CZ227799A3 - Derivát nitromethylthiobenzenu jakožto inhibitor aldosreduktázy, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát nitromethylthiobenzenu jakožto inhibitor aldosreduktázy, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ227799A3 CZ227799A3 CZ992277A CZ227799A CZ227799A3 CZ 227799 A3 CZ227799 A3 CZ 227799A3 CZ 992277 A CZ992277 A CZ 992277A CZ 227799 A CZ227799 A CZ 227799A CZ 227799 A3 CZ227799 A3 CZ 227799A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- dimethyl
- nitromethyl
- formula
- sulfonyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 132
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- GJGUOMBYPKDBSS-UHFFFAOYSA-N nitromethylsulfanylbenzene Chemical class [O-][N+](=O)CSC1=CC=CC=C1 GJGUOMBYPKDBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 3
- -1 trifluoromethoxy, acetamido, methylsulfonyl Chemical group 0.000 claims description 119
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 87
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 76
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 63
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 47
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 43
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- PZYGYFBOCPONPP-UHFFFAOYSA-N (4-acetamido-2,6-dimethylphenyl) thiocyanate Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=C(SC#N)C(C)=C1 PZYGYFBOCPONPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- ZCCVWPMDWXPBJJ-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfanyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=C(SC[N+]([O-])=O)C(C)=C1 ZCCVWPMDWXPBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QPHCZIMBMWQTLN-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QPHCZIMBMWQTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- OFYKMIGWZMESCD-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-3-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 OFYKMIGWZMESCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UVXAOQFREITLLV-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-4-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 UVXAOQFREITLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisocyanate Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)N=C=O BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HDVGNEGOEBTMDS-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]benzene-1,3-disulfonamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C=C(C)C(=C(C)C=2)S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)=C1 HDVGNEGOEBTMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XGPMJPPOMANUSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]pentanediamide Chemical compound [N+](=O)([O-])CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)N)CCC(=O)N XGPMJPPOMANUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- SHRORAORPQUSNY-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-1-phenylmethanesulfonamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NS(=O)(=O)CC=2C=CC=CC=2)=C1 SHRORAORPQUSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 claims 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 abstract description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 238
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 226
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 207
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 80
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 75
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 64
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 64
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 63
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 49
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 36
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 35
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 101100162703 Caenorhabditis elegans ani-1 gene Proteins 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 21
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- FIMPGOJEDMNMHL-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)aniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C)=C1S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O FIMPGOJEDMNMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- SNCFSWRNEADGAI-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SNCFSWRNEADGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOSJWLNVZLKSSL-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2,6-dimethylphenyl) thiocyanate Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C)=C1SC#N XOSJWLNVZLKSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMRPDUQJLGXKNQ-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-fluorophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CS(Cl)(=O)=O LMRPDUQJLGXKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLRBNEZOQPLERN-UHFFFAOYSA-N (sulfonylamino)benzene Chemical compound O=S(=O)=NC1=CC=CC=C1 QLRBNEZOQPLERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CELLJWUVMKEJDY-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(F)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 CELLJWUVMKEJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNRZFBOCLGMRRO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-2,5-difluorobenzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Br)=C(F)C=2)F)=C1 XNRZFBOCLGMRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101150043532 CISH gene Proteins 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- QFNILTVDGFQWBL-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-2,3,4,5,6-pentafluorobenzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=C(F)C(F)=C(F)C=2F)F)=C1 QFNILTVDGFQWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVQZQVBKCAYFSL-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-2,3-difluorobenzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=C(F)C=CC=2)F)=C1 BVQZQVBKCAYFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTXXULNOAQOUKJ-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 JTXXULNOAQOUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCVKQSUMMLNCQU-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C(C)C(=C(C)C=2)S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)=C1 FCVKQSUMMLNCQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNIPKCPNMUWBEE-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 VNIPKCPNMUWBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- ARZPYVBRJZEQIT-UHFFFAOYSA-N nitro(nitromethylsulfonyl)methane Chemical compound [N+](=O)([O-])CS(=O)(=O)C[N+](=O)[O-] ARZPYVBRJZEQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- QJDQQNXXMLEWBE-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CS(O)(=O)=O QJDQQNXXMLEWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUTYWCZSEBLPAK-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=O)C=C1 RUTYWCZSEBLPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPPSWUKBTWCTSQ-CMDGGOBGSA-N (e)-n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-2-phenylethenesulfonamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NS(=O)(=O)\C=C\C=2C=CC=CC=2)=C1 LPPSWUKBTWCTSQ-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methylbenzene Chemical group CC1=CC=CC=C1CCl VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STJRJLWXKLWXPK-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=C1 STJRJLWXKLWXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(F)=C1 BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UOJCTEGNHXRPKO-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(S(Cl)(=O)=O)C(F)=C1F UOJCTEGNHXRPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCCQGFYAVUTQFK-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1F YCCQGFYAVUTQFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHCVYGNNCGAWBP-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1F VHCVYGNNCGAWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVIUPQVWMLKLLT-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=C(Cl)C=CC=C1S(Cl)(=O)=O TVIUPQVWMLKLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-M 2-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-phenylethanol Chemical compound COC(CO)C1=CC=CC=C1 JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYOBZOBUOMDRRN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O GYOBZOBUOMDRRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGBXYHCHUYARJY-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 AGBXYHCHUYARJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSGLUBQENACWCC-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1F FSGLUBQENACWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKZFAMUYAATCHQ-UHFFFAOYSA-M 3,5-difluorobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 FKZFAMUYAATCHQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IIQKIICAOXAXEJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 IIQKIICAOXAXEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONCAZCNPWWQQMW-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 ONCAZCNPWWQQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSNCGXHXSOEIEZ-UHFFFAOYSA-N 3-acetamidobenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 BSNCGXHXSOEIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWZQKYFONJFFSJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C(Br)C=CC=2)=C1 TWZQKYFONJFFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGOLCXVWIYXRQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PJGOLCXVWIYXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKYSUJVCDXZGKE-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 OKYSUJVCDXZGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHJKSEKUZNJKGO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 JHJKSEKUZNJKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHCDBMIOLNKDHG-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 UHCDBMIOLNKDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMHNLZXYPAULDF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CBr XMHNLZXYPAULDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMKFWMFNIEPDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,5-difluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(F)C=C1Br SBMKFWMFNIEPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIIOZMGJLZXLIJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 PIIOZMGJLZXLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USQCUKQZXOWUDF-YWZLYKJASA-N 6-chloro-n-[(3s)-1-[(2s)-1-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound O=C([C@@H](N1C([C@@H](NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CC1)=O)C)N1CCN(C)C(=O)CC1 USQCUKQZXOWUDF-YWZLYKJASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGEMUNOAKYMNPW-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=CC=C1.Cl Chemical compound FC1=CC=CC=C1.Cl OGEMUNOAKYMNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-GSVOUGTGSA-N L-(-)-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 101150034680 Lis-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101100383686 Metarhizium anisopliae chi11 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150084844 PAFAH1B1 gene Proteins 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFFCAUGRAMHQSO-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]methanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CS(Cl)(=O)=O RFFCAUGRAMHQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical class C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- FLNKWZNWHZDGRT-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrochloride Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Cl-].[Cl-] FLNKWZNWHZDGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALIQZUMMPOYCIS-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-disulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 ALIQZUMMPOYCIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical class 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- LCQYMERCKZTGKE-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]octanediamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NC(=O)CCCCCCC(=O)NC=2C=C(C)C(=C(C)C=2)S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)=C1 LCQYMERCKZTGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZZJHMMUHJEVOT-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]pentanediamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NC(=O)CCCC(=O)NC=2C=C(C)C(=C(C)C=2)S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)=C1 PZZJHMMUHJEVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNPVZMONRDCXMG-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-1-(2-methylphenyl)methanesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CS(=O)(=O)NC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=C1 RNPVZMONRDCXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEJJWSMUVJSQRU-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NS(=O)(=O)CC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 SEJJWSMUVJSQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHEPYBFZHLYZIZ-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-2,2,2-trifluoroethanesulfonamide Chemical compound CC1=CC(NS(=O)(=O)CC(F)(F)F)=CC(C)=C1S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O YHEPYBFZHLYZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLGUZPCEHZACFC-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-2,4-difluorobenzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 OLGUZPCEHZACFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMRGEKCPYRRGLV-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-2,5-difluorobenzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=C1 CMRGEKCPYRRGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLWRLLWESICPB-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-2-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)F)=C1 IRLWRLLWESICPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXKKCKMZFAZZDB-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 UXKKCKMZFAZZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEGENQWITYOKV-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=C1 TYEGENQWITYOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBXTXHOCMOZPDZ-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-4-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 ZBXTXHOCMOZPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLEKVWDMCHUVRO-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=C1 GLEKVWDMCHUVRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDAIGJGZKFPRJ-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]dibenzofuran-2-sulfonamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C3C4=CC=CC=C4OC3=CC=2)=C1 KNDAIGJGZKFPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAISHMPLTWBHCF-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC(C)=C1S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O ZAISHMPLTWBHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQQSKUBMBTFDX-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]thiophene-2-sulfonamide Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2SC=CC=2)=C1 DEQQSKUBMBTFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDHMMTGLDHPMEL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]sulfamoyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=C1 FDHMMTGLDHPMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- CGEXUOTXYSGBLV-UHFFFAOYSA-N phenyl benzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CGEXUOTXYSGBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- RZJLHJFNHJKOAZ-UHFFFAOYSA-N sodium;methylidene(dioxido)azanium Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=C RZJLHJFNHJKOAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical class [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
- C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
- C07C317/42—Y being a hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
- C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
,Oblast techniky
Vynález se týká derivátu nit rome thylthiobenzenu jakožto inhibitoru aldosreduktázy, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky (Oxamido- a ureidofeny1su 1 fony 1 )nitromethany jsou popsány v evropském patentovém spise číslo 469SS9.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát nitromethy1thiobenzenu obecného vzorce I
P-NH
(i) kde znamená skupinu i) -(CO-NH)m-SOj-R, skupinu i i)
-C0-(A-C0)u-NH-U /
z »···· Β « · nebo skupinu i i i )
S(O)n-C~N 1 o’ X kde znamená
R skupinu fenylovou. benzylovou, difeny1methy1ovou , naftylovou, cykloalkylalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a s 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkvlovém podílu a skupinu styrylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami Z. které jsou stejné nebo různé, nebo znamená aromatickou he terocyk1 ickou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku s jedním nebo se dvěma heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami Z, které jsou stejné nebo různé a popřípadě jsou konjugovány s jedním nebo se dvěma fenylovými kruhy, které jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami Z, které jsou stejné nebo různé, nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, které mohou být cyk1oa1ky1ovou skupinu se 3 až cykloalkylalkylovou skupinu se v cyk1oa1ky1ovém podílu a s 1 až ky1ovém podí1u, atom halogenu, alkylovou skupinu s í až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, trif1uormethy1ovou skupinu, trifluormethoxyskupi nu, a 1ky1aminoskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, a 1ky1su1fonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a 1 ky11hioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou skupinu, atom vodíku nebo halogenu, stejné nebo různé, 7 atomy uhlíku nebo až 7 atomy uhlíku atomy uhlíku v al« · « · · * · · · · * «»····«« *· ·* m O nebo 1, η 0, 1 nebo 2,
Ti a T2na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, u O nebo 1
A alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce
LýtCHJykde znamená y celé číslo 0, 1, 2, 3 a 4, přičemž pokud znamená P skupinu ii), může A znamenat také vazbu její tautomerní formy a adiční soli s farmaceuticky vhodnými zásadam i .
Výraz alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku znamená lineární nebo rozvětvenou nasycenou uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, Podobně výrazem alkoxyskupina se míní alkyl-O- , kde má alky! shora uvedený význam.
Aromatická heterocyklické skupina se 3 až 5 atomy uhlíku obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku; jako výhodné takové skupiny se uvádějí skupina furanová, thiofenová, pyrrolová, oxazolová,, thiazolová, imidazoíová, pyrazolová, isoxazolová, isothiazo1ová, pyridinová, pyridazi nová, pyrimidinová a pyrazinová, pridinová a thiof enová.
Výrazem halogen se míní atom fluoru, bromu, chloru nebo jodu.
Jakožto příklady cykloalkylové skupiny se uvádějí skupí000 0 na cyk1opropy1ová, cyk1 obuty1ová, cyk1openty1ová a cyklohexylová skupina. Podle vynálezu znamená cyk1oa1ky1 a 1ky1ová skupina alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou.
Výrazem alkylenová skupina se míní lineární nebo rozvětvená dvoumocná uhlovodíková skupina s nasyceným řetězcem, jako je například skupina -CH2- , “CH2-CH2-CH2- nebo skupina -CH2-CH(CH3)-CH2-.
Skupina obecného vzorce odpovídá skupinám následujících obecných vzorců
-(CHJy-C H(CH2)y-
kde znamená y O, 1, 2, 3 nebo 4
V případě, kdy P znamená skupinu ii) obecného vzorce í ° οι
X
-CO-{A-CO)u-NH- /—S{O)n-C-N i °
T;
znamená A vazbu, alkylenovou skupinu s 1 az 8 atomy uhlíku a skupinu obecného vzorce
ŤHCHJykde znamená y celé číslo O, 1, 2, 3 a 4.
··« · ·· · «
V případě, kdy naproti tomu P znamená skupinu -(CO-NH)m-SO2-R nebo skupinu iii) obecného vzorce
X o *
X, ~ o
znamená A alkylenovou skupinu s 1 až S atomy uhlíku a skupinu obecného vzorce
kde znamená y celé číslo O, 1, 2, 3 a 4.
Možné tautomerní formy sloučenin obecného vzorce I jsou integrální částí vynálezu.
Adiční soli s farmaceuticky vhodnými zásadami sloučenin obecného vzorce I, kde znamená X atom vodíku ani nebo 2, tvoří také integrální součást vynálezu. Příkladně se uvádějí soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických kovů, jako jsou soli sodné, draselné, vápenaté nebo hořečnaté, hlinitá sůl, amoniová sůl nebo sůl organické zásady mající farmaceuticky vhodný kation.
Jako první skupina výhodných sloučenin se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená P skupinu -(CO-NH)m-SO2-R,
R skupinu fenylovou, difenylmethylovou, naftylovou a styrylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami Z, které jsou stejné nebo různé, nebo • · · · · · 0 «|*« ···· ·« ·« ·· ··
R znamená aromatickou heterocyk1 ickou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku s jedním nebo se dvěma heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami Z, které jsou stejné nebo různé a popřípadě jsou konjugovány s jedním nebo se dvěma fenylovýmí kruhy, které jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami Z, které jsou stejné nebo různé, nebo
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, které mohou být stejné nebo různé, cvk1oa1ky1ovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cyk1oa1ky1 a Iky1ovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
Z, X, m a n mají význam uvedený u obecného vzorce I.
Jakožto druhá skupina výhodných sloučenin se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená P skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, kde znamená
R skupinu fenylovou; skupinu fenylovou substituovanou jednou nebo několika skupinami Z, které jsou stejné nebo různé; skupinu benzylovou; skupinu benzylovou substituovanou jednou nebo několika skupinami Z, které jsou stejné nebo různé; alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, které jsou stejné nebo různé; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku: cyk1oa1ky1 a 1ky1ovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu; skupinu styrylovou; thienylovou; pyridylovou; naftylovou; dibenzofury1ovou; nebo difeny1methy1ovou;
Z atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trif 1 uormethoxyskupi nu, a 1ky1aminoskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, a 1ky1su1fony 1ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou skupinu, • · · · ·»’ a X, man mají význam uvedený u obecného vzorce I.
Z této druhé skupiny výhodných sloučenin jsou zvláště výhodné sloučeniny, kde znamená P skupinu -{CO-NH)m-SOa-R, kde znamená
R skupinu fenylovou; skupinu fenylovou substituovanou jednou nebo několika skupinami Z, které jsou stejné nebo různé; skupinu benzylovou; skupinu benzylovou substituovanou jednou nebo několika skupinami Z, které jsou stejné nebo různé; methylovou skupinu; cyk1oa1ky1ovou skupinu s 3 až 7 atomv uhlíku; cyk1oa1ky1 a 1ky1ovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu; skupinu styrylovou; thienylovou; pyridylovou; naftylovvou; dibenzofury lovou; difenylmethy1ovou nebo 2,2,2-trifluorethylovou;
Z atom fluoru, chloru, bromu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, nitroskupinu, trif1uormethy1ovou skupinu, trifluormethoxvskupinu, acetamidoskupinu, methylsulfonylovou skupinu a fenylovou skupinu,
X atom vodíku nebo chloru, man mají význam uvedený u obecného vzorce I.
Jakožto třetí skupina vhodných sloučenin se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená P skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, kde znamená
R skupinu fenylovou; substituovanou skupinu fenylovou jednou nebo s několika skupinami Z, které jsou stejné nebo různé; methylovou skupinu; cyk1oa1ky1ovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cyk1oa1ky1 a 1kylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu; skupinu styrylovou; thienylovou; pyridylovou; naftylovvou; dibenzofury1ovou; difeny1methy1ovou nebo 2,2,2-trifluorethylovou,
Z atom fluoru, chloru, bromu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, nitroskupinu, trif1uormethy1ovou skupinu, trifluor9« · • 99 ··· 9 99 · 9 methoxyskupinu, acetamidoskupi nu. methy1su1fony 1ovou skupinu a fenylovou skupinu.
X atom vodíku nebo chloru, man mají význam uvedený u obecného vzorce I.
Jakožto čtvrtá skupina vhodných sloučenin se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
S(O)n-C-N I ’ kde znamená
A vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 u, η, X, Ti a Ti mají význam uvedený až 8 atomy uhlíku, u obecného vzorce I.
Jakožto pátá skupina vhodných sloučenin čeninv obecného vzorce I, kde znamená P skupinu obecného vzorce se uvádějí s 1 ou-
S{O)n
kde znamená
A skupinu obecného vzorce
ÍJ-ÍCHjy.
η, X, y, Ti a T2 mají význam uvedený u obecného vzorce I.
Obzvláště výhodnými jsou následující sloučeniny: N-[3,5-dimethyl-4-[(nit romethy1)su1fony 1]fenyl]benzensulfon• · ·« • * * * · · · · • · · » · · · * · * · «· ♦ ♦ · · · • ·····« ·«· «·· • · · · · · 4 ·
4··· ··*♦ ·· ·· ·· ·· amid,
3.4- d i f1uor-N-[3,5-d imet hy1-4-[(nit rome thyl)sulfonyl]fenyl]~ benzensulfonamid,
3-brom-N-[3,5-dimethyl-4-[(nit rome thy 1 ) su 1 f ony 1 ] f eny 1 ]benzensulfonamid,
N-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethyl) su1f ony 1jfenyl]-2-(trifluormethylJbenzensulfonamid,
Ϊ N-[3,5-dimethyl-4-[(nitrome thyl)sulfonylJfenyl]-4-fluorbenzensulfonamid,
N-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethyl)su1fonyl]fenylj-3-fluorbenzens u1f onam i d,
N-[3,5-dimethyl-4-[(nit rome thyl) su1f ony 1jfenyljfenylmethansulfonamid,
2,3-d i f1uor-N-[3,5-d imethy1-4-[(n i tromethy1 ) su1fony1jfenyl]benzensulfonamid,
3.5- difluor-N-[3,5-dimethyl-4-[(nit rome thyl)su1f ony 1]f eny1]benzensulfonamid,
N-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethyl) su 1 fony1jfenyl]-2-fluorbenzensulfonamid, a násdledující sloučeniny:
N,N’-bis[3,5-dimethyl-4-[(nit rome thyl)sulfonyljfenyl]- 1 , 5-pentendiamid,
N,N’-bis[4-[(nit romethy1)sulfonyljfenyl]-l,8-oktandiamid, N,N’-bis[4-[(nitromethyl)sulfonyljfenyl]-l,5-pentandiamid, N,N’-bis[3,5-dimethyl-4-[(nitromethy1)su1f ony 1]f eny1]e thand i amid,
N,N’-bis[3,5-dimethyl-4-[(nit romet hy1) su1f ony 1]fenyl]močovi na, N,N’-bis[3,5-dimethyl-4-[(nit romet hy1)sulfonyljfenyl]-1,4-butandiamid,
N,N’-bis[3,5-dimethyl-4-[(nit rome thy1)sulfonyljfenyl]-1,3-propandiamid,
N,N’-bis[3,5-dimethyl-4-[(nitrome thy1}su1f ony 1jfenyl]-1,3-benzend i su1fonamid,
N,N’-bis[3,5-dimethyl-4-[(nit rome thy1,su1f ony 1]fenyl]-l,3-benzendimethansulfonamid.
♦ 9 · · * · · · · · · 999 ··· • 9 <«·· ♦ · • 999 «999 99 99 99 99
99 9
Sloučeniny podle vynálezu se připravují následujícími způsoby:
A)
Pokud P znamená skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, X atom vodíku, m O a n 2, nechává se reagovat sulfonylchlorid obecného vzorce RSO2CI, kde R má shora uvedený význam, se sloučenina obecného vzorce II
so2-ch2-no2 (II) kde Ti a T2 mají význam uvedený u obecného vzorce I, v přitom nosti vhodné zásady.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle například v polárnjním aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě 10 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.
Jakožto zásady jsou zvláště vhodné uhličitan vápenatý (způsob Al) nebo pyridin (způsob A2).
B)
Pokud P znamená skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, X atom halogenu, s výhodou chloru, m 0 a n 2, nechává se reagovat vhodný N-ha1ogensukcini mid se sloučenina obecného vzorce III
R -SO2
(III) kde R, Ti a T2 mají význam uvedený u obecného vzorce I, v přítomnosti generátoru volných radikálů, jako je 2,2’-azobisisobutyron i t r i 1 .
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle například • ·
1 • · * 0 0 0 000 0 0 0 0 0 0004 0 ·
0000 0000 00 00 0* 00 v uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je tetrach 1 ořmethan, za udržování na teplotě varu.
