NO317251B1 - Nye aminer som farmasoytiske midler - Google Patents

Nye aminer som farmasoytiske midler Download PDF

Info

Publication number
NO317251B1
NO317251B1 NO20003037A NO20003037A NO317251B1 NO 317251 B1 NO317251 B1 NO 317251B1 NO 20003037 A NO20003037 A NO 20003037A NO 20003037 A NO20003037 A NO 20003037A NO 317251 B1 NO317251 B1 NO 317251B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound according
treatment
preparation
drug
methyl
Prior art date
Application number
NO20003037A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20003037D0 (no
NO20003037L (no
Inventor
David Christopher Horwell
David Juergen Wustrow
Justin Stephen Bryans
Clare Octavia Kneen
Thomas Richard Belliotti
Thomas Capiris
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO20003037D0 publication Critical patent/NO20003037D0/no
Publication of NO20003037L publication Critical patent/NO20003037L/no
Publication of NO317251B1 publication Critical patent/NO317251B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/32—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/14—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/25—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/33—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
    • C07F9/383—Cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655363—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/46—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing nine carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Description

NYE AMINER SOM FARMASØYTISKE MIDLER
Forbindelser med formel 1(A) Kjennetegnet ved følgende formel
eller et farmasøytisk godtagbart salt derav hvor: n er et helt tall på fra 1 til 2;
R er fosfonsyre, eller en
heterocyklisk gruppe, valgt blant:
Forbindelser med formel
hvor Ri er hydrogen eller en lavere alkylrest og n er 4, 5 eller 6 er kjente fra US patent nummer 4,024,175 og dets avdelte US patent nummer 4,087,544. Anvendelsene som er beskrevet er: beskyttende effekt mot krampe fremkalt ved tiosemikarbazid; beskyttende virkning mot cardiazol krampe; cerebrale sykdommer, epilepsi, bevisstløshetsanfall, hypokinesi og kranietraumer; og forbedring i cerebrale funksjoner. Forbindelsene er nyttige for geriatriske pasienter. Patentene er innbefattet heri som referanse.
Forbindelser med forme)
hvor Ri er en lineær eller forgrenet alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer, fenyl eller cykloalkyl som har fra 3 til 6 karbonatomer; R2 er hydrogen eller metyl; og R3 er hydrogen, metyl eller karboksyl er kjente fra US patent nummer 5,563,175 og forskjellige avdelte søknader. Disse patenterer innbefattet heri som referanse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nye aminer og deres farmasøytisk godtagbare salter i farmasøytiske preparat kan anvendes for behandling av en rekke lidelser. Lidelsene omfatter: epilepsi, bevisstløshetsanfall, hypokinesi, kranielidelser, neurodegenerative lidelser, depresjon, angst, panikktilstander, smerte, neuropatologiske lidelser, inflammasjon og gastrointestinale lidelser. Oppfinnelsen omfatter anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av epilepsi, anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av bevistløshetsanfall, hypokinesi og kranielidelser, anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av neurodegenerative lidelser, anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av depresjon, anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av angst, anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av panikktilstander, anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av neuropatologiske lidelser, anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av gastrointestinal skade, anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av inflammasjon, anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av gastrointestinale lidelser, spesielt irritabel tarm syndrom.
Oppfinnelsen omfatter videre farmasøytiske preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel 1A og en farmasøytisk godtagbar bærer.
Spesielt foretrukket er: 4-metyl-2-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-pentylamin;
3-(2-Aminometyl-4-metyl-pentyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-tion, HCI; 3-(2-Aminometyl-4-metyl-pentyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on, HCI; (2-Aminometyl-4-metyl-pentyl)-fosfonsyre;
Andre foretrukne forbindelser er de med formler 1A og 1B hvor R er en fosfonsyre, -PO3H2.
Andre forbindelser er de med formler 1A hvor R er en heterosyklisk gruppe valgt blant
Spesielt foretrukket er: • Siden aminosyrer er amfotære, kan farmakologisk kompatible salter være salter av passende uorganiske eller organiske syrer, for eksempel salt-syre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, oksalsyre, melkesyre, sitronsyre, eple-syre, salicylsyre, malonsyre, maleinsyre, ravsyre, metansulfonsyre og askorb-insyre. Ved å starte fra tilsvarende hydroksyder eller karbonater dannes salter med alkalimetaller eller jordalkalimetaller, for eksempel natrium, kalium, magnesium eller kalsium. Salter med kvaternære ammoniumioner kan også fremstilles med, for eksempel tetrametyl-ammoniumionet. Karboksylgruppen med aminosyrene kan være forestret på kjent måte.
Visse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i usolvaterte former så vel som solvaterte former, omfattende hydratiserte former. Generelt er de solvaterte formene, omfattende hydratiserte former, ekvivalente med usolvaterte former og skal omfattes innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Betegnelsene anvendt for å definere oppfinnelsen er som beskrevet nedenfor.
Fosfonsyrer er -PO3H2.
Heterocykliske grupper er
Visse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i usolvaterte former så vel som solvaterte former, omfattende hydratiserte former. Generelt er de solvaterte formene, omfattende hydratiserte former, ekvivalente med usolvaterte former og skal omfattes innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Visse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har ett eller flere chiraie sentere og hvert senter kan eksistere i R(D) eller S(L) konfigura-sjonen. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle enantiomere og epimeriske former så vel som de passende blandinger derav.
Radioligandbindingsforsøket ved anvendelse av [<3>H]gabapentin og <x25 underenheten avledet fra svinehjernevev ble anvendt ("The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the 0128 Sun-unit of a Calcium Channel", Gee N.S., et al., J. Biol Chem, 1996;271(10):5768-5776).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser god bindings-affinitet til o^S underenheten. Gabapentin (Neurontin®) er ca. 0,10 til 0,12 nM i dette forsøket. Siden forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også binder til underenheten er de forventet å vise farmakologiske egenskaper sammenlignbare med gabapentin. For eksempel som midler for kramper, angst og smerte.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er beslektet med Neurontin®, et markedsført medikament effektivt ved behandling av epilepsi. Neurontin® er 1-(aminometyl)-cykloheksaneeddiksyre av strukturformel
Foretrukne nye gabapentin og isobutyl-GABA analoger, deres derivater og farmasøytisk godtagbare salter er nyttige ved behandling av en rekke lidelser omfattende epilepsi, bevisstløshetsanfall, hypokinesi, kranielidelser, neurodegenerative lidelser, depresjon, angst, panikktilstander, smerte og neuropatologiske lidelser. Forbindelsene er av den generelle formel:
et farmasøytisk godtagbart salt derav eller et promedikament derav, hvor n = 1,2, og R kan være en fosfonsyre -PO3H2 (Lipinski C.A., Ann. Re<p>. Med. Chem.. 21:283(1986)). • Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også forventet å være nyttige ved behandling av epilepsi.
Foreliggende oppfinnelse angår også terapeutisk anvendelse av forbindelsene av den mimetiske forbindelsen som midler for neurodegenerative lidelser.
Slik neurodegenerative lidelser er, for eksempel Alzheimers sykdom, Huntington's sykdom, Parkinson's sykdom, amyotrofisk lateralsklerose og epilepsi.
Foreliggende oppfinnelse dekker også behandling av neurodegenerative lidelser betegnet akutt hjerneskade. Disse omfatter, men er ikke begrenset til: slag, hodetraume og asfyksi.
Slag angir en cerebral vaskulær sykdom og kan også betegnes som en cerebral vaskulær hendelse (CVA) og omfatter akutt tromboembolisk slag. Slag omfatter både fokal og global ischemi. Også omfattet er transient cereb-ralt ischemisk angrep og andre cerebrale vaskulære problemer ledsaget av cerebral ischemi, så som hos en pasient som undergår karotid endarterektomi spesifikt eller andre cerebrovaskulære eller vaskulære kirurgiske prosedyrer generelt eller diagnostiske vaskulære prosedyrer omfattende cerebral angiografi og lignende.
Smerte angir akutt så vel som kronisk smerte.
Akutt smerte er vanligvis kortvarig og er forbundet med hyperaktivitet av det sympatiske nervesystemet. Eksempler er postoperativ smerte og allodyni.
Kronisk smerte er vanligvis definert som smerte som vedvarer fra 3 til 6 måneder og omfatter somatogeniske smerter og psykogene smerter. Annen smerte er nociceptiv.
Ytterligere former for smerte er forårsaket av skade eller infeksjon av perifere sensoriske nerver. Dette omfatter, men er ikke begrenset til, smerte fra perifert nervetraume, herpesvirusinfeksjon, diabetes mellitus, kausalgi, pleksus avulsion, neurom, amputasjon av lemmer og vaskulitt. Nevropatisk smerte er også forårsaket av nerveskade ved kronisk alkoholisme, humant immunsvikt-virus infeksjon, hypothyroidism, uremi eller vitaminmangletil-stander. Nevropatisk smerte omfatter, men er ikke begrenset til smerte forårsaket av nerveskade så som, for eksempel smerten diabetikere lider av.
Psykogen smerte er den som forekommer uten en organisk opprinnelse så som smerte i korsryggen, atypisk ansiktssmerte og kronisk hodepine.
Andre typer av smerte er: inflammatorisk smerte, osteoarthritisk smerte, trigeminusnevralgi, kreftsmerter, diabetisk nevropati, restless leg syndrom, akutt herpetisk og postherpetisk nevralgi, kausalgi, brachial pleksus avulsion, occipital nevralgi, gikt, fantomsmerter, forbrenninger og andre former for nevralgi, nevropatisk og idiopatisk smertesyndrom.
Andre tilfeller er hodeskade, ryggmargsskade eller skade ved generell anoksi, hypoksi, hypoglykemi og hypotensjon så vel som lignende skader som observeres i løpet av prosedyrer ved emboler, hyperfusion og hypoksi.
Foreliggende oppfinnelse ville være nyttig i medikamenter til bruk innenfor et område av hendelser, for eksempel i løpet av hjerte bypasskirurgi,
i tilfeller med intrakraniell blødning, ved perinatal asfyksi, ved hjertestans og status epilepticus.
En utdannet lege vil være i stand til å avgjøre i hvilke situasjoner objekter som er tilbøyelige til eller i fare for, for eksempel slag så vel som de som lider av slag og som har nytte av administrering av farmasøytiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også forventet å være nyttige i farmasøytiske preparat som kan anvendes ved behandling av depresjon. Depresjon kan være resultatet av organisk sykdom, etter stress forbundet med personlig tap eller idiopatisk av opprinnelse. Det er en sterk tendens til familiær forekomst av noen former for depresjon hvilket indikerer en mekanistisk årsak til i det minste noen former for depresjon. Diagnose av depresjon gjøres primært ved kvantifisering av endringer i pasienters humør. Disse vurderingene av humør utføres generelt av en lege eller kvantifiseres av en neuropsykolog ved anvendelse av validerte bedømmelsesskalaer, så som Hamilton Depression Rating Scale eller Brief Psychiatric Rating Scale. En rekke andre skalaer er utviklet for å kvantifisere og måle graden av humørendringer i pasienter med depresjon, så som søvnløshet, konsentrasjonsproblemer, mangel på energi, følelser av verdiløshet og skyld. Standardene for diagnose av depresjon, så vel som alle psykiatriske diagnoser er samlet i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition) referert til som DSM-IV-R manualen publisert av American Psychiatric Association, 1994.
GABA er en hemmende neurotransmitter innen sentralnervesystemet. Innenfor den generelle kontekst med hemning, synes det sannsynlig at GABA-mimetiske forbindelser kan redusere eller hemme cerebral funksjon og kan derfor forsinke funksjon og redusere humøret som fører til depresjon.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan produsere en antikonvulsjonseffekt ved økning av nydannet GABA ved den synaptiske forbindelsen. Hvis gabapentin virkelig øker GABA nivåer eller effektiviteten av GABA ved den synaptiske forbindelsen, kan den følgelig klassifiseres som en GABA-mimetisk forbindelse og kan redusere eller hemme cerebral funksjon og kan derfor, forsinke funksjon og redusere humør som fører til depresjon.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil være nyttige i farmasøytiske preparat som kan anvendes ved behandling av gastrointestinale lidelser, spesielt irritabel tarm syndrom.
Det faktum at en GABA agonist eller GABA-mimetisk forbindelse kan virke på motsatt måte ved å heve humør og således være et antidepresjons-middel, er et nytt konsept, forskjellig fra den nåværende herskende mening med hensyn til GABA aktivitet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også forventet å være nyttige i terapeutiske preparat som kan anvendes ved behandling av angst og av panikktilstander som demonstrert ved hjelp av standard farmakologiske prosedyrer.
MATERIALE OG METODER
Karrageenin- fremkalt hvperalqesi
Nociceptive trykkterskler ble målt i rotte potetrykktesten ved anvendelse av et analgesimeter (Randall-Sellitto Metode: Randall L.O., Sellitto J.J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Arch. Int. Pharmacodvn.. 4:409-419 (1957)). Sprague-Dawley hannrotter (70-90 g) ble trenet på dette apparatet før testdagen. Trykk ble gradvis pålagt på bakpoten av hver rotte og nociceptive terskler ble bestemt som trykket (g) nødvendig for å fremkalle potetilbaketrekning. Et cutoff punkt på 250 g ble anvendt for å for-hindre enhver vevsskade på poten. På testdagen ble to til tre baselinjemål-ingertatt før dyr ble administrert 100 nL av 2 karrageenin ved intraplantar injeksjon i den høyre bakpoten. Nociceptive terskler ble tatt igjen 3 timer etter karrageenin for å fastslå at dyr hadde hyperalgesi. Dyr ble dosert med enten gabapentin (3-300 mg/kg, s.c), morfin (3 mg/kg, s.c.) eller saltvann ved 3,5 timer etter karrageenin og nociceptive terskler ble undersøkt ved 4, 4,5 og 5 timer etter karrageenin.
Semikarbazid- fremkalte toniske kramper
Toniske kramper i mus fremkalles ved subkutan administrering av semikarbazid (750 mg/kg). Latensen til den toniske strekkingen av forpotene registreres. Hvilken som helst mus som ikke viser konvulsjoner innen 2,0 timer etter semikarbazid anses som beskyttet og gis en maksimum latensskåring på 120 minutter.
Dyr
Hooded Lister hannrotter (200-250 g) blir oppnådd fra Interfauna (Huntingdon, UK) og TIL hannmus (20-25 g) blir oppnådd fra Bantin og Kingman (Hull, UK). Begge gnagerarter huses i grupper av seks. Ti vanlige marmosetter (Callithrix Jacchus) som veier mellom 280 og 360 g, avlet ved Manchester University Medical School (Manchester, UK) huses i par. Alle dyr huses under en 12-times lys/mørke cyklus (lys på kl. 07,00) og med mat og vann ad libitum.
Medikamentadministrerinq
Medikamenter blir administrert enten intraperitonealt (IP) eller subkutant (SC) 40 minutter før testen i et volum på 1 ml/kg for rotter og marmosetter og 10 ml/kg for mus.
Lvs/ morkeboks for mus
Apparatet er en boks med åpen topp, 45 cm lang, 27 cm bred og 27 cm høy, delt i et lite (2/5) og et stort (3/5) areal ved hjelp av en skillevegg som er forlenget 20 cm over veggene (Costall B., et al., Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety. Pharmacol. Biochem. Behav.. 32:777-785 (1989)).
Det er en 7,5 x 7,5 cm åpning i senteret av skilleveggen ved gulvnivå. Det lille kammeret er målt sort og det store kammeret hvitt. Det hvite kammeret er belyst ved hjelp av en 60-W wolframpære. Laboratoriet er belyst med rødt lys. Hver mus blir testet ved å plassere den i senteret av det hvite arealet og ved å tillate den å utforske de nye omgivelsene i 5 minutter. Tiden tilbragt i den belyste siden blir målt (Kilfoil T., et al., Effects of anxiolytic og anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice. NeuropharmacoL 28:901-905 (1989)).
Forhøyet X- labvrint for rotte
En standard forhøyet X-labyrint (Handley S.L, et al., Effects of alfa-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of 'fear'-motivated behavior. Naunvn- Schiedeberq' s Arch. Pharmacol..
327:1-5 (1984)), ble automatisert som tidligere beskrevet (Field, et al.,
Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety. Br. J. Pharmacl.. 102(Suppl):304P (1991)). Dyrene blir plassert på senteret av X-labyrinten med ansiktet mot én av de åpne armene. For å bestemme anksiolytiske effekter blir inntredenene og tiden tilbragt på endehalvdelene av de åpne armene målt i løpet av 5-minutters testperioden (Costall, et al., Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat. Br. J. Pharmacol.. 96(Suppl):312P(1989)).
Human trusseltest med marmosetter
Det samlede antallet kroppsstillinger som dyret viser mot trusselstimulus (et menneske som står omtrent 0,5 m borte fra marmosettburet og stirrer inn i øynene til marmosetten) blir registrert i løpet av 2-minutters testperioden. Kroppsstillingene som bedømmes er stirring med halvt lukkede øyne, hale-stillinger, luktmarkering av buret/sittepinnene, piloereksjon, tilbaketrekninger og krumming av ryggen. Hvert dyr eksponeres mot trusselstimulus to ganger på testdagen før og etter medikamentbehandling. Forskjellen mellom de to skåringene analyseres ved anvendelse av enveis variansanalyse fulgt av Dunnetfs t-test. Alle medikamentbehandlinger blir utført SC minst 2 timer etter den første (kontroll) trussel. Forbehandlingstiden for hver forbindelse er 40 minutter.
Rotte konflikttest
Rotter trenes til å presse hendler for matbelønning i driftskammere. Prosedyren består av alterneringer av fire 4-minutters ustraffede perioder av variabelt intervall på 30 sekunder signalisert ved kammerlys på og tre 3-minutters straffeperioder av fastsatt forhold 5 (ved fotsjokk ledsagende matavlever-ing) signalisert ved kammerlys av. Graden av fotsjokk reguleres for hver rotte for å oppnå omtrent 80% til 90% undertrykkelse av respons sammenlignet med ustraffet respons. Rotter mottar saltvannskonstituent på treningsdager. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også forventet å være nyttige ved behandling av smerte og fobiske lidelser ( Am. J. Pain Manaq.. 5:7-9 (1995)).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også forventet å være nyttige for behandling av symptomene på manisk, akutt eller kronisk, "single upside" eller gjenvendende depresjon. De er også forventet å være nyttige for behandling av og/eller forebyggelse av bipolar lidelse (US patent nummer 5,510,381).
TNBS-Fremkalt kronisk visceral allodyni i rotter
Injeksjoner av trinitrobenzensulfonsyre (TNBS) i kolon er funnet å indusere kronisk kolitt. I mennesker er fordøyelseslidelser ofte forbundet med visceral smerte. I disse patologier blir den viscerale smerteterskelen redusert hvilket indikerer en visceral hypersensitivitet. Følgelig ble denne undersøk-elsen utformet for å bedømme effekten av injeksjon av TNBS i kolon på visceral smerteterskel i en eksperimentell modell for kolonutvidelse.
Dyr og Kirurgi
Sprague-Dawley hannrotter (Janvier, Le Genest-St-Hse, France) som veier 340-400 g anvendes. Dyrene huses 3 pr. bur i en regulert omgivelse (20 ± 1°C, 50 ± 5% fuktighet, med lys 8:00 am til 8:00 pm). Under anestesi (ketamin 80 mg/kg ip; acepromazin 12 mg/kg ip), utføres injeksjon av TNBS (50 mg/kg) eller saltvann (1,5 ml/kg) i den proksimale kolon (1 cm fra cecum). Etter kirurgien huses dyrene individuelt i polypropylenbur og holdes i en regulert omgivelse (20 ± 1°C, 50 ± 5% fuktighet, med lys 8:00 am til 8:00 pm)
i løpet av 7 dager.
Eksperimentell fremgangsmåte
Ved dag 7 etter TNBS administrering blir en ballong (5-6 cm lengde) innsatt i anus og holdt i stilling (tuppen av ballongen 5 cm fra anus) ved å tape kateteret til haleroten. Ballongen blir gradvis oppblåst ved trinn på 5 mm Hg, fra 0 til 75 mm Hg, hvor hvert trinn av oppblåsing varer 30 sekunder. Hver cyklus av kolonutvidelse blir kontrollert ved hjelp av en standard barostat (ABS, St-Dié, France). Terskelen svarer til trykket som fremkaller den første abdominale kontraksjonen og utvidelsescyklusen blir deretter avbrutt. Kolonterskelen (trykk uttrykt i mm Hg) blir bestemt etter utførelse av fire utvidelsescykluser på samme dyr.
Bestemmelse av aktiviteten av forbindelsen
Data analyseres ved å sammenligne testforbindelse-behandlet gruppe med TNBS-behandlet gruppe og kontrollgruppe. Middelverdi og standardavvik blir beregnet for hver gruppe. Den antiallodyniske aktivitet av forbindelsen blir beregnet som følger:
Aktivitet (%) = (gruppe C - gruppe T) / (gruppe A - gruppe T)
Gruppe C: middelverdi av kolonterskelen hos kontrollgruppen
Gruppe T: middelverdi av kolonterskelen i den TNBS-behandlede gruppe Gruppe A: middelverdi av kolonterskelen i testforbindelsen-behandlet gruppe
Statistisk analyse
Statistisk signifikans mellom hver gruppe ble bestemt ved anvendelse av en enveis ANOVA fulgt av Studenfs unparet t-test. Forskjeller ble ansett som statistisk signifikante ved p <0,05.
Forbindelser
TNBS blir oppløst i EtOH 30% og injisert under et volum på 0,5 ml/rotte. TNBS er anskaffet fra Fluka.
Oral administrering av testforbindelsen eller dens konstituent blir utført 1 time før kolonutvidelses cyklusen.
Sub-kutan administrering av testforbindelsen eller dens konstituent blir utført 30 minutter før kolonutvidelses cyklusen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles og administreres i en rekke orale og parenterale doseformer. Således kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres ved injeksjon, dvs. intraven-øst, intramuskulært, intrakutant, subkutant, intraduodenalt eller intraperitonealt. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres ved inhalering, foreksempel intranasalt. I tillegg kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres transdermalt. Det vil være klart for fagfolk på området at de følgende doseformer kan omfatte som den aktive komponent, enten en forbindelse med formel I eller et tilsvarende farma-søytisk godtagbart salt av en forbindelse med formel I.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan farmasøytisk godtagbare bærere være enten faste eller flytende. Preparater i fast form omfatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, pulverkapsler, suppositorier og dispergerbare granuler. En fast bærer kan være ett eller flere stoffer som også kan virke som fortynningsmidler, smaksgivende midler, bindemidler, konserveringsmidler, tablett desintegrer-ingsmidler eller et innkapslende materiale.
I pulvere er bæreren et findelt faststoff som er i en blanding med den findelte, aktive komponent.
I tabletter blir den aktive komponenten blandet med bæreren som har de nødvendige bindingsegenskaper i egnede proporsjoner og kompaktert i den ønskede form og størrelse.
Pulvere og tabletter inneholder fortrinnsvis fra fem eller ti til omkring sytti prosent av den aktive forbindelse. Egnede bærere er magnesiumkar-bonat, magnesiumstearat, talk, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Betegnelsen "preparat" skal omfatte preparatet av den aktive forbindelse med innkapslende materiale som en bærer som tilveiebringer en kapsel hvor den aktive komponent med eller uten andre bærere, er omgitt av en bærer, som således er sammen med dette. Tilsvarende er pulverkapsler og pastiller omfattet. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, pulverkapsler og pastiller kan anvendes som faste doseformer egnet for oral administrering.
For fremstilling av suppositorier blir en lavtsmeltende voks, så som en blanding av fettsyreglycerider eller kakaosmør, først smeltet og den aktive komponent dispergeres homogent deri, for eksempel ved omrøring. Den smeltede homogene blandingen blir deretter hellet i former av hensiktsmessig størrelse, avkjøles og bringes derved til å stivne.
Væskeform preparater omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner, for eksempel vann eller vann propylenglykol løsninger. For parenteral injeksjon kan flytende preparater formuleres i løsning i vandig polyetylen-glykolløsning.
Vandige løsninger egnet for oral anvendelse kan fremstilles ved oppløsning av den aktive komponent i vann og tilsetning av egnede fargemidler, smaksstoffer, stabiliserende midler og fortykningsmidler om ønsket.
Vandige suspensjoner egnet for oral anvendelse kan fremstilles ved å dispergere den findelte, aktive komponent i vann med viskøst materiale, så som naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspenderingsmidler.
Også omfattet er faststoff preparater som kort før anvendelse skal
omdannes til væskeform preparater for oral administrering. Slik væskeformer omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparatene kan inneholde, i tillegg til den aktive komponent, fargemidler, smaksstoffer, stabiliser-ingsmidler, buffere, kunstig og naturlig søtningsmidler, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, solubiliseringsmidler og lignende.
Det farmasøytiske preparatet er fortrinnsvis i enhetsdoseform. I slik form er preparatet underoppdelt i enhetsdoser inneholdende passende mengder av den aktive komponenten. Enhetsdoseformen kan være et forpakket preparat, hvor forpakningen inneholder adskilte mengder av preparat, så som pakkede tabletter, kapsler og pulvere i medisinglass eller ampuller. Videre kan enhetsdoseformen være en kapsel, tablett, pulverkapsel eller lozenge selv eller den kan være et passende antall av hvilke som helst av disse i forpakket form.
Mengden av aktiv komponent i et enhetsdosepreparat kan varieres eller reguleres fra 0,1 mg til 1 g i henhold til den spesielle anvendelsen og styrken av den aktive komponenten. I medisinsk anvendelse kan medikamentet administreres tre ganger daglig som, foreksempel kapsler på 100 eller 300 mg. Preparatet kan, om ønsket også inneholde andre kompatible terapeutiske midler.
I terapeutisk anvendelse blir forbindelsene anvendt i den farmasøytiske fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse administrert ved den innled-ende dose på ca. 0,01 mg til ca. 100 mg/kg daglig. Et daglig doseområde på ca. 0,01 mg til ca. 100 mg/kg er foretrukket. Dosene kan imidlertid varieres avhengig av pasientens behov, alvorlighetsgraden av lidelsen som behandles og forbindelsen som anvendes. Bestemmelse av den egnede dosen for et spesielt tilfelle er innenfor fagmannens kunnskapsområde. Generelt blir behandling initiert med mindre doser, som er mindre enn den optimale dose av forbindelsen. Deretter økes dosen ved små inkrementer inntil den optimale effekten under omstendighetene blir oppnådd. Av praktiske grunner kan den totale daglige dose være oppdelt og administreres i porsjoner i løpet av dagen, dersom dette er ønsket.
R kan også være en heterocyklisk gruppe så som tetrazol
eller andre heterocykliske grupper som har vært anvendt som erstatninger for CO2H, så som
(Kohara Y., Kubo K., Imamiya E., Wada T., Inada Y. og Naka T., J. Med. Chem.. 39:5228(1996)).
Tetrazoler med formel 1A kan syntetiseres ved fremgangsmåten beskrevet i Skjema 1.
De følgende eksempler er illustrerende for foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
4-metyl-2-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-pentylamin
Forbindelse 3 i Skjema 1 {2-[(2-cyano-etylkarbamoyl)-metyl]-4-metyl-pentyl}-karbaminsyre tert-butylester
En løsning av forbindelse 2 (8,0 g, 0,03 mol) (fremstilt på vanlig måte fra (BOC)2 og pregabalin) ble tatt opp i 250 ml tørr THF og avkjølt i et isvann-bad. Trietylamin (4,62 ml, 0,033 mol) ble tilsatt fulgt av tilsetning av isobutylklorformiat (4 ml, 0,031 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i ca.
15 minutter i løpet av denne tiden ble et presipitat dannet. I en separat kolbe ble det plassert 3-aminoproprionitrilfumarat (3,95 g, 0,03 mol) i 35 ml 1 M NaOH og 300 ml THF. Denne blandingen ble avkjølt til 0°C og behandlet med det blandede anhydridet dannet ovenfor i fire porsjoner. Før hver porsjon ble tilsatt ble 35 ml 1 M NaOH satt til blandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer og ble deretter konsentrert for å fjerne THF. Den resulterende vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat. Oppløs-ningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 6,6 g grønn olje. MS(APCI) m/z 312 (M + 1).
Forbindelse 4 i Skjema 1 [4-metyl-2-(1-(2-cyano-etyl)-tetrazol-5-ylmetyl)-pentylj-karbaminsyre tert-butylester og forbindelse 5 [4-metyl-2-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-pentyl]-karbaminsyre tert-butylester.
Cyanoamidet (6,5 g, 0,0209 mol) og trifenylfosfin (11,06 g, 0,042 mol) ble oppløst i 300 ml tørr THF. Løsningen ble behandlet med DEAD (6,7 ml, 0,0425 mol) og TMSN3 (5,75 ml, 0,043 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og behandlet med 900 ml en vandig løsning inneholdende 46,9 g (NH4)2Ce(IV)NC<3. Reaksjonsblandingen ble konsentrert for å fjerne THF og ekstrahert med tre porsjoner av CH2CI2- De samlede organiske lag ble tørket med saltvann og Na2SC<4 og oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en klar olje som ble ført gjennom en plugg av silikagel, hvilket gir produktet blandet med trifenylfosfinoksyd. Denne rå blanding ble oppløst i 200 ml THF og 50 ml 2N NaOH. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer deretter omrørt ved romtemperatur natten over. THF ble fjernet under redusert trykk og det resulterende residuet fortynnet med vann. Etter ekstraksjon med eter ble den vandige fasen surgjort til pH 7 og ekstrahert med 21 ml 4N HCI. Den vandige fasen ble deretter mettet med fast KH2PO4. Den vandige blandingen ble ekstrahert med CH2CI2- De organiske ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket over Na2S04. Inndampning av de organiske oppløsningsmidlene under redusert trykk resulterte i isolering av 3,4 g av en ravgul olje.
4- metyl-2-(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-pentylamin
Materialet fra foregående trinn (0,9 g, 3,18 mmol) ble tatt opp i 20 ml
4 M HCI i dioksan. Reaksjonen fikk stå i 1 time. Et fast stoff ble dannet, 10 ml eter ble tilsatt og reaksjonen ble filtrert, hvilket ga 780 mg hvitt faststoff. MS(APCI) m/z 184 (M + 1).
EKSEMPEL 2
IsobutylGABA oksadiazolonetion (G) er også betegnet 3-(2-Aminometyl-4-metyl-pentyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-tion; HCI
BOC-isobutylGABA (B)
En løsning av di-tert-butyl dikarbonat (13,1 g, 0,06 mol) i THF (200 ml) ble tilsatt, i løpet av en 10-minutters periode, til en oppløsning av isobutyl-GABA (9,95 g, 0,056 mol) i 1N NaOH (125 ml) og THF (50 ml) avkjølt i et is-vann-bad. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, konsentrert for å fjerne THF, mettet med mettet KH2PO4 og ekstrahert 3x med EtOAc Ekstraktene ble vasket 2x med saltvann, tørket over MgS04 og inndampet, hvilket ga 13,8 g (95%) av et hvitt faststoff, Sm.p. 84-88°C. MS(APCI) m/z 260 (M+1).
BOC-isobutylGABA amid (C)
En løsning av BOC-isobutylGABA (6,78 g, 0,026 mol) og trietylamin (3,0 g, 0,030 mol) ble avkjølt til 0°C og isobutylklorformiat (3,9 g, 0,029 mol) ble langsomt tilsatt. Etter omrøring 20 minutter ved 0°C ble ammoniakkgass boblet inn i reaksjonsblandingen i 30 minutter og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur 18 timer. Blandingen ble konsentrert for å fjerne THF, suspendert i vann og ekstrahert 3x med EtOAc. Ekstraktene ble vasket 1x med 10% Na2CC>3, 2x med saltvann og tørket over Na2SC>4 Inndampning ga 4,9 g (73%) av en olje som ble anvendt uten ytterligere rensning. MS(APCI)m/z259(M+1).
BOC-isobutylGABA nitril (D)
En løsning av BOC-isobutylGABA amid (4,6 g, 0,0178 mol) i DMF
(15 ml) ble tilsatt, alt samtidig, til cyanursyreklorid (1,66 g, 0,009 mol) og omrørt 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i en kald løsning av NaHC03 (4,2 g, 0,05 mol) i vann (150 ml). Fast K2CO3 ble tilsatt for å bringe pH til 9 og blandingen ble ekstrahert 2x med CH2CI2,
vasket 1x med saltvann og tørket over Na2S04. Inndampning ga en olje, som ble filtrert gjennom silikagel, under eluering med CH2Cl2-EtOAc hvilket ga 3,8 g olje (89%), som ble anvendt uten ytterligere rensning. MS (APCI) m/z 240 (M), 239 (M-1); IR (Film) 2215 cm-<1>.
BOC-isobutylGABA amidoksim (E)
En løsning av hydroksylamin ble fremstilt ved tilsetning av trietylamin (7,62 g, 0,075 mol) til en suspensjon av hydroksylamin-hydroklorid (5,21 g, 0,075 mol) i DMSO (25 ml). Etter 15 minutter ble trietylamin-hydrokloridet filtrert fra og BOC-isobutylGABA nitril (3,61 g, 0,015 mol) ble satt til filtratet. Blandingen ble oppvarmet ved 75°C i 17 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert 3x med EtOAc. Ekstraktene ble vasket 2x med saltvann, tørket over Na2S04 og inndampet, hvilket ga en olje som ble filtrert gjennom en kort silikagelkolonne, under eluering med CH2Cl2-etOAc, hvilket ga 3,2 g (78%) olje. <1>H NMR (CDCI3) 8 0,84 (d, 6H, J = 6,35 Hz), 1,11 (m, 2H),
1,40 (s, 9H), 1,63 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,43 (m 1H); MS (APCI) 274 (M+1).
BOC-isobutylGABA oksadiazolonetion (F)
En løsning inneholdende BOC-isobutyl GABA amidoksim (0,5 g, 0,00183 mol), DBU (1,12 g, 0,00736 mol) og 90% 1,lD-tiokarbonyldiimidazol
(0,398 g, 0,002 mol) i MeCN (12 ml) ble omrørt ved romtemperatur 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, tatt opp i EtOAc og vasket med KHSO4 løsning. EtOAc laget ble ekstrahert med 1N NaOH (100 ml). Det alkaliske ekstraktet ble vasket med Et20 og surgjort med mettet KH2PO4 og ekstrahert 3x med EtOAc. Ekstraktene ble vasket 1x med vann, 1x med saltvann og tørket over MgS04. Inndampning ga en olje, 0,25 g (43%). <1>H NMR
(CDCI3) 8 0,84 (d, 6H, J = 6,59 Hz), 1,1 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,65 (m, 1H),
1,85 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 12,8 (s, 1H). MS (APCI) 316 (M+1).
IsobutylGABA oksadiazolonetion (G) betegnes også 3-(2-Aminometyl-4-metyl-pentyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-tion; HCI
BOC-isobutylGABA oksadiazolonetion (0,25 g, 0,79 mmol) ble tatt opp
i 4 M HCI i dioksan (10 ml) ved romtemperatur i 1 time. Inndampning fulgt av omkrystallisering av residuet fra MeCN ga krem-fargede krystaller, 0,108 g, Sm.p. 183-185°C. ^H NMR (DMSO-dg) 8 0,84 (d, 6H, J - 6,59 Hz), 1,1 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,65 (m, 1H), 0,80 (d, 6H, J = 6,59 Hz), 1,06 (m, 1H),
1,25 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,7 (m, 4H), 7,95 (s, 3H); MS (APCI) 216 (M+1). Anal. Beregnet for C9H17N3OS HCI: C, 42,93; H, 7,21; N, 16,69; Cl, 14,08. Funnet: C, 43,38; H, 7,24; N, 16,29; Cl, 14,17.
EKSEMPEL 3
IsobutylGABA oksadiazolon (J) betegnes også 3-(2-Aminometyl-4-metyl-pentyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; HCI
BOC-isobutylGABA amidoksim karbamat (H)
Isobutylklorformiat (0,253 g, 0,00185 mol) ble satt dråpevis til en oppløsning av BOC-isobutylGABA amidoksim (0,5 g, 0,00183 mol) og pyridin (0,158 g, 0,002 mol) i DMF (10 ml) ved 0°C. Etter 30 minutter ved denne temperaturen ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert 3x med EtOAc. Ekstraktene ble vasket 1x med vann, 1x med saltvann og tørket over MgS04-Inndampning ga en olje, 0,7 g (100%) som ble anvendt uten ytterligere rensning. MS (APCI) m/z 374 (M+1).
BOC-isobutylGABA oksadiazolon (I)
BOC-isobutylGABA amidoksimkarbamat (0,7 g, 0,00183 mol) ble tatt
opp i xylen (20 ml) og oppvarmet under tilbakeløp 2 timer. Inndampning ga en mørk glassaktig olje som ble tatt opp i Et20 og ekstrahert med 1N NaOH. Den alkaliske fasen ble surgjort med mettet KH2PO4 og ekstrahert 3x med EtOAc.
Ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og inndampet, hvilket ga en brun olje, 0,25 g (46%), som ble anvendt uten ytterligere rensning. MS (APCI) m/z 300 (M+1).
IsobutylGABA oksadiazolon (J) betegnes også 3-(2-Aminometyl-4-metyl-pentyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; HCI
BOC-isobutylGABA oksadiazolon(0,25 g, 0,835 mmol) ble tatt opp i 4 M HCI i dioksan og fikk stå 2,5 timer Inndampning fulgt av omkrystallisering av residuet fra MeCN-et^O ga et gyldenbrunt faststoff, 53 mg (27%), Sm.p.
181-184°C. <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,80 ( d, 6H, J = 6,35 Hz), 1,1 (m, 2H),
1,25 (s, 9H), 1,60 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,5-2,8 (m, 4H), 7,95 (s, 3H), 12,39 (s, 1H). MS (APCI) 216 (M+1). Anal. Beregnet for C9H17N302-HCI: C, 45,86; H, 7,70; N, 17,83; Cl, 15,04. Funnet: C, 45,40; H, 7,55; N, 16,79; Cl, 15,81.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av (2-AminometyM-metyl-pentyl)-fosfonsyre (9)
1. Fremstilling av 2-isobutyl-ravsyre-4-t-butyl eser-1-metylester (2): 4-metylpentansyre-metylester (10,0 g, 76,8 mmol) ble satt til en oppløsning av LDA i 150 ml THF ved -78°C under Ar. Etter 15 minutter ble anionløsningen tilsatt ved hjelp av kanyle til en oppløsning av t-butyl bromacetat (22,5 g, 115,2 mmol) i 50 ml THF ved -78°C og løsningen ble omrørt i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur og behandlet med 100 ml mettet KH2PO4. THF inndampes og de organiske faser ekstraheres inn i Et20 (3 x 50 ml). Et^O ble vasket med 10% Na2S2C>3 og tørket med MgSC"4. Oppløsningsmidlet ble avdampet og den gjenværende oljen ble destillert under vakuum (0,1 mm Hg), hvilket ga 11,1 g (59% utbytte) av 2-isobutyl-ravsyre-4-t-butylester-1-metylester som koker ved 65°C til 72°C. NMR (Hf, 400 MHz, CDCI3) 5 0,9 (6H, m); 5 1,2 (1H, m); 6 1,4 (9H, s); 6 1,5 (2H, m); 6 2,3 (1H, dd); 6 2,5 (1H, dd); 5 2,8 (1H, m); 6 3,6 (3H, s). 2. Fremstilling av 2-isobutyl-ravsyre-4-t-butylester (3): 2-isobutyl-ravsyre-4-t-butylester-1-metylester (11,1 g, 45,4 mmol) og LiOH • H2O (2,0 g, 47,7 mmol) ble omrørt i 180 ml 3:1 IPA/H2O ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med Et20 (3 x 25 ml). Den vandige fasen ble surgjort til pH = 4, med mettet KH2PO4 og ekstrahert med Et20 (3 x 50 ml). Et20 ble tørket over MgS04 og inndampet, hvilket ga 8,0 g (77% utbytte) av 2-isobutyl-ravsyre-4-t-butylester som en olje. NMR (H^, 400 MHz, CDCI3) 5 0,9 (6H, m); 5 1,3 (1H, m); 5 1,4 (9H, s); 6 1,6 (2H, m); 6 2,3 (1H, dd); 6 2,6 (1H, dd); 6 2,8 (1H, m). 3. Fremstilling av 4-isobutyl-dihydro-furan-2-on (4): en løsning av 2-isobutyl-ravsyre-4-t-butylester (8,0 g, 34,7 mmol) i 100 ml THF ble avkjølt til 0°C under Ar og borandimetylsulfidkompleks (2,6 g, 34,7 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter og ved romtemperatur natten over. Løsningen ble avkjølt til 0°C og 100 ml MeOH ble tilsatt. Oppløsningsmidlene inndampes og den gjenværende oljen tørkes under høy-vakuum i 2 timer. Gjenværende olje opptas i 100 ml THF og en katalytisk mengde av p-toluen sulfonsyre tilsettes. Løsningen oppvarmes til tilbakeløp natten over. Etter å være avkjølt til romtemperatur avdampes oppløsningsmidlet og oljen blir tatt opp i Et^O (100 ml). Et20 løsningen ekstraheres med 2,0N Na2C03 (2 x 50 ml) fulgt av 100 ml saltvann og tørkes over MgSCvj. Inndampning av Et20 fulgt av medium trykk kromatografi (MPLC) av den gjenværende oljen i 20% EtOAc/Heksaner ga 4,4 g (89% utbytte) av 4-isopropyl-dihydro-furan-2-on som en olje. NMR (H^, 400 MHz, CDCI3) 5 0,9 (6H, m); 6 1,3 (2H, dd); 6 1,5 (1H, m); 6 2,1 (1H, m); 6 2,6 (2H, m);6 3,6 (1Hlm);5 4,4 (1H, m). 4. Fremstilling av 3-Brommetyl-3-isobutyl-propionsyreetylester (5): en løsning av 4-isopropyl-dihydro-furan-2-on (4,4 g, 30,9 mmol) i absolutt EtOH (50 ml) avkjøles til 0°C og mettes med HBr ved å føre HBr gass gjennom den i 10 minutter. Løsningen oppvarmes til romtemperatur og omrøres i 2,5 timer. Den fortynnes med 150 ml saltvann og ekstraheres med Et20 (3 x 100 ml).
Tørking over MgSC>4 fulgt av avdampning av oppløsningsmidlet ga 4,9 g (63% utbytte) av 3-brommetyl-3-isobutyl-propionsyreetylester som en olje. NMR (H<1>, 300 MHz, CDCI3) 6 0,9 (6H, d); 6 1,3 (5H, m); 6 1,6 (1H, m); 5 2,3 (1H, m); 5 2,5 (1H, dd); 6 3,2 (1H, dd); 6 3,6 (1H, dd); 6 4,1 (2H, q). 5. Fremstilling av 3-(dietoksy-fosforylmetyl)-5-metyl-heksansyreetylester (6): 3-brommetyl-3-isobutyl-propionsyreetylester (4,6 g, 18,3 mmol) oppvarmes i et 170°C oljebad under Ar. Trietylfosfitt (3,6 g, 22 mmol) blir tilsatt dråpevis i løpet av 2 timer. Når tilsetning er fullstendig heves temperaturen av oljebadet til 190°C i løpet av 4 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til romtemperatur og produktet blir renset ved MPLC i EtOAc, hvilket gir 2,7 g (48% utbytte) of 3-(dietoksy-fosforylmetyl)-5-metyl-heksansyre etylester. NMR (H"<1>, 400 MHz, CDCI3) 5 0,8 (6H, d); 6 1,2 (5H, m); 6 1,3 (6H, m); 6 1,6 (1H, m); 6 1,7 (1H, d); 5 1,8 (1H, d); 2,3 (2H, m); 6 2,5 (1H, dd); 6 4,1 (6H, m). 6. Fremstilling av 3-(dietoksy-fosforylmetyl)-5-metyl-heksansyre (7): 3-(dietoksy-fosforylmetyl)-5-metyl-heksansyre etylester (1,0 g, 3,2 mmol) og NaOH (1,8 ml, 2,0 M) kombineres i 10 ml EtOH ved 0°C. Etter 15 minutter oppvarmes reaksjonsblandingen til romtemperatur og omrøres natten over. EtOH inndampes og 50 ml 2,0 M NaOH tilsettes. Løsningen blir ekstrahert med Et20 (2 x 50 ml) og deretter surgjort til pH = 1 med konsentrert HCI. Den sure løsningen blir ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml) og de samlede ekstrakter blir tørket over MgS04 og inndampet, hvilket gir 0,65 g (72% utbytte) av 3-(dietoksy-fosforylmetyl)-5-metyl-heksansyre som en olje. NMR (H<1>, 400 MHz, CDCI3) 5 0,9 (6H, d); 6 1,3 (8H, m); 5 1,6 (1H, m); 5 1,8 (2H, m); 5 2,3 (1H, m); 5 2,5 (2H, m); 5 4,1 (4H, m). 7. Fremstilling av [2-(Benzyloksykarbonylamino-metyl)-4-metyl-pentyl]-fosfonsyre dietylester (8): en løsning av 3-(dietoksy-fosforylmetyl)-5-metyl-heksansyre (0,65 g, 2,3 mmol), difenyl-di-fosforyl-azid (0,76 g, 2,8 mmol), trietylamin (0,47 g, 4,6 mmol) og benzylalkohol (0,5 g, 4,6 mmol) i 100 ml toluen oppvarmes til tilbakeløp natten over. Toluenet inndampes og den gjenværende oljen blir tatt opp i 50 ml EtOAc. EtOAc løsningen blir vasket med 1,0N HCI (2 x 50 ml), mettet NaHC03 (2 x 50 ml) og 50 ml saltvann. Tørking over Na2S04 fulgt av avdampning av oppløsningsmidlet gir en olje som blir renset ved MPLC i EtOAc. Utbytte av [2-(benzyloksykarbonylamino-metyl)-4-metyl-pentyl]-fosfonsyre dietylester = 0,46 g (52%). NMR (H<1>, 400 MHz, CDCI3) 6 0,9 (6H, m); 5 1,1-1,4 (9H, m); 1,7 (2H, m); 5 2,0 (1H, m); 6 3,1 (1H, m); 5 3,3 (1H, m); 6 4,1 (4H, q); 5 5,0 (2H. s); 5 5,7 (1H, bs); 5 7,3 (5H, m). 8. Fremstilling av (2-Aminometyl-4-metyl-pentyl)-fosfonsyre (9): en løsning av [2-(Benzyloksykarbonylamino-metyl)-4-metyl-pentyl]-fosfonsyredietylester (0,46 g, 1,2 mmol) i 20 ml 47% vandig HBr oppvarmes ved tilbakeløp natten over. Løsningen blir avkjølt til romtemperatur og H2O inndampes. Det gjenværende faste stoff blir tatt opp i 10 ml H2O, filtrert gjennom Celite<®> 545
og ført gjennom en Dowex<®> 50 ionebytterkolonne (Sjiktvolum = 30 ml). Kolonnen elueres med 200 ml H2O, 150 ml 3% NH4OH og 150 ml 10% NH4OH. De basiske eluater samles og inndampes, hvilket gir 0,14 g et hvitt faststoff. Etter tørking under vakuum ved 60°C med P202, er utbyttet av (2-aminometyl-4-metyl-pentyl)-fosfonsyre = 0,11 g (47%). NMR (H<1>,400 MHz, CD3OD) 6 0,9 (6H, m); 6 1,2 (2H, t); 5 1,4 (1H, m); 6 1,7 (2H, m); 6 2,1 (1H, m); 5 2,7 (1H, dd); 6 3,0 (1H, dd). MS (m/e) 196 (M + 1, 100%). Analyse for
C7H18NO3P: Beregnet: C-43,07, H-9,29, N-7,18. Funnet: C-43,08, H-8,62, N-6,89.

Claims (17)

1. Forbindelser, karakterisert ved følgende formel eller et farmasøytisk godtagbart salt derav hvor: n er et helt tall på fra 1 til 2; R er fosfonsyre, eller en heterocyklisk gruppe, valgt blant:
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at n er 1 og R er
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av: 4-metyl-2-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-pentylamin; 3-(2-Aminometyl-4-metyl-pentyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-tion, HCI; 3-(2-Aminometyl-4-metyl-pentyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on, HCI; (2-Aminometyl-4-metyl-pentyl)-fosfonsyre;
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er en fosfonsyre, -PO3H2.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er en heterocyklisk gruppe valgt fra
6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk godtagbar bærer.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av epilepsi.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av bevisstløshetsanfall, hypokinesi og kranielidelser.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av neurodegenerative lidelser.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av depresjon.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av angst.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av panikktilstander.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av smerte.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av neuropatologiske lidelser.
15. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av gastrointestinal skade.
16. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av inflammasjon.
17. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av gastrointestinale lidelser, spesielt irritabel tarm syndrom.
NO20003037A 1997-12-16 2000-06-14 Nye aminer som farmasoytiske midler NO317251B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6977397P 1997-12-16 1997-12-16
US10492498P 1998-10-20 1998-10-20
PCT/US1998/023917 WO1999031074A2 (en) 1997-12-16 1998-11-10 ((cyclo)alkyl substituted)-.gamma.-aminobutyric acid derivatives (=gaba analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20003037D0 NO20003037D0 (no) 2000-06-14
NO20003037L NO20003037L (no) 2000-06-14
NO317251B1 true NO317251B1 (no) 2004-09-27

Family

ID=26750408

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20003037A NO317251B1 (no) 1997-12-16 2000-06-14 Nye aminer som farmasoytiske midler
NO20040817A NO20040817L (no) 1997-12-16 2004-02-24 Nye aminer som farmasoytiske midler.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20040817A NO20040817L (no) 1997-12-16 2004-02-24 Nye aminer som farmasoytiske midler.

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6521650B1 (no)
EP (2) EP1400526A3 (no)
JP (1) JP2002508361A (no)
KR (1) KR20010033154A (no)
CN (1) CN1210268C (no)
AT (1) ATE260904T1 (no)
AU (1) AU759619B2 (no)
BR (1) BR9813656A (no)
CA (1) CA2304965C (no)
CU (1) CU23028A3 (no)
DE (1) DE69822214T2 (no)
DK (1) DK1045839T3 (no)
ES (1) ES2216338T3 (no)
HU (1) HUP0100472A3 (no)
IL (1) IL135314A0 (no)
IS (1) IS5436A (no)
NO (2) NO317251B1 (no)
NZ (1) NZ503981A (no)
PL (1) PL348305A1 (no)
PT (1) PT1045839E (no)
SI (1) SI1045839T1 (no)
TR (1) TR200001794T2 (no)
WO (1) WO1999031074A2 (no)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1094757C (zh) 1996-07-24 2002-11-27 沃尼尔·朗伯公司 用于治疗疼痛的异丁基γ－氨基丁酸及其衍生物
GB2365425A (en) * 2000-08-01 2002-02-20 Parke Davis & Co Ltd Alkyl amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
AU2002230398A1 (en) 2000-10-06 2002-04-29 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
AU2002211863A1 (en) 2000-10-06 2002-04-15 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
US6620829B2 (en) 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
GB2368579A (en) * 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
CN1753673B (zh) * 2001-06-11 2010-09-29 什诺波特有限公司 Gaba类似物的前药、及其组合物和应用
WO2002100344A2 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
MXPA03011566A (es) 2001-06-11 2004-10-28 Xenoport Inc Formas de dosificacion de profarmacos de analogos de gaba administrados oralmente que tienen toxicidad reducida.
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
MXPA04004105A (es) * 2002-01-31 2004-11-29 Warner Lambert Co Metodo de tratamiento de tinnitus.
US7026351B2 (en) 2002-03-20 2006-04-11 Xenoport, Inc. Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
AU2003239752A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-19 Warner-Lambert Company Llc Use of an alpha2delta ligand such as gabapentin or pregabalin for treating ttention deficit hyperactivity disorder
WO2004052360A1 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
MXPA05009504A (es) * 2003-03-07 2005-10-18 Warner Lambert Co Derivados de (-aminoacidos sustituidos con tetrazol y oxadiazolona.
EP1622613A4 (en) * 2003-05-14 2008-04-02 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
NZ545884A (en) 2003-09-11 2010-01-29 Xenoport Inc Treating and/or preventing urinary incontinence using prodrugs of GABA analogs
KR100828218B1 (ko) 2003-09-12 2008-05-07 화이자 인코포레이티드 알파-2-델타 리간드 및 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제를 포함하는 조합물
BRPI0414481A (pt) 2003-09-17 2006-11-14 Xenoport Inc métodos de tratamento ou de prevenção da sìndrome das pernas inquietas em um paciente e de melhoria do sono em um paciente com sìndrome das pernas inquietas, e, composição farmacêutica
RU2377234C2 (ru) * 2003-09-17 2009-12-27 Ксенопорт, Инк. Лечение или предупреждение синдрома беспокойных ног с использованием пролекарств аналогов гамк
CA2541752C (en) 2003-10-14 2012-01-03 Xenoport, Inc. Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog
ES2515092T3 (es) 2003-12-11 2014-10-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combinación de un sedante y un modulador neurotransmisor y métodos de mejorar la calidad del sueño y de tratar la depresión
US20050209319A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-22 Xenoport, Inc. Treatment of local pain
US20060025477A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Artman Linda D Analogs of isovaleramide, a pharmaceutical composition including the same, and a method of treating central nervous system conditions or diseases
US7449486B2 (en) 2004-10-19 2008-11-11 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
NZ554737A (en) 2004-11-04 2011-04-29 Xenoport Inc Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms
UA95907C2 (en) * 2005-05-02 2011-09-26 Эррей Биофарма Инк. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
KR20070087596A (ko) * 2005-09-19 2007-08-28 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산의 비대칭 합성
WO2008042928A2 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Array Biopharma, Inc. Oxadiazole and thiadiazole derivatives as mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
CN101600458A (zh) 2006-12-22 2009-12-09 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 采用α2δ配体和NSAID的下泌尿道疾病的联合治疗
WO2009094563A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Crystalline form of calcium-salts of (3s)-aminomethyl-b-methyl-hexanoic acids and methods of use
US8062870B2 (en) 2008-01-25 2011-11-22 Xenoport, Inc. Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs
WO2009094577A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2116618A1 (en) 2008-05-09 2009-11-11 Agency for Science, Technology And Research Diagnosis and treatment of Kawasaki disease
US20100087525A1 (en) * 2008-06-23 2010-04-08 Lilach Hedvati Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
US8268887B2 (en) 2008-10-08 2012-09-18 Feng Xu Drug conjugates and methods of use thereof
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
EP2948139B1 (en) 2013-01-28 2019-06-12 Lopez, Hector, L. Methods of improving tolerability, pharmacodynamics, and efficacy of b-alanine and use therefor
CN105873580B (zh) 2013-12-17 2020-08-25 埃斯蒂维制药有限公司 加巴喷丁类化合物与σ受体配体的组合物
EP3082782A1 (en) 2013-12-17 2016-10-26 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS
CN105481801B (zh) * 2015-12-11 2021-08-13 广东莱佛士制药技术有限公司 一种普瑞巴林手性中间体的制备方法
CN108358799B (zh) * 2018-04-24 2020-11-10 贵州师范大学 一种普瑞巴林的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2465803A (en) * 1944-02-12 1949-03-29 Ici Ltd Beta-nitroalkane sulfonic acids
CH325458A (de) * 1953-03-14 1957-11-15 Ruhrchemie Ag Verfahren zur Herstellung von Sultamen
DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4087544A (en) 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
US4456757A (en) * 1981-03-20 1984-06-26 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof
JPS6023360A (ja) * 1983-07-18 1985-02-05 Mitsui Toatsu Chem Inc アミノアルキルスルホン酸類の製造法
SE455259B (sv) * 1984-01-30 1988-07-04 Kenogard Ab Anvendning av vissa aminoalkanfosfonsyror for bekempning av svampsjukdomar hos vexter
WO1992009560A1 (en) * 1990-11-27 1992-06-11 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
US6197819B1 (en) 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
FR2674522B1 (fr) * 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
EP0775139A1 (en) * 1994-08-10 1997-05-28 British Biotech Pharmaceuticals Limited Imidazopyridine derivatives as dual histamine (h1) and platelet activating factor (paf) antagonists
BR9712651A (pt) * 1996-10-23 1999-10-26 Warner Lambert Co ‡cidos gama-aminobutìricos substituìdos com agentes farmacêuticos.

Also Published As

Publication number Publication date
EP1400526A2 (en) 2004-03-24
HUP0100472A2 (hu) 2001-09-28
AU1796299A (en) 1999-07-05
JP2002508361A (ja) 2002-03-19
US20030229054A1 (en) 2003-12-11
TR200001794T2 (tr) 2000-10-23
KR20010033154A (ko) 2001-04-25
CU23028A3 (es) 2005-02-23
IS5436A (is) 2000-04-07
NO20003037D0 (no) 2000-06-14
CA2304965A1 (en) 1999-06-24
CN1210268C (zh) 2005-07-13
WO1999031074A2 (en) 1999-06-24
PT1045839E (pt) 2004-07-30
CN1279673A (zh) 2001-01-10
PL348305A1 (en) 2002-05-20
US6521650B1 (en) 2003-02-18
EP1045839B1 (en) 2004-03-03
HUP0100472A3 (en) 2003-03-28
EP1400526A3 (en) 2004-03-31
NZ503981A (en) 2002-12-20
NO20040817L (no) 2004-02-24
DK1045839T3 (da) 2004-07-05
CA2304965C (en) 2007-08-21
DE69822214D1 (de) 2004-04-08
BR9813656A (pt) 2000-10-10
AU759619B2 (en) 2003-04-17
WO1999031074A3 (en) 1999-11-04
DE69822214T2 (de) 2005-03-10
NO20003037L (no) 2000-06-14
IL135314A0 (en) 2001-05-20
EP1045839A2 (en) 2000-10-25
ES2216338T3 (es) 2004-10-16
ATE260904T1 (de) 2004-03-15
SI1045839T1 (en) 2004-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317251B1 (no) Nye aminer som farmasoytiske midler
CA2304967C (en) 4(3)substituted-4(3)-aminomethyl-(thio)pyran or -piperidine derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
EP1047678B1 (en) 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
EP0888325B1 (en) Novel cyclic amino acids as pharmaceutical agents
KR19990087756A (ko) 제약 제제로서 신규한 치환 시클릭 아미노산
EP1187832B1 (en) Amino heterocycles useful as pharmaceutical agents
EP1185524B1 (en) 3-heteroarylalkyl substituted gaba analogs
US6833385B2 (en) 3-heteroarylalkyl substituted GABA analogs

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees