CZ296052B6 - Cyklická aminokyselina a farmaceutický prostředek na její bázi - Google Patents
Cyklická aminokyselina a farmaceutický prostředek na její bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296052B6 CZ296052B6 CZ19982452A CZ245298A CZ296052B6 CZ 296052 B6 CZ296052 B6 CZ 296052B6 CZ 19982452 A CZ19982452 A CZ 19982452A CZ 245298 A CZ245298 A CZ 245298A CZ 296052 B6 CZ296052 B6 CZ 296052B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino acid
- cyclic amino
- group
- carbon atoms
- straight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Cyklická aminokyselina obecného vzorce Ia nebo Ib a nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde X znamená O, S, S(O), S(O).sub.2.n. nebo NR.sub.1.n., kde R.sub.1.n. znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, -C(O)R.sub.2.n., kde R.sub.2.n. znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, -C(O)OR.sub.3.n., kde R.sub.3.n. znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, kde benzylová skupina může být nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými nezávisle ze souboru, který zahrnuje halogen, CF.sub.3.n. a nitroskupinu; a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Cyklická aminokyselina vzorce Ia a Ib nalézá uplatnění v léčbě epilepsie, záchvatů slabosti, hypokinéze, kraniálních poruch, deprese, úzkosti, neurogenerativních chorob, paniky, bolesti, neuropatologických chorob.
Description
Cyklická aminokyselina a farmaceutický prostředek na její bázi
Oblast techniky
Předložený vynález se týká určitých cyklických aminokyselin a farmaceutických prostředků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce
H2N-CH2-0^2-000^
Wn kde R, znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu a n znamená 4, 5 nebo 6 jsou známé v US 4 024 175 a z něho vyloučeném patentu 4 087 544. Popsané indikace zahrnují: ochranný účinek proti křeči vyvolané thiosemikarbazidem; ochranný účinek proti kardiazolové křeči; mozková onemocnění, epilepsii, záchvaty slabosti, hypokinézi a poranění lebky; a zlepšení funkcí mozku. Tyto sloučeniny jsou užitečné u geriatrických pacientů. Patenty jsou zde uvedeny jako odkaz.
US 5 270 317 a z něho vyloučený patent US 5 352 758 popisují sloučeniny obecného vzorce
kde
Rt a R2 jsou stejné nebo různé a nezávisle každý znamená vodík nebo skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, aminomethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, kde alkoxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, tetrazolylovou skupinu, methyltetrazolylovou skupinu, methylsulfonylaminovou skupinu, trifluormethylsulfonylarninovou skupinu, trifluormethylsulfonylaminomethylovou skupinu, N-kyanacetylamidovou skupinu, N-hydroxyacetamidovou skupinu, N-(4-karboxy-l,3-thiazol-2-yl)acetamidovou skupinu, ureidovou skupinu, 2-kyanoguanidinokarbonylovou skupinu, 2-kyanoguanidinomethylovou skupinu, imidazol-l-yl-karbonylovou skupinu a 3-kyano-2-methylizothioureidomethylovou skupinu, s tím, že alespoň jeden ze substituentů Ri nebo R2 je jiný než vodík;
-1 CZ 296052 B6
R-3 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylalkenylovou skupinu, kde alkenylová skupina obsahuje 2 až 3 atomy uhlíku a uvedená fenylová skupina je nesubstituovaná neboje monosubstituovaná nebo je polysubstituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, polyhalogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a buď
R4 a R5nezávisle každý znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylalkylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, uvedená alkylová, fenylová a fenylalkylová skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
nebo R4 a R5 společně stvoří skupinu obecného vzorce =CR7R8, kde R7 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu;
nebo ještě R4 a R5 společně tvoří skupinu (CH2)n nebo skupinu obecného vzorce (CH2)pY-(CH2)q, kde Y znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo atom uhlíku substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu N-Re, kde R6 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, polyhalogenalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, alfaaminoacylovou skupinu nebo N-chránicí skupinu nebo R4 a R5 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří indanovou skupinu nebo adamantanovou skupinu;
p + q = m; | |
n | je číslice mezi 2 a 11; a |
m | je číslice mezi 2 a 5; nebo |
R4 | znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu; a |
r5 | znamená cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkylmethylovou skupinu, kde uvedená cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu; |
nebo R4 | a R5 jsou každý cyklopropylová skupina; |
X | znamená atom kyslíku nebo atom síry; a |
z a t | znamenají nulu nebo jeden znamená nulu a další jedna; |
a jejich soli.
Sloučeniny vykazují schopnost antagonizovat angiotensin II.
-2CZ 296052 B6
J. Med. Chem., 38:3772-3779 (1995) popisuje syntézu spiropiperidinů jako silných a selektivních nepeptidových antagonistů receptoru tachykininů NK2.
Podstata vynálezu
Nové cyklické aminokyseliny, jejich deriváty a farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné při řadě nemocí. Nemocí zahrnují: epilepsii, záchvaty slabosti, hypokinézi, kraniální poruchy, neurodegenerativní poruchy, depresi, paniku, bolest a neuropatologické poruchy.
Sloučeniny mají obecný vzorec
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
X znamená O, S, S(O), S(O)2) nebo NR] kde R| znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, -C(O)R2, kde R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, -CO2R3, kde R3 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, kde benzylová a fenylová skupina může být nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými nezávisle ze souboru který zahrnuje halogen, CF3 a nitroskupinu; a
R znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu.
Zvlášť výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou (4-aminomethyltetrahydropyran-4-yl)octová kyselina a (4-aminomethyltetrahydrothiapyran-4-yl)octová kyselina.
Vynález rovněž zahrnuje nové meziprodukty užitečné k přípravě konečných produktů a rovněž nové postupy přípravy sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou definovány obecným vzorcem I.
Výraz „alkylová skupina“ znamená přímou nebo rozvětvenou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zahrnující, nikoliv však s omezením, methyl, ethyl, propyl, n-propyl, izopropyl, butyl, 2-butyl, terc-butyl, pentyl, hexyl a n-hexyl.
Nižší alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, zahrnující, nikoliv však s omezením, methyl, ethyl, propyl, n-propyl, izopropyl, butyl, n-butyl, izobutyl a terc-butyl.
Benzylové a fenylové skupiny mohou být nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, CF3 a nitroskupinu.
Jelikož aminokyseliny jsou amfoterní, farmakologicky aktivní soli, když R znamená vodík, mohou být solemi vhodných anorganických nebo organických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, šťavelová, mléčná, citrónová, jablečná, salicylová,
-3CZ 296052 B6 malonová, maleinová, jantarová, a askorbová. Vycházeje z odpovídajících hydroxidů nebo uhličitanů, vznikají soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako jsou například sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté. Mohou být také připraveny soli s kvartémími amoniovými ionty, jako je například tetramethylamoniový iont. Karboxylové skupiny aminokyselin mohou být esterifikovány známými způsoby.
Některé sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných formách a rovněž v solvatovaných formách, včetně hydratovaných forem. Obecně, solvatované formy, včetně hydrátovaných forem jsou ekvivalentní nesolvatovaným formám a jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.
Některé sloučeniny podle vynálezu vykazují jedno nebo více chirálních center a každé centrum může existovat v konfiguraci R(D) nebo S(L). Předkládaný vynález zahrnuje všechny enantiomerní a epimerní formy a rovněž jejich vhodné směsi.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit například s využitím obecné strategie kterou naznačit Griffiths G. a kol., Helv. Chim. Acta, 74:309 (1991). Alternativně se také mohou připravit jak je ukázáno (schéma 2 dále), analogicky k publikovanému postupu pro syntézu tercbutylesteru 3-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]dekan-8-karboxylové kyseliny (1) (Smith P.W. a kol., J. Med. Chem., 38:3772 (1995)). Sloučeniny mohou být také syntetizovány podle postupu, který popsali Satzinger G. a kol, (US patent 4 024 175 a US patent 4 153 326) (schéma 3 a 4 dále). V případě, že X znamená NR] a R znamená C(O)Ri nebo CO2R3, kromě případu kdy R3 znamená benzylovou skupinu, sloučeniny mohou být syntetizovány cestou, kterou popsali Griffiths G., a kol., Helv. Chim. Acta, 74:309 (1991) (schéma 5 dále). Sloučeniny mohou být také připraveny podle způsobu popsaném ve schématu 6 dále.
Schéma 1
-4CZ 296052 B6 (i) Ethylkyanoacetát, píperidin (Cope a kol., J. Am. Chem. Soc., 63:3452 (1941)) (ii) NaCN, EtOH/H2O, (iii) EtOH, HC1, (iv) H2O/H+, (v) H2, Rh/C, MeOh, (vi) HC1
Část X může také být v 3-poloze.
Schéma 2
Me (i) Ph3P = CHCO2Me (ii) MeNO2, 1,1,3,3-tetramethylguanidin, (iii) Raney nikl, EtOH/H2O, (iv) HC1
Část X může být také v 3-poloze.
(1)
-5CZ 296052 B6
Schéma 3
(i) Ethylkyanoacetát, amoniak potom H3O+, (ii) H2SO4, (iii) Ac2O, (iv) MeOH, ío (v) Curtiova reakce, (vi) HC1, H2O potom výměna aniontu
Část X může také být v 3-poloze.
-6CZ 296052 B6
Schéma 4
OSO2CgH5
(i) Ethylkyanoacetát, amoniak potom H3O+, (ii) H2SO4, (iii) Ac2O, (iv) H2NOH, (v) PhSO2Cl, (vi) Et3N, MeOH, (viii) HC1, H2O potom výměna aniontu
Část X může také být v 3-poloze.
Schéma 5
(v)
--->
(i) Ethylkyanoacetát, piperidin (Cope a kol, J. Am. Chem. Soc., 63:3452 (1941), (ii) NaCN, EtOH/H2O, (iii) BnOH, HC1, (iv) H2O/H+, io (v) H2, Rh/C, MeOH
Část X může také být v 3-poloze.
-8CZ 296052 B6
Schéma 6
(i) Ph3P=CHCO2Et, (ii) MeNO2, tetramethylguanidin, (iii) SnCl2, HC1/H2O
Část X může také být v 3-poloze.
Byla použita zkouška vazby radioligandu využívající [3H]gabapentin a podjednotku α2δ odvozenou od vepřové mozkové tkáně („The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to α2δ Subunit of Calcium Channel“, Gee N., a kol., J. Biological Chemistry, v tisku).
Tabulka 1
Příklad č. | ICsofyíM) | Číslo |
1 | 2,75 | 3 |
2 | 0,39 | 3 |
Tabulka 1 shora ukazuje afinitu vazby příkladu 1 kpodjednotce α2δ . Gabapentin (NeurontinR) se při zkoušce použije v množství 0,10 až 0,12 μΜ. Očekává se, že sloučeniny podle vynálezu vykazují farmakologické vlastnosti srovnatelné s abapentinem. Například jako činidlo proti křečím, úzkosti a bolesti.
Sloučeniny podle vynálezu jsou příbuzné NeurontinuR, léčivu účinnému při léčbě epilepsie. NeurontinR je l-(ammomethyl)cyklohexanoctanová kyselina strukturního vzorce
-9CZ 296052 B6
Očekává se, že sloučeniny podle vynálezu budou účinné také při léčbě epilepsie. Viz tabulka 1 shora pro IC50 data jak jsou porovnána s NeurontinemR.
Vynález se také týká terapeutického použití sloučenin jako činidel pro neurodegenerativní poruchy.
Tyto neurodegenerativní poruchy jsou například Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofní laterální skleróza.
Do rozsahu vynálezu rovněž patří léčení neurodegenerativních poruch, známých jako akutní poranění mozku. Mezi akutní poranění mozku patří, nikoliv však s omezením: mrtvice, poranění hlavy a asfyxie.
Mrtvice se vztahuje k cerebrální vaskulární poruše nebo cerebrálně vaskulární příhodě (CVA) a zahrnuje akutní tromboembolickou mrtvici. Mrtvice zahrnuje jak fokální, tak globální ischemii. Rovněž jsou zde zahrnuty dočasné cerebrální ischemické záchvaty a další cerebrálně vaskulární problémy doprovázené cerebrální ischemii. Uvedený způsob je rovněž použitelný u pacientů podrobujících se specifické karotické endarterektomii nebo dalším cerebrovaskulámím nebo vaskulámím chirurgickým zákrokům nebo diagnostickým vaskulárním procedurám zahrnujícím cerebrální angiografíi a pod.
Dalšími léčenými příhodami jsou poškození míchy nebo poškození vzniklá v důsledku anoxie, hypoxie, hypoglykemie, hypotenze, stejně jako poškození, se kterými se můžeme setkat v průběhu procedur v důsledku embolie, hyperfuze a hypoxie.
Vynález bude také užitečný například při operacích srdečního bypassu, v případech krvácení do mozku,při perintální asfyxii, v srdečních zástavách a u epileptických záchvatů.
Odborný lékař by měl být schopen určit situaci, ve kterém jsou pacienti náchylní nebo v ohrožení například mrtvicí nebo při mrtvici, pro léčbu metodami předkládaného vynálezu.
Také se očekává, že sloučeniny podle vynálezu budou užitečné při léčbě deprese. Deprese může být výsledkem organické poruchy, sekundárně doprovázené s osobní ztrátou nebo nezávisle vzniklou v původu. Existuje silná tendence pro dědičný výskyt některých forem deprese, podněcující mechanický důvod pro alespoň některé formy deprese. Diagnóza deprese se provádí vyhodnocením změn v pacientově náladě. Hodnocení nálady je obvykle provedeno lékařem nebo kvantifikováno neuropsychologem užívajícím ověřené vyhodnocovací škály, jako je Hamiltonova depresní vyhodnocovací škála nebo Briefova psychiatrická vyhodnocovací škála. Byla vyvinuta řada jiných škál za účelem hodnocení a měření stupně změn nálady u pacientů s depresí jako je insomnie, obtížnost soustředění, ztráta energie, pocit zbytečnosti a viny. Standardy pro diagnózy deprese a rovněž psychiatrické diagnózy jsou uvedeny v Diagnostic a Statistical Manual of Mental Disoders (4. vydání) uváděném jako DSM-IV-R a publikovaném Americkou asociací psychiatrů, 1994.
GABA je inhibiční neurotransmiter v centrálním nervovém systému. V obecném kontextu inhibice je pravděpodobné, že GABA-mimetické účinné látky mohou snižovat nebo inhibovat mozkovou funkci a mohou proto zpomalovat funkci a snižovat náladu vedoucí kdepresi.
Sloučeniny podle vynálezu mohou produkovat antikonvulzantní účinek zvýšením nově vytvořené GABA na synaptických spojeních. Jestliže gabapentin skutečně zvyšuje úroveň GABA nebo účinnost GABA na synaptické spojení, potom může být klasifikován jako GABA-mimetický a může snižovat nebo inhibovat mozkovou funkci a může tak zpomalovat funkci a snižovat náladu vedoucí k depresi.
-10CZ 296052 B6
Skutečnost, že agonist GABA nebo GABA-múnětická sloučenina mohou působit právě opačným způsobem (ke zlepšení nálady) a tudíž působí jako antidepresanty je nové zjištění odlišné od dosud převažujícího názoru na aktivitu GABA.
Očekává se také, že sloučeniny podle vynálezu budou účinné při léčbě úzkosti a paniky, jak je demonstrováno standardními farmakologickými procedurami.
Materiál a způsoby
Zvířata
Samečci Hooded Listerových krys (200 až 250 g) byli získáni od firmy Interfauna (Huntington, UK) a samečci TO myší (20 až 25 g) se získali od firmy Bantin a Kingman (Hulí, UK). Oba druhy hlodavců byly umístěny do klecí po šesti. Deset kosmanů (Callithrix Jacchus) vážících 280 až 360 g chovaných v Manchesterské univerzitní lékařské škole (Manchester, UK) bylo umístěno po párech do klecí. Všechna zvířata byla chována při 12 hodinovém cyklu, kdy se střídalo normálním způsobem světlo a tma (světlo bylo rozsvíceno v 07,00 hodin) a měli k dispozici jídlo a vodu dle potřeby.
Podávání léčiva
Léčiva se podávala buď intraperitoneálně (IP), nebo subkutánně (SC) 40 minut před zahájením testu, přičemž krysám a kosmanům se aplikovaly v objemu 1 ml/kg a myším 10 ml/kg hmotnosti zvířete.
Myší box s osvětlenou a temnou částí
Zařízením použitým při tomto testu je nahoře otevřený box 45 cm dlouhý, 27 cm široký a 27 cm vysoký rozdělený na dvě části, menší (2/5) a větší (3/5) přepážkou, která vybíhá 20 cm nad stěny (Costall B. a kol, Exploration of mice in a black and White box: validation as a model of anxiety. Pharmacol. Biochem. Behav., 32:777-785 (1989)).
Ve středu přepážky v úrovni podlahy byl proveden otvor o rozměrech 7,5 x 7,5 cm. Menší oddělení bylo natřeno černě a větší oddělení bíle. Bílé oddělení bylo osvětleno 60 wattovou wolframovou žárovkou. Laboratoř byla osvětlena červeným světlem. Každá testovaná myš se umístila do středu bílé plochy a dalo se jí 5 minut na prozkoumání nového prostředí. Při tomto testu se měřila doba strávená na osvětlené straně boxu (Kilfoil T. a kol., Effects of anxyolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice. Neuropharmacol., 28:901-905 (1989)).
Vyvýšený X-labyrint pro krysy
Standardní vyvýšený X-labyrint (Handley S. L. a kol., Effects of alpha-adrenoceptor agonists a antagonists in a meze-exploration model of „fear“-motivated behaviour. Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol, 327:1-5 (1984)) se automatizoval dříve popsaným způsobem (Field a kol, Automatic of the rat elevated X-maze test of anxiety. Br. J. Pharmacol, 102 (Suppl): 304P (1991)). Zvířata se umístila do středu X-labyrintu tak, že se dívala do jednoho z otevřených ramen. Pro stanovení anxiolytického účinku se měřil počet vstupů na koncovou polovinu otevřených ramen a doba strávená na těchto koncových polovinách v průběhu 5-minutové testovací periody (Costall a kol, Use of the elevated plus maze to assess axiolytic potential in the rat. Br. J. Pharmacol, 96 (Suppl): 312p (1989)).
-11 CZ 296052 B6
Test sledující rekci kosmanů na ohrožení člověkem
Celkový počet projevů úzkosti (držení těla) předváděný zvířaty v odezvu na hrozbu člověka (člověk stojí přibližně 0,5 m od klece kosmanů a upřeně se dívá do očí kosmana) se zaznamenával v průběhu 2-minutové testovací periody. Zaznamenanými projevy zvířat byly zúžení zornic, postavení ocasu, čenichání, naježení chlupů, ústup a nahrbení zad. Každé zvíře bylo vystaveno hrozícím stimulům dvakrát v průběhu testovacího dne a to před a po léčení. Rozdíl mezi získanými dvěma výsledky se analyzoval pomocí jednocestné analýzy proměnné následovaná Dunnettovým t-testem. Léčiva se aplikovala podkožně alespoň dvě hodiny po prvním (kontrolním) vyhrožování a 40 minut před testem.
Konfliktní test prováděný u krys.
Krysy se cvičily na stlačení pák, ze které dostaly v operačních komorách odměnu ve formě potravy. Režim testu sestával ze střídání čtyřminutových nepotrestaných period ve variabilních třicetisekundových intervalech signalizovaných osvětlením komory a tříminutových trestaných period ve fixním poměru 5 (ranou do tlapky provedenou současně s uvolněním potravy) signalizovaných zhasnutím světel v komoře. Míra rány do tlapky se po každou krysu nastaví tak, aby bylo dosaženo přibližně 80 až 90 % potlačení odezvy ve srovnání s nepotrestanou odezvou.
V průběhu tréninkových dnů byl krysám podáván fyziologický roztok.
Sloučeniny podle vynálezu budou také užitečné při léčbě bolesti a fobických poruch (Am. J. Pain Manag., 5:7-9(1995)).
Sloučeniny podle vynálezu budou také užitečné při léčbě manických symptomů, akutních nebo chronických, jednotlivých nebo opakujících se. Jsou rovněž užitečné při léčbě a/nebo prevenci bipolámích poruch (patentová přihláška US 08/440 570, podaná 15. 5. 1995).
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny a podávány v širokém rozsahu dávkových forem. Tak mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány injekcí, tj. intravenózně, intramuskulárně, intrakutánně, subkutánně, intraduedoálně nebo intraperitoneálně. Rovněž mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány inhalací, například intranasálně. Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány transdermálně. Pro odborníky je zřejmé, že následující dávkové formy mohou zahrnovat jako aktivní složku buď sloučeninu obecného vzorce I nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I.
Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle vynálezu mohou být farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné nebo kapalné. Pevné přípravky zahrnují prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevné nosiče mohou být jedna nebo více substancí, které mohou dále působit jako ředidla, aromatizační činidla, pojivá, konzervační činidla, tabletová dezintegrační činidla nebo opouzdřující materiál.
V prášcích je nosič jemně rozptýlená pevná látka, která je ve směsi s jemně rozptýlenou aktivní složkou.
V tabletách je aktivní složka smísena s nosičem majícím nezbytné pojivové vlastnosti ve vhodných poměrech a slisována do žádaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují od pěti nebo deseti do přibližně sedmdesáti procent aktivní sloučeniny. Vhodné nosiče jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakant, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, nízkotající vosk, kakaové máslo apod. Výraz „příprava“ zahrnuje formulaci aktivní sloučeniny s opouzdřujícím materiálem jako nosičem a získání kapsle, ve které je aktivní složka snebo bez jiných nosičů obklopena nosičem, který je tak s ní spojen. Podobně jsou zahrnuty také oplatky a
-12CZ 296052 B6 pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, oplatky a pastilky mohou být použity pro pevné dávkové formy vhodné pro orální podání.
Při přípravě čípků se nízkotající vosk, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaového másla nejprve roztaví a aktivní složka se v tavenině homogenně disperguje mícháním. Roztavená homogenní směs se potom vlije do obvyklých forem, nechá se zchladit a ztuhnout.
Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například vodné nebo vodné propylenglykolové roztoky. Pro parenterální injekce se kapalné přípravky mohou formulovat v roztok ve vodném polyethylenglykolovém roztoku.
Vodné roztoky vhodné pro orální požití se mohou připravit rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodného barviva, aromatizačního činidla, stabilizačního a zahušťovacího činidla, jak je požadováno.
Vodné suspenze vhodné pro orální podání se mohou připravit dispergováním jemně rozptýlené aktivní složky ve vodě s viskózním materiálem, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná a ostatní dobře známá suspenzační činidla.
Rovněž jsou zahrnuty pevné formy přípravků, které jsou určeny krátce před použitím k přeměně na kapalné přípravky pro orální podání. Takové kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat vedle aktivní složky barviva, aromatizační činidla, stabilizátory, pufry, umělá a přirozená sladidla, dispergační činidla, zahušťovadla, solubilizační činidla a pod.
Farmaceutický přípravek je výhodně v jednotkové dávkové formě. V takové formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodné množství aktivní složky. Jednotková dávková forma může být náplňový přípravek, kde obal obsahuje oddělené množství přípravku, jako jsou tablety, kapsle, prášky v lékovkách nebo ampule. Rovněž jednotková dávková forma může být kapsle, tableta, oplatka nebo pastilka nebo může být vhodný počet těchto balených forem.
Množství aktivní složky v jednotkové dávce přípravku se může lišit nebo může být upraveno od 0,1 mg do 1 g podle aplikace a síla aktivní složky. Při lékařském použití může být léčivo podáváno třikrát denně, například jako kapsle 100 až 300 mg. Prostředek může dále obsahovat, je-li to žádoucí, další, kompatibilní farmaceutická činidla.
Při terapeutickém použití, sloučeniny používané při farmaceutických metodách podle vynálezu jsou podávány při počáteční dávce 0,01 mg až přibližně 100 mg/kg denně. Výhodný je denní dávkový rozsah 0,01 mg až 100 mg/kg. Dávky se nicméně mohou lišit podle potřeb pacienta, vážnosti a stavu, který má být léčen, a použité sloučenině. Stanovení vhodné dávky pro zvláštní situace může určit odborník. Obvykle je léčba zahájena s nižšími dávkami, které jsou menší než je optimální dávka. Potom se dávka pomalu zvyšuje dokud se nedosáhne optimální dávky. Výhodně může být celková denní dávka rozdělena do několika dávek podávaných v průběhu dne, je-li to žádoucí.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
-13 CZ 296052 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (4-Aminomethyltetrahydropyran-4-yl)octová kyselina
Stupeň 1: Kyanoacetát
Smě ketonu (48 mmol), ethylkyanoacetátu (48 mmol), octanu amonného (4,9 mmol) a ledové kyseliny octové (9,6 mmol) se zahřívá pod zpětným chladičem s Dean Stárkovým lapačem po dobu 5 hodin. Směs se ochladí a promyje se H2O. Vodné promývací kapaliny se extrahují toluenem. Toluenové extrakty se spojí s původní organickou vrstvou, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří a získá se oranžová krystalická pevná látka (8,7 g). Výtěžek 91 %. Malý vzorek se rekrystaluje z ethylacetátu; teplota tání 48 až 58 °C.
]H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 1,36 (3H, J = 7,0 Hz), 2,80 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,19 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,80 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,87 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,29 (2H, q, J = 5,7 Hz).
MS (Cl) m/z: 137, 150, 168, 195, 196 (100% M+H+), 107.
IČ (CH2C12) vmax cm'1: 2988, 2971, 2873, 2229, 1720, 1603, 1467,1447,1421,1390,1365,1326, 1278, 1251, 1240, 1211, 1176, 1066, 1034, 1007, 863,770.
Mikroanalýza: Ci0Hi3NO3.0,15H2O
Vypočteno: C, 60,69; H, 6,77; N, 7,08.
Nalezeno: C, 60,59; H, 6,62; N, 7,18.
Stupeň 2: Binitril
K roztoku NaCN (42 mmol) v 6 ml H2O a 160 ml ethanolu (95%) se přidá kyanoacetát (42 mmol). Po 20 hodinách zahřívání pod zpětným chladičem se ochlazený roztok filtruje, filtrát se okyselí plynným HC1 a opět se filtruje. Rozpouštědlo se odstraní a získá se znečištěná oranžová pevná látka (6,6 g). Žádné další čištění se neprovádí před dalším stupněm.
Stupeň 3: Kyanoester
Plynný chlorovodík se probublává přes ledem chlazený roztok bisnitrilu (2,1 g. 0,014 mol) rozpouštěném v ethanolu (100 ml). Po stání po dobu 3 dnů se směs odpaří do sucha.
Zbytek se rozpustí ve směsi ledu a vody a přidá se IN HC1 k úpravě pH na hodnotu 1. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakty se suší (nad MgSO4), filtrují a odpaří se do sucha. Čištěním sloupcovou chromatografíí eluováním směsí heptanu a ethylacetátu v poměru 2:1 se získá finální sloučenina, 0,8 g (30 %), která se použije bez dalšího čištění.
Stupeň 4: Laktam
Směs kyanoesteru (0,8 g, 4,1 mmol), ethanolického amoniaku (90 ml) a Raneyova niklu se třepe přes noc pod vodíkem. Směs se filtruje a kapalina se odpaří do sucha. Rozetřením s etherem se získá produkt, 0,55 g (87 %) teploty tání 125 až 127 °C.
‘HNMR (CDCh) 400 MHz: δ 1,60 - 1,70 (m, 4H), 2,29 (s, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,60 - 3,75 (m,
4H), 5,85 (šs, 1H).
IČ (film) vraax cm'1: 3190,3100, 2971,2935,2852, 1687, 1102.
MS (Cl) m/z: 156 (100%) M+H+.
Mikroanalýza C8HI3NO2:
Vypočteno: C, 61,91; H, 8,44; N, 9,03.
Nalezeno: C 61,57; H, 8,35; N 8,75.
-14CZ 296052 B6
Stupeň 5: (4-aminomethyltetrahydropyran-4-yl)octová kyselina
Laktam (0,45 g, 2,6 mmol) se zahřívá pod zpětným chladičem v 12N HC1 (20 ml) po dobu 24 hodin. Vodná fáze se promyje ethylacetátem a potom se odpaří do sucha. Zbytek se rekrystaluje ze směsi methanolu a etheru a získá se žádaný produkt, 0,29 g (53 %), teploty tání 180 až 183 °C. 'H NMR (d6-DMSO) 400 MHz: δ 1,40 - 1,60 (m, 4H), 2,53 (s, 2H), 3,02 (s, 2H), 3,50 - 3,70 (m, 4H), 8,02 (s, 3H), 12,45 (šs, 1H).
IČ (film) vmax cm'1: 2936, 1712, 1611, 1514, 1398, 1191, 1101, 1026.
MS (ES) m/z: 174 (95 %) M+H+.
Mikroanalýza: C8H15N03.HC1.0,1H20:
Vypočteno: C, 45,44; H, 7,72; N, 6,62.
Nalezeno: C 45,46; H, 8,07; N, 6,26.
Příklad 2 (4-aminomethyltetrahydrothiopyran-4-yl)octová kyselina
Stupeň 1: Nenasycený ethylester
Roztok tetrahydrothiopyran-4-onu (2,5 g, 21,6 mmol) a (karbethoxymethylen)trifenylfosforanu (9,0 g, 25,9 mmol) se zahřívá pod refluxem v toluenu po dobu 18 hodin. Směs se ochladí a odpaří se do sucha. Zbytek se čistí mžikovou chromatografíi (oxid křemičitý, směs etheru a hexanu 1:1) a získá se žádaný produkt jako olej (3,77 g). Výtěžek 94 %.
’H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,50 - 2,55 (2H, m), 2,74 - 2,80 (4H, m), 3,18-3,21 (2H, m), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,50 - 2,55 (2H, m), 2,74 - 2,80 (4H, m), 3,18 3,21 (2H, m), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,67 (1H, s).
IČ (fílmjv^cm’1: 1649, 1713, 2908, 2981.
MS (Cl) m/z: 187 (15 %) M+H+.
Stupeň 2: Nitroester
Nenasycený ethylester (1,0 g, 5,3 mmol) se zahřívá pod dusíkem v nitromethanu (50 ml) s tetramethylguanidinem (0,5 ml) po dobu 10 hodin. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se směs zředí ethylacetátem a promyje se IN HC1. Organický roztok se oddělí, suší se (síran hořečnatý) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografíi a získá se bezbarvý olej (0,4lg). Výtěžek 31 %.
'H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,85 - 2,00 (4H, m), 2,54 (2H, s), 2,60 2,75 (4H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,72 (2H, s).
IČ (film) vmax cm'1: 1374, 1458, 1549, 1728.
MS (El) m/z: 247 (100 %) M1.
Stupeň 3: (4-Aminomethyltetrahydrothiopyran-4-yl)octová kyselina
Nitroester (0,4 g, 1,62 mmol) se rozpustí v koncentrované kyselině chlorovodíkové s chloridem cínatým (1,5g). Směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin. Směs se odpaří do sucha. Zbytek se čistí chromatografíi s reversní fází a získají se bezbarvé krystaly (0,10 g).
Výtěžek 26 %.
’H NMR (d6-DMSO) 400 MHz: δ 1,65 - 1,80 (4H, m), 2,44 (2H, s), 2,54 - 2,67 (4H, m), 2,95 (2H, s), 7,99 (3H, šs), 12,42 (1H, šs).
IČ (film) v™, cm’1: 1525, 1582, 1712, 2959, 3382.
Mikroanalýza: C8H)5NO2S.HC1.0,75H2O:
Vypočteno: C, 40,16; H, 7,37; N, 5,86.
Nalezeno: C, 40,39; H, 7,31; N, 5,98.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Cyklická aminokyselina obecného vzorceX znamená O, S, S(O), S(O)2 nebo NRb kde R] znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, -C(O)R2, kde R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, -C(O)OR3, kde R3 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, kde benzylová skupina může být nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými nezávisle ze souboru, který zahrnuje halogen, CF3 a nitroskupinu; aR znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 2. Cyklická aminokyselina podle nároku 1, obecného vzorce Ia nebo Ib, kde X znamenáO.
- 3. Cyklická aminokyselina podle nároku 1, obecného vzorce Ia nebo Ib, kde X znamenáS.
- 4. Cyklická aminokyselina podle nároku 1, obecného vzorce Ia nebo Ib, kde X znamenáS(O).
- 5. Cyklická aminokyselina podle nároku 1, obecného vzorce Ia nebo Ib, kde X znamená S(O)2.
- 6. Cyklická aminokyselina podle nároku 1, kterou je (4-aminomethyltetrahydropyran-4-yl)octová kyselina nebo (4-aminomethyltetrahydrothiopyran-4-yl)octová kyselina.
- 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 8. Cyklická aminokyselina podle nároku 1 pro použití na léčení epilepsie.
- 9. Cyklická aminokyselina podle nároku 1 pro použití na léčení záchvatů slabosti, hypokinéze a kraniálních poruch.
- 10. Cyklická aminokyselina podle nároku 1 pro použití na léčení neurodegenerativních poruch.
- 11. Cyklická aminokyselina podle nároku 1 pro použití na léčení deprese.
- 12. Cyklická aminokyselina podle nároku 1 pro použití na léčení úzkosti.
- 13. Cyklická aminokyselina podle nároku 1 pro použití na léčení paniky.-16CZ 296052 B6
- 14. Cyklická aminokyselina podle nároku 1 pro použití na léčení bolesti.
- 15. Cyklická aminokyselina podle nároku 1 pro použití na léčení neuropatologických chorob.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1127896P | 1996-02-07 | 1996-02-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ245298A3 CZ245298A3 (cs) | 1998-11-11 |
CZ296052B6 true CZ296052B6 (cs) | 2005-12-14 |
Family
ID=21749660
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19982452A CZ296052B6 (cs) | 1996-02-07 | 1997-01-02 | Cyklická aminokyselina a farmaceutický prostředek na její bázi |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5929088A (cs) |
EP (1) | EP0888325B1 (cs) |
JP (1) | JP2000511877A (cs) |
KR (1) | KR19990082349A (cs) |
AT (1) | ATE218135T1 (cs) |
AU (1) | AU720628B2 (cs) |
BR (1) | BR9707366A (cs) |
CA (1) | CA2244708A1 (cs) |
CZ (1) | CZ296052B6 (cs) |
DE (1) | DE69712877T2 (cs) |
DK (1) | DK0888325T3 (cs) |
EA (1) | EA001534B1 (cs) |
ES (1) | ES2176668T3 (cs) |
HU (1) | HUP9901074A3 (cs) |
IL (1) | IL125562A (cs) |
NO (1) | NO983612L (cs) |
NZ (1) | NZ326669A (cs) |
PL (1) | PL328432A1 (cs) |
PT (1) | PT888325E (cs) |
SK (1) | SK282665B6 (cs) |
WO (1) | WO1997029101A1 (cs) |
ZA (1) | ZA97991B (cs) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998003167A1 (en) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Warner-Lambert Company | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
NZ502786A (en) * | 1997-09-18 | 2002-05-31 | Warner Lambert Co | Preparation of gabapentin analogues comprised of adding cyclohexanone to sodium hydride and finally heating the formed lactam in HCl and dioxan |
DE19751062A1 (de) | 1997-11-18 | 1999-07-08 | Univ Ludwigs Albert | An 4-Stellung substituierte 2-Pyrrolidinon-Derivate zur Verringerung des extrazellulären Glutamat-Spiegels |
US6984659B2 (en) | 1997-11-18 | 2006-01-10 | Klinikum Der Albert-Ludwigs Universitaet | 2-pyrrolidinone derivatives substituted at position 4 for reducing the extracellular glutamate level |
CA2304967C (en) * | 1997-12-16 | 2005-06-14 | Warner-Lambert Company | 4(3)substituted-4(3)-aminomethyl-(thio)pyran or -piperidine derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders |
JP2003528148A (ja) * | 2000-03-28 | 2003-09-24 | デロレンゾ、ロバート・ジェイ | 損傷に際して神経細胞中に形成される新規カルシウム損傷電流の阻害は神経細胞死を抑制する |
AU2002211863A1 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-15 | Xenoport, Inc. | Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration |
EP1361847A2 (en) | 2000-10-06 | 2003-11-19 | Xenoport, Inc. | Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs |
GB2368579A (en) * | 2000-10-31 | 2002-05-08 | Parke Davis & Co Ltd | Azole pharmaceutical agents |
US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
EP1412324A4 (en) | 2001-06-11 | 2004-09-29 | Xenoport Inc | AMINO ACID CONJUGATES THAT RESULT IN GABA ANALOGA LASTING SYSTEMIC CONCENTRATIONS |
US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
WO2002100347A2 (en) | 2001-06-11 | 2002-12-19 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
EP1485082A4 (en) | 2002-02-19 | 2009-12-30 | Xenoport Inc | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF PROMEDICAMENTS FROM 1-ACYL-ALKYL DERIVATIVES AND CORRESPONDING COMPOSITIONS |
WO2003080588A1 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Xenoport | Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
WO2003099338A2 (en) | 2002-05-17 | 2003-12-04 | Xenoport, Inc. | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues |
US20040092498A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-05-13 | David Blakemore | Substituted glycine derivatives for use as medicaments |
AU2003297927A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
ATE465725T1 (de) | 2002-12-13 | 2010-05-15 | Warner Lambert Co | Alpha-2-delta-ligand zur behandlung vonsymptomen der unteren harnwege |
CA2451267A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
MXPA06002731A (es) | 2003-09-11 | 2006-06-05 | Xenoport Inc | Tratamiento y/o prevencion de incontinencia urinaria utilizando profarmacos de analogos de gaba. |
ATE449633T1 (de) | 2003-09-12 | 2009-12-15 | Pfizer | Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern |
BRPI0414481A (pt) | 2003-09-17 | 2006-11-14 | Xenoport Inc | métodos de tratamento ou de prevenção da sìndrome das pernas inquietas em um paciente e de melhoria do sono em um paciente com sìndrome das pernas inquietas, e, composição farmacêutica |
KR101096480B1 (ko) | 2003-10-14 | 2011-12-20 | 제노포트 인코포레이티드 | 감마-아미노부티르산 유사체의 결정질 형태 |
EP1691811B1 (en) | 2003-12-11 | 2014-07-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
NZ554737A (en) | 2004-11-04 | 2011-04-29 | Xenoport Inc | Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms |
CN101600458A (zh) | 2006-12-22 | 2009-12-09 | 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 | 采用α2δ配体和NSAID的下泌尿道疾病的联合治疗 |
CA2697254A1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Novartis Ag | Aminobenzyl-substituted cyclic sulfones useful as bace inhibitors |
TWI380812B (zh) | 2008-01-25 | 2013-01-01 | Xenoport Inc | (3s)-胺甲基-5-甲基己酸前藥之晶形及使用方法 |
EP2250148B1 (en) | 2008-01-25 | 2016-08-17 | XenoPort, Inc. | Crystalline form of calcium-salts of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acids and methods of use |
WO2009094577A2 (en) | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Xenoport, Inc. | Mesophasic forms of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use |
JP2012505238A (ja) | 2008-10-08 | 2012-03-01 | カイフィア ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Gabaコンジュゲートおよびそれらの使用方法 |
WO2010084797A1 (ja) * | 2009-01-21 | 2010-07-29 | 第一三共株式会社 | 含ヘテロ原子化合物 |
US9066853B2 (en) | 2013-01-15 | 2015-06-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable fiber |
CA2903000C (en) | 2013-01-28 | 2021-10-12 | Hector L. Lopez | Methods of improving tolerability, pharmacodynamics, and efficacy of .beta.-alanine and use therefor |
KR20210013081A (ko) | 2018-05-14 | 2021-02-03 | 엑스진 파마슈티컬 인크. | 나프록센 및 프레가발린의 1-(아실옥시)-알킬 카르바메이트 약물 복합체의 결정형 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US4087544A (en) * | 1974-12-21 | 1978-05-02 | Warner-Lambert Company | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids |
US5270317A (en) * | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Elf Sanofi | N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
EP0641780A1 (en) * | 1991-07-09 | 1995-03-08 | Nippon Soda Co., Ltd. | Heterocyclic cyclohexanedione derivative, production thereof, and herbicide |
US5514801A (en) * | 1992-12-29 | 1996-05-07 | Monsanto Company | Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors |
GB9314758D0 (en) * | 1993-07-16 | 1993-08-25 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic derivatives |
US5527194A (en) * | 1994-02-02 | 1996-06-18 | Brunswick Corporation | Thrust sensor for marine drives |
US5491152A (en) * | 1994-03-23 | 1996-02-13 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis |
US5760006A (en) * | 1997-06-23 | 1998-06-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant derivatives useful in treating psoriasis |
-
1997
- 1997-01-02 PL PL97328432A patent/PL328432A1/xx unknown
- 1997-01-02 AT AT97901385T patent/ATE218135T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-02 CZ CZ19982452A patent/CZ296052B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-02 AU AU15295/97A patent/AU720628B2/en not_active Ceased
- 1997-01-02 DK DK97901385T patent/DK0888325T3/da active
- 1997-01-02 IL IL12556297A patent/IL125562A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-02 WO PCT/US1997/000255 patent/WO1997029101A1/en active IP Right Grant
- 1997-01-02 CA CA002244708A patent/CA2244708A1/en not_active Abandoned
- 1997-01-02 BR BR9707366A patent/BR9707366A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-01-02 ES ES97901385T patent/ES2176668T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-02 NZ NZ326669A patent/NZ326669A/en unknown
- 1997-01-02 US US09/077,053 patent/US5929088A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-02 HU HU9901074A patent/HUP9901074A3/hu unknown
- 1997-01-02 DE DE69712877T patent/DE69712877T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-02 PT PT97901385T patent/PT888325E/pt unknown
- 1997-01-02 KR KR1019980706079A patent/KR19990082349A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-01-02 EP EP97901385A patent/EP0888325B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-02 EA EA199800682A patent/EA001534B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-02 JP JP09528505A patent/JP2000511877A/ja not_active Abandoned
- 1997-01-02 SK SK1067-98A patent/SK282665B6/sk unknown
- 1997-02-06 ZA ZA9700991A patent/ZA97991B/xx unknown
-
1998
- 1998-08-06 NO NO983612A patent/NO983612L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT888325E (pt) | 2002-10-31 |
AU720628B2 (en) | 2000-06-08 |
DE69712877D1 (de) | 2002-07-04 |
SK282665B6 (sk) | 2002-11-06 |
EP0888325B1 (en) | 2002-05-29 |
ES2176668T3 (es) | 2002-12-01 |
EA001534B1 (ru) | 2001-04-23 |
KR19990082349A (ko) | 1999-11-25 |
EP0888325A1 (en) | 1999-01-07 |
EA199800682A1 (ru) | 1999-02-25 |
DK0888325T3 (da) | 2002-09-16 |
WO1997029101A1 (en) | 1997-08-14 |
HUP9901074A3 (en) | 2001-08-28 |
PL328432A1 (en) | 1999-02-01 |
AU1529597A (en) | 1997-08-28 |
CZ245298A3 (cs) | 1998-11-11 |
JP2000511877A (ja) | 2000-09-12 |
HUP9901074A2 (hu) | 2001-04-28 |
DE69712877T2 (de) | 2002-11-14 |
SK106798A3 (en) | 1999-07-12 |
NZ326669A (en) | 2001-05-25 |
US5929088A (en) | 1999-07-27 |
ATE218135T1 (de) | 2002-06-15 |
IL125562A (en) | 2001-08-08 |
NO983612L (no) | 1998-10-06 |
ZA97991B (en) | 1997-08-15 |
CA2244708A1 (en) | 1997-08-14 |
NO983612D0 (no) | 1998-08-06 |
BR9707366A (pt) | 1999-07-20 |
IL125562A0 (en) | 1999-03-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ296052B6 (cs) | Cyklická aminokyselina a farmaceutický prostředek na její bázi | |
AU731279B2 (en) | Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents | |
JP4263717B2 (ja) | 医薬として有用な環状アミノ酸およびその誘導体 | |
US6518289B1 (en) | 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders | |
KR100512506B1 (ko) | 제약제제로서신규한치환시클릭아미노산 | |
AU759619B2 (en) | Novel amines as pharmaceutical agents | |
CZ295960B6 (cs) | Bicyklická aminokyselina, její použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem | |
HRP970560A2 (en) | Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents | |
JP2002524551A (ja) | 分枝鎖アルキルピロリジン−3−カルボン酸 | |
CZ2003245A3 (cs) | Nové substituované ftalidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující | |
CA2245647C (en) | Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents | |
MXPA99001776A (en) | Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070102 |