C)
Pokud P znamená skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, X atom vodíku, m 1 a n 2, nechává se reagovat su1fonyI isokyanát obecného vzorce R-SO2-N=C=O, kde R má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce II, shora definovanou.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle například v uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je methy1ench1orid. za teploty místnosti.
D)
Pokud P znamená skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, X atom vodíku, m a n 0, nechává se reagovat sulfonylchlorid obecného vzorce RSO2CI, kde R má shora uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce X
kde Ti a T2 mají význam uvedený u obecného vzorce I, v přítomnosti vhodné zásady.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle například v polárnmím aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran při teplotě místnosti. Zvláště výhodnou zásadou je uhličitan vápenatý.
E)
Pokud P znamená skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, X atom vodíku, m O a η 1, nechává se reagovat oxidační činidlo jako m-chlor- 12 · · 4 4 · · 4 · · 4 • 4 4 * 4 · 4 9 4 4 · • · * 4 · 4 4» 9*4 ··· « 4 · · 4 4 4 4 «•94444« «4 44 ·· «4 peroxybenzoová kyselina se sloučeninou obecného vzorce IV
- CHj - NO, (V) kde R, Ti a T2 mají shora uvedený význam.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle například v chloroformu za teploty místnosti.
Pokud P znamená skupinu ii) vzorce
ZT’
-CO-{A’CO)tJ-NH-C >—S(O)n-C-N* x
u 1, X atom vodíku a n 2, nechává se reagovat dichlorid obecného vzorce V
Cl-(CO-A)u-COC1 (V) s alespoň dvěma mo1ekviva1enty sloučeniny obecného vzorce II, shora definované, v přítomnosti zásady.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle například v polárnmím aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě 10 °C až teplotě varu rozpouštědla. Jakožto zásady jsou zvláště vhodné uhličitan vápenatý (způsob Fl) nebo pyridin (způsob F2).
Molární poměr sloučeniny obecného vzorce II ke sloučenině obecného vzorce V je s výhodou 2 až 4. Bez nepříznivého působení se může použít větší množství anilinového derivátu.
· ·
99 · 9 9 · 9 · • 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9· ··
G)
Pokud P znamená skupinu iii) vzorce x O
X atom vodíku a n 2, nechává se reagovat sulfonyldichlorid obecného vzorce VI
CI-SO2-A-SO2-Cl (VI) s alespoň dvěma mo1ekviva1enty sloučeniny obecného vzorce II, shora definované v přítomnosti zásady.
Také v tomto případě jsou příklady vhodných zásad uhličitan vápenatý (způsob Gl) nebo pyridin (způsob G2).
Reakce se s výhodou provádí v polárnmím rozpouštědle, při teplotě 10 °C až teplotě varu rozpouštědla.
Obecně stačí nechávat reagovat 2 až 4 molární ekvivalenty sloučeniny obecného vzorce II s dichloridem obecného vzorce VI, jakkoliv větší množství reakci nenarušuje.
H)
Pokud P znamená skupinu ii) vzorce x o ;
-CO-(A-CO)u-NH S(O)n-C-N * O X u
kde znamená u nulu, X atom vodíku a n 2, nechává se reagovat trichlormethylchloroformát s alespoň dvěma molárními ekvivalenty sloučeniny obecného vzorce II, shora definované, v přítomnosti zásady.
4·
4 4* · 4*4
Reakce se s výhodou provádí v polárnmím aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran při teplotě 10 °C až teplotě varu rozpouštědla.
Jakožto zásada je zvláště vhodný uhličitan vápenatý. Molární poměr sloučeniny obecného vzorce II ke trich1 ořmethy1ch1 ořformátu je s výhodou 2 až 4.
Meziprodukt sloučeniny obecného vzorce II, shora definované se získá způsobem podle světového patentovaného spisu číslo WO 90/08761 zásaditou hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce IX. Sloučenina obecného vzorce IX se připravuje následujícím způsobem, zvláště za použití nové reakce nitromethannatria s ary 1thiokyanátem obecného vzorce VII, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VIII:
HjN
DMF 10 -20*
CuSO4/NH4SCN
SCN . ch3coci
NEt3 / CH2CI2
CHj - CO - NH·^ SCN \
Tj vi r ch3no2
KMnOj
AcOHIH2O
CHjONa/DMF
IX
CHj-NO,
Meziprodukt obecného vzorce X se získá zásaditou hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce VIII
VII I
X
9« 9« M I’ ·· ·· • 9 · * 4 4 4 «9** • 4 4 4444 4 44 4 φ 4 «4 44 44 4*4 4 4«
444* 4 4
4944 44 44 44 44 4* 44
Specifické provedení způsobu je založeno na přípravě 3 , 5-dimethy1-4-[(nitromethy1)su1fony 1]ani 1 i nu, který odpovídá sloučenině obecného vzorce II, kde znamená Ti a T2 skupinu -CH3
Inhibice enzymu a 1dosreduktáza a redukce akumulace sorbitolu se může doložit standardními laboratorními testy.
1) Studie in vitro: inhibice a 1dosreduktázy
Používaná a ldosreduktáza se získá v čoček samce krys Wistar upraveným způsobem, který popsal s. Hayman a kol., (Journal of Biological Chemistry 240, str. 877, 1965). Enzymatický extrakt se zředí fosfátovým pufrem v přítomnosti NADPH a s různými koncentracemi zkoušených produktů. Reakce se řídí L-g1ycera1dehydem a průběh reakce se měří monitorováním mizení NADPH spektroforometrií při 340 nm. Míra reakce se vypočívává pro kažkou koncentraci zkoušených produktů a potřebná koncentrace pro 50% snížení míry reakce (IC50) se hodnotí lineární interpolací.
2) Studie in vivo: snížení akumulace sorbitolu
Samcům krys Wistar o hmotnosti 200 až 250 se intravenozne vstřikne streptozotocin (60 mg/kg), čímž se stanou diabetickými. Pak se jim podávají orálně zkoušené sloučeniny v podobě suspenze 4 hodiny, 30 hodin a 52 hodin po vstřiknutí streptozotocinu. Osmánáct hodin po konečném orálním ošetření se krysy usmrtí, odřízne se jim hlava a odstraní se ischiatické nervy. Po extrakci se měří hladina sorbitolu v nervech enzymatickým způsobem, který popsal H.J. Bergmeyer (Methods of enzymatic analysis, vyd. H.U. Bergmeyer, Academie Press New York 3, str. 1323, 1974). Vypočte se procento ochrany pro každý produkt ve vztahu ke skupině diabetických zvířat, přičemž se bere v úvahu hladina sorbitolu v ischiatických nervech nediabetických krys.
« * ♦ *
• 9
9999 9999 ·* ·· ·· • · · « · * » « · ··· · · · · * * · 9 9 9 99 999 • 9 9 9 * · ·· «« · » ·
Na příkladech tované produkty v se uvádějí výsledky získané pro některé tesnásledující tabulce.
Produkt podle příkladu číslo í 10
34
Inhibice aldosreduktázy in vitro
ICso (mM)
7 6
9
Ochrana proti zvýšení sorbi tolu (%) mg/kg/den p.o.
70 70 80 85
104 7 1
Sloučenin podle vynálezu se používá jako léčivových produktů jakožto inhibitorů a 1dosreduktázy a zvláště pro ošetřování diabetických komplikací, jako jsou kataraktv, retinopatie neuropatie, nefropatie a jako jsou určitá vaskulární onemocnění .
Tyto léčivové produkty se mohou podávat orálně v podobě tablet s okamžitým uvolněním nebo s řízením uvolňováním, želatinových kapslí nebo granulí, intravenózně v podobě vstrikovatelných roztoků, transdermá1 ně v podobě přlnavých transdermálních prostředků nebo topicky v podobě očních kapek, roztoků, krémů nebo gelu.
účinná látka se kombinuje s různými farmaceutickými excipenty. Denní dávka je 5 až 200 mg účinné látky.
Příkladně, bez záměru na jakémkoliv omezení se uvádějí následující farmaceutické prostředky:
ft ft
Složení pro okamžité uvolnění tableta účinná látka excipienty: laktóza, pšeničný škrob, polyvidone. mastek, stearát hořečnatý
Složení pro řízené uvolňování tableta účinná látka excipienty: laktóza, polyvidone, mastek, stearát hořečnatý, polymer (derivát celulózy nebo derivát akrylový nebo methakrylový nebo derivát vinylu nebo glyceridu)
Složení pro želatinovou kapsli účinná látka excipienty: laktóza, pšeničný škrob, mastek, stearát hořečnatý
Složení pro lékovku vstři kovate1ného roztoku účinná látka excipienty: mannitol, voda pro vstri kováte1né prost r edky,
Složení pro krém (složení pro 100 g krému) úč i nná látka excipienty: spontánně emulgující cetvlstearylalkohol, čety 1 aryloktanoát, nipasol, kaselina sorbová, propylenglykol, carbopol,
Složení pro oční kapky účinná látka excipienty: chlorid sodný, benza1koniumch1orid , voda pro vstři kovate1 né prostředky.
1OO mg
100 mg
100 mg
200 mg mg
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
V případě nukleární magnetické rezonance (NMR) se používá zkratek, přičemž znamená s singlet, d dublet, t triplet, q • ti ti kvartet, m komplexní multiplet; chemický posun δ se vyjadřuje v ppm.
Příklad 1 (Způsob Al)
N-[3,5-Dimet hvl-4-[(ni tromet hy1 )su1f ony 1]f eny1]benzensu1fon; a m i d
Postupně se přidá 7.85 g (7S.4 mmol) uhličitanu vápenatého a 7,45 g (58,4 mmol) benzensu1fony 1ch1oridu do směsi udržované v prostředí dusíku a obsahující 9,5 g (38,9 mmol) 3,5dimethy1-4-[(nitromethy1)sulfony1Jani I i nu ve 180 ml tetrahydrofuranu. Reakční prostředí se vaří pod zpětným chladičem po dobu osmi hodin. Po přidání 2,5 ml (19,6 mmol) benzensu1fony 1chloridu se ve varu pod zpěným chladičem pokračuje po dobu dalších šesti hodin. Přidá se dalších 2,5 ml (19,6 mmol) benzensu 1 f ony 1 ch 1 or idu a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu 22 hodin. Po ochlazení se reakční směs vlije do 600 ml vody a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Získaný pastovitý zbytek se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla methylenchloridu) a prekrysta 1 ováním ze směsi hexanu a methylenchloridu. čímž se získá 6,2 g (41 % teoprie) N-[3,5dimethy1-4-[(ni trome t hy1)sulf ony 1]feny1]benzensu1fonamidu. Teplota tání je 129 až 131 “C (hexan/methy1ench1orid).
Elementární ana 1 ýza CisHieNjOeSj (M = 384.41) vypočt eno nalezeno
C%
46^86
47}16
IR: V= 3241, 1594, 1558 1090, 601 cm'1 XH NMR (DMS0-d6) : zaměnitelný s
4?20
4,14
1474, 1349,
N% ,29 7f38 1322,
S%
16,68 16 ,87
1160, 1140, (2H, δ = 2,52 (6H, s) ;
CF3COOD); 7;04 (2H, s); 7,63-7,72 (3H, m) ; 7^94-7.97 (2H, m) ; 11?16 (1H, s, zaměnitelný s CF3COOD) .
s, • 9 9 ««99 · «9 9 * * 99 99 99 9 9 9 999
9999*999 9 · 99 99 99
Výchozí 3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)su1fony 1]ani 1 i π se připraví postupným prováděním stupňů 1 až 5:
Stupeň 1
Rychle se přidá 251.2 g (3,30 mol) thiokyanátu amonného do roztoku udržovaného v prostředí dusíku a obsahujícího 121 g (1 mol) 3,5-cl i me t hy 1 an i 1 i nu v 1,75 1 bezvodého N,N-dimethy1jformamidu. Teplota se zvýší z 18 na 35 °C. Za jeden a půl hodiny se teplota roztoku vrátí na teplotu místnosti a rychle se přidá 263,3 g (1,65 mol) bezvodého síranu měclnatého. Reakční prostředí se míchá při teplotě místnosti po dobu tří dnů a vlije se do S litrů vody. Hodnota pH se upraví na 7,5 přidáním 550 g (6,55 mol) hydrogenuhličitanu sodného. Reakční prostředí se zfiltruje, pevný podíl se promyje ethylacetátem a kapalný podíl se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické tekuté fáze se promyjí 500 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Získaný pastovitý zbytek se překrystaluje z 500 ml hexanu, čímž se získá 128,8 g (72 % teorie) 4-amino-2,6-dimethy1feny1thiokvanátu, kterého se v dalším stupni používá bez čištění.
IR: v = 3483, 3382, 2142, 1627, 1591, 1470, 1435, 1342,
1191, 856, 850 cm’1
NMR (DMSO d5) : δ - 2; 58 (6H, s); 5.86 (2H, s) ; 6y65 (2H, s, zaměnitelný s CF;. COOD)
Stupeň 2
Rychle se přidá 46,9 g (463 mmol) triethylaminu do směsi, udržované v prostředí dusíku, a obsahující 75,2 g (422 mmol)
4-amino-2,6-dimethyIfeny1thiokyanátu a 500 ml bezvodého methylenchloridu, a přikape se 32,8 g (418 mmol) acetylchloridu. Teplota se zvýší na 41 °C a vytvoří se sraženina. Příští den se reakční směs vlije do 400 ml vody. Nerozpustný podíl se izoluje filtrací, promyje se 100 ml methylenchloridu a vysuší se. Získá se 61,8 g (67 % teorie) slzově béžové zbarvené pevné látky o teplotě tání 204 až 206 °C, která sestává v podstatě ···· · ··· ze 4-acetamido-2,6-dimethy1feny1thiokyanátu, kterého se v dalším stupni používá bez čištění.
IR: v = 1670, 1595, 1541, 1401, 1369, 1325, 1261 cm'1 XH NMR (DMSO dg): δ = 2,08 (3H, s) ; 2,52 (6H, s) , 7y54 (2H, s); 10jl3 (IH, s, zaměnitelný s CFsCOOD).
;,Stupeň 3
Rychle se přidá 9,4 g (174 mmol ) methoxidu sodného do roztoku, udržovaného v prostředí dusíku a obsahujícího 6,95 ml (128 mmol) nitromethanu ve 140 ml bezvodého N,N-dimethy1formamidu. Teplota se spontánně zvýší na 35 °C, reakční prostředí se zahřeje na teplotu 40 “C a udržuje se na této teplotě po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá po kapkách v průběhu jedné hodiny a 20 minut 12,9 g (58,6 mmol) 4-acetamido-2,6-dimethyifenylthiokyanátu ve 140 ml bezvodého N,N-dimethylfo rmami du. Reakční smě s se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti a směs se vlije do jednoho litru vody. Získá se roztok o hodnotě pH přibližně 10, promyje se dvakrát 500 ml ethylacetátu a neutralizuje se na hodnotu pH 7 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Tento neutrální roztok se extrahuje čtyřikrát 500 ml ethylacetátu. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Získaný pevný zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém (za použití jako elučního činidla systému 2/1 methylenchlorid/ethylacetát) , čímž se získá 8,3 g (56 % teorie) pevné látky o teplotě tání 160 až 163 C, sestávajícího v podstatě z N-[3,5-dimethyl-4-[(nit romethyl)thio]fenyl]acetam idu.
IR: v = 1666, 1599, 1554, 1554 cm'1 XH NMR (DMSO d6): δ = 2;10 (3H, s); 2,46 (6H, s) ; 5?69 (2H, s); 747 (2H, s); 10j03 (IH, s, zaměnitelný s CFsCOOD).
* · · *·» a » · * • · » · · Φ · · ····· * · · · · * a a ··*· aaaa ·· ·* «« a*
Stupeň 4
Roztok, zahřátý na teplotu 50 ’C, 18,6 g (118 mmol) manganistanu draselného ve 500 ml vody se rychle přidá do roztoku 10,0 g (39,3 mmol) N-[3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)thi o]feny1]acetamidu v 1 litru kyseliny octové. Reakční prostředí se udržuje na teplotě 65 ”C po dobu 30 minut, načež se ochladí na . teplotu místnosti v ledové lázni. Přidává se nasycený vodný ί roztok metahydrogensiři či tanu sodného až do odbarvení (přibližně 25 ml). Reakční směs se vlije do 2,5 1 vody a míchá se po dobu jedné hodiny. Vytvořená pevná látka se odfiltruje, propláchne se vodou a vysuší se, čímž se získá 6,1 g (54 % teorie) bílé pevné látky o teplotě tání 180 až 182 C, sestávající v podstatě z N-[3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)suIfony1]feny 1 ] acet amidu , kterého se v dalším stupni používá bez čištění.
IR: V = 1677, 1595, 1559, 1534, 1382, 1367, 1330, 1315,
1260, 1152, 871, 746, 639, 615 cm'1
NMR (DMSO ds) : δ = 2,25 <3H, s); 2,71 (6H, s); 6,64 (2H, s, zaměnitelný s CFsCOOD) '· 7,68 (2H, s); 10,48 (IH, s, zaměnitelný s CF3COOD)
Stupeň 5
Směs 13,1 g (45,8 mmol) N-[3,5-dímethyI-4-[(nitromethy1)su1fony 1]feny1]acetamidu a 10,6 g (265 mmol) pelet hydroxidu sodného ve 150 ml vody se udržuje na teplotě 80 °C po dobu jedné hodiny. Po ochlazení se reakční směs vlije do 850 ml vody. Reakční směs se okyselí na hodnotu pH 5 kyselinou octovou (přibližně 20 ml), čímž dojde k vysrážení pevné látky, která se izoluje filtrací. Pevná látka se promyje dvakrát 50 ml vody a vysuší se, čímž se získá 10,6 g (95 % teorie) bezově zbarvené pevné látky o teplotě tání 128 až 130 °C, sestávající v podstatě z 3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)su1fony 1]ani 1 i nu, kterého se v dalším stupni používá bez čištění.
Analytický vzorek se získá prekrysta 1 ováním ze směsi hexanu a ethylacetátu.
Teplota tání je 130 až 132 °C.
Elementární analýza: C9H12N2O4S (M = 244,26)
| C% | H% | N% | S% | |||
| vypočteno | 44, | 25 | 4,95 | 11,47 | 13,13 | |
| nalezeno | 44, | 24 | 4,95 | 11,55 | 13 ,15 | |
| í IR: V = | 3472, | 3374, | 1630, | 1600, | 1550, 1341, | 1317, 1154, |
| 72 6 cm‘l | ||||||
| 1H NMR | (DMSO | dfi) : | δ = | 2,40 | (6H, s); 6, | ,23 (4H, s, |
zaměnitelný s CFaCOOD); 6,35 (2H, s).
Příklad 2 (Způsob A2)
N-[3,5-Dimet hy1-4-[(n i t rome t hy1)su1f ony 1]f eny1JbenzensuIfonami d
Rychle se přidá 1,08 g {6,11 mmol) benzensu1fony 1ch1 ori du do směsi udržované v prostředí dusíku a obsahující 1,0 g (4,09 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)su1fony 1]ani 1 i nu a 0,65 g (8,22 mmol) pyridinu, vysušeného hydroxidem draselným, v 19 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční prostředí se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Příští den se reakční směs vlije do vody a ledu a okyselí se IN kyselinou chlorovodí kovou a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla methylenchloridu) a -překrysta 1 ováním ze směsi hexanu a methylenchloridu, čímž se získá 1,1 g (70 % teorie) N[3,5-dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonyl]fenyl]benzensulfonamidu naprosto stejného jako je produkt připravený způsobem podle pří k 1adu 1 .
Příklad 3 {Způsob D)
N-[3,5-Dime thy1-4-[(nitromcthyl)t h i o]f eny1Ibenzensulfonam i d rřidá se 0,75 g (7,49 mmol) uhličitanu vápenatého a 1 g (5,66 mmol) benzensu1fony 1ch1oridu do směsi udržované v prostředí dusíku a obsahující 0,8 g (3,77 mmol) 3,5-dimethy 1-4[(nitromethy1)thio]ani 1 i nu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční prostředí se míchá po dobu tří dnů při teplotě místnosti, vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (za použití jako elučního činidla methylenchloridu), čímž se získá 0,9 g (68 % teorie) N-[3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)thio]fenyl3benzensulfonamidu.
Teplota tání je 146 až 148 °C (hexan/ethylacetát).
Elementární ana 1 ýz a : C15H16N2O4S2 (Μ = 352?41)
| C% | H% | N% | S% | |||
| vypočteno | 51, | 12 | 4,58 | 7,95 | 18,19 | |
| na lezeno | 50, | 95 | 4,54 | 8,03 | 18,05 | |
| IR: v = 3275, | 1596, | 1554, | 1474, | 1467 | , 1379 | , 1323, 1163, |
| 1092, 872, 688 | cm'1 | |||||
| NMR (DMSO d6) : δ | = 2,26 | (6H, | s) ; | 5,53 | (2H, s); 6,85 |
(2H, s); 7,48-7,60 (1H, s, zaměň i t e1ný (3H, m); 7,74-7,77 s CF3 COOD) .
<2H, m) ; 10^.46
Výchozí látka, získá následujícím
3,5-dimethyl-4-[(ni tromethyl)t h i o]an i 1in způsobem:
Směs 1,6 g (6,29 mmol) N-[3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)24 • · thi o ] feny1]acetamidu a 1,44 g (36,0 mmol) pelet hydroxidu sodného ve 20 ml vody se udržuje na teplotě 80 °C po dobu jedné hodiny. Po ochlazení se reakční prostředí vlije do vody a extrahuje se dvakrát et hylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém (za použití jako elučního činidla systému 2/1 hexan/ethy1acetát) , čímž se získá 0,8 g (60 % teorie) oleje sestávajícího z 3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)thi o]ani 1 i nu. Ή NMR (DMSO de ): δ = 2,31 {6H, s); 5,43 (2H, s, zaměnitelný s CFsCOOD); 5,52 (2H, s); 6,39 (2H, s).
Příklad 4 (Způsob E)
N- [ 3 , 5-Dimethvl-4-[(nit rome thyl)su1f i ny1]fenyljbenzensulfonam i d
Rychle se přidá 1,3 g (5,46 mmol) 70 až 75% m-chlorperoxybenzoové kyseliny do roztoku 2,2 g (6,24 mmol) N-[3,5-dime thy 1 -4-[(nitromethyI)thio]feny1]benzensu1fonamidu v 79 ml bezvodého chloroformu. Reakční prostředí se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti a vlije se do roztoku 0,33 g {3,93 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí postupnou chromatografii na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla pro první chromatografii methylenchloridu a pro druhou chromatografii systému 2/1 hexan/ethy1acetát) a překrysta 1 ováním z hexanu, čímž se získá 0,98 g (42 % teorie) N-t3,5-dimethy1-4-[{nitromethy1 ) sulfinyl]fenyljbenzensulfonamidu.
Teplota tání je vyšší než 50 ’C (rozklad při teplotě 130 °C). Elementární analýza: C15H16N2O5S2 (M = 368,41)
| - 25 - | • · · · » * 0 0 0 · · 0 0 0 0 000 00 0* 0 · 0 0 0 0 00000000 00 00 | 0 0 0 0 0 0 0 · 0*0 0*0 0 * 0 0 0 0 | |||
| C% | H% | N% | s% | ||
| vypoč teno | 48,90 | 4,38 | 7,60 | 17,40 | |
| nalezeno | 48,96 | 4,66 | 7,47 | 17z58 | |
| IR: v = 1595, | 1557, 1160, 1091, | 1074, 602 | cm'1 | ||
| 3H NMR (DMSO | d6): δ = | 2.43 í | (6H, ,s) ; | 6,14 (2H, s, | |
| zaměň i t e1ný s | CFaCOOD)) | 6 | ,88 (2H, | s); 7,57-7,66 | |
| {3H, m); 7,85- | -7,88 (2H, | m) ; 10, | ,79 (1H, s | ' zaměnitelný s | CF3 cood) |
with CF3COOD) .
Příklad 5 (Způsob A1)
4-Chlor-N-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethyí)suIfony 1]feny1Ibenzensu 1 f onanii d
Postupně se přidá 1,45 g (14.5 mmol) uhličitanu vápenatého a posléze 2,3 g (10,9 mmol) 4-ch1orbenzensu1fony1chloridudo směsi 1,8 g (7,37 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)su1fonyljanilinu ve 45 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční prostředí se míchá po dobu 27 hodin při teplotě místnosti a vlije se do 200 ml vody. Reakční směs se extrahuje třikrát methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla methylenchloridu) a prekrystalováním z chloroformu, čímž se získá 0.44 g (14 % teorie) 4chlor-N-[3,5-dimethyl-4-[(nit romet hyl)sulfonyl]fenyl]benzen su 1 f onanii du .
Teplota tání je 160 až 162 ’C (chloroform).
Elementární analýza: c15H15C1N20sS2 (M = 418,86)
C% H% N%
43,01 3,61 6,69
42,99 3Z59 6,72 vypočteno na 1ezeno
I » · · · · « · (2H, s,
6.46 /
IR: v = 1594, 1562, 1346, 1167, 1147, 621 crf XH NMR (DMSO d6) : 8 = 2,48 (6H, s) zaměnitelný s CF3COOD) ; 6f99 (2H, (2H, m) ; 7,89-7,93 (2H, m) ; 11,18 (IH, s, zaměnitelný s CF3COOD)
67-7.72 > i fř í k1 ad 6 (Způsob A2 )
N-[3,5-DimethyI-4-[(nitromethyl)suIfony 1]feny i]-3-methylbenzensu1f onamid
Postupně se přidá 1,3 ml (16,1 mmol) pyridinu, vysušeného hydroxidem draselným, a 2,3 g (12,1 mmol) 3-methy1benzensulf ony 1 ch 1 or i du do obsahujícího 2,0 g su1fony 1]ani 1 i nu v roztoku udržovaného v prostředí dusíku a (8,19 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1) 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční prostředí se míchá po dobu 24 hodin, udržuje se na teplotě 40 C po dobu jedné hodiny a vlije se do směsi 100 ml vody a 100 g ledu. Reakční směs se okyselí na hodnotu pH 3 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát 100 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty se promyjí 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se Čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako élučního činidla methylenchloridu), čímž se získá 2,3 g (71 % teorie) N-[3,5-dimethy1-4-[(nitromethyl)su1fony 1]f enyI]-3-methylbenzensulfonamidu.
Teplota tání je 179 až 181 °C (hexan/ethylacetát).
Elementární analýza: Ci6h18N2O6S2 (M = 398,44) vypočteno na 1ez eno
| c% | N% | S% | |
| 48,23 | 4,55 | 7,03 | 16 ^09 |
| 48,21 | 4,61 | 7,06 | 15,99 |
9999 9*99
9> 99
IR: V = 3244, 1594, 1565, 1339, 1308, 1182, 1159, 1148, 607 cm'1 XH NMR (DMSO d6) : δ = 2,38 (3tí, s) ; 2?48 (6H, s); 6;45 (2H, s, zaměnitelný s CF3COOD); 6;99 (2H, s); 7^.487,53 (2H, m) ; 7,69-7,72 (2H, m) ; 11,05 (ÍH, s, zaměnitelný s CF3COOD).
Příklad 7 (Způsob A2)
N-[3,5-Dime t hy1-4-[(ni tromethyl)su1fony 1]fenyl]-4-methylbenzensulfonami d
N~[3,5-Dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonyl]fenyl]-4-me t hylbenzensulfonamid se získá způsobem podle příkladu 6 za použití 2,3 g (12,1 mmol) 4-methy1benzensu1fony 1ch1oridu. Udržování zahříváním na teplotě 40 °C trvá tři hodiny,
Výtěžek je 0,31 g (10 % teorie).
Teplota tání je 163 až 165 °C (hexan/ethy1acetát ) .
Elementární analýza: Cl6H18N2O6S2 (M = 398,44)
| C% | H% | N% | S% | |||
| vvpočt eno | 48.23 | 4,55 | 7,03 | f09 | ||
| nalezeno | / 48z27 | 4,66 | 6,97 | 15 | v83 | |
| IR: V = | 3254, 1596, 1562, | 1341, | 1309, 1178 | , 1161, | 1147, | |
| 1090, 1071, 664, 635, 599 | cm'1 | |||||
| hí NMR (DMSO d6): δ = 2,36 (3H, | s) ; | 2,47 | (6H, s) | ; 6,45 | ||
| (2H, s, | zaměň í te1ný s | CF3COOD) ; | 6.,98 | (2H, s) | ; 7,41 | |
| (2H, d, | J = 8 Hz); 7,79 | (2H, a, | J | = 8 Hz); 11,03 (ÍH, |
s» zaměnitelný s CF3COOD).
Příklad 8 (Způsob A2)
2,4-Difluor-N-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethyl)su1fonyl]fenyl]benzensu1fonamid • · · a · * • · ·*· • · · *· va ·β *·«····»
Postupně se přidá 0,65 g (8,22 mmol) pyridinu, vysušeného hydroxidem draselným, a 1,3 g (6,11 mmol) 2,4-difluorbenzensulfony 1 chloridu do roztoku, ochlazeného na teplotu přibližně 10 °C, a obsahujícího 1,0 g (4,09 mmol) 3,5-dimethy1-4[ (nitromethyl)sulfonyl]ani1 inu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční prostředí se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 10 ’C po dobu 20 hodin při teplotě místnosti a vlije se '«do 100 ml vody. Reakční směs se okyselí na hodnotu pil 3 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se methy 1 enchlor idem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Získaný olejovitý zbytek se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla methylenchloridu) a překrysta 1 ovánímm z toluenu, čímž se získá 0,38 g (22 % teorie) 2,4-dífluor-N-Γ3,5-dimethyI-4-[(nitromethy1)sulfonyl]fenylJbenzensulfonam idu.
| Teplota tání je 154 | až 156 ’C (toluen) | • | |
| Elementární analýza: | (M - | 420,40) | |
| C% | H% F% | N% | S% |
| vypočteno 42,85 | 3,36 9,04 | 6,66 | 15,25 |
| nalezeno 42,81 | 3,41 8.80 | 6,69 | 15,26 |
| IR: V = 3261, 1599, | 1559, 1478, 1339, | 1165, | 1149, 1124, |
| 1075, 866, 672 cm-1 | |||
| ΧΗ NMR (DMSO ds) : | δ = 2.48 (6H, | s); 6,46 (2H, s, | |
| .zaměnitelný s | CFjCOOD) ; 6^98 (2H, s); | 7,31-7,37 | |
| (IH, m) ; 7,54-7.,62 | (IH, m) ; 8,09-8, | 17 (IH, | m); 11,49 |
| {IH, s, zaměnitelný | s CF3 C00D) . |
Příklad 9 (Způsob A2)
N-[3,5-Dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethy1)benzensu1fonamid
N-[3,5-Dimethyl-4-[(nit rome thy1)sulfonyl]f eny1] — 3—(tri —
4·
I ·
I · »· · ·· * · » · 444 • 4 · · 4 «·4 • 4· 4
9 fluormethyl)benzensu1fonamid se získá způsobem podle příkladu 6 za použití 3,0 g (12,3 mmol) 3-(trif1uormethy1)benzensu1fonylchloridu. Urdžování zahříváním na teplotě 40 “C trvá čtyři hod i ny.
Výtěžek je 1,7 g (46 % teorie).
Teplota tání je 146 až 148 °C (hexan/ethy1acetát) .
| Elementární analýza: | C16H15F3N2O6S2 | (M = | 452,42) | ||||
| C% | H% | F% | N% | S% | |||
| vypočteno | 42,47 | 3,34 | 12, | 60 | 6,19 | 14 . | ,17 |
| nalezeno | 42.80 / | 3,41 | 12 | 23 | 6,26 | 14 : | ,50 |
| IR: V = | 3244, 1593, | 1569 , | 1359, | 1344 | , 1326, | 1182, | 1167, |
1148, 1139, 1104, 1071, 641 cm'1
NMR (DMSO d5) : δ = 2,48 (6H, s); 6,67 <2H, s, zaměnitelný s CF3COOD) ; 7,22 (2H, s); 8.,09 (ÍH, t,
J = 7,8 Hz); 8?30 (ÍH, d, J = 8 Hz); 8,38-8,43 (ÍH, m);
10,44 (ÍH, s, zaměnitelný s CFsCOOD).
Příklad 10 (Způsob A2)
3,4-Di fluor-N-[3,5-dimethy1-4-[(n i tromethy1)su1fony 1]f eny1]benzensulfonamid
3,4-DifIuor-N-[3,5-dimethyl-4-[(nitrome t hy1)su1f ony 1] f eny 1 ] benzensu 1 f onam i d se získá způsobeni podle příkladu 8 za použití roztoku 2,0 g (8.19 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)su1fony1]ani 1 i nu ve 40 ml tetrahydrofuranu. 1,3 g (16,4 mmol) pyridinu a 2,6 g (12,2 mmol) 3,4-dif1uorbenzensu1fony 1chloridu. Reakční prostředí se míchá postupně po dobu jedné hod iny při teplotě 10 ’C, po dobu 19 hodin při teplotě místnosti, po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C a po dobu 16 hodin při teplotě místnosti.
Výtěžek je 1,2 g (35 % teorie).
Teplota tání je 158 až 160 ’C (toluen).
• ♦
| ft • | ft ft · · · · • · · ftft · 4 | |||||
| • · ftftftft ftftftft···· ftft ftft | ||||||
| E1emen t árn í | analýza: | CisH14F2N2O6S2 | (M = | 420,40) | ||
| C% | H% | F% | N% | s% | ||
| vypočt eno | 42^85 | 3,36 | 9; | 04 | 6,66 | 15,25 |
| na 1ezeno | 42.72 ? | 3,33 | 8. t | 83 | 6;73 | 15z37 |
| IR: V = 3273, 1600, | 1556, | 1511, | 1362 , | 1345, | 1329, 1277, |
1148, 1120, 1069, 637 cm'1 XH NMR (DMSO ds) : Ó = 2,37 (6H, s) ; 6,34 (2H, s, ί zamění te lny s CF3COOD) ; 6,89 (2H, s); 7,56-7,67 (2H, m) ; 7,86-7,92 (ÍH, m) ; 11,07 (Iři, Ξ, zaměnitelný : s CF3COOD).
Příklad 11 (Způsob A2)
N-[3,5-Dimethyl-4-[(ni t roněthy1)sulfony1Jfenyl]-4-methoxybenzensu1f onami d
Postupně se přidá 1,33 ml (16,4 mmol) pyridinu, vysušeného hydroxidem draselným, a 2,54 g (12,3 mmol) 4-methoxybenzensulf ony 1ch1or i du do roztoku, udržovaného v prostředí dusíku, a obsahujícího 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimethyl-4-[(nitromethyI ) su1fony 1 Jan i 1 i nu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční prostředí se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnostia potom při teplotě 40 °C po dobu jedné hodiny a vlije se do směsi vody a ledu. Vodný roztok se okyselí na hodnotu pH 1 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Získaný olejovitý zbytek se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla methy1ench loridu) a překrystalováním ze směsi hexanu a ethylacetátu, čímž se získá 1,1 g (33 % teorie) N-[3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)sulfonylJfenyl]-4-met hoxybenzensulfonamidu.
Teplota tání je 141 až 142 C (toluen).
Elementární analýza: Ci6HiaN2O7S2 (M = 414,44)
| - 31 - | 9 ·* 9 9 9 · | |||
| 9 9 9 9 9 9 9 | 9 · 9*99 • 9 9 9 9 9 * 9 9 9 9 · 9*99 *9 · | |||
| C% | H% | N% | s% | |
| vypočt eno | 46,37 | 4,38 | 6 ,76 | 15,47 |
| nalezeno | 46,40 | 4,38 | 6,89 | 15,22 |
| IR: v = 3251, | 1595, 1557, | 1486, 1398, | 1346 | , 1308, 1260, |
1176, 1151, 1148, 1095, 1071, 874, 836, -599 cm-1
NMR (DMSO ds) : δ - 2,58 (6H, s) ; 3,93 (3H, s); 6,56 (2H, s, zaměnitelný s CFaCOOD); 7,08 (2H, s); 7z20)7.,25 (2H, m) ; 7,92-7,97 (2H, m) ; 11,07 <1H, s, zaměň i t e1ný s CF3 COOD) .
Příklad 12 (Způsob Al)
4-Brom-N- (3,5-dimethyl-4-[(nitromethyl ) su1f ony 1] f eny1]benzensu 1 f onanii d
Postupně se přidá 2,0 g (20,0 mmol) uhličitanu vápenatého a 3,S g (14,9 mmol) 4-brombenzensu1fony 1ch1 oridu do směsi 2,4 g (9,83 mmol) 3,5-dimethy1-4-[{nitromethy1)su]fony 1]ani 1 i nu ve 45 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční prostředí se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, načež se vaří pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Po ochlazení se vlije do 400 ml vody a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Získaný olejovitý zbytek se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla methylenchloridu), čímž se získá 1,1 g (24 % teorie) 4-brom-N-[3,5-dimethyl-4-[ (nitromethyl)sulfonyl]fenyl] benzen sulf onamidu.
Teplota tání je 164 až 166 °C (hexan/ethy1acetát ) .
Elementární analýza: CisHisBrN2C>6S2 (M = 463,32) vypočteno nalezeno
| C% | H% | Br% | N% | |
| 38,88 | 3,26 | 17,25 | 6, | 05 |
| 39,07 | 3,38 | 17 ,00 | 5, | 93 |
S%
13,84
13,70 • I* · *·<·
IR: V = 3258, 1594, 1568, 1471, 1393, 1342, 1166, 1148,
1088, 1069, 740, 632, 609 cm’1 ΧΗ NMR (DMSO dg): S = 2,64 (6H, s) ; 6,62 (2H, s, zaměnitelný s CFsCOOD); 7,14 (2H, s) ; 7,99 (4H, s);
11,34 (IH, s, zaměnitelný s CF3COOD).
Příklad 13 '{Způsob A1 )
3-Brom-N-[ 3 , 5-dimethy1-4-[(n i t romet hy1)sulfonyljfenyl]benzensulfonamid
3-Brom-N-[3,5-dimethy 1 - 4-[(nitromethyl)su 1 fonyl]fenyl]benzensulfonamid se získá způsobem podle příkladu 12 za použití
3,S g (14,9 mmol) 3-brombenzensu1fony1chloridu. Urdžuje se zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu 40 hodin.
Výtěžek je 0,8 g (1S % teorie).
Teplota tání je 156 až 153 °C (hexan/ethylacetát).
| Elementární analýza: | CisHi5BrN20gS2 | (M = | = 463,32) | ||
| C% | H% | Br% | N% | ||
| vypočteno | 38,88 | 3 ? | 26 | 17,25 | 6,05 |
| nalezeno | 39,17 | 3,‘ | 45 | 17,00 | 5.,91 |
| IR: V = 3237, 1594, | 1565, 1483, | 1397 | ', 1358, | 1340, 1181, | |
| 1167, 1148, 1071, 885, 679, | 635, | 605 | cm'1 | ||
| XH NMR (DMSO d5) : | δ = 2 . | 64 | (6H, | s); 6,62 (2H, s, | |
| zaměn i t e1n v s | CT’j COOD) | ; 7z | 15 | (2H, S); | 7,70-7,75 |
| (IH, m) ; 8,04-8,07 | (2H, m) | ; 8, | 18-8 | ,19 (IH, | m) ; 11,33 |
| (IH, s, zaměnitelný | s CF3COOD). |
Příklad 14 (Způsob A2)
N-[3,5-Di met hyl-4-[(nit romet hyl)sulfonyl]fenyl]-2-(trifluormethyl )benzensulfonamid
N-[3,5-Dime thy1-4-[(nitromethyl)sulfonyl ]fenyl]-2-(tri00 0» ·· 00 ·« Bk • * 4 0 0 · • 0 0 «00» «4 Φ
0 0 • 0 · 0 · «000000» 0» 0 fluormethyl)benzensulfonamid se získá způsobem podle příkladu 6, přičemž se vychází z roztoku 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)su1fony 1]ani 1 i nu ve 38 ml tetrahydrofuranu, 1,32 ml (16,3 mmol) pyridinu a 3,0 g (12,3 mmol) 2-(trif 1 uormethy1)benzensu1fony 1ch1oridu. Urdžuje se zahříváním na teplotě 40 °C po dobu 8 hodin.
Výtěžek je 0,7 g (19 % teorie).
Teplota tání je 171 až 173 ‘C (hexan/ethy1acetát).
Elementární analýza: c16H15F3N2O6S2 (M = 452,42)
| C% | H% | F% | N% | S% | |
| vypočteno | 42 | ,47 3,34 | 12,60 | 6,19 | 14,17 |
| nalezeno | 42 | ,61 3,35 | 12,32 | 6,21 | 14,55 |
| IR: v = | 3370, | 3028, 2954, | 1596, 1562, | 1405, | 1348, 1340, |
1307, 1180, 1166, 1149, 1122 cm'1 ΧΗ NMR (DMSO d6): δ = 2f42 (6H, s); 6,41 (2H, s,
-zaměnitelný s CF3COOD) ; 6,93 (2H, s) ; 7,82-7,91 (2H, m) ; 7,96-8,01 (1H, m) ; 8,17-8,20 (1H, m) ; 11,38 (1H, s, zaměnitelný s CF3COOD).
Příklad 15 (Způsob A2)
N- [ 3,5-Dime thy 1-4 - [ (ni t romet hyl ) su I f ony 1 jfenyl ]-2-naft. alensulf onami d
Postupně se přidá 1,3 ml (16,1 mmol) pyridinu, vysušeného hydroxidem draselným, a 2,8 g (12.4 mmol) 2-naftalenbenzensulfonylchloridu do roztoku, udržovaného v prostředí dusíku, a obsahujícího 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimethyl-4-[(nitromethy1)su1fony 1]ani 1 i nu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční prostředí se míchá po dobu 6 hodin při teplotě místnosti a potom se ponechá po dobu dvou dnů a vlije se do 200 ml vody Vodný roztok se okyselí na hodnotu pH 1 přidáním zředěné kyše liny chlorovodíkové a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí dvakrát vodou, vysuší se síranem ·· »1 ·« «· * * * · * · * » 9 9 · • · 9 · «ÍW » · · « • * · * «· · 9 «··*·· • · · « · 4 · ···· «<«| *« »» «« W« sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Získaný pevný zbytek se čistí chromatografii na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla methy1ench1oridu), čímž se získá 3,0 g (84 % teorie) N-[3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)suIfonyljfenyl ]-2-naftalensulfonamidu.
Teplota tání je 20S až 215 °C (ethylacetát), rozklad při teplotě ípr i b 1 i ž ně 215 ° C .
Elementární analýza: Ci9H18N2OsS2 (M = 434?47)
| C% | H% N% S% | ||
| vypočt eno | 52,52 | 4,18 6,45 14,76 | |
| nalezeno | 52,62 | 4/29 6,45 14,42 | |
| IR: v = 3230, 1557, | . 1340, | 1180, 1163, 1148, 1072, 659, | |
| 641 cm1 | |||
| NMR (DMSO d6) : | δ = | 2, | 54 <6H, s); 6,50 (2H, s, |
| zaměnitelný s | CF3COOD) , | ; 7,13 (2H, s) ; 7,76-7/81 | |
| (2H, m) ; 7,91-7,95 | (IH, | m) | ; 8,10-8,33 (3H, m) ; 8,77- |
8j78 (IH, m); 11/30 (IH, s, zaměnitelný s CFaCOOD).
Příklad 16 (Způsob A2)
N-[3,5-Dimet hy1-4-[(nit rome thy1)su1f ony 1]f enyI](2-nitrofenyl)methansulfonamid
N-[3,5-Dimethyl-4-[(nit rome thyl)sulfonyi]fenyl](2-nitrofeny1)methansu1fonamid se získá způsobem podle příkladu 15 za použití 2,9 g (12,3 mmol) (2-nitrofeny1)methansu 1fony 1ch1 oř i du. Urdžuje se za míchání na teplotě místnosti 26 hodin. Výtěžek je 2,6 g (72 % teorie).
Teplota tání je 189 až 190 “C (hexan/ethy1acetát).
Elementární analýza: (M = 443,44)
| C% | H% | N% | S% | |
| vypočteno | 43,33 | 3,86 | 9 ,48 | 14/46 |
| nalezeno | 43,67 | 3,82 | 9/60 | 14/32 |
*4···444 • 44
4
IR: v = 3243, 1596, 1562, 1531, 1487, 1399, 1361, 1336,
1313, 1160, 1147, 1140, 902, 869, 632 cm'1 XH NMR (DMSO d6) : δ = 2.58 (6H, s); 5,21 (2H, s); 6,56 (2H, s, zaměnitelný s CF 3COOD); 6^. 98 (2H, s); 7 r 61 —
7,64 (1H, m) ; 7,70-7,80 (2H, m) ; 8,10-8.13 (1H, m) ;
10,83 (1H, s, zaměnitelný s CF3COOD).
i
Příklad 17 (Způsob A2)
2-Brom-N-[3,5-d imethy]-4-[(nitromethyl )sulfonyl]fenylJbenzensu1fonamid
2-Brom-N-[3,5-dimethy1-4-1 (nitromethyl)sulfonyl]fenyl]benzensulfonamid se získá způsobem podle příkladu 15 za použití 2,5 g (9,7S mmol) 2-br ombert z en s u 1 f ony 1 ch 1 or i d u . Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Přidá se dalších 0,6 g (2,35 mmol) 2-brombenzensu1fony 1ch1 oř idu. V míchání se pokračuje po dobu čtyř hodin při teplotě místnosti. Výtěžek je 1,6 g (42 % teorie).
Teplota tání je 140 až 142 ‘C (hexan/ethy1acetát).
Elementární analýza: c^H^BrNsOsS. (M = 463,32)
| C% | Br% | N% | ||
| vypoč t eno nalezeno | 38,88 | 3,26 | 17,25 | 6,05 |
| 39,07 | 3,15 | 17,25 | 6,05 | |
| IR: v = 3295, 3041, 2969, 1188, 1144, 1071, 632, 601 | 1595, 1562, 1478, cm1 | 1337, 1192, |
H NMR (DMSO d6) : δ = 2,54 <6H, s) ; 6/54 (2H, s, zaměnitelný s CF3COOD); 7,03 (2H, s); 7,66-7,77 (2H, m) ; 7.93-7,96 (1H, m) ; 8,33-8,37 (1H, m) ; 1153 (1H, s, zaměnitelný s CF3COOD).
• · · · ····
Příklad 18 (Způsob A2)
N- [ 3,5-Dime t hy 1 - 4- [ (nit rome thy 1 ) su1f ony 1 ]fenyl ] -4 - (methylsulfonyl )benzensu1fonam id
Postupně se přidá 1,31 ml (16,2 mmol) pyridinu, vysušeného hydroxidem draselným, a 2,5 g (9,82 mmol) 4-(methy1su1fony 1 ) ben z ensu 1 f ony 1 ch 1 o r i du do roztoku, udržovaného v prostředí dusíku, a obsahujícího 1,6 g (6,55 mmol) 3,5-dimethyl-4-[(nitromethy1)su1fony1]ani 1 i nu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční prostředí se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a vlije se do 200 ml vody. Vodný roztok se okyselí na hodnotu pH 3 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodrným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí chromatografii na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla systému 2/1 methy1ench1orid/ethy1 acetát) a překrystalováním ze směsi hexanu a ethylacetátu, čímž se získá 0,78 g (26 % teorie) N- [ 3,5-d imethy 1 -4- [ (n i t romet hy 1 ) su 1 f ony 1 ] f eny 1 ]-4 - (methy 1 su 1 fonyl)benzen sulfonamidu.
Teplota tání je 192 až 194 ’C (hexan/ethyIacetát).
Elementární analýza: CisHigNíOaSj (M = 462,50)
| C% | H% | N% | S% | |||
| vypočteno | 41j55 | 3, | 92 | 6,06 | 20, | 80 |
| nalezeno | 41,39 | 4, | 02 | 5,90 | 20z | 76 |
| IR: V = 3281, 1597, | 1586, | 1555, | 1485, | 1401, | 1395, | 1366 |
| 1349, 1328, 1306, | 1294, | 1289, | 1165, | 1150, | 1090, | 1072 |
877, 860, 741, 624 cm'1 *Η NMR (DMSO d6) : δ = 2,49 (6H, s); 3,30 (3H, s) ; 6,46 (2H, s, zaměnitelný s CF3COOD) ; 7/. 02 (2H, s); 8Z16 (4H, s); 11,35 (1H, s, zaměnitelný s CF3COOD).
« · • 0 ·
Příklad 19 (Způsob A2) (E)-N-[3,5-Dimethy1-4-[(nit romethy1)sulfonylJfenyl ]styrensulfonamid (E)-N-[3,5-DimethyI-4-í (nit rome thyl)su1fonyl J fenylJstvrenisulfonamid se získá způsobem podle příkladu 18 za použití roztoku 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)su1fonyljanilinu v 50 ml tetrahydrofuranu, 1,31 ml (16.2 mmol) pyridinu a 2,5 g (12,3 mmol) trans β-styrensu1fony 1chI oř idu. Reakční směs se míchá po dobu tří dnů při teplotě místnosti a extrahuje se methylenchloridem.
Výtěžek je 1,5 g (45 % teorie).
Teplota tání je 174 až 176 °C (hexan/ethylacetát).
Elementární analýza: Ci7H18N3O5S2 (M = 410,45)
| C% H% | N% | S% | ||
| vypočteno | 49,74 4,42 | θζ | 83 | 15,62 |
| na lezeno | 50>06 4,45 | θ, | 84 | 15,35 |
| IR: V = 3235, 1610, | 1595, 1577, 1555, 1475, | 1390, 1357, | ||
| 1345, 1323, 1164, 1141, 1067, 889, | 872, | 744, | 627 cm1 | |
| ΧΗ NMR (DMSO d6) : | δ - 2,67 (6H | , s) , | θ, | 64 (2H, s, |
| zamění te1ný s | CF3C00D); 7,22 | (2H, | s) | ; 77 5 8 - 7 z63 |
| (4H, m); 7,87-7,97 | (3H, ni); 11,.04 | (IH, | s, | zamění te]ný |
’s CF3COOD) . Příklad 20 (Způsob C) l-[3,5-Dimethyl-4-[(nit rome thyl)sulfonyljfenyl] - 3- [(2-methylfenvljsulfonyl]močovi na
Roztok 0,77 ml (5,09 mmol) o-1o 1uensu1fony 1 isokyanátu v 7,7 ml bezvodého methylenchloridu se přidá po kapkách do suspenze udržované v prostředí dusíku a obsahující 1,3 g (5,32 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)su1fony I}ani 1 i nu ve
4
4444 44
25,6 ml bezvodého methylenchloridu. Teplota reakčního prostředí se spondánně zvýší o 7 “C. Zpočátku se v roztoku vytvoří sraženina. V míchání se pokračuje po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a pevná látka se izoluje odfiltrováním, promyje se hexanem, čímž se získá 1.9 g (86 % teorie) l-[3,5dimethyl-4-[(nit rome thyl)su1fonylj f eny1]— 3 —[(2-methylfenyl) su1fony1]močoviny.
(Teplota tání je 194 až 196 “C ( hexan/e t hy 1 ace t át ) .
| fe1emen t árn i | analýza: C17H19N3O7S2 (M = | 441,. | 47) | |
| C% | N% | S% | ||
| vypočt eno | 46,25 | 4 ;34 | 9,52 | 14,52 |
| nalezeno | 46,40 | 4,44 | 9 ;31 | 14,34 |
| IR: v = 3303, 1654, 1587, | 1565, 1526 | , 1455, 1393, 1362, | ||
| 1341, 1326, | 1164, 1153, | 1131, 1089, 898, 883, 707, | ||
| 606 cm'1 | ||||
| LH NMR (DMSO | d6) ; 0 = 2,46 | (6H, s) ; | 2,58 | (3H, s); 6,41 |
| (2H, s. | zaměnitelný s | CF3COOD) ; | 7,24 | (2H, s); 7,38- |
| 7.43 (2H, m) ; 7,52-7,57 | (IH, m); | 7,94 | (1H, d, J = |
Hz); 9,02 (IH, s, zaměnitelný s . CF3COOD); 11,14 (IH, pž^ ( zaměnitelný s CFsCOOD).
Př í k1 ad 21 (Způsob C) l-[3,5-Dimethvl-4-[(nitromethyllsulfonyllfenyl]-3-[(4-methylfenyl)sulfonvlJmočovina
Roztok 1,55 ml (10,2 mmol) o-to 1uensu 1 fony 1 isokyanátu v 15,5 ml bezvodého methylenchloridu se přidá po kapkách do suspenze udržované v prostředí dusíku a obsahující 2,6 g (10,6 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)su1fony I]ani 1 i nu ve 52 ml bezvodého methylenchloridu. Teplota reakčního prostředí se spontánně zvýší o 2 °C. V míchání získaného roztoku se pokračuje po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Reakční prostředí se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla methylenchloridu a pak systému 9/1 methylenchlorid/ • · · · · · * · · · 4 • * · · · · · 4 4·· 4 4 4 • « · 4 · « 4 ·
44«44··4 ·· 4 · ·· ·· methanol) a prekrysta 1 ováním z methylenchloridu, čímž se získá
2,5 g (57 % teorie) 1-[3,5-dimethy1-4-[(ηítromethy1)su1fony 1]fenyl] — 3 — [(4-methylfenyl)sulfonyl]močoviny.
Teplota tání je 150 až 155 'C.
Elementární analýza: C17H19N3O7S2 (M = 441,47)
| C% | N% S% | ||
| vypočteno | 46,25 | 4,34 | 9,52 14,52 |
| (nalezeno | 46,40 | 4,44 | 9,31 14,12 |
| IR: v = 1594, 1562, .1337, | 1263, 1247 | , 1159, 1136 cm’1 | |
| ΧΗ NMR (DMSO | d5) : δ = 2,37 | (3H, s); | 2f 55 (6H, s); 6,45 |
| (2H, s, | zamění te1ný s | CF3COOD) ; | 7,38 (2H, d, J = |
| 8 Hz); 7.42 | (2H, s); 7,83 | (2H, d, J | = 8 Hz) ; 9,12 (1H, |
s, zaměnitelný s CF3COOD).
Příklad 22 (Způsob A 1 )
N-f4-[3,5-Dimethyl-4-[(nit romet hy1)sulfonvl]f eny 1 su 1 f amoy 1 ] fenyl]acetamid
Přidá se 2,9 g (12,4 mmol) N-acetsu1fani 1y1ch1oridu po částech do směsi udržované v prostředí dusíku 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimethy1-4-[{nitromethy1)su1fony 1]ani 1 inu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční prostředí se míchá po dobu šesti hodin při teplotě místnosti a pak se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin, načež se vlije do 200 ml vody. Reakční směs se extrahuje třikrát methylenchloridem, spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Získaný olejovitý zbytek se překrystaluje triturací ze směsi hexanu a ethylacetátu. Krystaly se promy j í směsí methylenchloridu a methanolu při teplotě místnosti a pak směsí hexanu a ethylacetátu při teplotě zpětného toku a nakonec ethanolem při teplotě místnosti, čímž se získá 0,26 g (7,2
% teorie) N-[4-[3,5-dimethy1-4-[(nitromethyI)su1fony 1]feny1 sulf amoy 1]fenvl]acetamidu.
Teplota tání je 209 až 210 C.
Elementární analýza: Ci7H19N3O7S2 (M = 441,47)
| C% | H% | N% | S% | |
| vypočteno | 46,25 | 4,34 | 9,52 | 14,52 |
| nalezeno | 46,25 | 4,43 | 9,78 | 14,25 |
| IR: V = 3382, 3190, 1676, | 1592, 1550, 1536, 1340, 1156, | |||
| 1147 cm*1 | ||||
| NMR (DMSO d6) : | 8 = 2,10 | (3H, s) | ; 2,51 ( 6 Η, | s) ; 6,48 |
| (2H, s, zaměnitelný s t | CF3COOD) ; | 7,01 (2H, | s); 7Z78- | |
| 7.81 (2H, m) ; | 7,86-7,89 | ' (2H, | m) ; 10,39 | (1H, s, |
| zaměň i t e1ný s | CF3COOD) | ; 11,03 | (IH, s, zaměnitelný |
s CFsCOOD).
Příklad 23 (Způsob A2)
N-[3,5-Dimethy1-4-[(nit romethy1)sulfonyl]fenvl)-2.2,2-trifluorethansulfonamid
N-[3,5-Dime t hy1-4-[(n i tromethy1)su1fony I]fenyl]-2,2,2trif1uorethansu 1fonamid se získá způsobem podle příkladu 18 za použití 1,5 g (6,14 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(ηítromethy1)suJfonyl]anilinu v 50 ml tetrahydrofuranu, 0.97 ml (12,0 mmol) pyridinu a 1,0 ml (9,04 mmol) 2,2,2-1rif1uorethansu 1fony 1chloridu. Při chromatografií se používá jako eluční činidlo methylenchlorid.
Výtěžek je 2,6 g (72 % teorie).
Teplota tání je 168 až 170 ’C (hexan/ethylacetát).
Elementární ana 1 ýza : CiiHi3F3N2O6S2 (M = 390,35)
| C% | H%. | F% | N% | S% | |
| vypočteno | 33,84 | 3,36 | 14,60 | 7,18 | 16,43 |
| na 1ezeno | 34,14 | 3,44 | 14,25 | 7,35 | 16z19 |
·· ··
IR: V = 3227, 1601, 1564, 1351, 1333, 1323, 1270, 1248, 1157, 1147, 1135, 1089 cm1
NMR (DMSO ds) : δ = 2,44 (6H, s); 4,73 (2H, q, J =
Hz); 6,39 (2H, s, zaměnitelný s CFyCOOD) ; 6?96 (2H, s); 11,04 (1H, s, zaměnitelný s CF3COOD).
Příklad 24 i
(Způsob A1 )
N-[3,5-Dimethyl-4-[(nit rome thyl)sulfonyl] f eny1]-4-fluorbenzensu1f onamid
Přidá se 1,65 g (16,5 mmol) uhličitanu vápenatého do roztoku 2.0 g (8,19 mmol) 3,5-dimethy1-4-((nitromethy1)su1fony 1]anilinu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu a po částech 2,4 g (12,3 mmol) 4-f1uorbenzensu1fony 1ch1oridu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 50 hodin. Po ochlazení se vlije do 200 ml vody a extrahuje se třikrát 100 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty se promyjí ÍOO ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Získaný olejovitý zbytek se čistí chromatograf ií na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla methylenchloridu) a prekrystalováním ze směsi hexanu a ethylacetátu, čímž se získá 1,2 g (36 % teorie) N-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethvl)sulfonyl]-4-fIuorbenzensuIfonamidu.
až 154 *C (hexan/ethylacetát),
Ci5H15FN2O6S2 (M = 402,41)
H% F% N%
3,76 4,72 6,96
3,85 4,43 6,93
1478, 1398, 1362, 1341,
Teplota tání je 152 Elementární analýza:
vypočteno na 1ezeno
C% „77 44,76
IR: v = 1592, 1563,
S%
15,93
15,84
1177, 1169
2 • · · « β· · · ··♦ ··· * · · · · · * ··*· «··· ·· ♦· ·· ··
1159, 1146, 1090, 1071, 877, 865, 841, 666, 635 cm-1 1Η NMR (DMSO ds) : 6 = 2,68 (6H, s); 6,48 (2H, s, zaměnitelný s CF3COOD) ; 7,18 (2H, s) ; 7,61-7,69 (2H, m) ; 8,13-8.19 (2H, m) ; 1131 (IH, s, zaměnitelný s CFaCOOD).
Příklad 25 (Způsob A2 )
N-(3,5-Dime t hy1-4-[(nit rome thyl)su1f ony 1]fenyl]-3-fluorbenzensu 1 fonami d
N-[3,5-Dimet hy1-4-[(ni t romethy1) su1f ony 1]fenyl]-3-fluorbenzensu1fonamid se získá způsobem podle příkladu 6 za použití jako výchozí látky roztoku 2,0 g (8.19 mmol) 3,5-dimethy1-4[(nitromethyl)sulfonylJáni 1 inu ve 40 ml tetrahydrofuranu, 1,29 g (16,3 mmol) pyridinu a 2,4 g (12,3 mmol) 3-fluorbenzensu1fony lehlor i du. Reakční prostředí se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a potom po dobu šesti hodin při teplotě 40 ’C Výtěžek je 1,3 g (40 % teorie).
Teplota tání je 135 až 137 °C (hexan/ethylacetát).
Elementární analýza: r _ c15H15FN2OěS2 (M = 402,41)
| C% | H% F% | N% | S% | |
| vypočt eno | 44,77 | 3,76 4, | 72 6.96 | 15.93 |
| na lezeno | 44,62 | 3,63 4, | i 65 6,91 | ř 16,21 |
| IR: v = | 3263, 1597, | 1557, 1551, | 1479, 1395, 1357, 1343, | |
| 1320, 1307, 1230, 1168, 1146, 1072, 856, 695, | 676, 636, | |||
| 610 cm1 | ||||
| XH NMR | (DMSO dg ) : | δ = 2,45 | (6H, s); 6,43 | (2H, s. |
| zaměň i te1ný s | CF3COOD) ; 6 | ,97 (2H, s); | 7^50-7^,73 | |
| (4H, m) ; | 11,16 (IH, | Ξ' zaměnitelný s CFaCOOD). |
Příklad 26 (Způsob A2)
N-[3,5-Dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonylJfenyl]f enyImet hansulf onamid
3 • · · · 9 9 · · ♦ · 4 • * ·· · · · · · · 4 ·*·
4 4 4 4 4 · 4 •444 »444 4» 44 4· ··
Ν-[3,5-Di me t hy1-4-[(nit rome thy1) su1f ony 1jfenyljfenylmethansu1fonamid se získá způsobem podle příkladu 11 za použití jako výchozí látky roztoku 3,0 g (12,3 mmol) 3,5-dimethy1-4[(nitromethy1)su1fony 1]ani 1 i nu v 57 ml tetrahydrofuranu, 2,0 ml (24,7 mmol) pyridinu a 3,5 g (18.4 mmol) fenyImethansu 1fonylchloridu. Reakční prostředí se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti a potom po dobu pěti hodin při teplotě 40 i°C. Konečný produkt se překrystaluje ze směsi hexanu a methylenchloridu.
Výtěžek je 0,42 g (8,6 % teorie).
Teplota tání je 124 až 126 °C (hexan/methy1ench1orid). Elementární analýza. CigHxgNjOgSj (M = 398^44)
| C% | H% | N% | S% | |||
| vypočteno | 48,23 | Δ - ) | 55 | 7,03 | 16r | 09 |
| na lezeno | 48,49 | 4 * / | 59 | 7,03 | 16, | 04 |
| IR: v = 3256, 1596, 1566, | 1488, | 1405, | 1359, 1337, | 1325, | ||
| 1312, 1144, 1071, | 697, 638 | cm'1 | ||||
| ΤΗ NMR (DMSO dg) : | δ = 2,72 | (6H, | S) ; i | 1,90 (2H, | s) | ; 6,69 |
(2Ή, s, ^zaměnitelný s CFjCOOD) ; 7,14 (2H, s); 7^497,58 (5H, m); 10,70 (1H, s, zaměnitelný s CF3COOD)
Příklad 27 (Způsob A2)
4-Brom-2,5-difluor-N-[3,5-dímethyl-4-[ (nitromethyl)sulfonyl ]fenylIbenzensulfonamid
Postupně se přidá 1,3 g (16,4 mmol) pyridinu, vysušeného hydroxidem draselným, a 3,6 g (12,3 mmol) 4-brom-2,5-difluorbenzensu1fony 1chloridu do roztoku, udržovaného v prostředí dusíku, a obsahujícího 2,0 g (8.19 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(nit romethy1)su1fony 1]ani 1 i nu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu.
ti ti ti ti ti ti ti ti titi * • · titi ti* titi ti··*·· • ti ti ti ti ti titi ···* tititi· «· ti· «ti ··
Reakční prostředí se míchá po dobu sedmi hodin a 30 minut při teplotě místnosti a pak 11 hodin při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se vlije se do 300 ml vody a extrahuje se třikrát methy1ench1oridem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí chromatografii na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla methyienchioridu ) j a překrysta 1 ováním ze směsi hexanu a ethylacetátu, čímž se získá 0,24 g (6,2 % teorie) 4-brom-2,5-dif1uor-N-[3,5-di methy 1 -4-[(nitromethyl )su1fony I]f eny1]benzensulfonamidu obsahujícího 5 % ethylacetátu.
Teplota tání je 167 až 169 °C (hexan/ethylacetát).
Elementární analýza: C15Hi3BrF2N2O6S2 (M = 499 31),
5% C4H8O2 }
| C% | H% | Br% | F% | N% | S% | |
| vypočteno | 36,24 | 2,68 | 15,86 | 7,54 | 5,56 | 12,73 |
| nalezeno | 36,50 | 2,75 | 15,47 | 7,39 | 5,51 | 12,80 |
| IR: V = 3242, 1565, 1H NMR (DMSO dĚ) : | 1480, δ = | 1350, 1167 cm”1 2.42 (6H, s); | 6,39 | (2H, ξ |
-zaměnitelný s CF3C00D) ; 6,92 (2H, s) ; 7,97-8,03 (2H, m) ; 11,55 (1H, s, zaměnitelný s CF3COOD).
Příklad 28 (Způsob A2)
2,5-Difluor-N-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonyl]fenyl ] benzensu1fonamid
2,5-Di f luor-N-[3,5-dimethyI-4-((nit romethy1)suIfony 1 ] feny 1 Jbenzensu 1 fonamid se získá způsobem podle příkladu 15 za použití' jako výchozí látky roztoku 2,6 g (12,2 mmol) 2,5-dif1uorbenzensu1fony 1ch1oridu. Reakční prostředí se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti a potom se nechá v klidu po ·· ι dobu pěti dnů a zpracuje se. Konečný produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém (za použití jako elučního činidla methylenchloridu) a překrystalováním z toluenu.
Výtěžek je 1,1 g (32 % teorie).
Teplota tání je 132 až 134 °C (toluen).
Elementární analýza: CiSH14F2N2O6S2 (M = 420,40)
| C% | H% F% | N% | S% | |
| vypočteno | 42;85 | 3,36 9,04 | 6,66 | 15,25 |
| nalezeno | 43,09 . | 3,43 9,05 | 6,69 | t 15,40 |
| IR: V = | 1562, 1486, | 1353, 1159, 1147, | 607 cm'1 | |
| NMR·: | (DMSO d6) : | δ = 2,47 (6H, | s); 6Z 44 | (2H, s. |
| z amen 11 e1ný s | CF3COOD) ; 6,99 (2H, s) ; | 7,49-7,57 | ||
| (1H, m); | 7,60-7.64 | (1H, m) ; 7,86-7,92 | (1H, m) |
Výchozí látka 2,5-dif1uorbenzensu1fony 1ch1orid se získá následujícím způsobem:
Rychle se přidá 12,9 g (99,9 mmol) 2,5-dif1uorani 1 i nu do směsi, ochlazené na teplotu -10 °C lázní cardice v ethanolu, 33 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10 ml kyseliny octové, načež po kapkách roztok 7,4 g (107 mmol) dusitanu sodného v 15 ml vody. V míchání se pokračuje po dobu 45 minut po ukončeném přidání při teplotě -1O až -25 *C.
Tento roztok, udržovaný na teplotě přibližně -25 °C, se přidá po částech do směsi, ochlazené na teplotu 10 ’C v ledové lázni, získané nasycením 100 ml kyseliny octové oxidem siřičitým a přidáním 2,5 g (25,3 mmol) chloridu mědného. Dojde k závažnému vývinu dusíku. Reakční prostředí se nechá ohřát na teplotu místnosti a udržuje se na této teplotě po dobu dvou hodin, načež se vlije do 450 ml směsi vody a ledu a extrahuje se ethy1etherem. Spojené etherové extrakty se promyjí nasyceným vodný roztokem hydrogenuhličitanu sodního, vysuší se síra»9 99 • 9 9 »
9 · 9
9 9 9 999
9 #9 99
9* • 9 99 • · 9 9 * 9
9 «9··9999 • 9 * 9 » 999 • 9 9 9 9
9 9 9
9« 99 nem sodným a zkoncentrují se. Olejovitý zbytek se destiluje za sníženého tlaku, čímž se získá 14,3 g (87 % teorie) kapaliny, sestávající v podstatě z 2,5-dif1uorbenzensu1fony 1ch1oridu, které se v dalším stupni používá bez čištění.
Teplota varu je 65 až 70 °C/66,65 Pa.
IR: V = 3118, 3087, 1488, 1410, 1384, 1301, 1255, 1202,
1188, 1152, 1119, 1052, 881, 832, 772, 692, 689, 605,
599 cm'1
NMR (CDC13) δ = 7.28-7,32 (IH, m) ; 7 ,38-7,42 (IH, m) ; 7,58-7,63 (IH, m)
Příklad 29 (Způsob A2)
2,3-Difluor-N-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethyl)su1fony 1]feny1]benzensulfonamid
2,3-Difluor-N-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonyl]fenv1]benzensu1fonamid se získá způsobem podle příkladu 15 za použití jako výchozí látky 2,6 g (12,2 mmol) 2,3-difluorbenzensu1fony 1ch1oridu. Reakční prostředí se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti v nepřítomnosti světla a ponechá se v klidu po dobu tří dnů před zpracováním. Konečný produkt se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla methylenchloridu) a překrystalováním z toluenu.
Výtěžek je 1,1 g (32 % teorie).
Teplota tání je 166 až 168 °C (toluen).
Elementární analýza: C15H14F2N2O6S2 (M = 420.40) vypoč t eno nalezeno
| c% | H% | F% | N% | S% |
| 42,85 | 3,36 | 9,04 | 6,66 | 15,25 |
| 43,07 | 3,51 | 8,98 | 6,61 | 15,01 |
*
IR: v = 3292, 1600, 1557, 1494, 1363, 1348, 1329, 1276,
1199, 1161, 1140, 636 cm'1
NMR (DMSO d6) : δ = 2,29 <6H, s); 6,28 (2H, S, ' zaměnitelný s CF3COOD) ; 6,81 (2H, s); 7,24-7,29 (1H, m) ; 7,61-7,67 (2H, m) ; 11,44 (ÍH, s, zaměnitelný s CF3COOD).
Výchozí látka, 2,3-difluorbenzensulfonylchlorid, se získá způsobem popsaným v příkladu 28 za použití jednak 22 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 7,7 ml kyseliny octové, 10,0 g (77,5 mmol) 2,3-dif1uorani 1 i nu a 5,8 g (84,1 mmol) dusitanu sodného ve 12 ml vody, jednak TI ml kyseliny octové nasycené oxidem siřičitým a 1,9 g (19,2 mmol) chloridu mědného. Výtěžek je 8,5 g (52 % teorie).
Teplota varu je 60 až 80 °C/66,65 Pa.
IR: v = 1606, 1493, 1388, 1280, 1238, 1203, 1171, 1148,
907, 824, 789, 711, 650 cm'1
NMR {CDClj) : δ = 7,37-7,42 (ÍH, m) ; 7,61-7,65 (ÍH,
m); 7,76-7,81 (ÍH, m)
Příklad 30 (Způsob A2)
3,5-Difluor-N-[3,5-dimethyl-4-[(ni t romet hy1) su1f ony 1]f eny1]benzensulfonamid
3,5-Difluor-N-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethy1)sulfonyl]feny 1 ] benzensu 1 f onamid se získá způsobem podle příkladu 15 za použití jako výchozí látky 2,6 g (12,2 mmol) 3,5-difluorbenzensu1fony 1ch1 oř idu, který se přidává v podobě roztoku ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční prostředí se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti v nepřítomnosti světla a ponechá se v klidu po dobu tří dnů před zpracováním. Konečný produkt se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla methylenchloridu) a překrystalováním z toluenu.
Výtěžek je 1,8 g (52 % teorie).
Teplota tání je 187 až 190 °C (toluen). Elementární analýza: Ci5H14F2N2O6S2 (M = 42CH40)
| C% | H% | F% | N% | S% | ||
| vypočteno | 42 ,85 | 3,36 | 9, | 04 | 6,66 | 15,25 |
| na lezeno | 43,21 | 3,44 | 8, | 85 | 6,50 | 15,01 |
| IR: V = 3343 | , 2979, | 1607, | 1595, | 1555, | 1474, | 1446, 1401, |
| 1363, 1346, | 1316, | 1295, | 1252, | 1196, | 1160, | 1127, 1070, |
993, 801, 668, 637, 616 cm4 XH NMR (DMSO ds): δ = 2,45 (6H, s) ; 6,42 (2H, s, zaměnitelný s CF3C00D); 6,97 (2H, s) ; 7,57-7,64 (3H, m) ; 11,21 (ÍH, s, zaměnitelný s CF3COOD).'
Výchozí látka, 3 , 5-dif1uorbenzensu1fony 1ch1orid, se získá způsobem popsaným v příkladu 28 za použití jednak 22 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 7,7 ml kyseliny octové, 10,0 g (77,5 mmol) 3 , 5-dif 1 uorani 1 i nu a 5,8 g (84,1 mmol) dusitanu sodného v 15 ml vody, jednak 77 ml kyseliny octové nasycené oxidem siřičitým a 1,9 g (19,2 mmol) chloridu měďného. Výtěžek je 7,1 g (43 % teorie) v podobě bílé pevné látky. Teplota varu 60 až 120 °C/66,65 Pa.
IR: V = 3100, 1608, 1592, 1446, 1375, 1361, 1301, 1178,
1133, 1080, 992, 881, 866, 662, 611 cm-1 ςΗ NMR <CDC13) : δ = 7,04-7,11 (ÍH, m) ; 7,46-7,48 (2H, m)
Příklad 31 (Způsob A2)
N-[3,5-Dimethyl-4-[(nit rome thvlJsulfonv 1Jfenyl]-l-naftalensu1fonamid
N- [ 3 ,5-Dime thyl-4-[{nit rome thylJsulfonyl]fenyl]-1-naf ta1ensu1fonam id se získá způsobem podle příkladu 15 za použití jako výchozí látky 2,8 g (12,4 mmol) 1-nafta Iensu1fony 1ch1 oř i du. Reakční prostředí se míchá po dobu 26 hodin při teplotě místnosti. Konečný produkt se čistí chromatografii na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla methylenchloridu) a prekrysta 1 ováním z toluenu.
| Výtěžek je 1,4 g (39 % teorie). | ||
| Teplota tání je 170 | až 172 °C (toluen). | |
| Elementární analýza: | Ci9H18N2OěS2 (M = 434y47) | |
| C% H% N% | S% | |
| vypoč t e no | 52,52 4,18 6,45 | 14,76 |
| nalezeno | 52,65 3,89 6,51 | 14,72 |
| IR: V = 3267, 1595, | 1560, 1330, 1181, 1163, | 1136, 1070 |
771, 636, 600 cm-1
| NMR | (DMSO | d6) : δ | = 2,44 (6H, s); 6,42 (2H, s, | |
| zaměnitelný s CF3COOD); 6,95 (2H, s); 7,68-7,83 | ||||
| (3H | , m) ; | 8 f 13 | (ÍH, d, | J = 8,0 Hz); 8,31 (ÍH, d, J = |
| 8;2 | Hz) ; | 8,46 | (ÍH, d, | J = 7,3 Hz); 8,70 (ÍH, d, J = |
| θ,5 | Hz) ; | 11,53 | (ÍH, s, | zaměnitelný s CF3COOD). |
Př í k1 ad 3 2 (Způsob A2)
N-f 3,5-D i me t hy1 —4 —[(nitromethylJsulfonyl]fenyl]-2-thiofensu1f onam i d
N-[3,5-Dimethyl-4-[(nit romethy1)sulfonyl]fenyl]-2-thiofensulfonamid se získá způsobem podle příkladu 6 za použití jako výchozí látky směsi 3,0 g (12,3 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(nitromet hy 1 ) su 1 f ony 1 ] an i 1 i nu , 60 ml tetrahydrofuranu a 1,95 ml (24.1 mmol) pyridinu, do které se rychle přidá 2,8 g (15,3 mmol) 2-thiofensulfonylchloridu. Reakční prostředí se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti a zahříváním se udržuje na teplotě 50 °C po dobu čtyř hodin. Konečný produkt se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla methylenchloridu) a překrystalováním z toluenu. Výtěžek je 0,8 g (17 % teorie).
Teplota tání je 158 až 159 °C (toluen).
Elementární analýza: Ci3H14N2O6S3 (M = 390,44)
| ) | C% | H% | N% | S% |
| vypoč t eno | 39 }99 | 3 ,61 | 7,18 | 24,63 |
| nalezeno | 40, 07 | 3,68 | 7,29 | 24,46 |
| IR: v = 1598, 1552, | 1345, | 1151, 600 | cm’1 | |
| ςΗ NMR (DMSO de) : | δ = | 2,36 (6H, | s) ; 6,33 | <2H, s, |
| zaměnitelný s | CF3COOD) ; 6,90 | (2H, s); | 7,02-7,04 | |
| (IH, m) ; 7,63-7^65 | (IH, | m) ; 7,83-7 | z85 (IH, | m); llz09 |
(IH, s, zaměnitelný s CFsCOOD).
Příklad 33 (Způsob B)
N-[4-[(Dichlorni tromethy1)su1fonyl]-3,5-dimethylfenyl]benzensul fonami d
Směs 0,96 g (2,50 mmol) N-[3,5-dimethy1-4-[(nitromethy lisu 1 f ony 1 ] f eny 1 ] benzensu 1 fonami du , O, 66 g (4,94 mmol) N-chlorsukcinimidu a 10 mg (0,06 mmol) 2,2’-azobisisobutyronitrilu ve 20 ml tetrachlormethanu se vaří pod zpětným chladičem po dobu šesti hodin. Po ochlazení se nerozpustný podíl odfiltruje a roztok se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Získaný pastovitý zbytek se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla methylenchloridu) a překrystalováním ze směsi hexanu a methylenchloridu, Čímž se získá 0,28 g (25 % teorie) N-[4-[(dich1ornitromethyI)su1fony 1]51 * · * · · · 4 4 · 4 » • »······ 444 ··· « 4 4444 · 4
44444444 «4 44 44 4
3,5-dimethylfenyl]benzensulfonamidu.
Teplota tání je 112 až 114 °C (hexan/methy1ench1orid ) Ci5Hi4Cl2N2O6S2 (M = 453,31)
39;74
40,24
H%
3,H 3.20
Cl%
15,64
15,71
N% f 18 6,29
S%
14,14 13,70
Elementární analýza:
C% vypočteno na 1ezeno
IR: V = 3218, 1580, 1466, 1360, 1329, 1310, 1186, 1161, >1091, 748, 618, 609, 601 cm'1
NMR (DMSO d5) : δ = 2,38 (6H, s) ; 7,00 (2H, s) ; 7,497,59 (3H, m); 7,81-7,84 (2H, m) ; 11,29 (IH, s, zaměnitelný s CF3COOD).
Příklad 34 (Způsob A2)
N-[3,5-Dimethy]-4-[ (nit rome thyl lsulfonyl ] fenyl ]-2-fluorbenzensu1f onam 1d
Rychle a postupně se přidá 1,29 g (16,3 mmol) pyridinu, vysušeného hydroxidem draselným, a 2,4 g (12,3 mmol) 2-fluorbenzensu1fony 1ch1 ořidu do roztoku, udržovaného v prostředí dusíku, a obsahujícího 2,0 g (8.19 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(nitrome thyl)sulfonyl]anilinu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční prostředí se míchá po dobu dvou hodin pří teplotě místnosti a pak se udržuje na teplotě 40 ’C po dobu 12 hodin. Po ochlazení se reakční prostředí vlije se do 100 ml vody a 100 g ledu, okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 2 a extrahuje se třikrát 1OO ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty se promyjí 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Pastovitý zbytek se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla methylenchloridu) a prekrystalováním ze směsi hexanu a ethylacetátu, čímž se získá 1,5 g {46 • »
*·
4 4
4 4 >4 4 Ů ··44 44· % teorie) N-[3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)su1fony 1]feny1 ]-2fluorbenzensulfonamidu.
Teplota tání je 175 až 177 °C (hexan/etby1acetát ) .
Elementární analýza: Cl5H15FN2O6S2 (M = 402,41)
| C% | H% | F% | N% | S% | |||
| vypočteno | 44.77 | 3 ,76 | 4 , / | 72 | 6,96 | 15; 15, | 93 |
| nalezeno | 44,99 | 3,61 | 66 | 6,95 | 81 | ||
| IR: V = 3236 | , 1598, | 1583, | 1557, | 1475, | 1390, | 1350, | 1329, |
| 1191, 1175, | 1160, | 1149, | 1124, | 1077, | 1068, | 890, | 881, |
875, 778, 623, 600 cm 1 TH NMR (DMSO d6) : δ = 2,56 (6H, s); 6,55 (2H, s, zaměnitelný s CFjCOOD) ; 7,08 (2H, s); 7,51-7,56 (2H, m) ; 7,84-7,87 (1H, m) ; 8,11-8,16 (1H, m) ; 11,55 (1H, s, zaměnitelný s CFsCOOD).
Příklad 35 (Způsob A2)
N-[3,5-Dimethyl-4-[(nitromethyl)su1f ony 1]fenyl]-4-(trifluormethyl)benzensulfonamid
N-[3,5-Dimethyl-4-((nit rome thyl )sulfonyl]fenyl]—4—(tri — f1uormethy1)benzensu1fonam id se získá způsobem podle příkladu 34 za použití jako výchozí látky 3,0 g (12,3 mmol) 4-(trif1uormethy1)benzensu1fony 1ch1oridu , Reakční prostředí se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a pak se zahříváním udržuje na teplotě 40 °C po dobu 20 hodin.
Výtěžek je 1,5 g (35 % teorie).
Teplota tání je 187 až 188 °C (hexan/ethy1acetát) .
Elementární analýza: „ „ ~ KT „ _
C16H15F3N2O5S2 (M = 452,42)
| C% | H% | F% | N% | S% | |
| vypočt eno | 42,47 | 3,34 | 12,60 | 6,19 | 14,17 |
| na 1ezeno | 42,73 | 3,39 | 12,42 | 6,13 | 14,00 |
IR: v = 3252, 1596, 1563, 1408, 1347, 1324, 1166, 1140,
| 1131, 1092, 1062, | 751, 638 | cm1 | ||||||
| XH | NMR (DMSO dg) | : δ = 2 | 32 | (6H, s); | 6f | 40 | (2H, | s, |
| zaměň i t e1ný s | CF3COOD) ; | 6,95 (2H, s) | ; 7 | ' ,95 | (2H, | d, | ||
| J = | 8.4 Hz); 8,05 | (2H, d, | J = | 8,3 Hz); | 11 | ,26 | (IH, | Ξ , |
| z aměn i t e1ný s | CF3C00D) . | |||||||
| C% | H% | F% | N% | S% | ||||
| vypočteno 37,98 | 2,34 | 20 | ,03 5 , | 91 | 13 t52 | |||
| , na lezeno 37,94 | 2,38 | 19 | ,65 5, | 75 | 13,40 | |||
| 'IR: | v = 1563, 1522, 1503, 1330, | 1170, 1142, | 992 | cm’1 | ||||
| XH | NMR (DMSO ds) | : δ = 2, | 49 | (6H, s); | 6/ | 50 | (2H, | Ξ, |
| - | z amen i t e1ný s | CF3C00D); | 7,03 (2H, s | ) ; | 12, | 1 |
pik/ zaměnitelný s CF3COOD).
Příklad 38 (Způsob A2)
N-[3,5-Dimethyl-4-[(nit rome thyl)sulfonyl]fenyl]-2-dibenzofuransuIf onamid
N-[3,5-Dimet hy1-4-[(n i t romethy í)sulfonyl]fenyl]-2-dibenzofuransu1fonamid se získá způsobem podle příkladu 6 za použití jako výchozí látky roztoku 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimethy1 4-[(nit romet hy1)su1f ony 1]an i 1 inu ve 38 ml tet rahydrofuranu, 1,3 ml (16,1 mmol) pyridinu a 3,3 g (12,3 mmol) 2-dibenzofuransu1fony 1ch1oridu (připraveného způsobem, který popsal M. Janczewski a H. Maziarczyk, Rocz. Chem. 47 (11), str. 2055 až 2069, 1973). Reakční prostředí se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti a pak se zahříváním udržuje na teplotě 45 °C po dobu čtyř hodin. Konečný produkt se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla methylenchloridu) a překraystalováním ze směsi hexanu a ethylacetátu .
Výtěžek je 0,48 g (12 % teorie).
Teplota tání je 214 až 215 °C (hexan/ethy1acetát) (za rozkladu ) .
Elementární ana 1 ýza : C2iHiaN2O7S2 (M = 474,49)
| C% | H% | N% | S% | ||
| vypočteno | 53 | J15 | 3,82 | 5,90 | 13,51 |
| na lezeno | 52 | ,88 | 3,91 | 5,92 | 13,46 |
IR; = 3284, 1596, 1571, 1479, 1471, 1446, 1400, 1361, 1336, 1324, 1310, 1205, 1199, 1160, 1139, 1129, 1069, 884, 852, 755, 637, 611 cm’1 *Η NMR (DMSO d6) : δ = 2,.41 (6H, s); 6^36 (2H, s, zaměnitelný s CF3COOD) ; 7,00 (2H, s); 7,43 (IH, t, ;J = 7,2 Hz); 7,53-7,59 (IH, m) ; 7,72 (IH, d, J = *8,3 Hz); 7,88 (IH, d, J = 8,7 Hz); 7,95 - 7,99 (IH, m) ;
8,32 (IH, d, J = 7,3 Hz); 8,82 (IH, d, J = 1,9 Hz); 11,10 (IH, s, zaměnitelný s CF3COOD).
Příklad 36 (Způsob A2)
N-[3,5-Dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonyllfenyl]-4-{trifluormethoxy)benzensulfonamid
N-[3,5-Di met hy1-4-[(ni t rome thyl)sulfonyllfenyl]-4-(trifluormethoxy)benzensu1fonamid se získá způsobem podle příkladu 11 za použití jako výchozí látky roztoku 3,1 g (12,7 mmol) 35-dimethy1-4-[{π itromethy1)su1fony 1]ani 1 i nu v 62,4 ml tetrahydrofuranu, 2,05 g (25,9 mmol) pyridinu a 5,0 g (19,2 mmol) 4-(trifíuormethoxy)benzensulfonylchloridu.
Výtěžek je 1,8 g (29 % teorie).
Teplota tání je 180 až 182 ’C (hexan/ethy1acetát ) . Elementární analýza: Ci6H15F3N2O7S2 (M = 468,42)
| C% | H% | F% | N% | S% | |
| vypočteno | 41,02 | 3 ,23 | 12,17 | 5,98 | 13,69 |
| nalezeno | 41,06 | 3 ,29 | 11,81 | 6,13 | 13,41 |
| IR: V = | - 1595, 1559, 1347, | 1327, | 1266, | 1218, 1164, | |
| 1138 cm'1 | |||||
| ΧΗ NMR | (DMSO ds) : | δ = 2,34 (6H, | s) ; 6 | ,31 (2H, s. |
zaměnitelný s CF3COOD) J = 8,2 Hz);
zaměnitelný s CF3COOD)
6,85 (2H, s (2H, m);
7,47 (2H, d, (IH,
7,87-7,92
11, 07
Ξ, »· · · an 99
Příklad 37 (Způsob A1 )
N-[3,5-Dimethyl-4-[(nit romet hy1)sulfonyl]fenyl]- 2,3,4,5,6-penta fluorbenensulfonamid
N-[3,5-Dimethy1-4-[(nit romethy1)sulfonyl]fenyl]-2,3,4,5,6pentafluorbenensuifonamid se získá způsobem podle příkladu 5 za použití jako výchozí látky roztoku 1,3 g (5,32 mmol) 3,5dimethy1-4-[(nitromethy1)su1fony 1]ani 1 inu v 50 ml tetrahydrofuranu, 1,1 g (11,0 mmol) uhličitanu vápenatého a 2,1 g (7,88 mmol) pentaf1uorbenzensu1fonylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 68 hodin při teplotě místnosti. Konečný produkt se čistí chromatografii na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního Činidla methy1ench1oridu).
Výtěžek je 0,4 g (16 % teorie).
Teplota tání je 128 až 130 ’C (hexan/methy1ench1orid)
Elementární analýza: Ci s Hi i Fs N2 Oe S2 (M = 474,37)
Příklad 39 (Způsob A2)
N-[3,5-Dimethyl-4-[(nit romethy1)sulfonyl]fenyl]-4-bifenyIsulf onam i d
N-[3,5-Dime t hy1-4-[(nitromethyl)sulfonyl]fenyl]-4-bifenylsulfonamid se získá způsobem podle příkladu 6 za použití jako výchozí látky roztoku 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimethyl-4-[(nitromethy1)su1fony 1]ani 1 i nu ve 38 ml tetrahydrofuranu, 1,3 ml (16,1 mmol) pyridinu a 3,1 g (12,3 mmol) 4-bifeny1su1fony 1 chloridu. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti a zahříváním se udržuje na teplotě 40 “C po dobu čtyř hodin. Konečný produkt se čistí chromatografii na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla methylen56 *· ι 44 a « a · 4 chloridu) a překrystalováním ze směsi hexanu a ethylacetátu. Výtěžek je 0,68 g (18 % teorie).
Teplota tání je 206 až 208 °C (hexan/ethy1acetát) (za rozkladu ) .
Elementární analýza: C21H20N2O6S2 (M = 460,51)
| C% | H% | N% | S% | |
| vypočt eno | 54,77 | 4.38 | 6,08 | 13;92 |
| (nalezeno | 54.90 | 4.43 7 | 6,05 | 13z58 · |
| IR: V = 3237, 1594, | 1564, | 1557, 1479, 1346, | 1156, 1068, | |
| 764, 674, 626, 604 | cm-1 | |||
| LK NMR (DMSO d5) : | δ = | 2,53 (6H, | s) ; 6,49 (2H, s, | |
| zaměň i t e1ný s | CFaCOOD) ; 7,08 | (2H, s); | 7,48-7,57 | |
| (3H, m) ; 7,75-7,78 | (2H, | m) ; 7.94- | 8,04 (4H, | m) ; 11,20 |
(1H, s, zaměnitelný s CF3COOD).
Příklad 40 (Způsob A2)
N-[3,5-Dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonyl]feny1Jmethansulfonamid
Roztok 1.7 g (14,8 mmol) methansu Ifony 1ch1oridu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá po kapkách do roztoku, udržovaného v prostředí dusíku, a obsahujícího 2,7 g (11,0 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)su1fony 1]aniíi nu a 1,6 g (20,2 mmol) pyridinu, vysušeného hydroxidem draselným, v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu šesti hodin a 30 minut při teplotě místnosti a pak se vaří pod zpětným chladičem po dobu čtyř hodin. Přidá se 1,1 g (9,60 mmol) methansulfonylchloridu a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu další jedné hodiny a 30 minut. Přidá se dalších 1,1 g (9,60 mmol) methansu 1fony 1ch1oridu a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu dalších čryr hodin. Po ochlazení se reakční směs vlije do ledově chladné vody a ««*»···· * « * * extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z chlazené směsi hexanu a methylenchloridu a čistí se překrystalováním ze směsi hexanu a ethylacetátu, čímž se získá 1,1 g (22 % teorie) N-[ 3-5-d i me t hy latini t rome t hy 1 ) su 1 f ony 1 ] f eny 1 ] me t hansu 1 f onam i du obsahujícího 14 mol % ethylacetátu.
(Teplota tání je 138 až 140 °C (hexan/ethy1 acetát).
Elementární analýza: ČioH^^OgSi (M = 322,35), 14% C4HSO2
| C% | H% | N% | S% | |
| vypočteno | 38 f 18 | 4,61 | 8,32 | 19,05 |
| na lezeno | 37,90 | 4,55 | 8,12 | 18,62 |
IR: V = 3269, 1598, 1569, 1344, 1339, 1309, 1142 cm'1 XH NMR (DMSO d6) : 5 = 2,58 (6H, s); 3,23 (3H, s) ; 3,5 (1H, pčk., zaměnitelný s CF3COOD) ; 6,52 (2H,
S/ zaměnitelný s CF3COOD) ; 7,09 (2H, s).
Příklad 41 (Způsob C)
-[3,5-Dimethy1-4-[(nit romethy 1 )sulfonyl]fenyl] - 3- (fenylsu 1 fonyl)močovina
-[3,5-Dime t hy1-4-f(nit rome thyl)su1fony 1]feny 1]-3-(f eny 1 su1fony1Jmočovina se získá způsobem podle příkladu 20 za použití jako výchozí látky suspenze 2,8 g (11,5 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)su1fony 1]ani 1 i nu v 56 ml methylenchloridu a roztoku 2,0 g (10,9 mmol) benzensu 1 fony 1 isokyanátu v 15 ml methylenchloridu. Zbylý ethylacetát se odstraní z konečného produtku varem pod zpětným chladičem v methylenchloridu po dobu dvou hodin.
Výtěžek je 4,5 g (96 % teorie).
Teplota tání je 140 až 142 ’C (hexan/ethy1acetát).
• · ·· • *·** «·* *«· • · · * · * » * ···· ···» ·« 0* «φ ·»
Elementární analýza: C16Hi7N3O7S2 (M = 427,,44)
| C% | H% | N% | S% | |||
| vypočteno | 44, | 96 | 4, | 01 9,83 | 15,00 | |
| na lezeno | 45/ | 15 | 4, | 16 10,15 | 14,71 | |
| IR: V = 1658, | 1587, | 1567, | 1529, | 1463, 1326, | 1152, 1086, | |
| 899 cm'1 | ||||||
| NMR (DMSO | d6) : | δ | = | 2.31 | (6H, s); 6. | 26 (2H, s, |
exchzaměnitelný s CF-jCOOD); 7,09 (2H, s) ; 7,41-7,54 (3H, m) ; 7,76-7,79 (2H, m) ; 9,06 (1H , s, z amen i t e1ný is CF3COOD) ; 10,96 (1H, Síwký p^h, zaměnitelný s CFsCOOD).
Příklad 42 (Způsob A2)
N-[3,5-Dimethyl-4-[(nit rome thyl)sulfonyl]-3-dibenzofuransulfon]amid
N- [ 3,5-Dimethyl-4-[(nit rome thyl)sulfonyl]-3-dibenzofuransulfon]amid se získá způsobem podle příkladu 6 za použití jako výchozí látky roztoku 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimethy1-4-[{nitromethy1)su1fony 1]ani 1 i nu ve 40 m! tetrahydrofuranu, 1,29 g (16,3 mmol) pyridinu a 3,0 g (12,3 mmol) 3-dibenzofuransu1fonylchloridu (připraveného způsobem, který popsal M. Janczewski a H. Maziarczyk, Rocz. Chem. 48 (11), str. 1907 až 1919, 1974). Reakční prostředí se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a pak se zahříváním udržuje na teplotě 40 C po dobu 24 hodin. Konečný produkt se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního Činidla methylenchloridu) a překraysta 1 ováním ze směsi hexanu a ethylacetátu. Výtěžek je 2,1 g (54 % teorie).
Teplota tání je 206 až 208 ’C Elementární analýza: C2iHigN2O7S2 C% vypočteno 53 15 nalezeno (hexan/ethylacetát). (M = 474;49)
| H% | N% |
| 3,82 | 5,90 |
| 3,95 | 5?68 |
* ···
IR: v = 3274, 1592, 1561, 1462, 1343, 1324, 1201, 1180,
1158, 1139, 1068, 852, 745, 705, 653, 632 cm'1 1H NMR (DMSO d6) : δ = 2,52 (6H, s) ; 6,46 (2H, s, zaměnitelný s CF3COOD) ; 7,09 (2H,. s); 7,53-7,55 (ÍH, m) ; 7,69-7,72 (ÍH, m) ; 7,84 (ÍH, d, J = 8,3 Hz) ;
96-8,00 (ÍH, m) ; 8,28-8,33 (2H, m) ; 8,44 (ÍH, d, ' T
J = 8,1 Hz); 11,25 (1K, s, zaměnitelný s CFsCOOD).
Příklad 43 (Způsob A1)
N-[2-Chlor-4-[3.5-dimethyl-4“((nitrome thyl)su1f ony 1Jfenylsulf amoy1JfenylJacetamid
N-[2-Chlor-4-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethyl )sulfonyljfenylsu1famoy1]feny1]acetamid se získá způsobem podle příkladu 22 za použití jako výchozí látky 3,3 g (12,3 mmol) 4-acetamido3-chlorbenzensulfonylchloridu. Reakční prostředí se míchá po dobu sedmi hodin 30 minut při teplotě místnosti a pak se vaří pod zpětným chladičem po dobu sedmi hodin 30 minut. Získaný pevný zbytek po zkoncentrování za sníženého tlaku se trituruje z hexanu a promyje se směsí hexanu a ethylacetátu a nakonec se promyje ethanolem.
| Výtěžek je 0.1 g (2,6 % teorie). | |||||
| Teplota tání | je 209 | až 211 | ’c. | ||
| E1emen t árn í | analýza | : C17H18C1N3O7S2 (M = | 475,92) | ||
| C% | H% | Cl% | N% | S% | |
| vypočteno | 42.90 | 3 , 81 | 7,45 | 8,83 8,77 | 13,47 13 ,01 |
| na lezeno | 42,75 | 3 , 91 | 7 ,75 | ||
| IR: V = 3402, 3276 | , 1722, | 1583, 1550, | 1514, | 1349, 1174, |
1163, 631 cm'1
| • * 0 «00» | 0 * » • ···» | 0 · 0 · 0 0 · 0 · 0 « 0 0 0 0 · 0 | |
| rH NMR (DMSO | d6) : 5 = 2,04 (3H, s) ; 2,39 | (6H, | s) ; 6, 3 6 |
| (2H, s, | zaměnitelný s CF3COOD); 6,90 | (2H, | s); 7,74 |
| (1H, dd, J = | 8.7 and 2 2 Hz); 7?86 (1H, d, | J = | 2,2 Hz); |
| 8;01 (1H, d, | J = 8Z7 Hz); 9Z 64 (1H, s, | zaměň i t e1ný 5 |
s CF3 COOD ) .
Pří k1 ad 44 (Způsob A2)
N-[3,5-Dimethyl-4-[(nit rome thyl)sulfonyl] f eny1]-2-methoxybenzensu1fonami d
N-(3,5-dimethyl-4-[(nit romethy1)sulfonyl]fenyl]-2-methoxybenzensu1fon]amid se získá způsobem podle příkladu 18 za použití jako výchozí látky roztoku 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimethy1-4-((nitromethy1)su1fony 1]ani 1 i nu v 50 ml tetrahydrofuranu, 1,31 ml (16,2 mmol) pyridinu a 2,53 g (32,2 mmol) 2-methoxybenzensulfonylchloridu (připraveného způsobem, který popsal H. Meerwein a kol., Chem. Ber. 90, str, 841 až 852, 1957). Konečný produkt se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla methylenchloridu).
Výtěžek je 1,8 g (53 % teorie).
vypočteno nalezeno
| až 174 | ’C (hexan/ethylacetát) | ||
| CisHiaN2O7S2 (M = | 414,44) | ||
| C% | H% | N% | S% |
| 46,37 | 4,38 | 6,76 | 15,47 |
| 46,34 | 4,29 | 6,74 | 15.29 |
IR: V = 3261, 1595, 1559, 1486, 1335, 1323, 1282, 1166, 1157, 1132, 1072, 600 cm'1 ΧΗ NMR (DMSO d6) : δ = 2,59 (6H, s); 3,98 (3H, s) ; 6,57 {2H, s, zaměnitelný s CFACOOD) ; 7,10 (2H, s); 7,237,29 (1H, m) ; 7,34 (1H, d, J = 8,1 Hz); 7,74-7,80 (1H, m); 8,06-8,09 (1H, m); 10,99 (1H, s, zaměnitelný s CFaCOOD).
* * ♦ · ·· 9 9
Příklad 45 (Způsob A2)
N-[3,5-Dimethyl-4-[(nit romethy1Jsulfonyl]fenyl]-2-methylbenzensu1fonamid
N-[3,5-dimethyl-4-[(nit romethy1Jsulfonyl]f eny1]-2-me thy 1 (benzensu1fonamid se získá způsobem podle příkladu 27 za použití jako výchozí látky roztoku 2,6 g (10,6 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)su1fony 1]ani 1 i nu v 65 ml tetrahydrofuranu,
1,69 ml (20,9 mmol) pyridinu a 3,0 g (15,7 mmol) orto-toluensu1fony 1ch1oridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a pak se zahříváním udržuje na teplotě 40 °C po dobu osmi hodin a pak se ponechá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti.
Výtěžek je 0,29 g (6,8 % teorie).
Teplota tání je 118 až 120 °C (hexan/ethylacetát).
Elementární analýza: Ci6H13N2OsS2 (M = 398,44)
| C% | H% | N% | S% | |
| vypočteno | 48,23 | 4,55 4,40 | 7,03 | 16,09 |
| na 1ezeno | 48r37 | 7,10 | 15,77 |
Analýza NMR naznačuje obsah orto-methy1 izoméru (přibližně 50 %), smíšeného s meta-i zornérem a s para-izomérem (přibližně dohromady 50 %), jelikož obchodní orto-toluensu1fony1chlorid (TC1) je ve skutečnosti směsí izomérů (jak je zřejmé z jeho NMR spektra).
Příklad 46 (Způsob A2)
N-[3,5-Dimethyl-4-[(nit rome thyl)sulfonyl]f eny1]-3-me t hoxybenzensu1f onam i d • ti ti ti • tititi ti ti ti ti • tititi • ti 4 • ti <
* titi ti • titi · • ti ti *»· • ti • ti titi
N-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethyl)su1f ony 1]fenyl]-3-methoxybenzensu1fon]amid se získá způsobem podle příkladu 2 za použití jako výchozí látky 2,0 g (8,18 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(ni tromethy1)su1fony 1]ani 1 inu v 50 ml tetrahydrofuranu, 1,30 ml (16,1 mmol) pyridinu a 2,50 g (12,3 mmol) 3-methoxybenzensu1 fony1ch1 oř idu (připraveného způsobem, který popsal M. Ludwig a kol., Collect. Czech. Chem. Commun. 49, str. 1182, 1984).
(Výtěžek je 0,83 g (24,7 % teorie).
Teplota tání je 166 až 168 °C (hexan/ethylacetát).
| Elementární analýza: Ci6Hi8N2O7S2 (M = 414,44) | S% | |||
| C% | H% | N% | ||
| vypočteno | 46,37 | 4,38 | 6,76 | 15,47 |
| na lezeno | 46,37 | 4,48 | 6,70 | 15,31 |
| LK NMR (DMSO d6) | : δ = 3 | .85 (3H, | s) ; | 6.5 (2H, s, |
| zaměnitelný s | CF3COOD) ; | 7.05 (2H, | s) ; | 7.25 to 7.65 |
(4H, m); 11,1 (1H, s, zaměnitelný s CF3COOD).
Pří klad 47 (Způsob Al )
N - [ 3 , 5-Dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonyl]fenyl]-3-pyridinsu1f onam i d
N-[3,5-Dimet hy1-4-[(ni t romethyl)sulfonyl]fenyl]-3-pyr i di nsulfonamid se získá způsobem podle příkladu 5 za použití jako výchozí látky 1,7 g (7 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)sulfony 1]ani 1 i nu, 40 ml tetrahydrofuranu, 2,80 g (28 mmol) uhličitanu vápenatého 1,9 g (10,5 mmol) 3-pyridinsu1fony 1ch1oridu (připraveného způsobem, který popsal Fuerst a kol., J. Prakt. Chem. 36, str. 160, 1967) za míchání po dobu pěti hodin za teploty místnosti. Surový produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému methylench1orid/methano 1 (98:2) a překrystaluje se ze systému hexan/ ethylace tát.
Výtěžek je 0,11 g (4 % teorie).
Teplota tání je 191 až 192 ’C (hexan/ethy1acetát). Elementární analýza: Ci4Hi5N3O6S2 (M = 385,42)
| C% | H% | N% | S% | |
| vypočteno | 43,63 | 3,92 | 10,90 | 16,64 |
| nalezeno | 43,62 | 3, 99 | 10,91 | 16,76 |
| NMR (DMSO ds) : | δ = 6.5 | (2H, | s, zaměn i t e1ný s | |
| CF3COOD) ; 7,03 (2H, | s); 7,64 | (IH, | dd); 8,28 | (IH, dt); |
| 8,85 (IH, dd) ; 9,06 | (IH, d) ; | 11,3 | (IH, s. | z aměn i t e1ný |
s CF3 COOD).
Příklad 48 (Způsob A2)
N-[3,5-Dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonyl]fenyI]-(2-trifluormethylfenvlJmethansu1fonamid
N- [3,5-Dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonyl3fenyl]-(2-trif luormethylfenyl)methansu1fonamid se získá způsobem podle příkladu 2 za použití jako výchozí látky 3 g (12,28 mmol) 3,5-dimethyl-4-Γ(nitromethyl)sulfonyl]ani1 inu, 57 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 2 ml (24,7 mmol) pyridinu a 4,8 g (18,5 mmol) (2-trifluormethylfenyl)methansulfonylchloridu (připraveného způsobem, který popsal Hamer a kol., J. Pharm, Sci. 64, str. 1961, 1975 ). Získaný produkt se překrysta 1 uje ze systému hexan/ethylacetát.
Výtěžek je 1,37 g (24 % teorie).
| Teplota tání je 146 až 148 ’C (hexan/ethy1acetát). | |||||
| E1ementární | analýza: | C17H17F3N2O6S2 | |||
| C% | F% | N% | S% | ||
| vypočteno | 43,77 | 3,67 | 12,22 | 6,01 | 13,75 |
| nalezeno | 43,72 | 3 ,90 | 11,97 | 6,03 | 13,.65 |
• φ φ φ ·· • φ * · ·*·* »··· ·· · ·« « * « ·· »· ΧΗ NMR (DMSO d6) : δ = 2,3 (6Η, s); 4,6 (2Η, s) ; 6,27 (2Η, s, zaměnitelný s CF3COOD) ; 6,71 (2Η, s) ; 7Ζ 4 to 7,6 (4Η, m); 10,6 (IH, s, zaměnitelný s CF3COOD).
Příklad 49 í
('Způsob A2 )
N-[3,5-Dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonylJfenyl]-(3-fluorfenyl)methansulfonamid
N-[3,5-Dimethyl-4-[(nitromethyl)su1f ony 1JfenylJ-(3-fluorfenyl)methansu1fonamid se získá způsobem podle příkladu 2 za použití jako výchozí látky 3 g (12,28 mmol) 3,5-dimethy1-4[(nitromethy1)su1fony 1]ani 1 i nu , 57 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 2 ml (24,7 mmol) pyridinu a 3,85 g (18,4 mmol) (3-fluorfeny1)methansu 1fony 1ch1 oridu (připraveného způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo US 3 471474). Získaný produkt se prekrysta 1uje ze systému hexan/ethylacetát.
Výtěžek je 0,45 g (8,8 % teorie).
Teplota tání je 172 až 174 °C (hexan/ethylacetát).
Elementární analýza: C17Hi7FN2OsS2 (M = 416,45)
| vypočt eno | C% | H% | F% | N% | S% |
| nalezeno | 46,15 | 4,11 | 4,56 | 6,73 | 15,40 |
| 45^96 | 4,05 | 4,62 | 6,73 | 15/44 |
| NMR (DMSO de) : δ = 2,28 (6H, s) ; 4,5 | (2H, | s); 6,24 |
| (2H, s, zaměnitelný s CF3COOD) ; 6,71 | (2H, | s); 6,85 |
| to 7,0 (3H, m); 7,11 - 7,21 (IH, m) ; | 10,.25 | (IH, s, |
| zaměnitelný s CF3COOD). |
·· ·· ·· «· 99 99 • * · · ««· 9 9 · « • * 9 9 9 9 9 9 «9 9 • 9 · · 9 9 99 999 99« • 9 «999 9 9
9999 9999 99 99 99 99
Příklad 50 (Způsob A2 )
Ν-[3-[[3,5-Dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonyl]fenylamino]sulfonyl]fenylJacetamid
N-[3-[ [3,5-Dimethyl-4-[(nitromethyl )'sulfonyl]fenvl amino]su1fony 1]feny1]acetamid se získá způsobem podle příkladu 2 za použití jako výchozí látky 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimethyl-4£(nitromethy1)su1fony 1]ani 1 i nu, 50 ml bezvodého tetrahydrofuřanu, 1,3 ml (16,1 mmol) pyridinu a roztoku 3,8 g (16,2 mmol) 3-acetylaminobenzensuIfonylchloridu (připraveného způsobem, který popsal Barco a kol., Synthesis, str. 877, 1974) v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po odpaření extrakČního rozpouštědla se zbytek chromát ografu je na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému hexan a ethylacetát (1:1) a překrystaluje se dvakrát z methylenchloridu.
Výtěžek je 0,775 g (21,4 % teorie).
Teplota tání je 108 až 110 °C (methy1ench1orid),
| Elementární analýza: C17H19N3O7S2 (M = 441,48) | S% | |||
| C% | H% | N% | ||
| vypočteno | 46,25 | 4,34 | 9,52 | 14,53 |
| nalezeno | 46,15 | 4,5 | 9,29 | 14,17 |
| ςΗ NMR (DMSO | ds) : δ = 2.08 | (3H, s) | ; 2.48 | (6H, s); 6 45 |
| <2H, s, | zaměnitelný s CF3C00D); | 7,0 (2H, s); 7,5 to | ||
| 7,7 (3H, m) ; | 8,36 (ÍH, s) | ; 10,3 | (1H, s, | z amě n i t e1ný |
| s CFaCOOD) | ; 11,15 (ÍH, s | 'zaměň i t elný s | CF3COOD). |
Příklad 51 (Způsob A2)
N-[3,5-Dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonyl]fenyl]-(2-methylfenyl)methansulfonamid »4 4 44 β
4444 4«44 • 4 4 ·♦· 4 4 4 4
Ν- [3 -[[3,5-Dimethyl-4-[(nit rome thylJsulfonyljfenyl] - (2me thy1feny1)methansu1fonam id se získá způsobem podle příkladu 2 za použití jako výchozí látky 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimethy 1-4-[(nitromethy1)su1fony 1jani 1 i nu, 38 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 1,3 ml (16,1 mmol) pyridinů a 2,5 g (12,2 mmol) (2-methy1feny1)methansu1fony 1ch1oridu. Po odpaření extrakčního rozpouštědla se zbytek chrornatografuje na oxidu křemičitém za jpoužití jako elučního činidla nejdříve methylenchloridu a pak systému hexan a ethylacetát (1:1).
Nakonec se produkt prekrysta 1uje ze systému hexan/ethylacetát. Výtěžek je 0,19 g (5,6 % teorie).
Teplota tání je 167 až 169 °C (hexan/ethylacetát).
Elementární ana 1 ýza : Ci7H20N2OáS2 (M = 412,49)
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 49, | 50 4,89 73 4,90 | 6,79 |
| na lezeno | 49, | 6,55 | |
| XH NMR (DMSO | d5) : δ = 2 | ,3 (3H, ε) ; 2,5 | (6H, s) ; 4,68 |
| (2H, s); 6,43 | (2H, s, | zaměnitelný s | CFjCOOD) ; 6,91 |
| (2H, S); 7,1 | to 7.3 (4H, | m) ; 10,5 (1H, s | ' zaměň i t e1ný |
| s CF3 COOD). |
Výchozí látka, (2-methy1feny1)methansu 1fony 1ch1 oř id, se připravuje z α-chlor-orto-xylénu způsobem, který popsal J. Nakayama a kol. (Tetrahedron Letters, 25 (40), str. 4553, 1984).
Výtěžek je 31 % teorie.
Teplota tání je 46 až 48 °C .
!H NMR (CDCI3): δ = 2,4 (3H, s); 4,9 {2H, s); 7,15-7,40 (4H,m)
Příklad 52 (Způsob A2)
4-Brom-N-[3,5-dimethyl-4-[(nit romethy1)sulfonyljfenyl] — (2 — t 4 4 4 •44 4·4 ···· *4* « fluorfenyl)methansulfonamid
4-Brom-N- [3-[[3,5-dimethyl-4-[ (nit rome thy 1 ) su 1 f ony 1 ] feny 1 ]-( 2-f 1 uor f eny 1 ) me t hansu 1 f onam i d se získá způsobem podle příkladu 2 za použití jako výchozí látky '3 g (12,28 mmol) 3,5dimethy1-4-((nitromethy1)su1fony 1]ani 1 i nu , 57 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 2 ml (24,7 mmol) pyridinu a 5,3 g (19,78 mmol) (4-brom-2-f1uorfeny1)methansu 1fony 1ch1 oř i du . Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje dvakrát na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla methylenchloridu a překrystaluje se dvakrát ze systému hexan/ethyIacetát .
Výtěžek je 1,1 g (18 % teorie).
| Teplota tání je 152 až 154 ’C (hexan/ethy1acetát ) . | |||||
| Elementární | analýza: C16H16BrFN20sS2 | (M = | 495,35) | ||
| C% H% | Br% | F% | N% | S% | |
| vypočteno | 38,80 3,26 | 16,13 | 3,84 | 5,66 | 12,95 |
| nalezeno | 38,64 3,22 | 16,15 | 3,30 | 5,50 | 12,86 |
| XH NMR (DMSO d6) : δ = 2,65 | (6H, | s) ; 4 | ,85 (2H, | s); 6,60 | |
| (2H, s, | zaměnitelný s | CF3C00D) ; 7 | ,08 (2H, | s); 7,45- | |
| 7,74 | (3H, m); 10,8 | (ÍH, | s, zaměnitel | ný s CFaCOOD) |
Výchozí látka, ( 4-brom-2-f1uorfeny1)methansu 1fony Ich1orid, se připravuje ze 4-brom-2-fluorbenzyIbromidu způsobem, který popsal J. Nakayama a kol. (Tetrahedron Letters, 25 (40), str. 4553, 1984).
Výtěžek je 90 % teorie.
Olej se čistí bleskovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla methylenchloridu.
*H NMR (CDCls): δ = 4,8 (2H, s); 7,2-7,4 (4H, m)
Příklad 53 (Způsob A2) • 0 0» » · · · » · 0 0 •00 *00 * · ·· *0 • 00* ·00 <
N-[3,5-Dimethy1-4-[(ni tromethy1)su1fony 1]feny 1]-cyk1ohexyl met hansu 1 fonamid
Přidá se po kapkách 3,2 g (16,1 mmol) cyk1ohexy1methansu 1 f ony 1 ch 1 or i du (připraveného způsobem, který popsal J.F. King a kol., J. Am. Chem. Soc. 114(5), str. 1743, 1992) do směsi ochlazené na teplotu -20 °C, udržované v prostředí dušičku a obsahující 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimethyI-4-[(nitromethyl)'su 1 fony 1]ani 1 i nu, 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 1,3 ml (16,1 mmol) pyridinu a získaná směs se míchá po dobu Šesti hodin při teplotě -20 ’C, Směs se nechá přes noc při teplotě -20 ’C, nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, načež se chladičem po dobu 13 hodin. Směs se nechá do vody. okyselí na IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 3, extrahuje se methylenchloridem, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla methylenchloridu a překrysta 1uje se ze systému hexan/ethylacetát.
% teorie).
128 C .
Elementární analýza: Cis^^OgSj + 17% C6H14 (M = 404,51 +
0.17 x 86,18) vaří pod zpětným ochladit, vlije se
Výtěžek je 0,085 g (2,5 Teplota tání je 126 až
| C% | H% | N% | S% | |
| vvpoč t eno | 48,77 | 6,34 | 6,68 | 15,30 |
| nalezeno | 48; 53 | 6.20 Z | 6,66 | 14,91 |
| XH NMR (DMSO d6) : | δ = 1,0 tc | > 1.3 / | (5H, m) | ; 1/5 ,·.· |
| (3H, m) ; 1,75 to | 1,90 (3H,’ | m) ; 2 | .5 (6H, | s); 3Z15 |
1,7 zaměnitelný s CF3COOD} ;
3,22 (2H, m) ; 6,48 (2H, s,
7;03 (2H, s); 10,5 (IH, s, zaměnitelný s CF3COOD)
Příklad 54
Sodná sůl N-[3,5-dimethy1-4-Γ(nitromethy1)su1fony 1]feny1]69 ♦ * ·· • 4 4 • 4 4 · 4 • 4 4 * 4 • ·4 4 ·« ·4
4 4 ·
4 4 4
4*4 >44
4
4« 4 4 benzensulfonamidu
Směs 0,34 g (0,884 mmol) N-[ 3,5-d i me t hy 1-4-[ (n i t r ome lihy 1 } su 1 f ony 1 ] f eny 1 ] ben zensu 1 f onam i du a 0,149 g (1,77 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 15 ml destilované vody se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Získaný roztok se odpaří za vysokého vakua při teplotě rovné nebo menší než 30 j°C. Pevný zbytek se promyje etherem, vysuší se ve vakuu a prekrystaluje se ze systému methano 1/ether.
Výtěžek je 0,22 g (58 % teorie).
Teplota tání je 253 až 255 °C (methano1/ethy1 ether).
| Elementární | analýza | : Úi5Hii)N2Na20sS2 | + 0,65 | h2o | (M - | |
| vvpoč t eno | C% | H% | N% | Na% | S% | |
| nalezeno | 40,94 | 3,50 | 6.37 | 10,45 | 14f | 57 |
| 41,18 | 3,43 | 6,46 | 10,52 | 14z | 25 | |
| 1H NMR (DMSO | ds) : δ | = 2,44 | (6H, s); | 6,98 (2H, | s) ; | 7,05 |
| <1H, s, e: m) ; 7.8 - 7 | z amen i t e1ný s ,9 (2H, m) | CF3COOD) ; | 7,46 - | 7,65 | (3H, |
Příklad 55
Vápenatá sůl N-[3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)su1fony 1]feny1]benzensulfonamidu
Směs 0,34 g (0,88 mmol) N-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethy1)su1fony1]feny1]benzensu1fonamidu a 0,033 g (0,88 mmol) hydroxidu vápenatého ve 20 ml deionizované vody se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 25 ’C a pak po dobu 15 minut při teplotě 70 ‘C. Získaný roztok se zfiltruje za horka a odpaří ve vakuu. Pevný zbytek se překrvstaluje ze systému methanol/ ether,
Výtěžek je 0,08 g (22 % teorie).
*· • * 9 • · ·»*» ···· *· ·· • · · • · · 4 • · · · • · β • 4 «« «4 * * · 4 »4 4 ··« ·
• 4 99
Teplota tání je 195 až 197 ’C (met hano 1/ethylether).
| Elementární analýza: | ' C3oH3oCaN4Oi2S4 + | 2H2O <M | = 8.42,93) |
| C% | H% Ca% | N% | S% |
| vypočteno ^2 75 | 4,06 4,75 | 6,65 | 15,21 |
| nalezeno ^2 52 | 4,17 4,74 | 6,40 | 14,81 |
| :H NMR (DMSO d6) : | : δ = 2,43 (6H, s) ; | 6,5 (IH, s, | |
| zaměnitelný s | CF3COOD) ; 6,7 | (2H, s); | 7,4 7,6 |
| (3H, m); 7,7 7,. | 8 (2H, m) ; 10y5 | (IH, s, | zaměni telný |
s CF3C.OOD) .
Příklad 56 {Způsob F1)
N,N’-Bis-[3,5-dimethyl-4-[(nit romet hyl)sulfonyl]fenyl] -1,8-oktandiamid
Přidá se 0,8637 g (4,09 mmol) suberoy1ch1 oř idu do směsi 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)su1fony 1]ani 1 i nu, 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 1,64 g (16,3 mmol) uhličitanu vápenatého v prostředí dusíku a získaná směs se míchá pres noc při teplotě místnosti. Směs se vlije se do vody, okyselí se zředěnou kvse1inou chlorovodíkovou na hodnotu pH 3 a nerozpuštěny podíl se odfiltruje. Filtrát se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se spojí s prvním nerozpuštěným podílem a překrysta 1uje se ze systému ethanol/dimethyl formámid.
Výtěžek je 0,79 g (15,4 % teorie).
Teplota tání je 235 až 238 *C (ethano 1/dimethy1formamid).
Elementární analýza: C2sH34N4OioS2 (M = 626,68)
| C% | H% | N% | S% | |
| vypočteno | 49,83 | 5,47 | 8,94 | 10,23 |
| na lezeno | 49,96 | 5,60 | 9,16 | 9/86 |
| IR: v = 3363 a | 1667 cm’1 | |||
| XH NMR (DMSO d6) | : δ = 1,.25 | -T 1,35 | (4H, m) ; | 1,5 - |
« · ftftftft • ft ftft »
• ftftft e· «· • · *·*« • · • ft ftft • ft ftft ft *· • ·· ft ft·· ft • ft • ft •
ft ftftft •
ft· (4H, m) ; 2,3 (4H, t) ; 2,48 (12H, s) ; 6,42 (4H, s, zaměnitelný s CF3COOD) ; 7,5 (4H, s) ; 10,2 (2H, s, zaměnitelný s CF3COOD).
Příklad 57 (Způsob F1)
N,N’-Bis-[3,5-dimethyl-4-[(nit rome thyl)sulf onylJfenyl] -1 ,5pen tand i amid
Přidá se 0,691 g (4,09 mmol) gIutary 1dich1 oř idu do směsi 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)su1fony I]ani 1 i nu, 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 1,64 g (16,3 mmol) uhličitanu vápenatého v prostředí dusíku a získaná směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Směs se vlije do vody, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 3. extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Získaná pevná látka se překrystaluje ze systému hexan/ e t yIacetát.
Výtěžek je 0,49 g (20 % teorie).
Teplota tání je 207 až 210 ’C (hexan/etv1acetát).
Elementární ana 1 ýza : c23H23N4OiqS2 (M = 584.606)
| C% | H% | N% | S% | |
| vy c čea/e | 47,25 | 4,83 | 9,58 | 10,97 |
| ruA3 zeno | 47,06 | 4,87 | 9,46 | 10,65 |
| IR: v = 3300 a: | . 1684 cm1 | |||
| TH NMR (DMSO d5) | : δ = 1,63 | (2H, q) ; | 2,18 | (4H, t) ; |
| (12H, s); 6,22 | (4H, s, e | zaměnitelný s | CF3COOD) ; |
(4H, s); 10,04 (2H, s, zaměnitelný s CFsCOOD).
Příklad 58 (Způsob G1)
N,N’-Bis-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonylJfenylJ-l,3benzendisulfonamid
Přidá se 1,1 g (4,09 mmol) 1,3-benzendisu1fony 1ch1oridu najednou do směsi 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(nitromet72 • · •······« hyl)sul fóry I]anilinu, 38 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 1,63 g (16,1 mmol) uhličitanu vápenatého v prostředí dusíku. Získaná směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti a po dobu 40 hodin při telotě 50 ’C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do vody, extrahuje se methylenchloridem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí (chromatografií na oxidu křemičitém (při teplotě -30 ° C) za použití jako elučního činidla nejdříve methylenchloridu a pak systému methy1ench1 oř id/ethy1acetát (3:1) za získání žádaného produktu. který se překrystaluje nejdříve ze syst ému hexan/ methylenchlorid a pak ze systému ethvlacetát/hexan/methylenchlor id.
Výtěžek je 0,4 g (14 % teorie).
Teplota tání je 191 až 192 °C (ethy1acetát/hexan/methy1ench 1 Οτι d ) .
Elementární analýza: c24H26N4Oi2S4 + 0-18 CH3C00Et (M = 706,62)
| c% | H% | N% | S% | ||||
| vypočteno 43^3 | 3,91 | 7,93 | 18,15 | ||||
| nalezeno 43,33 | 3,99 | 7,96 | 17^75 | ||||
| IR: V = 3245, 1595 | a‘ 1 | 559 | cm1 | ||||
| NMR (DMSO d6) : | δ = | 2, | 54 (12 | H, s); | 6,51 | (4H, | s, |
| zaměnitelný s | CF3C00D) ; | 7,06 | (4H, s); | 7Z9 | (1H, | t) ; | |
| 8,2 (2H, d) ; 8,48 | (1H, | s) | ; 11,4 | (2H, S, | zaměň i t e1ný |
s CFaCOOD).
Příklad 59 (Způsob F1)
N,N’-Bis-[3,5-dimethyl-4-[(nit rome thy1)sulfonyl]fenyl]ethand i am i d
Přidá se 0,35 ml (4,09 mmol) oxalylchloridu do směsi 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)su1fony 1]ani 1 i nu, 50 ·····«·· · * 9· ml bezvodého tetrahydrofuranu a 1,63 g (16,2 mmol) uhličitanu vápenatého v prostředí dusíku a získaná směs se míchá po dobu tří dnů při teplotě místnosti a vlije se do vody. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, vysuší se ve vakuu. Získaná pevná látka se překrvstaluje ze systému ethano1/dimethy 1 formamid.
Výtěžek je 1,62 g (73 % teorie).
(Teplota tání je 246 až 248 C (ethano 1/dimethy1forraamid). 'Elementární analýza: C20H22N4Oi0S2 (M = 542j 528)
| C% | H% | N% | S% | |
| vypočteno | 44,27 | 4,09 | 10,33 | 11,82 |
| na 1 e zeno | 44,35 | 4,23 | 10,34 | 11,62 |
IR: V = 3340 a- 1700 cm'1 XK NMR (DMSO d6): δ = 2,58 (12H, s); 6,56 (4H, s, zaměnitelný s CF3COOD) ; 7y84 (4H, s); 11,2 (2H, s, zaměnitelný s CF3COOD).
Příklad 60 {Způsob F1)
N,N’-Bis-4-[(ni t romethy1)su1fony 1]f eny1]- 1,5-pent and i amid
Přidá se 0,78 g (4,63 mmol) g1utary 1dich1oridu do směsi 2 g (9,25 mmol) 4-[(nitromethy1)su1fony 1]ani 1 i nu (připraveného způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo US 5 153227), 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 1,85 g (18,5 mmol) uhličitanu vápenatého v prostředí dusíku. Získaná směs se míchá po dobu čtyř dnů při teplotě místnosti a zahříváním se pak udržuje na teplotě 40 ’ C po dobu 24 hodin a na teplotě 60 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí, vlije se do směsi vody a ledu a míchá se po dobu čtyř hodin při teplotě O “C. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a rozpustí se v ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou, vy74 suší se síranem sodným, zfiltruje Získaná pevná látka se překrystaluje Výtěžek je 0,88 g (37 % teorie).
se a odpaří se ve vakuu, z e t hano 1u.
vypoč L eno nalezeno
| až 205 | ° C (ethanol). | ||
| Ci9H2oN4OioS2 (M = | 528,52) | ||
| C% | H% | N% | S% |
| 43,18 | 3,81 | 10,60 | 12,13 |
| 43, 20 | 3,94 | 10.42 | 11/92 |
NMR (DMSO d6)
6,6 (4H, s,
10,56 (2H, s, zaměnitelný s CFsCOOD).
δ - 1,9 - 2,1 (2H, m); 2,55 (4H, t) ;
zaměnitelný s CF3COOD) ; 7,95 (8H, s) ;
Příklad 61 (Způsob Fl)
N,N’-Bis-[3,5-dimet. hy 1 -4 - [ (ni t romet hy 1 ) su1f ony 1 Jfenyl ] - 1 ,4butandiamid
Přidá se 0,64 g (4,14 mmol) suke iny1ch1oridu do směsi 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(π itromethy1)su1fony 1]ani 1 i nu, 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 1,6 g (16,3 mmol) uhličitanu vápenatého v prostředí dusíku a získaná směs se míchá po dobu šest dní při teplotě místnosti. Směs se vlije se do směsi vody a ledu, okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 3 a získaná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Získaný pevný produkt se promyje horkým ethylacetátem a překrystaluje se z ethanolu.
Výtěžek je 0,115 g (4,8 % teorie).
Teplota tání je 226 až 228 *C (ethanol).
Elementární analýza:
(M = 580,199) vypočteno nalezeno
| C22H26N4O10S2 + | 0;06 EtOH | + 0,5 | |
| C% | H% | N% | S% |
| 45,63 | 4,74 | 9,62 | 11,01 |
| 46,03 | 4,63 | 9,63 | 10,53 |
·«»» ·»· · * · • e » » · · · · * * · • » »9 · · * » *··*·· • * · · · · · · ···» *«·· ·* ·* ·» ♦» XH NMR (DMSO d6) : δ = 2,5 (6H, s) ; 2,7 (4H, s); 6544 (4H' s, zaměnitelný s CF3COOD) ; 7,5 (4H, s); 10,4 (2H, s, zaměnitelný s CF3COOD)..
Příklad 62 (Způsob F1)
N,N’-Bis-[3,5-dimethyl-4-[ (nitromethyl)sulfonyl]f eny1 ]-l ,3propand i am i d
Přidá se 0,58 g (4,14 mmol) ma1 ony 1dich1oridu do směsi 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimethy!-4-[ ( nitromethy1)su1fony 1]ani 1 inu , 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 1,6 g (16,3 mmol) uhličitanu vápenatého v prostředí dusíku a získaná směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Směs se vlije se do směsi vody a ledu, okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pil 3, extrahuje se ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Získaný pevný produkt se prekrystaluje ze systému hexan/ethylacetát. Výtěžek je 0,2 g (9,8 % teorie).
Teplota tání je 197 až 199 °C (hexan/ethy1acet át ) .
Elementární analýza: Cu^NaOioSí + 0,5 H20 + 0,1 EtOAc (M = 574,396)
| vypočteno | C% | H% | N% | S% | |
| na lezeno | 44,75 | 4,53 | 9,75 | 11,17 | |
| 44,88 | 4,56 | 9,62 | 10/78 | ||
| NMR (DMSO | d6) : δ = 2,6 | (12H, s); | 3,65 | (2H, s); | 6,55 |
| (4H, s, | zaměnitelný s | CF3COOD) ; | 7,6 | (4H, s) ; | 10, 6 |
(2H, s, zaměnitelný s CFaCOOD).
Příklad 63 (Způsob H)
N,N’-Bis-[3,5-dimethyl-4-[ (nit rome thyl )sulfonyl ]f eny 1 ] močov i na • · · · I» * ·
Přidá se 0,5 ml (4,09 mmol) trich1 ořmethy1ch1 ořformátu po kapkách do směsi 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonyl]anilinu, 60 ml bezvodého tet rahydro f uranu a 0,54 g (5,39 mmol) uhličitanu vápenatého v prostředí dusíku. Získaná směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti vaří se pod zpětným chladičem po dobu osmi hodin a ponechá se po dobu 4 dní při teplotě místnosti. Směs se vlije se do vody a získaná sraženina se odfiltruje, vysuší a překrysta1uje se z ethanolu.
Výtěžek je 0,48 g (20 % teorie).
Teplota tání je 224 až 226 °C (ethanol).
Elementární analýza: C19H22N4Q9S2 + 0,3 EtOH + 0,3 H20 (M = 533,765)
| vypočt eno | C% | H% | N% | S% |
| na 1 ezeno | 44,11 | 4,61 | 10,50 | 12,02 |
| 44,43 | 4r43 | 10,75 | 11,76 |
ΧΗ NMR (DMSO d6) : δ = 2,53 (12H, s); 6,49 (4H, s, zaměnitelný s CF3COOD); 7,4 (4H, s); 9,33 (2H, s, zaměnitelný s CF3COOD).
Příklad 64 (Způsob G2)
N,N’-Bis-[3,5-dimethyl-4-[(nit rome thyl)su1f ony 1]f eny1]-1,3benzendimethansu1fonamid
Přidá se 2,5 g (8,2 mmol) 1 ,3-benzendimethansu 1fony 1dichIoridu (připraveného způsobem, který popsal J. Lichtenberger a kol., Bull. Soc. Chim. Fr., str. 369, 1961) najednou do směsi 4 g (16,3 mmol) 3,5-dimethy1-4-[(nitromethy1)su1fony 1]ani 1 i nu, 76 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 5,2 ml (64,3 mmol) pyridinu v prostředí dusíku. Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs vlije se do 500 ml vody, okyselí • » ♦ se IN kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se methy1ench1ori dem, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatograf ií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla methylenchloridu a překrystaluje se ze systému methylenchlorid/hexan a znova se chromatografuje na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému ethy1acetát/hexan (1:1).
ýýtěžek je 0,35 g (6 % teorie).
Teplota tání je 124 až 130 ’C (ethy1acetát/hexan).
Elementární analýza: C26H3oN4012S4 + 0,3 EtOAc + 0,2 H2O (M = 748,847)
| vypočteno | C% | H% | N% | S% |
| nalezeno | 43,63 | 4,41 | 7,48 | 17,13 |
| 43,96 | 4,44 | 7,27 | 17,05 | |
| XH NMR (DMSO d6) ; | δ = 2,5 | (12H, s); | V | (4H, s); 6,48 |
(4H, zaměnitelný s CF3C00D) ; 6,95 (4H, s); 7,2
7,4 (4H, m); 10,5 (2H, s, zaměnitelný s CF3COOD).
Technická využitelnost
Derivát nitromethylthiobenzenu jakožto inhibitor aldosreduktázy pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště pro ošetřování diabetických komplikací, jako jsou katarakty, retinopatie, neuropatie, nefropatie a jako jsou určitá vaskulární onemocně-
Claims (22)
- PATENTOVÉSloučenina obecného vzorce IP-NH ? ?S(O)n-C-NXW // ’ ' , X - kde znamená P skupí nu i) skupi nu i i-(CO-NH)m-SO2-R, nebo skup i nu iii)S(O)n—C-N XO okde znamená R skupinu fenylovou. benzylovou, difenylmethylovou, naftylovou, cyk1oa1ky1 a 1ky1ovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a s 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu a skupinu styrylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami Z, které jsou stejné nebo různé, nebo znamená aromatickou heterocyk1 ickou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku s jedním nebo se dvěma heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, po79 • * <· «9 případě substituovanou jednou nebo několika skupinami Z, které jsou stejné nebo různé a popřípadě jsou konjugovány s jedním nebo se dvěma fenylovými kruhy, které jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami Z, které jsou stejné nebo různé, neboR znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, které mohou být stejné nebo různé, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cyk1oa1ky1 a 1ky1ovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alky 1ovém pod í 1 u,Z atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifIuormethy1ovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, a 1ky1aminoskupi nu se 2 až 5 atomy uhlíku, alky 1su1fonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a 1 ky11hioskupi nu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou skupinu,X atom vodíku nebo halogenu, m O nebo 1, η O, 1 nebo 2,Ti a T2na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, u O nebo 1A alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce kde znamená y celé číslo 0, 1, 2, 3 a 4, přičemž pokud znamená P skupinu ii), může A znamenat také vazbu, a její tautomerní formy a adiční soli s farmaceuticky vhodnými zásadami.• ·* ·
- 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená P skupinu -{CO-NH)m-SO2-R.R skupinu fenylovou, difenyImethy1ovou, naftylovou a styrylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami Z, které jsou stejné nebo různé , neboR znamená aromatickou heterocyklickou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku s jedním nebo se dvěma heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami Z. které jsou stejné nebo různé a popřípadě jsou konjngovány s jedním nebo se dvěma fenylovými kruhy, které jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami Z, které jsou stejné nebo různé, neboR znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, které mohou být stejné nebo různé, cyk1oa1kyiovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cyk1oa1ky1 a 1ky1ovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,Z, X, m a n mají význam uvedený v nároku 1, a její tautomerní formy a adiční solí s farmaceuticky vhodnými zásadami.
- 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená P skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, kde znamenáR skupinu fenylovou; skupinu fenylovou substituovanou jednou nebo několika skupinami Z, které jsou stejné nebo různé: skupinu benzylovou; skupinu benzylovou substituovanou jednou nebo několika skupinami Z, které jsou stejné nebo různé; alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, které jsou stejné nebo různé; cyk1oa1ky1ovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; cyk1oa1ky1 a 1ky1ovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku ·«*« ♦ · 0 000 00 v cyk1oa1ky1ovém podílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu; skupinu styrylovou; thienylovou; pyridylovou; naftylovou; dibenzofury1ovou; nebo difeny1methy1ovou;Z atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trif1uormetboxyskup i nu, a 1ky1aminoskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, a 1ky1 sulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovoxi skupinu, a X. man mají význam uvedený v nároku 1, a její tautomerní formy a adiční soli s farmaceuticky vhodnými z ás ad am i .
- 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 až 3 , kde znamenáP skupinu -(CO-NH)m-SOa-R. kde znamenáR skupinu fenylovou; skupinu fenylovou substituovanou jednou nebo několika skupinami Z, které jsou stejné nebo různé; skupinu benzylovou; skupinu benzylovou substituovanou jednou nebo několika skupinami Z, které jsou stejné nebo různé; methylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku; cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu: skupinu styrylovou; thienylovou; pyridylovou; naftylovvou; dibenzofury1ovou; difenylmethylovou nebo 2,2,2-trifluorethylovou;Z atom fluoru, chloru, bromu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, nitroskupinu, trif1uormethy1ovou skupinu, trifluormethoxyskupi nu, acetamidoskupinu, methy1su1fony 1ovou skupinu a fenylovou skupinu,X atom vodíku nebo chloru, man mají význam uvedený v nároku 1, a její tautomerní formy a adiční soli s farmaceuticky vhodnými zásadami.
- 5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1,3 a 4, kde znamená titi ti ti ti ti tititi ti ti ti ti ti ti ti • * tititi* tititi*P skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, kde znamenáR skupinu fenylovou; substituovanou skupinu fenylovou jednou nebo několika skupinami Z, které jsou stejné nebo různé; methylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cyk1oa1ky1 a 1ky1ovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu; skupinu styrylovou; thienylovou; pyridylovou; naftylovvou; dibenzofury1ovou; difeny1methy1ovou nebo 2,2,2-trifluorethylovou,Z atom fluoru, chloru, bromu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupi nu, acetamidoskupinu, methy1su1fony 1ovou skupinu a fenylovou skupinu,X atom vodíku nebo chloru, man mají shora uvedený význam, a její tautomerní formy a adiční soli s farmaceuticky vhodnými zásadami,
- 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, 3 a 4 volená ze souboru zahrnujícíhoN-[3,5-dimethyl-4-[(nit rome thyl)su1fonyljfenylJbenzensulfonam i d.3,4-difluor-N-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonyl]fenyl] benzensulfonamid,3-brom-N-[3,5-dimethyl-4-[ (nit romethy1)sulfonyljfenyljbenzensu1fonamid,N-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethyl)su1f ony 1]feny1]-2-(t r i f1uormethyl)benzensu1fonamid,N-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonyl]fenyl]-4-fluorbenzensu1f onami d,N-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethyl)su1fony 1jfenyl]-3-fluorbenzensu1f onamid,N-[3,5-d ime thy1-4-[(nit romet hy1)su1f ony 1jfenyl]f eny1met hansu 1fonamid,2,3-difluor-N-[3,5-dimethyl-4-[(ni t romethy1)su1fony1]f eny1]- •·« ··»MM · *· »· benzensulfonamid,3,5-difluor-N-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethyl)su1fonylJfenyl ] benzensulfonamid,N-[3,5-d ime thy1-4-[(n it rome thyl)su1f ony 1Jfenyl]-2-fluorbenzensu 1f onam i d.
- 7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená ή P skupinu obecného vzorceT kde znamenáA vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, u, n, X, Ti a Ta mají význam uvedený v nároku 1, a její tautomerní formy a adiční soli s farmaceuticky vhodnými zásadami.
- 8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1. kde znamená P skupinu obecného vzorce-SO2-A-SO2-NH S(O)n-C-N kde znamenáA skupinu obecného vzorce n, X, y, Ti a T2 mají význam uvedený v nároku 1 a její tautomerní formy a adiční soli s farmaceuticky vhodnými zásadami.• « « V·* ····
- 9 Φ • · ·*9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 volená ze souboru zahrnujícíhoN,N’-bis[3,5-dimethyl-4-[(nit romethyl) su1f ony 1Jfenyl ]-1 .5pen t and i am i d,N,N’-bis[3,5-dimethyl-[4-[(nitromethyl)sulfonyl]fenyl]-l,8ok t and i am i d.·, N,N’“bis[4-[ (nitromethyl .) sulfonyl ] fenyl ] - 1 , 5-pentandiamid, í N,N’-bis[3,5-dimethy1 - 4- [(nit rome thyl)sulfonyljfenylJethand i ami d,N.N’-bis[3,5-dimethyl-4-[ (nit rome thyl )sulfonyl Jfenyl ] močovina , N,N’-b i s[3,5-d ime t hy1-4-[{n i t rome thyl) su1fony 1Jfenyl]-l, 4but and i am i d,N , N ’ -b i s [ 3,5-d i me t hy1-4-[(nit rome thyl)sulfonyljfenyl]-l,3propand i am i d,N,N’-bis[3,5-dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonyl]fenyl]-l,3benzendisulfonamid,N,N’-b i s[3,5-d ime thyI-4-[(n i t rome t hy1)su1fony 1J f eny1]-1,3benzendimethansulfonami d.
- 10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 6, kde znamená P skupinu -(CO-NH)m-SOj-R, X atom vodíku, m0an2,vyznačující se tím, že se nechává sloučenina obecného vzorce II kde Ti a T2 mají význam uvedený v nároku 1, se su1fony 1ch1oridem obecného vzorce RSO2CI, kde R má shora uvedený význam, v přítomnosti zásady.
- 11. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 5, kde znamená P skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, X atom ha9 9 9 9 9 99999 9 99 ·99 99 999 999 • 9 9 9 99 9 99 99 99- S5 «999 9 9 991 ogenu, se t ce ϊ I I s výhodou chloru, m O a n í m , že nechává se reagovat2 , vyznačuj sloučenina obecného í c í vzor-SOj-CHj-NOj (III) kde R, Ti a Ti mají význam uvedený v nároku 1, se vhodným Nha1ogensukcinimidem v přítomnosti generátoru volných radikálů, jako je 2,2 ’-azobisisobutyronitri 1.
- 12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 5. kde znamená P skupinu -(CO-NH)m-SO2-R. X atom vodíku, mlan 2, vyznačující se tím. že se nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce II.kde Ti a T2 mají význam uvedený v nároku 1, se su1fony1isokyanátem obecného vzorce R-SO2-NCO, kde R má význam uvedený v nároku 1.
- 13. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 5, kde znamená P skupinu -(CO-NH)m-SO2-R. X atom vodíku, man O, vyznačující se tím. že se nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce X 'S-CH2-NO2 (X) • 9 *4 449 44 49 49944 9994 kde Ti a T: mají význam uvedený v nároku 1, se su1fony 1ch1oridem obecného vzorce RSO2CI, kde R má v nároku 1 uvedený význam, v přítomnosti zásady.
- 14. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle roku 1 až 5, kde znamená P skupinu -(CO-NH)m-SO:-R. X atom , díku, mOanl,vyznačující se tím, že i nechává reagovat sloučeninou obecného vzorce IV návose s-ch2-no2 (IV) kde R, Tt a T: mají význam uvedený v nároku 1, s oxidačním činidlem, jako je m-ch1orperoxybenzoová kyselina.
- 15. Způsob přípravy 3,5-dimethy1-4-[(π itromethyI)su1fonyljanilinu zásaditou hydrolýzou N-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethy1)thio]feny1]acetamidu, vyznačující se tím, že se získá N-[3.5-dimethy1-4-[(nitromethy1)thi o]feny1]acetamid reakcí nitromethansodíku vzorce NaCHaNO: se 4-acetamido-2,6-dimethylfenylthiokyanátem.
- 16. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I roku 1, 7 a 9. kde znamená P skupinu vzorce i i 1 podle ná-CO-{A-CO)u-NH u 1, X atom vodíku a n 2,v yznačující se že se nechává se reagovat sloučenina obecného vzorceSOs-CIVNOj »«»4 4 444 * * ··4* kde Τι becného a T2 mají význam uvedený v nároku 1, s dichloridem ovzorce V kde A a u mají význam uvedený v nároku 1, v přítomnosti zásady za molárního poměru sloučeniny obecného vzorce II ke sloučenině obecného vzorce V alespoň 2.P znamena skupinu vzorce 111)
- 17. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 , 8 a 9, kde znamená-SO2-A-SO2-NH' /=<’ f P \ // S(O)n~-C-N*V XX atom vodíku a n 2, v y z se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce ÍI nacuiící se tím. že kde Ti a T2 mají význam uvedený v nároku 1, s dichloridem obecného vzorce VIC1-SO2-A-SO2-C1 v přítomnosti zásady za molárního poměru sloučeniny obecného vzorce II ke sloučenině obecného vzorce VI alespoň 2.
- 18. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a 7, kde znamená P skupinu vzorce ii)-CO-{A-CO)u-NHC-N i o~- S8 kde znamená X atom vodíku, n 2 a u nulu, vyznačuj í cí se t í m , že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II kde Ti a T2 mají význam uvedený v nároku 1, s trich1 ořmethyΙοί! 1 orof ormát em v přítomnosti zásady za molárního poměru sloučeniny obecného vzorce II k trich1 ořmethy1ch1oroformátu alespoň 2 .
- 19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že se obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 spolu s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem.
- 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačuj ící setím. že se má podobu tablet pro bezprostřední uvolňování . pro řízené uvolňování, želatinových kapslí, vstřikovatelných roztoků, krémů nebo očních kapek.
- 21. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro výrobu 1éčivového produktu k inhibici aldosrekutkázy.
- 22. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro výrobu léčivového produktu pro ošetřování diabetických komplikací, jako jsou katarakty, retinopatie, neuropatie, nefropatie a jako jsou určitá vaskulární onemocnění.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9615887A FR2757509B1 (fr) | 1996-12-23 | 1996-12-23 | Nouveaux derives de sulfonamides et sulfonylurees, leurs preparations et medicaments les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ227799A3 true CZ227799A3 (cs) | 1999-11-17 |
Family
ID=9499031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ992277A CZ227799A3 (cs) | 1996-12-23 | 1997-12-12 | Derivát nitromethylthiobenzenu jakožto inhibitor aldosreduktázy, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6509499B1 (cs) |
| EP (1) | EP0946503B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001507001A (cs) |
| KR (1) | KR20000069678A (cs) |
| CN (1) | CN1112356C (cs) |
| AT (1) | ATE215069T1 (cs) |
| AU (1) | AU728562B2 (cs) |
| BR (1) | BR9714069A (cs) |
| CA (1) | CA2275665A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ227799A3 (cs) |
| DE (1) | DE69711429T2 (cs) |
| DK (1) | DK0946503T3 (cs) |
| ES (1) | ES2172829T3 (cs) |
| FR (1) | FR2757509B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0002054A3 (cs) |
| ID (1) | ID22073A (cs) |
| NO (1) | NO313325B1 (cs) |
| PL (1) | PL334188A1 (cs) |
| PT (1) | PT946503E (cs) |
| RU (1) | RU2184110C2 (cs) |
| SK (1) | SK282820B6 (cs) |
| TR (1) | TR199901442T2 (cs) |
| UA (1) | UA56205C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998028265A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2884820B1 (fr) * | 2005-04-25 | 2007-07-27 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Nouveaux inhibiteurs specifiques de la caspase-10 |
| US8158667B2 (en) | 2006-08-21 | 2012-04-17 | Kador Peter F | Topical treatment of cataracts in dogs |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8718619D0 (en) * | 1987-08-06 | 1987-09-09 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions |
| IE63463B1 (en) * | 1989-02-06 | 1995-04-19 | Zeneca Ltd | Phenylsulphone derivatives |
| GB9016984D0 (en) * | 1990-08-02 | 1990-09-19 | Ici Plc | Aniline derivatives |
| US5250570A (en) | 1990-08-02 | 1993-10-05 | Imperial Chemical Industries Plc | Amidobenzene derivatives, compositions and use |
| GB9016980D0 (en) * | 1990-08-02 | 1990-09-19 | Ici Plc | Amidobenzenes |
| GB9016978D0 (en) * | 1990-08-02 | 1990-09-19 | Ici Plc | Acetamide derivatives |
-
1996
- 1996-12-23 FR FR9615887A patent/FR2757509B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-12 EP EP97953797A patent/EP0946503B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 DK DK97953797T patent/DK0946503T3/da active
- 1997-12-12 CA CA002275665A patent/CA2275665A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-12 AT AT97953797T patent/ATE215069T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 UA UA99074125A patent/UA56205C2/uk unknown
- 1997-12-12 ES ES97953797T patent/ES2172829T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 KR KR1019997005722A patent/KR20000069678A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-12 ID IDW990564A patent/ID22073A/id unknown
- 1997-12-12 SK SK833-99A patent/SK282820B6/sk unknown
- 1997-12-12 WO PCT/EP1997/006981 patent/WO1998028265A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1997-12-12 HU HU0002054A patent/HUP0002054A3/hu unknown
- 1997-12-12 PT PT97953797T patent/PT946503E/pt unknown
- 1997-12-12 CZ CZ992277A patent/CZ227799A3/cs unknown
- 1997-12-12 AU AU57571/98A patent/AU728562B2/en not_active Ceased
- 1997-12-12 PL PL97334188A patent/PL334188A1/xx unknown
- 1997-12-12 TR TR1999/01442T patent/TR199901442T2/xx unknown
- 1997-12-12 BR BR9714069-4A patent/BR9714069A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 CN CN97180948A patent/CN1112356C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 RU RU99115476/04A patent/RU2184110C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 US US09/331,662 patent/US6509499B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 JP JP52831998A patent/JP2001507001A/ja active Pending
- 1997-12-12 DE DE69711429T patent/DE69711429T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-06-22 NO NO19993082A patent/NO313325B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-12 US US10/291,677 patent/US20030203966A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2757509B1 (fr) | 1999-03-26 |
| PL334188A1 (en) | 2000-02-14 |
| US20030203966A1 (en) | 2003-10-30 |
| CA2275665A1 (en) | 1998-07-02 |
| ES2172829T3 (es) | 2002-10-01 |
| BR9714069A (pt) | 2000-05-09 |
| DE69711429D1 (en) | 2002-05-02 |
| ID22073A (id) | 1999-09-02 |
| CN1241997A (zh) | 2000-01-19 |
| NO993082D0 (no) | 1999-06-22 |
| DE69711429T2 (de) | 2002-10-31 |
| HUP0002054A2 (hu) | 2000-11-28 |
| TR199901442T2 (xx) | 1999-09-21 |
| SK83399A3 (en) | 1999-12-10 |
| NO313325B1 (no) | 2002-09-16 |
| RU2184110C2 (ru) | 2002-06-27 |
| WO1998028265A1 (fr) | 1998-07-02 |
| EP0946503B1 (fr) | 2002-03-27 |
| SK282820B6 (sk) | 2002-12-03 |
| AU728562B2 (en) | 2001-01-11 |
| KR20000069678A (ko) | 2000-11-25 |
| DK0946503T3 (da) | 2002-06-10 |
| CN1112356C (zh) | 2003-06-25 |
| AU5757198A (en) | 1998-07-17 |
| FR2757509A1 (fr) | 1998-06-26 |
| US6509499B1 (en) | 2003-01-21 |
| EP0946503A1 (fr) | 1999-10-06 |
| PT946503E (pt) | 2002-09-30 |
| UA56205C2 (uk) | 2003-05-15 |
| ATE215069T1 (de) | 2002-04-15 |
| HUP0002054A3 (en) | 2002-09-30 |
| JP2001507001A (ja) | 2001-05-29 |
| NO993082L (no) | 1999-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11046644B2 (en) | Sulfur derivatives as chemokine receptor modulators | |
| JP5632612B2 (ja) | ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤 | |
| ES2397502T3 (es) | Bis-(sulfonilamino) derivados para uso en terapia | |
| EP1824817B1 (en) | Arylsulfonylnaphthalene derivatives as 5ht2a antagonists | |
| RU2096404C1 (ru) | Замещенные сульфонамиды, замещенные циклические амины в качестве промежуточных соединений для получения замещенных сульфонамидов и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность к рецепторам тромбоксана а*002 | |
| CZ302691B6 (cs) | N-Arylamidová sloucenina, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek tuto slouceninu obsahující, tato sloucenina pro použití jako aktivátor a pro použití k terapii nebo profylaxi | |
| CS399991A3 (en) | Amide derivatives | |
| HU211138A9 (en) | Therapeutic amides | |
| NO178695B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive sulfonamider | |
| CZ288175B6 (en) | Phenyl heterocyclic derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| US20060004197A1 (en) | Sulfonamide-based compounds as protein tyrosine kinase inhibitors | |
| US4164412A (en) | Perfluoroalkylsulfonamidoaryl compounds | |
| CZ227799A3 (cs) | Derivát nitromethylthiobenzenu jakožto inhibitor aldosreduktázy, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| MXPA99005879A (en) | Nitromethylthiobenzene derivatives as inhibitors of aldose reductase | |
| CA2331863A1 (en) | Substituted sulphonyl cyanamides, method for producing same and their use as medicament |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |