CZ245298A3 - Nové cyklické aminokyseliny jako farmaceutická činidla - Google Patents

Nové cyklické aminokyseliny jako farmaceutická činidla Download PDF

Info

Publication number
CZ245298A3
CZ245298A3 CZ982452A CZ245298A CZ245298A3 CZ 245298 A3 CZ245298 A3 CZ 245298A3 CZ 982452 A CZ982452 A CZ 982452A CZ 245298 A CZ245298 A CZ 245298A CZ 245298 A3 CZ245298 A3 CZ 245298A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyclic amino
amino acid
group
branched
straight
Prior art date
Application number
CZ982452A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296052B6 (cs
Inventor
David C. Horwell
Justin S. Bryans
Clare O. Kneen
Giles S. Ratcliffe
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ245298A3 publication Critical patent/CZ245298A3/cs
Publication of CZ296052B6 publication Critical patent/CZ296052B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Nové cyklické aminokyseliny jako farmaceutická činidla
Oblast techniky
Vynález se týká nových aminokyselin, které se používají jako farmaceutická činidla.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce h2 n-ch?-c-ch9-coor-,
O kde znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu a n znamená 4, 5 nebo 6 jsou známé v US patentu č. 4 024 175 a z něho vyloučeném patentu 4 087 544. Popsané indikace zahrnují: ochranný účinek proti křeči vyvolané thiosemikarbazidem; ocranný účinek proti kardiazolové křeči; mozková onemocnění, epilepsii, záchvaty slabosti, hypokinézi a poranění lebky; a zlepšení funkcí mozku. Tyto sloučeniny jsou užitečné u geriatrických pacientů. Patenty jsou zde uvedeny jako odkaz.
US patent č. 5 270 317 a z něho vyloučený patent č. 5 352 758 popisují sloučeniny obecného vzorce
R^ a R2 jsou stejné nebo různé a nezávisle každý znamená
- 2 vodík nebo skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, aminomethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, kde alkoxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, tetrazolylovou skupinu, methyltetrazolylovou skupinu, methylsuifonylaminovou skupinu, trifluormethylsulfonylaminovou skupinu, trif1uorme thy1su1f ony1aminome thy1ovou skup inu,
N-kyanacetamidovou skupinu, N-hydroxyacetamidovou skupinu, N-(4-karboxy-l,3-thiazol-2-yl)acetamidovou skupinu, ureidovou skupinu, 2-kyanoguanidinokarbonylovou skupinu, 2-kyanoguanidinomethylovou skupinu, imidazol-l-yl-karbonylovou skupinu a 3-kyano-2methylisothioureidomethylovou skupinu, s tím, že alespoň jeden ze substituentů R4 nebo R2 je jiný než vodík;
R3 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykioalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylalkenylovou skupinu, kde alkenylová skupina obsahuje 2 až 3 atomy uhlíku a uvedená fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo je polysubstituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, polyhalogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a buď
R4 a R5 nezávisle každý znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylalkylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, uvedená alkylová, fenylová a fenylalkylová skupina je nesubstituována nebo je substituována jedním nebo více • · atomy halogenu nebo skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje perfluoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
nebo R4 a Rg společně tvoří skupinu obecného vzorce =CR7Rg, kde R7 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu;
nebo ještě R4 a Rg společně tvoří skupinu (CH2)n nebo skupinu obecného vzorce (CH2)pY-(CH2)g, kde Y znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo atom uhlíku substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu N-Rg, kde Rg znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, polyhalogenalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, alfaaminoacylovou skupinu nebo N-chránící skupinu nebo R4 a Rg společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří indanovou skupinu nebo adamantanovou skupinu;
p + q = m;
n je číslice mezi 2 a 11; a m je číslice mezi 2 a 5; nebo
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituované nebo je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu; a
Rg znamená cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkylmethylovou skupinu, kde uvedená cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, která je nesubstituované nebo je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu;
nebo R4 a Rg jsou každý cyklopropylová skupina;
X znamená atom kyslíku nebo atom síry; a z a t znamenají nulu nebo jeden znamená nulu a další jedna; a jejich soli.
Sloučeniny vykazují schopnost antagonizovat angiotensin II.
J. Med. Chem., 38:3772-3779 (1995) popisuje syntézu spiropiperidinů jako silných a selektivních nepeptidových antagonistů receptoru tachykininu NK2Podstata vynálezu
Nové cyklické aminokyseliny, jejich deriváty a farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné při řadě nemocí. Nemoci zahrnují: epilepsii, záchvaty slabosti, hypokinézi, kraniální poruchy, neurodegenerativní poruchy, depresi, paniku, bolest a neuropatologické poruchy.
Sloučeniny mají obecný vzorec
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
X znamená O, S, S(O), S (0) 2 nebo NR-^ kde znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, -C(O)R2, kde R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
-CO2R2, kde R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, kde benzylová a fenylová skupina může být nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými nezávisle ze souboru který zahrnuje halogen, CF^ a nitroskupinu; a
R znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu.
Zvlášť výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou (4-aminomethyltetrahydropyran-4-yl)octová kyselina a (4-aminomethyltetrahydrothiopyran-4-yl)octová kyselina.
• ·
Vynález rovněž zahrnuje nové meziprodukty užitečné k přípravě konečných produktů a rovněž nové postupy přípravy sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou definovány obecným vzorcem I.
Výraz alkylová skupina znamená přímou nebo rozvětvenou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zahrnující, nikoliv však s omezením, methyl, ethyl, propyl, n-propyl, isopropyl, butyl, 2-butyl, terč.butyl, pentyl, hexyl a n-hexyl.
Nižší alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, zahrnující, nikoliv však s omezením, methyl, ethyl, propyl, n-propyl, isopropyl, butyl, n-butyl, isobutyl a terč.butyl.
Benzylové a fenylové skupiny mohou být nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, CF^ a nitroskupinu.
Jelikož aminokyseliny jsou amfoterní, farmakologicky aktivní soli, když R znamená vodík, mohou být solemi vhodných anorganických nebo organických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, šřavelová, mléčná, citrónová, jablečná, salicylová, malonová, maleinová, jantarová a askorbová. Vycházeje z odpovídajících hydroxidů nebo uhličitanů, vznikají soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako jsou například sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté. Mohou být také připraveny soli s kvarterními amoniovými ionty, jako je například tetramethylamoniový iont. Karboxylové skupiny aminokyselin mohou být esterifikovány známými způsoby.
Některé sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných formách a rovněž v solvatovaných formách, včetně hydratovaných forem. Obecně, solvatované formy, včetně hydratovaných forem jsou ekvivalentní nesolvatováným formám a jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.
Některé sloučeniny podle vynálezu vykazují jedno nebo více chirálních center a každé centrum může existovat v • · konfiguraci R(D) nebo S(L). Předkládaný vynález zahrnuje všechny enantiomerní a epimerni formy a rovněž jejich vhodné směsi.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit například s využitím obecné strategie kterou naznačili Griffiths G. a kol., Helv. Chim. Acta, 74:309 (1991). Alternativně se také mohou připravit jak je ukázáno (schéma 2 dále), analogicky k publikovanému postupu pro syntézu terč.butylesteru 3-oxo-2,8diazaspiro[4,5]děkan-8-karboxylové kyseliny (1) (Smith P.W. a kol., J. Med. Chem., 38:3772 (1995)). Sloučeniny mohou být také syntetizovány podle postupu, který popsali Satzinger G. a kol, (US patent 4 024 175 a US patent 4 152 326) (schéma 3 a 4 dále) . V případě, že X znamená NR-^ a R znamená C(O)R-|_ nebo C°2R3' kromě případu kdy R3 znamená benzylovou skupinu, sloučeniny mohou být syntetizovány cestou, kterou popsali Griffiths G. a kol., Helv. Chim. Acta, 74:309 (1991) (schéma 5 dále). Sloučeniny mohou být také připraveny podle způsobu popsaném ve schématu 6 dále.
• · • ·
Schéma 1
(i) Ethylkyanoacetát, piperidin (Cope a kol., J. Am.
SOC., 63:3452 (1941)) (ii) NaCN, EtOH/H2O, (iii) EtOH, HCl, (iv) H2O/H+, (v) H2, Rh/C, MeOH, (vi) HCl
Část X může také být ve 3-poloze.
Chem.
Schéma 2
CO2Me
(i) Ph3P = CHCO2Me (ii) MeNO2, 1,1,3,3-tetramethylguanidin, (iii) Raney nikl, EtOH/H^O, (iv) HCI
Část X může také být ve 3-poloze.
(1) • · · · • · • · • · ·
Schéma 3 ··
Η
(iv) <-
(i) Ethylkyanoacetát, amoniak potom
(ii) h2so4,
(iii) Ac2O,
(iv) MeOH,
(v) Curtiova reakce,
(vi) HC1, H20 potom výměna aniontu
Část X může také být ve 3-poloze.
Schéma 4
oso2c6h5
(V)
%/°V°
• ·
(vi)
(i) Ethylkyanoacetát, amoniak potom H30+, (ii) h2so4, (iii) Ac2O, (iv) H2NOH, (v) PhSO2Cl, (vi) Et3N, MeOH, (vii) HC1, H20 potom výměna aniontu
Část X může také být ve 3-poloze.
Schéma 5
(i)
Soc. , (ii) (iii) (iv) (V)
Ethylkyanoacetát, piperidin (Cope a kol, J. Am. Chem. 63:3452 (1941),
NaCN, EtOH/H2O,
BnOH, HC1, h2o/h+,
H2, Rh/C, MeOH
Část X může také být ve 3-poloze.
» · · <
» · · · • · · · <
• · « ·· ··
Schéma 6 (i)
-► ««
(i) Ph3P=CHCO2Et, (ii) MeNO2, tetramethylguanidin, (iii) SnCl2, HC1/H2O
Část X může také ve 3-poloze.
• · · · • · ·· • « · · · • « ·
9 ·♦ ··· · • ·»
I
I • ··· • · · · « * · · • 9 · · · • · · #· «·
Byla použita zkouška vazby radioligandu využívající o [ H]gabapentin a podjednotku a2^ odvozenou od vepřové mozkové tkáně (The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to «2δ Subunit of Calcium Channel, Gee N., a kol., J.
Biological Chemistry, v tisku).
Tabulka 1
Příklad č. IC50 (μΜ) Číslo
1 2,75 3
2 0,39 3
Tabulka 1 shora ukazuje afinitu vazby příkladu 1 k podjednotce οι^δ. Gabapentin (NeurontinR) se při zkoušce použije v množství 0,10 až 0,12 μΜ. Očekává se, že sloučeniny podle vynálezu vykazují farmakologické vlastnosti srovnatelné s gabapentinem. Například jako činidla proti křečím, úzkosti a bolesti.
Sloučeniny podle vynálezu jsou příbuzné NeurontinuR, léčivu účinnému při léčbě epilepsie. NeurontinR je
1-(aminomethyl)cyklohexanoctová kyselina strukturního vzorce
Očekává se, že sloučeniny podle vynálezu budou účinné také při léčbě epilepsie. Viz. tabulku 1 shora pro IC5Q data jak jsou porovnána s NeurontinemR.
Vynález se také týká terapeutického použití sloučenin jako činidel pro neurodegenerativní poruchy.
*· • · · • * · • · · < · ··· • t · « • · · · • · ··
999 9 9
9 9 • 9 ·Γ
Tyto neurodegenerativní poruchy jsou například Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofní laterální skleróza.
Do rozsahu vynálezu rovněž patří léčení neurodegenerativních poruch, známých jako akutní poranění mozku. Mezi akutní poranění mozku patří, nikoliv však s omezením: mrtvice, poranění hlavy a asfyxie.
Mrtvice se vztahuje k cerebrální vaskulární poruše nebo cerebrálně vaskulární příhodě (CVA) a zahrnuje akutní tromboembolickou mrtvici. Mrtvice zahrnuje jak fokální, tak globální ischemii. Rovněž jsou zde zahrnuty dočasné cerebrální ischemické záchvaty a další cerebrálně vaskulární problémy doprovázené cerebrální ischemii. Uvedený způsob je rovněž použitelný u pacientů podrobujících se specifické karotické endarterektomii nebo dalším cerebrovaskulárním nebo vaskulárním chirurgickým zákrokům nebo diagnostickým vaskulárním procedurám zahrnujícím cerebrální angiografii a pod.
Dalšími léčenými příhodami jsou poškození míchy nebo poškození vzniklá v důsledku anoxie, hypoxie, hypoglykemie, hypotenze, stejně jako poškození, se kterými se můžeme setkat v průběhu procedur v důsledku embolie, hyperfuze a hypoxie.
Vynález bude také užitečný například při operacích srdečního bypassu, v případech krvácení do mozku, při perintální asfyxii, v srdečních zástavách a u epileptických záchvatů.
Odborný lékař by měl být schopen určit situaci, ve které jsou pacienti náchylní nebo v ohrožení například mrtvicí nebo při mrtvici, pro léčbu metodami předkládaného vynálezu.
Také se očekává, že sloučeniny podle vynálezu budou užitečné při léčbě deprese. Deprese může být výsledkem organické poruchy, sekundárně doprovázené s osobní ztrátou nebo nezávisle vzniklou v původu. Existuje silná tendence pro dědičný výskyt některých forem deprese, podněcující mechanický důvod pro alespoň některé formy deprese. Diagnóza ► · · ► · 4 • · ·· ·· ·· deprese se provádí vyhodnocením změn v pacientově náladě. Hodnocení nálady je obvykle provedeno lékařem nebo kvantifikováno neuropsychologem užívajícím ověřené vyhodnocovací skály, jako je Hamiltonova depresní vyhodnocovací škála nebo Briefova psychiatrická vyhodnocovací škála. Byla vyvinuta řada jiných škál za účelem hodnocení a měření stupně změn nálady u pacientů s depresí jako je insomnie, obtížnost soustředění, ztráta energie, pocit zbytečnosti a viny. Standardy pro diagnózy deprese a rovněž psychyatrické diagnózy jsou uvedeny v Diagnostic a Statistical Manual of Mental Disoders (4. vydání) uváděném jako DSM-IV-R a publikovaném Americkou asociací psychiatrů, 1994.
GABA je inhibiční neurotransmiter v centrálním nervovém systému. V obecném kontextu inhibice je pravděpodobné, že GABA-mimetické účinné látky mohou snižovat nebo inhibovat mozkovou funkci a mohou proto zpomalovat funkci a snižovat náladu vedoucí k depresi.
Sloučeniny podle vynálezu mohou produkovat antikonvulzantní účinek zvýšením nově vytvořené GABA na synaptických spojeních. Jestliže gabapentin skutečně zvyšuje úroveň GABA nebo účinnost GABA na synaptické spojeni, potom může být klasifikován jako GABA-mimetický a může snižovat nebo inhibovat mozkovou funkci a může tak zpomalovat funkci a snižovat náladu vedoucí k depresi.
Skutečnost, že agonist GABA nebo GABA-mimetická sloučenina mohou působit právě opačným způsobem (ke zlepšováni nálady) a tudíž působí jako antidepresanty je nové zjištění odlišné od dosud převažujícího názoru na aktivitu GABA.
Očekává se také, že sloučeniny podle vynálezu budou účinné při léčbě úzkosti a paniky, jak je demonstrováno standartními farmakologickými procedurami.
• · • ·
Materiál a způsoby
Zvířata
Samečci Hooded Listerových krys (200 až 250 g) byly získány od firmy Interfauna (Huntington, UK) a samečci TO myší (20 až 25 g) se získaly od firmy Bantin a Kingman (Hulí, UK). Oba druhy hlodavců byly umístěny do klecí po šesti.
Deset kosmanů (Callithrix Jacchus) vážících 280 až 360 g, chovaných v Manchesterské univerzitní lékařské škole (Manchester, UK) bylo umístěno po párech do klecí. Všechna zvířata byla chována při 12 hodinovém cyklu, kdy se střídalo normálním způsobem světlo a tma (světlo bylo rozsvíceno v 07,00 hodin) a měli k dispozici jídlo a vodu dle potřeby.
Podávání léčiva
Léčiva se podávaly buď intraperitoneálně (IP) nebo subkutánně (SC) 40 minut před zahájením testu, přičemž krysám a kosmanům se aplikovaly v objemu 1 ml/kg a myším 10 ml/kg hmotnosti zvířete.
Myšší box s osvětlenou a temnou částí
Zařízením použitým při tomto testu je nahoře otevřený box 45 cm dlouhý, 27 cm široký a 27 cm vysoký rozdělený na dvě části, menší (2/5) a větší (3/5) přepážkou, která vybíhá 20 cm nad stěny (Costall B. a kol., Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety. Pharmacol. Biochem. Behav., 32:777-785 (1989)).
Ve středu přepážky v úrovni podlahy byl proveden otvor o rozměrech 7,5 x 7,5 cm. Menší oddělení bylo natřeno černě a větší oddělení bíle. Bílé oddělení bylo osvětleno 60 wattovou wolframovou žárovkou. Laboratoř byla osvětlena červeným světlem. Každá testovaná myš se umístila do středu bílé plochy a dalo se jí 5 minut na prozkoumání nového prostředí. Při tomto testu se měřila doba strávená na osvětlené straně boxu (Kilfoil T. a kol., Effects of anxyolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice. Neuropharmacol., 28:901-905 (1989)) .
Vyvýšený X-labyrint pro krysy
Standartní vyvýšený X-labyrint (Handley S. L. a kol., Effects of alpha-adrenoceptor agonists a antagonists in a maze-exploration model of fear-motivated behaviour. Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 327:1-5 (1984)) se automatizoval dříve popsaným způsobem (Field a kol., Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety. Br. J. Pharmacol., 102 (Suppl): 304P (1991)). Zvířata se umístila do středu X-labyrintu tak, že se dívala do jednoho z otevřených ramen. Pro stanovení anxiolytického účinku se měřil počet vstupů na koncovou polovinu otevřených ramen a doba strávená na těchto koncových polovinách v průběhu 5-minutové testovací periody (Costall a kol., Use of the elevated plus maze to assess axiolytic potential in the rat. Br. J. Pharmacol., 96 (Suppl) : 312p (1989) ) .
Test sledující reakci kosmanů na ohrožení člověkem
Celkový počet projevů úzkosti (držení těla) předváděný zvířaty v odezvu na hrozbu člověka (člověk stojí přibližně 0,5 m od klece kosmanů a upřeně se dívá do očí kosmana) se zaznamenával v průběhu 2-minutové testovací periody. Zaznamenanými projevy zvířat byly zúžení zornic, postavení ocasu, čenichání, naježení chlupů, ústup a nahrbení zad.
Každé zvíře bylo vystaveno chrozicím stimulům dvakrát v průběhu testovacího dne a to před a po léčení. Rozdíl mezi získanými dvěma výsledky se analyzoval pomocí jednocestné analýzy proměnné následované Dunnettovým t-testem. Léčiva se aplikovala podkožně alespoň dvě hodiny po prvním (kontrolním) • ···· ·· ·· ·· ·· ··· · · · · ···· ···· · ·· · · ··· • ··· · ···· ···· · vyhrožování a 40 minut před testem.
Konfliktní test prováděný u krys.
Krysy se cvičily na stlačení pák, za které dostaly v operačních komorách odměnu ve formě potravy. Režim testu sestával ze střídání čtyřminutových nepotrestaných period ve variabilních třicetisekundových intervalech signalizovaných osvětlením komory a tříminutových trestaných period ve fixním poměru 5 (ranou do tlapky provedenou současně s uvolněním potravy) signalizovaných zhasnutím světel v komoře. Míra rány do tlapky se pro každou krysu nastaví tak, aby bylo dosaženo přibližně 80 až 90% potlačení odezvy ve srovnání s nepotrestanou odezvou. V průběhu tréningových dnů byl krysám podáván fyziologický roztok.
Sloučeniny podle vynálezu budou také užitečné při léčbě bolesti a fobických poruch (Am. J. Pain Manag., 5: 7-9 (1995)).
Sloučeniny podle vynálezu budou také užitečné při léčbě manických symptomů, akutních nebo chronických, jednotlivých nebo opakujících se. Jsou rovněž užitečné při léčbě a/nebo prevenci bipolárních poruch (patentová přihláška US č. 08/440 570, podaná 15. 5. 1995).
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny a podávány v širokém rozsahu dávkových forem. Tak mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány injekcí, tj. intravenózně, intramuskulárně, intrakutánně, subkutánně, intraduedoálně nebo intraperitoneálně. Rovněž mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány inhalací, například intranasálně. Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány transdermálně. Pro odborníky je zřejmé, že následující dávkové formy mohou zahrnovat jako aktivní složku buď sloučeninu obecného vzorce I nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I.
Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin ··· · · · · · · • · · · ··· · ···· · • · · · · · · podle vynálezu mohou být farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné nebo kapalné. Pevné přípravky zahrnují prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevné nosiče mohou být jedna nebo více substanci, které mohou dále působit jako ředidla, aromatizační činidla, pojivá, konzervační činidla, tabletová dezintegrační činidla nebo opouzdřející materiál.
V práscích je nosič jemně rozptýlená pevná látka, která je ve směsi s jemně rozptýlenou aktivní složkou.
V tabletách je aktivní složka smísena s nosičem majícím nezbytné pojivové vlastnosti ve vhodných poměrech a slisována do žádaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují od pěti nebo deseti do přibližně sedmdesáti procent aktivní sloučeniny. Vhodné nosiče jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakant, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, nízkotající vosk, kakaové máslo apod. Výraz příprava zahrnuje formulaci aktivní sloučeniny s opouzdřujícím materiálem jako nosičem a získání kapsle, ve které je aktivní složka s nebo bez jiných nosičů obklopena nosičem, který je tak s ní spojen. Podobně jsou zahrnuty také oplatky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, oplatky a pastilky mohou být použity pro pevné dávkové formy vhodné pro orální podání.
Při přípravě čípků se nízkotající vosk, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaového másla nejprve roztaví a aktivní složka se v tavenině homogenně disperguje mícháním. Roztavená homogenní směs se potom vlije do obvyklých forem, nechá se zchladit a ztuhnout.
Kapalné přípravky zahrnuji roztoky, suspenze a emulze, například vodné nebo vodné propylenglykolové roztoky. Pro paranterální injekce se kapalné přípravky mohou formulovat v roztok ve vodném polyethylenglykolovém roztoku.
Vodné roztoky vhodné pro orální použití se mohou připravit rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodného barviva, aromatizačního činidla, stabilizačního a zahušfovacího činidla, jak je požadováno.
Vodné suspenze vhodné pro orální podání se mohou připravit dispergováním jemně rozptýlené aktivní složky ve vodě s viskózním materiálem, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná a ostatní dobře známá suspenzační činidla.
Rovněž jsou zahrnuty pevné formy přípravků, které jsou určeny krátce před použitím k přeměně na kapalné přípravky pro orální podání. Takové kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat vedle aktivní složky barviva, aromatizační činidla, stabilizátory, pufry, umělá a přirozená sladidla, dispergační činidla, zahušfovadla, solubilizační činidla a pod.
Farmaceutický přípravek je výhodně v jednotkové dávkové formě. V takové formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodné množství aktivní složky. Jednotková dávková forma může být náplňový přípravek, kde obal obsahuje oddělené množství přípravku, jako jsou tablety, kapsle, prášky v lékovkách nebo ampule. Rovněž jednotková dávková forma může být kapsle, tableta, oplatka nebo pastilka nebo může být vhodný počet těchto balených forem.
Množství aktivní složky v jednotkové dávce přípravku se může lišit nebo může být upraveno od 0,1 mg do 1 g podle aplikace a síly aktivní složky. Při lékařském použití může být léčivo podáváno třikrát denně, například jako kapsle 100 až 300 mg. Prostředek může dále obsahovat, je-li to žádoucí, další, kompatibilní farmaceutická činidla.
Při terapeutickém použití, sloučeniny používané při farmaceutických metodách podle vynálezu jsou podávány při počáteční dávce 0,01 mg až přibližně 100 mg/kg denně. Výhodný je denní dávkový rozsah 0,01 mg až 100 mg/kg. Dávky se nicméně mohou lišit podle potřeb pacienta, vážnosti a stavu který má být léčen, a použité sloučenině. Stanovení vhodné dávky pro zvláštní situace může určit odborník.
Obvykle je léčba zahájena s nižšími dávkami, které jsou menší než je optimální dávka. Potom se dávka pomalu zvýší dokud se nedosáhne optimální dávky. Výhodně může být celková denní dávka rozdělena do několika dávek podávaných v průběhu dne, je-li to žádoucí.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (4-Aminomethyltetrahydropyran-4-yl)octová kyselina
Stupeň 1: Kyanoacetát
Směs ketonu (48 mmol), ethylkyanoacetátu (48 mmol), octanu amonného (4,9 mmol) a ledové kyseliny octové (9,6 mmol) se zahřívá pod zpětným chladičem s Dean Stárkovým lapačem po dobu 5 hodin. Směs se ochladí a promyje se H20. Vodné promývaci kapaliny se extrahují toluenem. Toluenové extrakty se spoji s původní organickou vrstvou, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří a získá se oranžová krystalická pevná látka (8,7 g). Výtěžek 91 %. Malý vzorek se rekrystaluje z ethylacetátu; teplota tání 48 až 58 °C.
1H NMR (CDC12) 400 MHz: δ 1,36 (3H, J = 7,0 Hz) , 2,80 (2H, t,
J = 5,4 Hz), 3,19 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,80 (2H, t, J = 5,4
Hz), 3,87 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,29 (2H, q, J = 5,7 Hz).
MS (Cl) m/z: 137, 150, 168, 195, 196 (100% M+H+), 197.
IČ (CH2C12) Mmax cm-1: 2988, 2971, 2873, 2229, 1720, 1603, 1467, 1447, 1421, 1390, 1365, 1326, 1278, 1251, 1240, 1211, 1176, 1066, 1034, 1007, 863, 770.
Mikroanalýza: C10H13NO3.0,15H2O
Vypočteno: C, 60,69; H, 6,77; N, 7,08.
Nalezeno: C, 60,59; H, 6,62; N, 7,18.
• ·
Stupeň 2: Binitril
K roztoku NaCN (42 mmol) v 6 ml H20 a 160 ml ethanolu (95 %) se přidá kyanoacetát (42 mmol). Po 20 hodinách zahřívání pod zpětným chladičem se ochlazený roztok filtruje, filtrát se okyselí plynným HC1 a opět se filtruje. Rozpouštědlo se odstraní a získá se znečištěná oranžová pevná látka (6,6 g) . Žádné další čištění se neprovádí před dalším stupněm.
Stupeň 3: Kyanoester
Plynný chlorovodík se probublává přes ledem chlazený roztok bisnitrilu (2,1 g, 0,014 mol) rozpuštěném v ethanolu (100 ml) . Po stání po dobu 3 dnů se směs odpaří do sucha.
Zbytek se rozpustí ve směsi ledu a vody a přidá se IN HC1 k úpravě pH na hodnotu 1. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakty se suší (nad MgS04), filtrují a odpaří se do sucha. Čištěním sloupcovou chromatografii eluováním směsí heptanu a ethylacetátu v poměru 2:1 se získá finální sloučenina, 0,8 g (30 %) , která se použije bez dalšího čištění.
Stupeň 4: Laktam
Směs kyanoesteru (0,8 g, 4,1 mmol), ethanolického amoniaku (90 ml) a Raneyova niklu se třepe přes noc pod vodíkem. Směs se filtruje a kapalina se odpaří do sucha. Rozetřením s etherem se získá produkt, 0,55 g (87 %) , teploty tání 125 až 127 °C.
1HNMR (CDC13) 400 MHz: δ 1,60 - 1,70 (m, 4H), 2,29 (s, 2H),
3,25 (S, 2H), 3,60 - 3,75 (m, 4H), 5,85 (ŠS, 1H).
IČ (film) ^max cm'1: 3190, 3100, 2971, 2935, 2852, 1687,
1102 .
MS (Cl) m/z: 156 (100%) M+H+.
• · · ···· ···· ···· · · · · · · ·· • 9 9 9 9 999 9 999 9 9
Mikroanalýza cgH13NO2:
Vypočteno: C, 61,91; H, 8,44; N, 9,03.
Nalezeno: C, 61,57; H, 8,35; N, 8,75.
Stupeň 5: (4-Aminomethyltetrahydropyran-4-yl) octová kyselina
Laktam (0,45 g, 2,6 mmol) se zahřívá pod zpětným chladičem v 12N HCI (20 ml) po dobu 24 hodin. Vodná fáze se promyje ethylacetátem a potom se odpaří do sucha. Zbytek se rekrystaluje ze směsi methanolu a etheru a získá se žádaný produkt, 0,29 g (53 %), teploty tání 180 až 183 °C.
XH NMR (dg-DMSO) 400 MHz: δ 1,40 - 1,60 (m, 4H), 2,53 (s,
2H), 3,02 (s, 2H), 3,50 - 3,70 (m, 4H) , 8,02 (s, 3H), 12,45
(šs, 1H).
IČ (film) cm 2936, 1712, 1611, 1514, 1398, 1191,
1101, 1026.
MS (ES) m/z: 174 (95 %) M+H+ .
Mikroanalýza: C8H15NO3· HCI.0,1H2O:
Vypočteno: C, 45,44; H, 7,72; N, 6,62.
Nalezeno: C, 45,46; H, 8,07; N, 6,26.
Příklad 2
(4-Aminomethyltetrahydrothiopyran-4-yl) octová kyselina
Stupeň 1: Nenasycený ethylester
Roztok tetrahydrothiopyran-4-onu (2,5 g, 21,6 mmol) a (karbethoxymethylen)trifenylfosforánu (9,0 g, 25,9 mmol) se zahřívá pod refluxem v toluenu po dobu 18 hodin. Směs se ochladí a odpaří se do sucha. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, směs etheru a hexanu 1:1) a získá se žádaný produkt jako olej (3,77 g). Výtěžek 94 %.
1H NMR (CDC13) 400 MHz : δ 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz) , 2,50 -
2,55 (2H, m), 2,74 - 2,80 (4H, m) , 3,18 - 3,21 (2H, m) , 4,15
(2H, q, J = 7, 2 Hz) 5,67 (1H, s) .
• ·
IČ (film) Vmax cm 1649, 1713, 2908, 2981. MS (CI) m/z: 187 (15 %) M+H+.
Stupeň 2: Nitroester
Nenasycený ethylester (1,0 g, 5,3 mmol) se zahřívá pod dusíkem v nitromethanu (50 ml) s tetramethylguanidinem (0,5 ml) po dobu 10 hodin. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se směs zředí ethylacetátem a promyje se IN HCl. Organický roztok se oddělí, suší se (síran hořečnatý) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií a získá se bezbarvý olej (0,41 g). Výtěžek 31 %.
1H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,85 2,00 (4H, m), 2,54 (2H, s), 2,60 - 2,75 (4H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,72 (2H, s).
IČ (film (Ymax cm'1: 1374, 1458, 1549, 1728.
MS (El) m/z: 247 (100 %) M1.
Stupeň 3: (4-Aminomethyltetrahydrothiopyran-4-yl)octová kyselina
Nitroester (0,4 g, 1,62 mmol) se rozpustí v koncentrované kyselině chlorovodíkové s chloridem cínatým (1,5 g). Směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin. Směs se odpaří do sucha. Zbytek se čistí chromatografií s
reversní fází a získají Výtěžek 26 %. se bezbarvé krystaly (0,10 g).
1H NMR (d6-DMSO) 400 MHz : δ 1,65 - 1,80 (4H, m) , 2,44 (2H,
s), 2,54 - 2,67 (4H, m), (1H, šs). 2,95 (2H, s), 7,99 (3H, šs) , 12,42
IČ (film) Ýmax cm-1: 1525, 1582, 1712, Mikroanalýza: CgH15NO2S.HCl.0,75H2O: Vypočteno: C, 40,16; H, 7,37; N, 5,86. Nalezeno: C, 40,39; H, 7,31; N, 5,98. 2959, 3382
. .....

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ- NÁROKY
    1. Nová cyklická aminokyselina obecného vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    X znamená O, S, S (O) , S (O) 2 nebo NR-j_ kde R-^ znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, -C(O)R2, kde R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
    -CO2R3, kde R3 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, kde benzylová a fenylová skupina může být nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými nezávisle ze souboru který zahrnuje halogen, CF^ a nitroskupinu; a
    R znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu.
  2. 2. Nová cyklická aminokyselina podle nároku 1, kde X znamená 0.
  3. 3. Nová cyklická aminokyselina podle nároku 1, kde X znamená S.
  4. 4. Nová cyklická aminokyselina podle nároku 1, kde X znamená
    S(0) .
  5. 5. Nová cyklická aminokyselina podle nároku 1, kde X znamená S(0)2.
    - 26 • ·
  6. 6. Nová cyklická aminokyselina podle nároku 1, kde X znamená NR-p kde R^ znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, -C(O)R2, kde R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, skupinu -CO2R2, kde R3 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu.
  7. 7. Nová cyklická aminokyselina podle nároku 6, kde X znamená NH.
  8. 8. Nová cyklická aminokyselina podle nároku 6, kde X znamená NR-p kde Rj_ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu.
  9. 9. Nová cyklická aminokyselina podle nároku 6, kde X znamená NR-p kde R-l znamená skupinu -C(O)R, kde R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu.
  10. 10. Nová cyklická aminokyselina podle nároku 6, kde X znamená skupinu -CO2R2, kde R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu.
  11. 11. (4-Aminomethyltetrahydropyran-4-yl)octová kyselina nebo (4-Aminomethyltetrahydrothiopyran-4-yl)octová kyselina.
  12. 12. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  13. 13. Způsob léčení epilepsie, vyznačující se tím, že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
  14. 14. Způsob léčení záchvatů slabosti, hipokinéze a poranění lebky, vyznačující se tím, že se podá savci v případě potřeby takové léčby terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
  15. 15. Způsob léčení neurodegenerativních poruch, vyznačující se tím, že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
  16. 16. Způsob léčení deprese, vyznačující se tím, že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
  17. 17. Způsob léčení úzkosti, vyznačující se tím, že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
  18. 18. Způsob léčení paniky, vyznačující se tím, že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
  19. 19. Způsob léčení bolesti, vyznačující se tím, že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
  20. 20. Způsob léčeni neuropatologických chorob, vyznačující se tím, že se savci v případě potřeby takové léčby podá terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle nároku 1.
CZ19982452A 1996-02-07 1997-01-02 Cyklická aminokyselina a farmaceutický prostředek na její bázi CZ296052B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1127896P 1996-02-07 1996-02-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ245298A3 true CZ245298A3 (cs) 1998-11-11
CZ296052B6 CZ296052B6 (cs) 2005-12-14

Family

ID=21749660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982452A CZ296052B6 (cs) 1996-02-07 1997-01-02 Cyklická aminokyselina a farmaceutický prostředek na její bázi

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5929088A (cs)
EP (1) EP0888325B1 (cs)
JP (1) JP2000511877A (cs)
KR (1) KR19990082349A (cs)
AT (1) ATE218135T1 (cs)
AU (1) AU720628B2 (cs)
BR (1) BR9707366A (cs)
CA (1) CA2244708A1 (cs)
CZ (1) CZ296052B6 (cs)
DE (1) DE69712877T2 (cs)
DK (1) DK0888325T3 (cs)
EA (1) EA001534B1 (cs)
ES (1) ES2176668T3 (cs)
HU (1) HUP9901074A3 (cs)
IL (1) IL125562A (cs)
NO (1) NO983612L (cs)
NZ (1) NZ326669A (cs)
PL (1) PL328432A1 (cs)
PT (1) PT888325E (cs)
SK (1) SK282665B6 (cs)
WO (1) WO1997029101A1 (cs)
ZA (1) ZA97991B (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0934061T6 (en) 1996-07-24 2015-01-26 Warner Lambert Co Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
PL192180B1 (pl) 1997-09-18 2006-09-29 Warner Lambert Co Sposób wytwarzania analogów gabapentyny o wzorze I,II,III,IV
US6984659B2 (en) 1997-11-18 2006-01-10 Klinikum Der Albert-Ludwigs Universitaet 2-pyrrolidinone derivatives substituted at position 4 for reducing the extracellular glutamate level
DE19751062A1 (de) 1997-11-18 1999-07-08 Univ Ludwigs Albert An 4-Stellung substituierte 2-Pyrrolidinon-Derivate zur Verringerung des extrazellulären Glutamat-Spiegels
PL341231A1 (en) * 1997-12-16 2001-03-26 Warner Lambert Co 4(3)-substitute derivatives of 4(3)aminomethyl(thio)pyrane or piperidine derivatives (analogues of garbapentin), their production and application in treating neurological disorders
WO2001072311A1 (en) * 2000-03-28 2001-10-04 Delorenzo Robert J Inhibition of a novel calcium injury current that forms in neurons during injury prevents neuronal cell death
AU2002230398A1 (en) 2000-10-06 2002-04-29 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
WO2002028881A1 (en) 2000-10-06 2002-04-11 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
GB2368579A (en) * 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
KR100958552B1 (ko) 2001-06-11 2010-05-17 제노포트 인코포레이티드 Ｇａｂａ 유사체의 프로드러그, 이의 조성물 및 용도
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2002100344A2 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
EP1485082A4 (en) 2002-02-19 2009-12-30 Xenoport Inc PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF PROMEDICAMENTS FROM 1-ACYL-ALKYL DERIVATIVES AND CORRESPONDING COMPOSITIONS
AU2003222033A1 (en) 2002-03-20 2003-10-08 Xenoport Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
US7183259B2 (en) 2002-05-17 2007-02-27 Xenoport Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of GABA analogues
US20040092498A1 (en) * 2002-08-16 2004-05-13 David Blakemore Substituted glycine derivatives for use as medicaments
AU2003297927A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2509605C (en) 2002-12-13 2010-10-05 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
JP2007505149A (ja) 2003-09-11 2007-03-08 ゼノポート，インコーポレイティド ギャバ類似体のプロドラッグを用いる尿失禁の治療および／あるいは予防
ATE449633T1 (de) 2003-09-12 2009-12-15 Pfizer Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern
BRPI0414481A (pt) 2003-09-17 2006-11-14 Xenoport Inc métodos de tratamento ou de prevenção da sìndrome das pernas inquietas em um paciente e de melhoria do sono em um paciente com sìndrome das pernas inquietas, e, composição farmacêutica
KR101096480B1 (ko) 2003-10-14 2011-12-20 제노포트 인코포레이티드 감마-아미노부티르산 유사체의 결정질 형태
PT1691811E (pt) 2003-12-11 2014-10-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc Combinação de um sedativo e de um modulador de neurotransmissores e métodos para melhorar a qualidade do sono e tratamento da depressão
CN102429882B (zh) 2004-11-04 2015-03-25 什诺波特有限公司 加巴喷丁前体药物持续释放口服剂型
EA017171B1 (ru) 2006-12-22 2012-10-30 Рекордати Айерленд Лимитед КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ НИЖНИХ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛИГАНДОВ αδ И НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ (НПВП)
AU2008290561A1 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Novartis Ag Aminobenzyl-substituted cyclic sulfones useful as BACE inhibitors
US7868043B2 (en) 2008-01-25 2011-01-11 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
CA2706575C (en) 2008-01-25 2015-07-14 Xenoport, Inc. Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs
US7872046B2 (en) 2008-01-25 2011-01-18 Xenoport, Inc. Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use
AU2009302241B2 (en) 2008-10-08 2015-10-29 Xgene Pharmaceutical Inc. GABA conjugates and methods of use thereof
WO2010084797A1 (ja) * 2009-01-21 2010-07-29 第一三共株式会社 含ヘテロ原子化合物
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
AU2014209028C1 (en) 2013-01-28 2019-08-29 Hector L. Lopez Methods of improving tolerability, pharmacodynamics, and efficacy of b-alanine and use therefor
BR112020022885A2 (pt) 2018-05-14 2021-03-23 Xgene Pharmaceutical Inc. formas cristalinas de conjugados de fármacos de carbamato de 1-(aciloxi)-alquila de naproxeno e pregabalina

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
WO1993001171A1 (en) * 1991-07-09 1993-01-21 Nippon Soda Co., Ltd. Heterocyclic cyclohexanedione derivative, production thereof, and herbicide
US5514801A (en) * 1992-12-29 1996-05-07 Monsanto Company Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
US5527194A (en) * 1994-02-02 1996-06-18 Brunswick Corporation Thrust sensor for marine drives
US5491152A (en) * 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
US5760006A (en) * 1997-06-23 1998-06-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating psoriasis

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9901074A2 (hu) 2001-04-28
EA199800682A1 (ru) 1999-02-25
SK282665B6 (sk) 2002-11-06
AU720628B2 (en) 2000-06-08
ZA97991B (en) 1997-08-15
NO983612D0 (no) 1998-08-06
IL125562A0 (en) 1999-03-12
NO983612L (no) 1998-10-06
PL328432A1 (en) 1999-02-01
NZ326669A (en) 2001-05-25
JP2000511877A (ja) 2000-09-12
IL125562A (en) 2001-08-08
DE69712877T2 (de) 2002-11-14
CZ296052B6 (cs) 2005-12-14
DE69712877D1 (de) 2002-07-04
CA2244708A1 (en) 1997-08-14
US5929088A (en) 1999-07-27
HUP9901074A3 (en) 2001-08-28
PT888325E (pt) 2002-10-31
BR9707366A (pt) 1999-07-20
EP0888325B1 (en) 2002-05-29
KR19990082349A (ko) 1999-11-25
EA001534B1 (ru) 2001-04-23
EP0888325A1 (en) 1999-01-07
ES2176668T3 (es) 2002-12-01
SK106798A3 (en) 1999-07-12
DK0888325T3 (da) 2002-09-16
AU1529597A (en) 1997-08-28
ATE218135T1 (de) 2002-06-15
WO1997029101A1 (en) 1997-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ245298A3 (cs) Nové cyklické aminokyseliny jako farmaceutická činidla
AU731279B2 (en) Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents
CZ286398A3 (cs) Nové substituované cyklické aminokyseliny jako farmaceutická činidla
US6518289B1 (en) 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
HRP970560A2 (en) Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
NO317251B1 (no) Nye aminer som farmasoytiske midler
CZ295960B6 (cs) Bicyklická aminokyselina, její použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
JP2002524551A (ja) 分枝鎖アルキルピロリジン−３−カルボン酸
CA2245647C (en) Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents
MXPA01001044A (en) Branched alkyl pyrrolidine-3-carboxylic acids
MXPA99001776A (en) Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070102