteriálního krevního toku zavedeny atraumatické svorky. Následující den byla zvířatům podána i.p. sloučenina podle studie (20 mg/kg) v Tween/fyziologickém roztoku (2 ml/kg) nebo se samotným nosičem a po 30 minutách byla po dobu 10 minut u neanestetizováných zvířat indukována cerebrální ischémie utahováním svorek. Karotické upevňování vedlo v průběhu 1-2 minut ke ztrátě vzpřimovacího reflexu. Nedostatečná ztráta vědomí zvířat indikovala, že ischémie ještě nebyla úplná a předem vyloučila zvířata ze studie. Tělesná teplota byla sledována rektální teploměmou sondou a udržována (36,5-37,5°C) tepelnými lampami do té doby, dokud nedošlo k probuzení z anestézie. Potom byla zvířata po jednom umístněna do boxů s volným přístupem k potravě a vodě. Po sedmi dnech byla zvířata usmrcena dekapitací, mozky byly ihned odstraněny a zmraženy na teplotu -30°C v izopentanu a skladovány při teplotě —40°C do doby, než proběhla analýza. Zánik neuronových buněk byl odhadnut spočítáním živých buněk v CA1 poli hippocampu v obou hemisférách (od 3,8 do 4,2 mm ventrálních k I.A. linii) v 7pm dlouhých mozkových řezů značených hematoxylin-eosinem.
Výsledky ukazují, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají při dávce 20 mg/kg i.p. silné neuroochranné účinky spočívající v blokování zániku neuronových buněk indukovaném dočasnou globální ischémii předního mozku u krys.
·· · ·« • · · · • · · · • ······ • · « ···· · ··
Příklad E
Účinky sloučenin podle předloženého vynálezu u MCAO krys (Tamura A. a spol., J.Cereb.Bloodflow Metab., 1981, 1, 53-56)
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají také anticerebrální ischemický účinek. Podáním 20 mg/kg i.p. 0,5 hodiny před nebo 2 hodiny po MCAO se sníží tepový index, mozkový edém a objem infarktu u MCAO krys.
Příklad F
Záchvaty u myší kmene NMRI vyvolané maximálním elektrickým šokem
V testu byly používány dospělí samci myší kmene NMRI (18-20 g). Myším byla podávána adekvátní potrava. Léčivo nebo nosič byl podáván i.p. nebo p.o. způsobem 30 minut, nebo resp. 60 minut před testováním. Následně byly myši po jedné umístněny do klecí (10 x 10 x 10 cm), aby se vyhnulo skupinovým efektům. Do očí byla aplikována kapka roztoku elektrolytu (0,9 % roztoku chloridu sodného) a po 0,5 sekundách bylo dosaženo elektrického stimulu (20 mA; 50 Hz). Zvířata byla zadržována pouze rukou a byla puštěna v momentě stimulace, aby bylo umožněno pozorování záchvatu v celém jeho průběhu. Byla hodnocena přítomnosti či absence (1 nebo 0) komponenty svalového extensoru zadní tlapky a bylo stanoveno, že je potlačována účinkem léčiva, pokud nepřekročila 90° úhel roviny těla.
Výsledky ukazují, že zkoušené sloučeniny mají silné antikonvulzivní účinky pohybující se od 25 do 50 mg/kg i.p. a při dávce 100 mg/kg p.o.
Příklad G
Test sociální rekognizace
Dospělé krysy kmene Wistar byly podrobeny testu sociálního zjišťování (rekognizace), který zkoumá formu epizodické paměti u krys. Každá krysa byla vystavena dvěma setkáním sjuvenilní krysou (pokaždé 5 minut), přičemž obě dvě setkání byla oddělena intervalem dvou hodin. Doba (v sekundách) strávená pátráním po juvenilní kryse byla zaznamenána a snížení doby pátrání k druhému setkání indikovalo fakt, že krysa rozpoznala juvenilní krysu. U kontrolních krys byly doby pátrání u dvou setkání stejné, což demonstruje fakt, že zvířata při druhém setkání již dlouho nepoznala juvenilní krysu.
····
• · • · · ·
• · · · • · · · • «····· • · · «·· · ·
Statistické analýzy byly provedeny z hlediska rozdílných dob pátrání mezi dvěma setkáními.
Léčení (10 mg/kg i.p.) sloučeninami podle předloženého vynálezu bylo započato ihned po prvním setkání, což výraznou měrou snižovalo pátrání po juvenilní kryse při druhém setkání. Výsledky naznačují, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají vlastnosti, které zvyšují kognitivní funkce modulací postneurobiologické procesy
Příklad H
Farmaceutická kompozice
Složení pro přípravu 1000 tablet, kde každá obsahuje 10 mg aktivní složky:
| 6-amino-3,3-spiro-tetramethylen-ftalid (Příklad 27) | 10 g |
| hydroxypropylcelulóza | 2g |
| pšeničný škrob | 10 g |
| laktóza | 100 g |
| stearát hořečnatý | 3g |
| talek | 3g |
TV ído3 • ······ fl · · • · · · « • fl · • flfl fl • fl flfl
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučeniny obecného vzorce (I):kde substituent R1 reprezentuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-Ci2)alkylovou skupinu nebo ureidoskupinu, substituent R2 reprezentuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-Ci2)alkylovou skupinu nebo substituenty R a R společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí cykloalkylovou skupinu mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, substituent R3 reprezentuje skupinu CN, NO2, NRaR'a, NRaSO2R'a, NRaCZR5 nebo CZNRaR'a, kde Z reprezentuje atom kyslíku nebo síry a substituent R5 reprezentuje skupinu ORa, Ra nebo NRaR'a (kde substituenty Ra a R'a, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentují atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cfi)alky lovou skupinu, (C3-C8) cykloalkylovou skupinu, (C3-Cg)cykloalkyl-(Ci-C6)alkylovou skupinu, ve kterých alkylová část je lineární nebo rozvětvená, fenyl nebo a fenyl-(Cl-Cé)alkylová skupina, kde alkylová část je lineární nebo rozvětvená), substituent R4 reprezentuje atom vodíku nebo substituent R3 mající shora definovaný význam, přičemž:- fenyl nebo fenylalkylová skupina může být substituována na benzenovém kruhu jedním nebo více substituenty vybranými z lineární nebo rozvětvené (Ci-Cgjalkylové skupiny, hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cňjalkoxyskupiny, aminoskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cejalkylaminoskupiny, di-(Ci-C6)-alkylaminoskupiny, ve které každá alkylová část je lineární nebo rozvětvená, NO2 a atomů halogenu,- alkylová skupina může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxyskupiny, karboxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (CrCe)alkylové skupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Ce)alkoxyskupiny a atomů halogenu,- cykloalkylové a cykloalkylalkylové skupiny mohou být substituovány na cyklické části jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxyskupiny, karboxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cgjalkoxyskupiny a atomů halogenu, a za předpokladu, že sloučenina obecného vzorce (I) nemůže reprezentovat 3methyl-, 3-ethyl-, 3,3-dimethyl- nebo 3,3-diethyl-6-nitro-ftalid nebo 3-methyl- nebo 3,3dimethyl-6-aminoftalid nebo 3,3-dimethyl-6-(dimethylamino)-ftalid, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde substituent R4 reprezentuje atom vodíku atom, jejich enantiomery a diastereoizomery, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 3. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde substituent R1 reprezentuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-Ci2)alkylovou skupinu, jejich enantiomery a diastereoizomery, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 4. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde substituenty R a R společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí kruh mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jejich enantiomery a diastereoizomery, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 5. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde substituent R3 reprezentuje skupinu NO2, jejich enantiomery a diastereoizomery, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.4444 « «
- 6. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde substituent R3 reprezentuje skupinu NRaR'a (kde substituenty Ra a R'a mají význam definovaný v nároku 1), jejich enantiomery a diastereoizomery, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 7. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde substituent R3 reprezentuje skupinu NH2, jejich enantiomery a diastereoizomery, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 8. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, která má vzorec 6-amino-3-butylftalid, její enantiomery a její adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 9. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, která má vzorec (+)-(3Á)-6-amino3-butyl-ftalid a její adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 10. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, která má vzorec 3-butyl-6izopropylaminoftalid, její enantiomery a její adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 11. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, která má vzorec 6-amino-3,3-spirotetramethylen-ftalid a její adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 12. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, která má vzorec 3-butyl-6formamido-ftalid a její adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 13. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, která má vzorec 6-amino-3,3diethyl-ftalid a její adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 14. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako výchozí látka se použije sloučenina obecného vzorce (II):(Π) ·· ····1 <) kde substituenty R a R mají shora definovaný význam, která se nitruje za podmínek elektrofilní substituce za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/a), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):(Va)1 9 kde substituenty R a R mají shora definovaný význam, která může být hydrogenována chemicky nebo katalytickou hydrogenaci, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/b), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):kde substituenty R1 a R2 mají shora definovaný význam, která může být:- buď podrobena reakci s jednou nebo dvěma molekulami sloučeniny obecného vzorce (ΠΙ):R‘a-X (III), kde substituent R’a může nabývat kteréhokoliv významu substituenta Ra s výjimkou atomu vodíku a X reprezentuje odstupující skupinu, např. atom halogenu nebo tosylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/c), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):• ·· · (Fc) kde substituenty R1, R2, Ra a R*a mají shora definovaný význam,- nebo podrobeny účinku sloučeniny obecného vzorce (IV):R'5—C~C1 (IV)Z kde Z má shora definovaný význam a substituent R'5 reprezentuje substituent Ra nebo ORa (kde substituent Ra má shora definovaný význam), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/d), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):(Vd) kde substituenty R1, R2, Z a R'5 mají shora definovaný význam, která může být podrobena účinku sloučeniny obecného vzorce (III), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/e), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):(Ve) kde substituenty R1, R2, R'5, R’a a Z mají shora definovaný význam,- nebo podrobena účinku sloučeniny obecného vzorce (V):Z=C=N-Ra (V) ·· ··· ·9999 9 9 kde Z a substituent Ra mají shora definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/f), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):(Vf) kde substituenty R1, R2, Z a Ra mají shora definovaný význam, která může být podrobena účinku sloučeniny obecného vzorce (III), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/g), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):kde substituenty R1, R2, Ra, R'a, R'a a Z mají shora definovaný význam,- nebo podrobena postupnému působení kyseliny dusité a pak CuCN za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/h), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):kde substituenty R1 a R2 mají shora definovaný význam, která může být hydrolyzována v kyselém nebo bazickém prostředí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/i), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):OO (I/i)A • 4 4 « 4 44 4 4 4 4 • 44444 4 kde substituenty R1 a R2 mají shora definovaný význam, která může být podrobena účinku sloučeniny obecného vzorce (III), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/j), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):(Vj) kde substituenty R1, R2, Ra a R*a mají shora definovaný význam, kde sloučeniny obecných vzorců (I/i) a (I/j) mohou být podrobeny působení thionačního činidla, např. Lawessonova činidla, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/k), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):kde substituenty R1, R2, Ra a R'a mají shora definovaný význam, kde sloučeniny obecných vzorců (I/a) až (1/k) mohou být podrobeny sekundární nitraci a případně také celému sledu reakcí popsaných výše za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1/1), což je speciální případ sloučenin obecného vzorce (I):kde substituenty R1, R2 a R3 mají shora definovaný význam a substituent R'4 nabývá βkteréhokoliv významu substituenta R , sloučeniny obecných vzorců (I/a) až (1/1) vytvářejí souhrn sloučenin obecného vzorce (I), jenž mohou být purifikovány standardními separačními technikami, jsou konvertovány, • · pokud je třeba, na své adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází a separovány, pokud je to vhodné, na své izomery standardními separačními technikami.
- 15. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že zahrnují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 nebo její adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
- 16. Farmaceutické kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že se použijí při výrobě léčiva pro:léčení epilepsie, léčení nedostatečných kognitivních funkcí paměti souvisejících s věkem a léčení neurodegenerativních onemocnění např. Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Pickova nemoc, Korsakovův syndrom a demence čelního laloku a subkortikální demence, profylaktické ošetření chronických neurodegenerativních onemocnění, a při prevenci recidivy cerebrální ischémie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB001193295A CN1182127C (zh) | 2000-06-28 | 2000-06-28 | 新的取代的2-苯并[c]呋喃酮化合物,其制备方法以及包含它们的药物组合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003245A3 true CZ2003245A3 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=4587601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003245A CZ2003245A3 (cs) | 2000-06-28 | 2001-06-27 | Nové substituované ftalidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6689808B2 (cs) |
| EP (1) | EP1320528A2 (cs) |
| JP (1) | JP2004501909A (cs) |
| KR (1) | KR20030024710A (cs) |
| CN (2) | CN1182127C (cs) |
| AR (1) | AR030239A1 (cs) |
| AU (1) | AU2001280004A1 (cs) |
| BR (1) | BR0112043A (cs) |
| CA (1) | CA2413752A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003245A3 (cs) |
| EA (1) | EA200300044A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0301567A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA02012569A (cs) |
| NO (1) | NO20026154L (cs) |
| NZ (1) | NZ523174A (cs) |
| PL (1) | PL359373A1 (cs) |
| SK (1) | SK1062003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002000638A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200210004B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100562314C (zh) | 2003-05-14 | 2009-11-25 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 苯并呋喃酮衍生物用于治疗和预防糖尿病的用途 |
| US7691420B2 (en) | 2003-09-23 | 2010-04-06 | Dsm Ip Assets B.V. | Compositions for the treatment and prevention of diabetes mellitus |
| CN1605336A (zh) | 2003-10-10 | 2005-04-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用 |
| US8552058B2 (en) * | 2004-06-18 | 2013-10-08 | CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijazhuang) Co., Ltd. | Application of L-n-butylphthalide in preventing and treating dementia |
| CN102125548A (zh) * | 2010-01-13 | 2011-07-20 | 石药集团恩必普药业有限公司 | 丁苯酞及其衍生物在制备治疗帕金森病的药物中的应用 |
| CN102260233A (zh) * | 2011-05-04 | 2011-11-30 | 武汉科技大学 | 3-丁基-1(3h)-异苯并呋喃酮衍生物及其制备方法 |
| CN105367526B (zh) * | 2015-10-14 | 2017-07-28 | 济南诚汇双达化工有限公司 | 一种高纯度正丁基苯酞的制备方法 |
| CN108727352B (zh) * | 2017-04-14 | 2021-04-23 | 四川大学 | 一类哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物、其制备方法和用途 |
| PT3845524T (pt) * | 2018-03-19 | 2022-09-28 | Henan Genuine Biotech Co Ltd | Compostos de ácido benzoico e método de preparação destes e suas aplicações |
| CN108752300B (zh) * | 2018-05-16 | 2022-03-25 | 中国科学院昆明植物研究所 | 苄烯叉苯肽类化合物及其药物组合物和其应用 |
| CN109111415B (zh) * | 2018-10-25 | 2022-08-23 | 安徽中医药大学 | 一类石斛生物碱衍生物、制备方法和医药用途 |
| CN112010837B (zh) * | 2019-05-28 | 2021-12-17 | 四川大学 | 一类吡啶甲胺基苯酞类化合物、其制备方法和用途 |
| CN112010827A (zh) * | 2019-05-28 | 2020-12-01 | 四川大学 | 一类苄胺基苯酞类化合物、其制备方法和用途 |
| CN110452203B (zh) * | 2019-08-29 | 2021-04-13 | 忻州师范学院 | 一种1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸的制备方法 |
| CN112794831B (zh) * | 2021-04-06 | 2021-07-27 | 北京理工大学 | 3-(3′-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3h)-酮衍生物及其组合物、制备方法和用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1183053B (it) * | 1984-02-02 | 1987-10-05 | Farmaceutico Ct Lab | Derivati dell'alfa-amino-gamma-butirrolatton e, metodo per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| DE3615157A1 (de) * | 1986-05-05 | 1987-11-12 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe |
| JPH02209861A (ja) * | 1988-05-06 | 1990-08-21 | Ono Pharmaceut Co Ltd | アミノ酸誘導体及び該誘導体を有効成分として含有するエンケファリナーゼ阻害剤 |
| TW270133B (cs) * | 1993-09-17 | 1996-02-11 | Ciba Geigy | |
| DE19618854A1 (de) * | 1996-05-10 | 1997-11-13 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19626659A1 (de) * | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
-
2000
- 2000-06-28 CN CNB001193295A patent/CN1182127C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-27 EP EP01958282A patent/EP1320528A2/en not_active Withdrawn
- 2001-06-27 BR BR0112043-3A patent/BR0112043A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 CA CA002413752A patent/CA2413752A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-27 HU HU0301567A patent/HUP0301567A3/hu unknown
- 2001-06-27 NZ NZ523174A patent/NZ523174A/en unknown
- 2001-06-27 KR KR1020027017839A patent/KR20030024710A/ko not_active Ceased
- 2001-06-27 AU AU2001280004A patent/AU2001280004A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-27 SK SK106-2003A patent/SK1062003A3/sk unknown
- 2001-06-27 WO PCT/IB2001/001535 patent/WO2002000638A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-27 CZ CZ2003245A patent/CZ2003245A3/cs unknown
- 2001-06-27 PL PL01359373A patent/PL359373A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-27 MX MXPA02012569A patent/MXPA02012569A/es unknown
- 2001-06-27 US US10/312,650 patent/US6689808B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-27 EA EA200300044A patent/EA200300044A1/ru unknown
- 2001-06-27 AR ARP010103051A patent/AR030239A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-27 CN CNB018120687A patent/CN100402515C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-27 JP JP2002505386A patent/JP2004501909A/ja active Pending
-
2002
- 2002-12-10 ZA ZA200210004A patent/ZA200210004B/en unknown
- 2002-12-20 NO NO20026154A patent/NO20026154L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1440398A (zh) | 2003-09-03 |
| AR030239A1 (es) | 2003-08-13 |
| EA200300044A1 (ru) | 2003-06-26 |
| AU2001280004A1 (en) | 2002-01-08 |
| ZA200210004B (en) | 2003-12-10 |
| WO2002000638A8 (en) | 2003-08-28 |
| BR0112043A (pt) | 2003-10-28 |
| SK1062003A3 (en) | 2003-05-02 |
| KR20030024710A (ko) | 2003-03-26 |
| US20030220393A1 (en) | 2003-11-27 |
| NO20026154L (no) | 2003-02-20 |
| CN100402515C (zh) | 2008-07-16 |
| CA2413752A1 (en) | 2002-01-03 |
| HUP0301567A2 (hu) | 2003-09-29 |
| WO2002000638A2 (en) | 2002-01-03 |
| MXPA02012569A (es) | 2004-05-17 |
| NO20026154D0 (no) | 2002-12-20 |
| US6689808B2 (en) | 2004-02-10 |
| CN1330069A (zh) | 2002-01-09 |
| NZ523174A (en) | 2004-06-25 |
| PL359373A1 (en) | 2004-08-23 |
| EP1320528A2 (en) | 2003-06-25 |
| JP2004501909A (ja) | 2004-01-22 |
| WO2002000638A3 (en) | 2002-05-23 |
| CN1182127C (zh) | 2004-12-29 |
| HUP0301567A3 (en) | 2005-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2013296627C9 (en) | Deuterated ibrutinib | |
| CZ2003245A3 (cs) | Nové substituované ftalidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující | |
| CA2963639C (en) | Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith | |
| CA3004372C (en) | Pyrimidine derivative and use thereof | |
| CZ304702B6 (cs) | (4R) a (4S) diastereoizomery (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl] butanamidu, farmaceutická kompozice s jejich obsahem a jejich použití | |
| CZ296052B6 (cs) | Cyklická aminokyselina a farmaceutický prostředek na její bázi | |
| CA2938187C (en) | Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use | |
| CA3077267C (en) | Fused heteroaryl ring derivatives useful as a2a receptor inhibitor | |
| JPS60255764A (ja) | （ｒ）‐アルフア‐エチル‐２‐オキソ‐１‐ピリジンアセトアミド及びその製法並びに該化合物を含有する製薬組成物 | |
| AU640649B2 (en) | 9-substituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines | |
| NZ743377A (en) | Alkyl dihydroquinoline sulfonamide compounds | |
| RU2157802C2 (ru) | Бициклические производные изотиомочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| HU191161B (en) | Process for production of derivatives of tieno /2,2-a/ piramidin and their salts | |
| MXPA02003673A (es) | Uso de derviados carbonilamino contra alteraciones del sistema nervioso central. | |
| CN119241549A (zh) | 一种具有不饱和烷烃官能团的化合物、其制备方法和应用 | |
| WO2016206576A1 (zh) | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 | |
| GB2204867A (en) | Antifolate pyrimidine compounds | |
| JP6534995B2 (ja) | ＴＣＲ−Ｎｃｋ相互作用の阻害剤としてのクロメン誘導体 | |
| CA2887420C (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors and methods for the treatment of pain and other diseases | |
| JP2012211086A (ja) | 関節リウマチの治療剤又は予防剤 | |
| AU637364B2 (en) | 5-aminocarbonyl-5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-5,10-imines for treatment of epilepsy and cocaine addiction | |
| JP2018517720A (ja) | 新規ホスホジエステラーゼ５阻害剤とその使用 | |
| CA1328076C (en) | Cerebral hyperkinemic composition containing a dihydropyridine derivative | |
| US8293775B2 (en) | Benzoxazolone derivatives, processes for preparing them and their uses | |
| CA2350560C (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds |