JP2010529203A

JP2010529203A - １，３−ジヒドロキシ置換フェニルアミドグルコキナーゼ活性化剤

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Publication number: JP2010529203A
Application number: JP2010512313A
Authority: JP
Inventors: ショーン・チェン; ピーター・ティ・ダブリュー・チェン; レベッカ・エイ・スマーク
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2007-06-11
Filing date: 2008-06-11
Publication date: 2010-08-26
Also published as: CN101711238A; US20100179121A1; WO2008154563A1; EP2170852A1; US8222285B2

Abstract

提供される化合物はグルコキナーゼ活性化剤なので糖尿病および関連疾患を治療するのに有用であり、構造式

［式中、
環における

Ｒ_１は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_２は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_５は、本明細書で定義されている通りであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、またはＮＲ_５ａであり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ_３、またはＣＲ_３であり；
Ｙは、ＮＣＲ_４またはＮＲ_４であり；
Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は、本明細書で定義されている通りであり；
Ｒ_８は、アリール、ヘテロアリール、−ＰＯ（ＯＲ_９）（ＯＲ_１０）、−ＰＯ（ＯＲ_９）Ｒ_１０または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ_９）Ｒ_１０（Ｒ_９およびＲ_１０は本明細書で定義されている通り）であり；
Ｒ_６およびＲ_７は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；
ｍは、０または１であり；並びに
ｎは、０〜３である］
を有する化合物またはそれの医薬的に許容される塩である。上記の化合物を用いる、糖尿病および関連疾患の治療方法もまた、提供される。

Description

本発明は、酵素グルコキナーゼの活性化剤であり、したがって糖尿病の治療に有用な新規な化合物に関し、そのような化合物を使用した、糖尿病、特に２型糖尿病の治療方法に関する。

膵臓のβ−細胞および肝臓の実質細胞に主として見い出される酵素グルコキナーゼ（ＧＫ）は、グルコースの代謝における第１の工程であるグルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する。グルコキナーゼはまた、全身のグルコース恒常性において重要な役割を果たす、膵臓のβ−細胞および肝臓の実質細胞におけるグルコース代謝のための律速酵素である。

Liag, Y. et al. (Biochem. J., 309:167-173 (1995))は、若年発症ＩＩ型（成人型）糖尿病（ＭＯＤＹ−２）がグルコキナーゼ遺伝子における機能喪失変異によってもたらされ、これはグルコキナーゼがまたヒトにおいてグルコースセンサーとして機能することを示唆するという知見を報告している。したがって、グルコキナーゼを活性化させ、このようにグルコキナーゼセンサー系の感受性を増加させ、それによってインスリン分泌の増加をもたらす化合物は、高血糖症および２型糖尿病の治療において有用であろう。

グルコキナーゼ活性化剤は、１）単離したラットおよびヒト膵島からのインスリン放出に対するグルコースの作用、および２）単離し培養したラット膵島における膵島グルコキナーゼのグルコース誘導の増強において有効であることが示されてきた（例えば、Matschinsky, F.M. et al., Diabetes, 55:1 (2006)、およびGlucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics, published by Karger, Matschinsky, F.M. et al., eds., Ch. 6, pp. 360-378 (2004)）。糖尿病動物モデル研究において、グルコキナーゼ活性化剤は、膵臓のクランプ研究においてインスリン放出を刺激し、グリコーゲン合成を増強し、肝グルコース産生を減少させることが示されてきた。重要なことに、グルコキナーゼ活性化剤は、急性単回投与研究におけるｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウスおよびズッカーなどの２型糖尿病の異なる標準的動物モデルにおいて血糖値を用量依存的に下げ、また経口グルコース負荷試験における正常なＣ５７／ＢＬ６Ｊおよびｏｂ／ｏｂマウスの両方においてグルコース変動を効果的に改善することが示されてきた（例えば、Karger, Matschinsky, F.M. et al., eds., Ch. 6, pp. 360-378 (2004)によって出版されたGlucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics、およびFyfe, M.C. et al., Diabetologia, 50:1277 (2007)において）。

グルコキナーゼ活性化剤はまた、２型糖尿病の慢性動物モデルにおいて抗糖尿病性効果を示してきた。例えば、ｏｂ／ｏｂマウスの９日間の研究において、グルコキナーゼ活性化剤は、研究の初めと終わりに経口グルコース負荷試験で同程度の抗高血糖作用を示した一方で、全体的なグルコースプロファイルを改善した（Fyfe, M.C. et al., Diabetologia, 50:1277 (2007)）。他の場合では、長期的な４０週間の研究において、グルコキナーゼ活性化剤は、グルコース不耐性の食餌誘発性肥満マウスにおいて高血糖症の進行を防止した。グルコキナーゼ活性化剤で処置された食餌誘発性肥満マウスは、対照群と比較して、研究の終わりに経口グルコース負荷試験においてグルコース変動の顕著な改善を示した（Karger, Matschinsky, F.M. et al., eds., Ch. 6, pp. 360-378 (2004)によって発表されたGlucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics）。

（発明の概要）
本発明の１つの態様において、構造Ｉ：

［式中、
環における

は、１つまたは２つの二重結合を表し；
Ｒ_１は、
アルキル、
アリール、
アリールアルキル、
ヘテロアリール、または
ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ_２は、
アルキル、
アリール、
アリールアルキル、
ヘテロアリール、または
ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｘは、
Ｓ、
Ｏ、
Ｎ、
ＮＲ_３、または
ＣＲ_３からなる群より選択され；
Ｙは、
Ｎ、
ＣＲ_４、または
ＮＲ_４からなる群より選択され；
Ｚは、
Ｏ、
Ｓ、
Ｓ（Ｏ）、
Ｓ（Ｏ）_２、または
ＮＲ_５ａからなる群より選択され；
Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は同一または異なって、独立して、
Ｈ、
ハロゲン、
アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールアルキル、または
ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるが；ただし、ＸがＮＲ_３であるか、またはＹがＮＲ_４である場合、Ｒ_３およびＲ_４はハロゲンでなく；
Ｒ_５ａは、
Ｈ、
アルキル、または
アリールから選択され；
Ｒ_６およびＲ_７は同一または異なって、独立して、
Ｈ、
ハロゲン（好ましくはＦ）、または
アルキルから選択され；
Ｒ_８は、
アリール、
ヘテロアリール、
−ＰＯ（ＯＲ_９）（ＯＲ_１０）、
−ＰＯ（ＯＲ_９）Ｒ_１０、または
−ＰＯ（Ｒ_９）Ｒ_１０から選択され；
Ｒ_９およびＲ_１０は同一または異なって、独立して水素およびアルキルから選択され；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、または３であるが；
ただし、ＺがＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２の場合、Ｒ_８は、

５）アルコキシ；
６）テトラゾリル；
７）−ＳＯ_２ＮＲ^ｉＲ^ｊ；
８）ＣＮ；

１１）ハロ（例えば、Ｃｌ、F、ＣＦ_３）；

１３）アルキル；

から選択される置換基で置換されなければならず、ここで、
Ｒ^ｆおよびＲ^ｇは独立して、Ｈ、アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ^ｈはアルキルまたはアリールであり；並びに
Ｒ^ｉおよびＲ^ｊは独立して、Ｈ、アルキルおよびアリールから選択されるが、ただし、Ｒ^ｉおよびＲ^ｊの少なくとも１つがＨでない］
を有する化合物、それの立体異性体、それのプロドラッグエステル、またはそれの医薬的に許容される塩が提供される。

理解されるべきことは、ＺがＮＲ_５ａの場合、Ｒ_８基は上記１）〜１５）のいずれかの基、並びに本明細書で開示される他の置換基で置換されてもよいということである。

式Ｉの化合物に存在してもよい構造部分

の例には、これらに限定されないが、

好ましくは、

が含まれる。

好ましい本発明の化合物は、構造式Ｉａ

［式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｚ、およびｎは、式Ｉの化合物で定義したのと同義であり；並びに
ＺはＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）_２であるか、あるいはＺはＯまたはＮＲ_５ａである］
を有する。

より好ましい本発明の式ＩおよびＩａの化合物では、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７が各々Ｈであり；
Ｒ_８がフェニルまたはヘテロアリール（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、または２，４−ピリミジル）であり、いずれもがＣＮ、アルキル、−ＣＯＮＲ^ｆＲ^ｇ、

アルコキシ、テトラゾリル、およびＳＯ_２ＮＲ^ｉＲ^ｊから選択される１または２つの基で置換され、ＺがＯである場合Ｒ_８は上記のようにおよび／またはＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、ハロゲンもしくは

で置換されてもよく、
Ｒ_１がアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、ヘテロアリールまたはハロヘテロアリールであり；
Ｒ_２がアリール、アルキルスルホニルアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロカルボニルヘテロアリールまたはアルキルスルホニルヘテロアリールであり；並びに
ＺがＯ、Ｓ、またはＳＯ_２である。

さらに好ましい本発明の化合物では、
Ｒ_１がアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり；
Ｒ_２が

またはヘテロシクロカルボニルヘテロアリールであり；
ＺがＳ、Ｏ、またはＳＯ_２であり；

がＣＨ_２または結合であり；並びに
Ｒ_８がヘテロアリール（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは２，４−ピリミジル）またはフェニルであって、ＣＮ、−ＣＯＮＲ^ｆＲ^ｇ、

アルコキシ、テトラゾリル、アルキル、ハロ、ＣＦ_３、および−ＳＯ_２ＮＲ^ｉＲ^ｊから選択される１または２つの基で置換され、ＺがＯである場合Ｒ_８は上記のようにおよび／またはＣＯ_２アルキル、ＣＯ_２Ｈもしくはハロゲンで置換されてもよい。

さらにより好ましい本発明の式Ｉａの化合物では、
Ｒ_１が、ＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、ＨＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ＣＨ_３、

であり；
Ｒ_２が

ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ＣＨ_３、

であり；
Ｒ_３がＨであり；
Ｒ_４がＨであり；
Ｒ_５がＨであり；
ＸがＳであり；
ＹがＣであり；
ｍが０であり；
Ｚが０であり；
ｎが０または１であり；

がＣＨ_２または結合であり；並びに
Ｒ_８が

である。

好ましい本発明の化合物の例には、

が含まれる。

本発明の化合物は、酵素グルコキナーゼの活性を活性化または増強する。その結果として、本発明の化合物は、糖尿病および関連する症状、糖尿病と関連する微小血管合併症、糖尿病と関連する大血管合併症、心血管疾患、メタボリックシンドロームおよびその構成要素である症状、並びに他の疾患などのグルコキナーゼの欠損と関連する複数の疾患または障害の治療において使用し得る。本発明により予防し、抑制し、または治療することのできる、酵素グルコキナーゼ活性の欠損と関連する疾患または障害の例には、それだけに限らないが、糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびそれの続発症、心臓機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、感染症、癌、血管性再狭窄、膵臓炎、神経変性疾患、脂質障害、認知機能障害および認知症、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連のリポジストロフィー、並びに緑内障が挙げられる。

本発明は、式Ｉの化合物、このような化合物を用いる医薬組成物、およびこのような化合物の使用方法を提供する。特に、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を、単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。

さらに、本発明によると、上記および下記で定義するような酵素グルコキナーゼの活性の欠損と関連する疾患または障害の進行または発症を予防、抑制または治療する方法を提供し、この方法では、治療有効量の式Ｉの化合物を、治療を必要としている哺乳動物、すなわちヒト患者に投与する。

本発明の化合物は、単独で、他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の治療剤（複数可）と組み合わせて使用することができる。

さらに、本発明は、上記および下記で定義するような疾患を予防、抑制または治療する方法を提供し、この方法では、治療有効量の式Ｉの化合物および他の式Ｉの化合物および／または少なくとも１種の他のタイプの治療剤の組合せを、治療を必要としている哺乳動物、すなわちヒト患者に投与する。

他の実施形態では、本発明の化合物は、実施例において例示されている化合物から選択される。

他の実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により、薬学的に許容される担体および／または１種もしくは複数の他の薬剤（複数可）と組み合わせて含む医薬組成物に関する。

他の実施形態では、本発明は、それを必要としている哺乳動物患者、例えば、ヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を、単独で、または所望により、本発明の他の化合物および／もしくは少なくとも１種の他のタイプの治療剤と組み合わせて投与する工程を含む、酵素グルコキナーゼの活性を増強する方法に関する。

他の実施形態では、本発明は、酵素グルコキナーゼの活性の欠損と関連する疾患または障害の進行または発症を予防、抑制、または治療する方法に関し、予防、抑制、または治療を必要としている哺乳動物患者、例えば、ヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を、単独で、または所望により、本発明の他の化合物および／もしくは少なくとも１種の他のタイプの治療剤と組み合わせて投与する工程を含む。

本発明により予防し、抑制し、または治療することのできる、酵素グルコキナーゼの活性の欠損と関連する疾患または障害の例には、それだけに限らないが、上記で示したそれらの疾患または障害が挙げられる。

他の実施形態では、本発明は、糖尿病、高血糖症、肥満症、異脂肪血症、高血圧症、および認知機能障害の進行または発症を予防、抑制、または治療する方法に関し、予防、抑制、または治療を必要としている哺乳動物患者、例えば、ヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を、単独で、または所望により、本発明の他の化合物および／もしくは少なくとも１種の他のタイプの治療剤と組み合わせて投与する工程を含む。

さらに他の実施形態では、本発明は、糖尿病の進行または発症を予防、抑制、または治療する方法に関し、予防、抑制、または治療を必要としている哺乳動物患者、例えば、ヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を、単独で、または所望により、本発明の他の化合物および／もしくは少なくとも１種の他のタイプの治療剤と組み合わせて投与する工程を含む。

またさらに他の実施形態では、本発明は、高血糖症の進行または発症を予防、抑制、または治療する方法に関し、予防、抑制、または治療を必要としている哺乳動物患者、例えば、ヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を、単独で、または所望により、本発明の他の化合物および／もしくは少なくとも１種の他のタイプの治療剤と組み合わせて投与する工程を含む。

他の実施形態では、本発明は、肥満症の進行または発症を予防、抑制、または治療する方法に関し、予防、抑制、または治療を必要としている哺乳動物患者、例えば、ヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を、単独で、または所望により、本発明の他の化合物および／もしくは少なくとも１種の他のタイプの治療剤と組み合わせて投与する工程を含む。

一実施形態では、本発明は、異脂肪血症の進行または発症を予防、抑制、または治療する方法に関し、予防、抑制、または治療を必要としている哺乳動物患者、例えば、ヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を、単独で、または所望により、本発明の他の化合物および／もしくは少なくとも１種の他のタイプの治療剤と組み合わせて投与する工程を含む。

（発明の詳細な説明）
本明細書において記載されている化合物は、不斉中心を有し得る。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体において単離し得る。ラセミ体の分割による、または光学活性な出発物質からの合成によるなど、光学活性な形態の調製方法は当技術分野で周知である。オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合などはまた、本明細書に記載する化合物中に存在することができ、全てのこのような安定的な異性体は、本発明において意図されている。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、記載され、異性体の混合物として、または分離した異性体形態として単離し得る。構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体、および全ての幾何異性体形態は、特定の立体化学または異性体形態が特に示されない限り意図されている。

「置換されている」という用語は、本明細書で使用する場合、指定した原子または環上の任意の１個もしくは複数の水素が、示された基からの選択肢で置き換えられていることを意味する（ただし、指定した原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定的な化合物がもたらされるものとする）。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置き換えられている。

任意の変数（例えば、Ｒ^ａ）が、化合物について任意の構成要素または式中で複数回出現する場合、その定義は各々、その定義から独立している。したがって、例えば、ある基が０〜２個のＲ^ａで置換されていることが示されている場合、前記基は、２個までのＲ^ａ基で適宜置換されていてもよく、Ｒ^ａは各々、Ｒ^ａの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定的な化合物をもたらす場合のみ許容される。

置換基への結合が環中の２個の原子を連結している結合に交差していることが示されている場合、このような置換基は、環上の任意の原子に結合し得る。置換基が、原子（この原子を介してこのような置換基が所与の式の化合物の残りに結合している）を示すことなく示されている場合、このような置換基は、このような置換基中の任意の原子を介して結合し得る。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定的な化合物をもたらす場合のみ許容される。

別段の指示がない限り、「低級アルキル」、「アルキル」または「ａｌｋ」という用語は、本明細書において単独でまたは他の基の一部として用いられる場合、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチル−ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの様々な分岐鎖異性体などの、直鎖中に１〜２０個の炭素、好ましくは１〜１０個の炭素、さらに好ましくは１〜８個の炭素を含有する直鎖および分岐鎖両方の炭化水素が含まれ；このような基は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ、またはＣＦ_３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／またはアルキルチオ、並びに（＝Ｏ）、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、（＝Ｓ）、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｎ（アルキル）_３ ^＋、−ＮＲ_ａＳＯ_２、−ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｃ、−ＳＯ_２Ｒ_ｃ−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−ＣＯ_２Ｒ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａ（ＳＯ_２）Ｒ_ｂ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａＣＯ_２Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａ（Ｃ_１〜４アルキレン）ＣＯ_２Ｒ_ｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル（式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、同じまたは異なり、水素、アルキル、アルケニル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（アルキル）、Ｃ_３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロ、または５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは同じ窒素原子に結合している場合は、結合してヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ_ｃは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂと同じ基から選択されるが、水素ではない）などの１〜４個の置換基などを所望により含み得る。各基Ｒ_ａおよびＲ_ｂ（水素以外の場合）、並びに各Ｒ_ｃ基は、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、および／またはＲ_ｃの任意の利用可能な炭素または窒素原子において結合した３個までのさらなる置換基を所望により有し、前記置換基（複数可）は、同じまたは異なり、（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_２〜６）アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、Ｏ（Ｃ_１〜６アルキル）、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、Ｎ（ＣＨ_３）_３ ^＋、ＳＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、Ｃ_３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロ、または５〜６員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される。置換アルキルが、アリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール基で置換されている場合、前記環系は、下記に定義する通りであり、したがって０個、１個、２個、または３個のこれもまた下記に定義する置換基を有し得る。

別段の指示がない限り、「シクロアルキル」という用語は、本明細書において単独でまたは他の基の一部として用いられる場合、環を形成する全部で３〜２０個の炭素、好ましくは環を形成する３〜１０個の炭素を含有する単環式アルキル、二環式アルキル（またはビシクロアルキル）、および三環式アルキルを含めて、１〜３個の環を含有する飽和または部分不飽和（１個もしくは２個の二重結合を含有する）環状炭化水素基を含み、アリールについて記載したような１個または２個の芳香環に縮合している場合があり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、

（これらの基のいずれかは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／またはアルキルについての置換基のいずれかなどの１〜４個の置換基で適宜置換されていてもよい）が挙げられる。

別段の指示がない限り、「低級アルケニル」または「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、直鎖中に１〜６個の二重結合を含む、直鎖中の２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、さらに好ましくは１〜８個の炭素の直鎖または分岐鎖基（ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニルなど）を意味し、これは１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および／または本明細書において示したアルキル置換基のいずれかで適宜置換されていてもよい。

別段の指示がない限り、「低級アルキニル」または「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、直鎖中に１個の三重結合を含む、直鎖中の２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、さらに好ましくは２〜８個の炭素の直鎖または分岐鎖基（２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル，３−ウンデシニル、４−ドデシニルなど）を意味し、これは１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／または本明細書において示したアルキル置換基のいずれかで適宜置換されていてもよい。

上記定義のようなアルキル基が、２個の異なる炭素原子において他の基に結合するための単結合を有する場合、それらは、「アルキレン」基と称され、「アルキル」についての上記定義のように適宜置換されていてもよい。

上記定義のようなアルケニル基および上記定義のようなアルキニル基が各々、２個の異なる炭素原子において結合するための単結合を有する場合、それらは「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と各々称され、「アルケニル」および「アルキニル」についての上記定義のように適宜置換されていてもよい。

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書において単独でまたは他の基の一部として用いられる場合、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素、並びにＣＦ_３を意味し、塩素またはフッ素が好ましい。

別段の指示がない限り、「アリール」という用語は、本明細書において単独でまたは他の基の一部として用いられる場合、環部分中に６〜１０個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基（１−ナフチルおよび２−ナフチルを含めて、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなど）を意味し、炭素環またはヘテロ環（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環など）に縮合した１〜３個のさらなる環を所望により含み得る。
例えば、

である。
アリール基は、利用可能な炭素原子を介して、１個、２個、または３個の置換基、例えば、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（アミノは、１個または２個の置換基（アルキル、アリール、または定義において言及された他のアリール化合物のいずれかである）を含む）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル−アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、またはアリールスルホン−アミノカルボニル、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、（＝Ｓ）、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｎ（アルキル）_３ ^＋、−ＮＲ_ａＳＯ_２、−ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｃ、−ＳＯ_２Ｒ_ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−ＣＯ_２Ｒ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａ（ＳＯ_２）Ｒ_ｂ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａＣＯ_２Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａ（Ｃ_１〜４アルキレン）ＣＯ_２Ｒ_ｂ（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、置換アルキル基について上記定義の通りであり、また同様に上記のように適宜置換されている）で適宜置換されていてもよい。さらに、アリール、特にフェニル基に結合している２個の置換基は、結合してさらなる環（縮合環またはスピロ環、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、または縮合ヘテロシクロまたはヘテロアリールなど）を形成し得る。アリールが、さらなる環で置換されている（またはそこに縮合した第２の環を有する）場合、前記環は、同様に（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_２〜４）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、Ｏ（Ｃ_１〜４アルキル）、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_３ ^＋、ＳＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／またはＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、および／または本明細書において示したアルキル置換基のいずれかの１〜２個で適宜置換されている。

別段の指示がない限り、「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」という用語は、本明細書において単独でまたは他の基の一部として用いられる場合、酸素原子に結合している上記のアルキル、アラルキル、またはアリール基のいずれかが含まれる。

別段の指示がない限り、「アミノ」という用語は、本明細書において単独でまたは他の基の一部として用いられる場合、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはチオアルキルなどの同一でも異なってもよい１個または２個の置換基で置換されていてもよいアミノを意味する。これらの置換基は、カルボン酸および／または上記で示したようなＲ_３基またはＲ_３についての置換基のいずれかでさらに置換し得る。さらに、アミノ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、または１−アゼピニル（アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、またはヒドロキシで適宜置換されている）を形成してもよい。

別段の指示がない限り、「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」という用語は、本明細書において単独でまたは他の基の一部として用いられる場合、硫黄原子に結合している上記のアルキル、アラルキル、またはアリール基のいずれかが含まれる。

別段の指示がない限り、「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」という用語は、本明細書において単独でまたは他の基の一部として用いられる場合、窒素原子に結合している上記のアルキル、アリール、またはアリールアルキル基のいずれかが挙げられる。

「アシル」という用語は、単独でまたは他の基の一部として、有機基に連結しているカルボニル基、より詳細には、基Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、および有機基に連結している二価基−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ−を意味する。基Ｒ_ｅは、本明細書に記載されているようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、もしくは置換アルキニル、または適切な場合は、相当する二価基、例えば、アルキレン、アルケニレンなどから選択することができる。

「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクロの」または「ヘテロシクリル」または「シクロヘテロアルキル」という用語は、置換および非置換非芳香族の３〜７員単環式基、７〜１１員の二環式基、および１０〜１５員の三環式基を意味し、環の少なくとも１個が、少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有する（シクロヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルともまた称される）。ヘテロ原子を含有するヘテロシクロ基の各環は、１個もしくは２個の酸素または硫黄原子および／あるいは１〜４個の窒素原子を含有することができる（ただし、各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、さらに環は少なくとも１個の炭素原子を含有する）。二環式および三環式基を完成する縮合環は、炭素原子のみを含有してもよく、飽和、部分飽和、または不飽和でもよい。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素原子は、所望により四級化されていてもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子において結合していてもよい。ヘテロシクロ環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、（＝Ｓ）、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｎ（アルキル）_３ ^＋、−ＮＲ_ａＳＯ_２、−ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｃ、−ＳＯ_２Ｒ_ｃ−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−ＣＯ_２Ｒ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａ（ＳＯ_２）Ｒ_ｂ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａＣＯ_２Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａ（Ｃ_１〜４アルキレン）ＣＯ_２Ｒ_ｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｃは、置換アルキル基について上記定義の通りであり、また同様に上記のように適宜置換されている）からなる群から選択される０個、１個、２個、または３個の置換基を含有していてもよい。ヘテロシクロがさらなる環で置換されている場合、前記環は、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_２〜４）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、Ｏ（Ｃ_１〜４アルキル）、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_３ ^＋、ＳＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／またはＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２の１〜２個で同様に適宜置換されている。

例示的単環式基には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが挙げられる。例示的二環式ヘテロシクロ基には、キヌクリジニルが挙げられる。

式（Ｉ）の化合物における好ましいヘテロシクロ基には、適宜置換されていてもよい

が挙げられる。

「ヘテロアリール」という用語は、単独でまたは他の基の一部として、環の少なくとも１個中に少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換および非置換芳香族で５員または６員の単環式基、９員または１０員の二環式基、および１１〜１４員の三環式基を意味する。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１個もしくは２個の酸素または硫黄原子および／あるいは１〜４個の窒素原子を含有することができる（ただし、各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を有する）。二環式および三環式基を完成する縮合環は、炭素原子のみを有してもよく、飽和、部分飽和、または不飽和でもよく、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル基を含んでもよい。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素原子は、所望により四級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全な芳香環を含まなくてはならないが、他の縮合環または環は、芳香族または非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子において結合していてもよい。ヘテロアリール環系は、アルキルについて示した置換基のいずれかでよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、（＝Ｓ）、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｎ（アルキル）_３ ^＋、−ＮＲ_ａＳＯ_２、−ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｃ、−ＳＯ_２Ｒ_ｃ−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−ＣＯ_２Ｒ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａ（ＳＯ_２）Ｒ_ｂ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａＣＯ_２Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａ（Ｃ_１〜４アルキレン）ＣＯ_２Ｒ_ｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、置換アルキル基について上記定義の通りであり、また同様に上記のように適宜置換されている）からなる群から選択することができる、０個、１個、２個または３個の置換基を含有していてもよい。ヘテロアリールがさらなる環で置換されている場合、前記環は、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_２〜４）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、Ｏ（Ｃ_１〜４アルキル）、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_３ ^＋、ＳＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／またはＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２の１〜２個で同様に適宜置換されている。

例示的単環式ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが挙げられる。

例示的二環式ヘテロアリール基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。

例示的三環式ヘテロアリール基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。

式（Ｉ）の化合物において、好ましいヘテロアリール基には、

などが挙げられる。

「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」または「シクロヘテロアルキルアルキル」という用語は、本明細書において単独でまたは他の基の一部として用いられる場合、Ｃ原子またはヘテロ原子を介してアルキル鎖に結合している上記定義のようなヘテロシクリル基を意味する。

「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、本明細書において単独でまたは他の基の一部として用いられる場合、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して上記定義のようなアルキル鎖、アルキレン、またはアルケニレンに連結している上記定義のようなヘテロアリール基を意味する。

「シアノ」という用語は、本明細書で使用する場合、−ＣＮ基を意味する。

「ニトロ」という用語は、本明細書で使用する場合、−ＮＯ_２基を意味する。

「ヒドロキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、−ＯＨ基を意味する。

別段の指示がない限り、特に指定したアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル）、またはヘテロアリール（例えば、イミダゾリル）について言及した場合、具体的な別段の指示がない限り、その言及は、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基について上記に記載したものから選択される、０〜３個、好ましくは０〜２個の置換基を有する環を含むことを意図する。

「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄および窒素を含む。

「炭素環式」という用語は、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和または不飽和の単環式または二環式環を意味する。したがって、この用語には、シクロアルキルおよびアリール環が含まれる。炭素環は置換されていてもよく、この場合、置換基はシクロアルキルおよびアリール基について上記で記載したものから選択される。

「不飽和」という用語が、本明細書において環または基を意味するために使用される場合、その環または基は、完全不飽和または部分不飽和でよい。

明細書を通して、基およびその置換基は、薬学的に許容される化合物および／または薬学的に許容される化合物の作製に有用な中間化合物として有用な、安定的な部分および化合物および化合物を提供するために当業者によって選択し得る。

「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために適切で、妥当な便益／リスク比と釣り合った、それらの化合物、材料、組成物、および／または剤形を意味するために用いられる。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、開示された化合物の誘導体を意味し、ここでは親化合物は、その酸性または塩基性塩を作製することによって修飾される。

薬学的に許容される「塩」および「塩（複数）」という用語は、無機および有機の塩基と形成される塩基性塩を意味し得る。このような塩には、アンモニウム塩；アルカリ金属塩（リチウム、ナトリウム、およびカリウム塩（これが好ましい）など）；アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩など）；アミン塩などの有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびヒドラバミン塩）；およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸を有する塩；および双性イオン、いわゆる「分子内塩」が挙げられる。無毒性で薬学的に許容される塩が好ましいが、例えば、生成物の単離または精製において他の塩もまた有用である。

薬学的に許容される「塩」および「塩（複数）」という用語はまた、酸付加塩を含む。これらは、例えば、強無機酸（鉱酸（例えば、硫酸、リン酸）、またはハロゲン化水素酸（ＨＣｌもしくはＨＢｒなど）など）と、強有機カルボン酸（例えばハロゲンで置換されている、または置換されていない１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸など（例えば、酢酸）、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸など（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、もしくはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸など（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、もしくはクエン酸）、アミノ酸など（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸またはリシンもしくはアルギニン）、または安息香酸）と、あるいは有機スルホン酸（例えばハロゲンで置換されていない、または置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルまたはアリールスルホン酸など、例えば、メタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸）と形成される。

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的手法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、水中でもしくは有機溶媒中で、または２種の混合物中で（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールなどの非水性媒体、またはアセトニトリルが好ましい）、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。適切な塩のリストは、その開示が参照により本明細書に組み込まれているRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985)に見い出される。

明細書を通して、基およびその置換基は、薬学的に許容される化合物および／または薬学的に許容される化合物の作製に有用な中間化合物として有用な、安定的な部分および化合物および化合物を提供するために当業者により選択し得る。

インビボで変換されて生理活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供することができる任意の化合物は、本発明の範囲と趣旨内のプロドラッグである。

「プロドラッグ」という用語は、対象に投与されると、代謝または化学過程による化学変換を受けて、式の化合物、および／または塩および／またはその溶媒和物を生じさせる化合物を表す。例えば、カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解されることによって、プロドラッグとしての役割を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成し、それ自体が式の化合物をもたらすことができる。加水分解は多くの場合主に消化酵素の影響下で起こるため、このようなプロドラッグは、好ましくは経口投与される。エステルそれ自体が活性の場合、または加水分解が血液中で起こる場合に、非経口投与を使用してもよい。

「プロドラッグ」という用語は、本明細書において用いられる場合、当業者には公知の手順を用いて、式Ｉの化合物の１個または複数のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、またはアリール置換アシル化剤と反応させることにより、アセテート、ピバレート、メチルカルボネート、ベンゾエートなどを生じさせることによって形成されるエステルおよびカルボネートを含む。

様々な形態のプロドラッグは、当技術分野で周知であり、
ａ）The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch. 31 (Academic Press, 1996)；
ｂ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)；
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch. 5, pp. 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991)；および
ｄ）Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)において記載されている。前記参考文献は、参照により本明細書中に組み込まれている。

式（Ｉ）の化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例には、Ｃ_１〜６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１〜６アルカノイルオキシ−Ｃ_１〜６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、またはプロピオニルオキシメチル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_１〜６アルキル、例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル、並びに例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野において使用される他の周知の生理的に加水分解可能なエステルが挙げられる。このようなエステルは、従来の当技術分野で公知の技術によって調製し得る。

プロドラッグエステルの例は、下記の基、（１−アルカノイルオキシ）アルキル

（式中、Ｒ^ｚ、Ｒ^ｔ、およびＲ^ｙは、Ｈ、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるが、Ｒ^ｚＯは、ＨＯではない）を含む。

このようなプロドラッグエステルの例には、

が挙げられる。

適切なプロドラッグエステルの他の例には、

（式中、Ｒ^ｚは、Ｈ、アルキル（メチルまたはｔ−ブチルなど）、アリールアルキル（ベンジルなど）またはアリール（フェニルなど）でよく；Ｒ^ｖは、Ｈ、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり、Ｒ^ｕは、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはアルコキシルであり、ｎ_１は、０、１、または２である）が挙げられる。

「互変異性体」という用語は、それらの互変異性型中で存在し得る式Ｉの化合物およびその塩を意味し、水素原子は分子の他の部分へと置き換えられ、分子の原子間の化学結合は結果的に再配置されている。全ての互変異性型は、それらが存在し得る限りにおいて、本発明内に含められることを理解すべきである。

さらに、式Ｉの化合物は、それらの調製の後で、好ましくは単離しおよび精製し、重量で９９％以上の式Ｉの化合物（「実質的に純粋な」化合物Ｉ）の量を含有する組成物を得て、それを次いで本明細書に記載するように使用または製剤する。このような式Ｉの「実質的に純粋な」化合物もまた、本明細書において本発明の一部として意図される。

本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物中で、または純粋なもしくは実質的に純粋な形態中で意図される。本発明の化合物は、Ｒ置換基の任意の１つを含めた炭素原子のいずれかにおいて不斉中心を有することができ、かつ／または多形を示すことができる。その結果として、式Ｉの化合物は、エナンチオマー、またはジアストレオマー形態中で、またはそれらの混合物中で存在することができる。調製方法は、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを出発物質として用いることができる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を調製する場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフ的にまたは分別結晶によって分離することができる。

「安定的な化合物」および「安定的な構造」は、十分にロバストで、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、効果的な治療剤への製剤を経る化合物を示すことを意味する。本発明は、安定的な化合物を具体化することを意図する。

「治療有効量」は、本発明の化合物単独の量、または特許請求した化合物の組合せの量、または糖尿病および／もしくは肥満症の治療または予防に有効な他の活性成分と組み合わせた本発明の化合物の量を含むことを意図する。

本明細書で使用する場合、「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける病態の治療を包含し：（ａ）病態が哺乳動物において起こることを予防すること（特に、このような哺乳動物が病態に罹患しやすいが、それに罹患しているとまだ診断されていない場合）；（ｂ）病態を抑制すること、すなわち、その進行を抑止すること；および／または（ｃ）病態を軽減すること、すなわち、病態の後退をもたらすことを含む。

（合成）
式ＩおよびＩａの化合物は、下記の反応スキームおよびその説明、並びに当業者が使用し得る関連する文献の手順において示されているように調製し得る。これらの反応についての例示的試薬および手順を、以下および実施例において示す。

スキーム１は、本発明の式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣの化合物（本発明の式Ｉの化合物のサブセット）の調製方法を記載する。５−チオシアナトチアゾール−２−アミンＩＩＩは、２−アミノ−５−ブロモチアゾールヒドロブロミドＩＩを、チオシアン酸カリウムによって処理することにより得ることができる。アミドＶは、適切なアミドカップリング試薬（ＤＥＰＢＴ、ＢＯＰ、ＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、ＥＤＡＣ／ＨＯＡＴ、またはＰｙＢＯＰなど）、またはThe Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, 2^nd Ed., Bodanszky, Miklos (1993))において記載されているそれらの試薬を使用して、例えばＷＯ０２／４６１７３において記載されている手順に従って、アミンＩＩＩと酸ＩＶとの反応から得ることができる。中間体チオシアネートＶの水酸化ホウ素ナトリウムによる還元、続いて塩化物または臭化物ＶＩ（商業的に得ることができ、または文献において公知の方法もしくは当業者によって知られている他の方法によって容易に調製される）による処理によって、相当する式ＩＡの化合物（式Ｉの化合物のサブセット）である硫化物がもたらされる。化合物ＩＡの適切な酸化試薬（Ｈ_２Ｏ_２／ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール、またはＯｘｏｎｅ（登録商標）、または当業者によって使用される他の試薬など）によるそれに続く酸化によって、式ＩＢの化合物（式Ｉの化合物のサブセット）である相当するスルホンがもたらされる。さらに、化合物ＩＡの適切な酸化剤（メタ−クロロ過安息香酸、または当業者によって使用される他の薬剤など）による酸化によって、式ＩＣの化合物（式Ｉの化合物のサブセット）である相当するスルホキシドがもたらされる。

スキーム２は、本発明の式ＩＡの化合物（本発明の式Ｉの化合物のサブセット）の代替の調製方法を記載する。中間体チオシアネートＩＩＩの水酸化ホウ素ナトリウムによる還元、それに続く塩化物または臭化物ＶＩ（文献において公知の方法または当業者によって知られている他の方法によって容易に合成される）による処理によって、中間体チオアルキルチアゾールＶＩＩがもたらされる。アミドＩＡは、適切なアミドカップリング試薬（ＤＥＰＢＴ、ＢＯＰ、ＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、ＥＤＡＣ／ＨＯＡＴ、ＰｙＢＯＰなど）、またはThe Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, 2^nd Ed., Bodanszky, Miklos (1993))において記載されているそれらの試薬を使用して、例えばＷＯ０２／４６１７３において記載されている手順に従うことによって、アミンＶＩＩの酸ＩＶとの反応から得られ、式ＩＡの化合物（式Ｉの化合物のサブセット）を生じさせることができる。

スキーム３は、本発明の式ＩＤの化合物（本発明の式Ｉの化合物のサブセット）の調製方法を記載する。アミノチアゾール中間体ＶＩＩＩは、塩基の存在下で（例えば、還流させながらアセトン中の炭酸セシウム；ＷＯ０２／５００７１において記載されている手順）、２−アミノ−５−ブロモチアゾールモノヒドロブロミドＩＩを、適切に置換されたヒドロキシベンゼンまたはヒドロキシヘテロアリール化合物ＸＸＩ（文献において公知の方法、または当業者によって使用される他の方法によって容易に合成される）によって処理することにより得ることができる。所望のアミドＩＤは、ピリジン、ピリジン／ＤＭＡＰ、またはＮａＨＣＯ_３などの適切な塩基を使用して、アミンＶＩＩＩと酸塩化物または酸フッ化物ＩＸ（相当する酸ＩＶの塩化オキサリル／ＤＭＦまたはシアヌル酸フルオリド／ピリジンによる処理によって調製される）との反応から得られ、式ＩＤの化合物（式Ｉの化合物のサブセット）を生じさせることができる。代わりに、アミド１Ｄは、適切なアミドカップリング試薬（ＢＯＰ、ＥＤＡＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＡＣ／ＨＯＡＴ、ＰｙＢＯＰなど）を使用して、アミンＶＩＩＩと相当するカルボン酸ＩＶとの反応から得ることができる。

スキーム４は、本発明の式ＩＥの化合物（本発明の式Ｉの化合物のサブセット）の調製方法を記載する。２−アミノ−５−ブロモチアゾールＸは、相当する２−ニトロ−５−ブロモチアゾールＸＩに変換することができる（例えば、典型的なザントマイヤー型条件下、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:5521-5525 (2004)）。次いで、ブロモチアゾールＸＩは、置換反応において、種々のアミンＸＩＩ（第一級アミン（Ｒ_５ａ＝Ｈである）、および第二級アミン（Ｒ_５ａ＝アルキルである）を含めて）と反応させ、５−アミノ−２−ニトロ−チアゾールＸＩＩＩを生じさせることができる。ニトロチアゾールＸＩＩＩは、種々の方法によって、例えば、水素付加または亜ジチオン酸ナトリウムによって、相当するアミノチアゾールＸＩＶに還元することができる。次いで、所望のアミドＩＥを、適切なアミドカップリング試薬（ＤＥＰＢＴ、ＢＯＰ、ＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、ＥＤＡＣ／ＨＯＡＴ、ＰｙＢＯＰなど）、またはThe Practice of Peptide Synthesis (Spring-Verlag, 2^nd Ed., Bodanszky, Miklos (1993))において記載されている試薬を使用して、例えば、ＷＯ２００２／４６１７３において記載されている手順に従って、アミノチアゾールＸＩＶとカルボン酸ＩＶとの反応から得ることができる。代わりに、アミドＩＥは、アミノチアゾールＸＩＶと酸ＩＶから得られる相当する酸塩化物ＩＸ（例えば、塩化オキサリルを介して）との反応から得ることができる。

カルボン酸ＩＶは、スキーム５において示される下記の２つの経路の１つによって調製することができる。経路１（Ｒ_１＝Ｒ_２である場合）において、酸ＩＶは、１）塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウムなど）の存在下で３，５−ジヒドロキシベンゾエートＸＶのハロゲン化物ＸＶＩによるアルキル化、および２）塩基性または酸性条件下でアルキル化カルボン酸誘導体の加水分解を伴う２工程の手順を介して調製される。経路２（Ｒ_１がＲ_２と異なる場合）において、フェノール基の１つの選択的モノ保護は、例えば、炭酸カリウムの存在下での臭化ベンジルによる３，５−ジヒドロキシベンゾエートＸＶのアルキル化（ＷＯ２００５／１２１１１０において記載されているような）、それに続く光延反応によるＲ_１基の導入によって達成することができる［概説については、Synthesis, 1 (1981); Org. React., 42:335 (1992)を参照されたい］。ベンジルエーテルＸＶＩＩＩの脱保護、それに続くハロゲン化物Ｒ_２−Ｘ（ＸＩＸ）によるアルキル化または光延反応およびエステル加水分解によって、酸ＩＶがもたらされる。

スキーム６は、本発明の式ＩＦの化合物（本発明の式Ｉの化合物のサブセット）の調製方法を記載する。アミノピリミジン中間体ＸＸＩＩは、塩基の存在下で（例えば、加熱しながらＤＭＦ中の炭酸セシウム；Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:2185-2188 (2001)において記載されている手順）、２−アミノ−ハロピリミジンＸＸを、文献において公知の方法または当業者によって知られている他の方法によって容易に合成される適切に置換されたヒドロキシベンゼンまたはヒドロキシヘテロアリール化合物（ＸＸＩ）によって処理することにより得ることができる。所望のアミドＩＦは、適切なアミドカップリング試薬（ＤＥＰＢＴ、ＢＯＰ、ＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、ＥＤＡＣ／ＨＯＡＴ、ＰｙＢＯＰなど）、またはThe Practice of Peptide Synthesis (Spring-Verlag, 2^nd Ed., Bodanszky, Miklos (1993))において記載されているそれらの試薬を使用して、例えば、ＷＯ２００２／４６１７３において記載されている手順に従うことによって、アミノピリミジンＸＸＩＩと酸ＩＶとの反応から得ることができる。代わりに、アミドＩＦは、アミノピリミジンＸＸＩＩと酸ＩＶから得られる相当する酸塩化物ＩＸ（例えば、塩化オキサリルとの反応を介して）との反応から得ることができる。

スキーム７は、本発明の式ＩＧの化合物（本発明の式Ｉの化合物のサブセット）の調製方法を記載する。アミノピリミジン中間体ＸＸＩＶは、J. Chem. Res., 747-749 (2005)において全体的に記載されているように、加熱しながら２−アミノ−ハロピリミジンＸＸを、適切に置換されたアルコール（ＸＸＩＩＩ）のアルコキシド（アルコキシドは、アルコールと適切な塩基、例えば、ＮａＮ（ＴＭＳ）_２との反応から調製することができる）によって処理することにより得ることができる。所望のアミドＩＧは、スキーム６について記載されているような適切なアミドカップリング試薬（ＤＥＰＢＴ、ＢＯＰ、ＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、ＥＤＡＣ／ＨＯＡＴ、またはＰｙＢＯＰなど）などを使用して、例えば、ＷＯ２００２／４６１７３において記載されている手順に従うことによって、アミノピリミジンＸＸＩＶと酸ＩＶとの反応から得ることができる。代わりに、アミドＩＧは、アミノピリミジンＸＸＩＶと酸ＩＶから得られる相当する酸塩化物ＩＸ（例えば、塩化オキサリルとの反応を介して）との反応から得ることができる。

スキーム８は、本発明の式ＩＨ、ＩＩ、およびＩＪの化合物（本発明の式Ｉの化合物のサブセット）の調製方法を記載する。アミノピリミジン中間体ＸＸＶＩは、２−アミノ−ハロピリミジンＸＸを、チオラート（ＮａＨまたはＮａＮ（ＴＭＳ）_２などの適切な塩基を使用して、置換チオールＸＸＶから得られる）によって処理することにより得ることができる。アミド１Ｈは、適切なアミドカップリング試薬（ＤＥＰＢＴ、ＢＯＰ、ＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、ＥＤＡＣ／ＨＯＡＴ、またはＰｙＢＯＰなど）、またはThe Practice of Peptide Synthesis (Spring-Verlag, 2^nd Ed., Bodanszky, Miklos (1993))において記載されているそれらの試薬を使用して、例えば、ＷＯ０２／４６１７３において記載されている手順に従って、アミンＸＸＶＩと酸ＩＶとの反応から得ることができる。代わりに、アミドＩＨは、アミンＸＸＶＩと酸ＩＶから得た相当する酸塩化物ＩＸ（例えば、塩化オキサリルとの反応を介して）との反応から得ることができる。硫化物含有化合物ＩＨのＯｘｏｎｅ（登録商標）などの適切な酸化試薬、または当業者によって使用される他の試薬によるそれに続く酸化によって、式ＩＩの化合物（式Ｉの化合物のサブセット）である相当するスルホンがもたらされる。さらに、メタ−クロロ過安息香酸などの適切な酸化剤、または当業者によって使用される他の薬剤による化合物ＩＨの酸化によって、式ＩＪの化合物（式Ｉの化合物のサブセット）である相当するスルホキシドが得られる。

スキーム９は、本発明の式ＩＫの化合物（本発明の式Ｉの化合物のサブセット）の調製方法を記載する。アミノピリミジン中間体ＸＸＶＩＩは、第三級アミンの存在下で加熱しながら、２−アミノ−ハロピリミジンＸＸを、第一級または第二級アミンによって処理することにより得ることができる（例えば、J. Am. Chem. Soc.,124:1594-1596 (2002)におけるように）。所望のアミドＩＫは、適切な塩基の存在下でアミノピリミジンＸＸＶＩＩと酸塩化物ＩＸ（相当する酸ＩＶの塩化オキサリル／ＤＭＦによる処理によって調製される）との反応から得ることができる。代わりに、アミドＩＫは、スキーム６について記載されているようなＢＯＰ、ＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、ＥＤＡＣ／ＨＯＡＴ、またはＰｙＢＯＰなどの適切なアミドカップリング試薬を使用して、アミノピリミジンＸＸＶＩＩと相当するカルボン酸ＩＶとの反応から得ることができる。

スキーム１０は、本発明の式ＩＬの化合物（本発明の式Ｉの化合物のサブセット）の調製方法を記載する。アミノピリミジン中間体ＸＸＩＸは、塩基および適切なリガンドを有するパラジウム触媒（例えば、加熱しながら、炭酸セシウムおよびＰｄ_２（ｄｂａ）_３／ＤＰＰＦ；J. Med. Chem.,48:4892-4909 (2005)において記載されている手順）の存在下で、２−アミノ−ハロピリミジンＸＸを、文献において公知の方法または当業者によって知られている他の方法によって容易に合成される適切に置換されたアニリンまたはアミノヘテロアリール化合物（ＸＸＶＩＩＩ）によって処理することにより得ることができる。所望のアミドＩＬは、塩基の存在下でアミノピリミジンＸＸＩＸと酸ＩＶから得た酸塩化物ＩＸ（例えば、塩化オキサリルとの反応を介して）との反応から得ることができる。代わりに、アミドＩＬは、適切なアミドカップリング試薬（ＤＥＰＢＴ、ＢＯＰ、ＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、ＥＤＡＣ／ＨＯＡＴ、またはＰｙＢＯＰなど）、またはThe Practice of Peptide Synthesis (Spring-Verlag, 2^nd Ed., Bodanszky, Miklos (1993))において記載されているそれらの試薬を使用して、ＷＯ２００２／４６１７３からの手順に従うことによって、アミノピリミジンＸＸＩＸと酸ＩＶとの反応から得ることができる。

スキーム１〜１０において、

のように上記で定義する環系のいずれかを、チアゾール環系およびピリミジン環系の代わりに用いて、本発明の相当する化合物Ｉを生成し得ることは理解されるであろう。

（有用性および組合せ）
Ａ．有用性
本発明の化合物は、酵素グルコキナーゼの活性の賦活剤としての活性を有し、したがって、グルコキナーゼ活性と関連する疾患の治療において使用し得る。

したがって、本発明の化合物は、それだけに限らないが、糖尿病および関連する症状、糖尿病と関連する微小血管合併症、糖尿病と関連する大血管合併症、心血管疾患、メタボリックシンドロームおよびその構成要素である症状、並びに他の疾患を治療、予防、または進行を遅延させることを含めた、種々の症状および障害の治療のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。その結果として、本発明の化合物は、糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびそれの続発症、心臓機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、感染症、癌、血管性再狭窄、膵臓炎、神経変性疾患、脂質障害、認知機能障害および認知症、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連のリポジストロフィー、および緑内障の予防、抑制、または治療において使用することができると考えられる。

メタボリックシンドロームまたは「症候群Ｘ」は、Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287:356-359 (2002)およびArbeeny et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001)において記載されている。

Ｂ．組合せ
本発明にはその範囲内で、活性成分として、治療有効量の式Ｉの化合物の少なくとも１種を、単独で、または医薬担体もしくは希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物が含まれる。所望により、本発明の化合物は、単独で、他の本発明の化合物と組み合わせて、あるいは１種もしくは複数の他の治療剤（複数可）、例えば、抗糖尿病薬または他の医薬活性物質と組み合わせて使用することができる。

本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性の他の賦活剤、または抗糖尿病薬、抗高血糖剤、抗高インスリン剤、抗網膜症剤、抗神経障害剤、抗腎障害剤、抗アテローム硬化症剤、抗感染症薬、抗虚血剤、抗アテローム硬化剤、抗肥満薬、抗異脂肪血症剤、抗高脂血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗虚血剤、抗癌剤、抗細胞毒性剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質低下薬、食欲抑制剤、記憶増強剤、および認知剤を含めた１種もしくは複数の上記の障害の治療に有用な他の適切な治療剤と組み合わせて用いてもよい。

本発明の化合物と組み合わせて使用するための適切な抗糖尿病薬の例には、インスリンおよびインスリン類似体：ＬｙｓＰｒｏインスリン、インスリンを含む吸入製剤；グルカゴン様ペプチド；スルホニル尿素および類似体：クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；α２−アンタゴニストおよびイミダゾリン：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進剤：リノグリリド、インスリノトロピン、エキセンディン−４、ＢＴＳ−６７５８２、Ａ−４１６６；チアゾリジンジオン（ＰＰＡＲγアゴニスト）：シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン；非チアゾリジンジオンＰＰＡＲ−γアゴニスト；選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲＭ；例えば、Ｍｅｔａｂｏｌｅｘからのメタグリダセン）；ＰＰＡＲ−αアゴニスト；ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト；ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δパンアゴニスト；ＳＧＬＴ２阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤；アルドースレダクターゼ阻害剤；ＲＸＲアゴニスト：ＪＴＴ−５０１、ＭＸ−６０５４、ＤＲＦ２５９３、ＬＧ１００２６８；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；α−グルコシダーゼ阻害剤：プレコース、アカルボース、ミグリトール、エミグリタート、ボグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５；β−アゴニスト：ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、Ｒｏ１６−８７１４、ＩＣＩＤ７１１４、ＣＬ３１６，２４３、ＴＡＫ−６６７、ＡＺ４０１４０；ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ型両方のホスホジエステラーゼ阻害剤：シルデナフィル、Ｌ６８６３９８：Ｌ−３８６，３９８；アミリンアンタゴニスト：プラムリンチド、ＡＣ−１３７；リポキシゲナーゼ阻害剤：マソプロカル；ソマトスタチン類似体：ＢＭ−２３０１４、セグリチド、オクトレオチド；グルカゴンアンタゴニスト：ＢＡＹ２７６−９９５５；インスリンシグナル伝達アゴニスト、インスリン模倣物、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤：Ｌ−７８３２８１、ＴＥＲ１７４１１、ＴＥＲ１７５２９；糖新生阻害剤：ＧＰ３０３４；ソマトスタチン類似体およびアンタゴニスト；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピモクス、ＷＡＧ９９４；グルコース輸送刺激剤：ＢＭ−１３０７９５；グルコースシンターゼキナーゼ阻害剤：塩化リチウム、ＣＴ９８０１４、ＣＴ９８０２３；およびガラニン受容体アゴニストが挙げられる。

他の適切なチアゾリジンジオンには、三菱ウェルファーマのＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０１６号に開示されている）、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅのファルグリタザル（ＧＩ−２６２５７０）、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、Ｐｆｉｚｅｒ）、またはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、Ｐｆｉｚｅｒ）、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（Ｍｅｒｃｋ）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４もしくはバラグリタゾン（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）、またはＹＭ−４４０（山之内製薬）が挙げられる。

適切なＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストには、マルグリタザー（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、テサグリタザール（Ａｓｔｒａ／Ｚｅｎｅｃａ）、ナベグリタザール（Ｌｉｌｌｙ／Ｌｉｇａｎｄ）；ＡＶＥ−０８４７（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；ＴＡＫ−６５４（武田薬品）、並びにMurakami et al., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma; Effect of PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes, 47:1841-1847 (1998)、ＷＯ０１／２１６０２およびＵＳ６，４１４，００２（その開示は参照により本明細書に組み込まれており、そこに示された投与量を用い、好ましいと指定された化合物は、本明細書における使用のために好ましい）において開示されているものが挙げられる。適切なＰＰＡＲδアゴニストには、例えば、ＧＷ−５０１５１６（Ｇｌａｘｏ）が挙げられる。適切なＰＰＡＲα／γ／δパンアゴニストには、例えば、ＧＷ−６７７９５４（Ｇｌａｘｏ）が挙げられる。

適切なα２アンタゴニストにはまた、本明細書に示したような投与量を用いた、ＷＯ００／５９５０６において開示されているものが含まれる。

適切なＳＧＬＴ２阻害剤には、Ｔ−１０９５、フロリジン、ＷＡＹ−１２３７８３、およびＷＯ０１／２７１２８において記載されているものが挙げられる。

適切なＤＰＰ４阻害剤には、上記の参考文献において示されるような投与量を用いた、サクサグリプチン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ビルダグリプチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびシタグリプチン（Ｍｅｒｃｋ）；並びにＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６７２７８（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６１４３１（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）において開示されているもの；Hughes et al., Biochemistry, 38(36):11597-11603 (1999)によって開示されているようなＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 8:1537-1540 (1998)によって開示されているようなＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）；Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 6(22):1163-1166 and 2745-2748 (1996)によって開示されているような２−シアノピロリジドおよび４−シアノピロリジドが挙げられる。

適切なアルドースレダクターゼ阻害剤には、ＷＯ９９／２６６５９において開示されているものなどが挙げられる。

適切なメグリチニドには、ナテグリニド（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）またはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／キッセイ薬品）が挙げられる。

グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の例には、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（Ｈａｂｅｎｅｒへの米国特許第５，６１４，４９２号に開示されているように）、並びにＡＣ２９９３（Ａｍｙｌｉｎ）、およびＬＹ−３１５９０２（Ｌｉｌｌｙ）が挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗糖尿病薬には、エルゴセットおよびＤ−カイロイノシトールが挙げられる。

適切な抗虚血剤には、それだけに限らないが、ＷＯ９９／４３６６３に開示されているものを含めて、医師用添付文書集において記載されているもの、およびＮＨＥ阻害剤が挙げられる。

適切な抗感染症薬の例は、それだけに限らないが、医師用添付文書集において記載されているものが含まれる抗生物質製剤である。

本発明の化合物と組み合わせて使用するための適切な脂質低下薬の例には、１種または複数のＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブル酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ^＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性のアップレギュレーター、胆汁酸捕捉剤、コレステロールエステル転送タンパク阻害剤（例えば、トルセトラピブ（Ｐｆｉｚｅｒ））、および／またはニコチン酸およびその誘導体が挙げられる。

上記のように用いることができるＭＴＰ阻害剤には、米国特許第５，５９５，８７２号、米国特許第５，７３９，１３５号、米国特許第５，７１２，２７９号、米国特許第５，７６０，２４６号、米国特許第５，８２７，８７５号、米国特許第５，８８５，９８３号、および米国特許第５，９６２，４４０号に開示されているものが挙げられる。

１種または複数の式Ｉの化合物と組み合わせて用いることのできるＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤には、米国特許第３，９８３，１４０号において開示されているようなメバスタチンおよび関連する化合物、米国特許第４，２３１，９３８号において開示されているようなロバスタチン（メビノリン）および関連する化合物、米国特許第４，３４６，２２７号において開示されているようなプラバスタチンおよび関連する化合物、米国特許第４，４４８，７８４号および同第４，４５０，１７１号において開示されているようなシンバスタチンおよび関連する化合物が挙げられる。本明細書において用いることができる他のＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤には、それだけに限らないが、米国特許第５，３５４，７７２号において開示されているフルバスタチン；米国特許第５，００６，５３０号および同第５，１７７，０８０号において開示されているようなセリバスタチン；米国特許第４，６８１，８９３号、同第５，２７３，９９５号、同第５，３８５，９２９号および同第５，６８６，１０４号において開示されているようなアトルバスタチン；米国特許第５，０１１，９３０号において開示されているようなアタバスタチン（日産／三共のニスバスタチン（ＮＫ−１０４））；米国特許第５，２６０，４４０号において開示されているようなビサスタチン（塩野義製薬−Ａｓｔｒａ／Ｚｅｎｅｃａ（ＺＤ−４５２２））；および米国特許第５，７５３，６７５号において開示されている関連するスタチン化合物；米国特許第４，６１３，６１０号において開示されているようなメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体；国際出願第ＷＯ８６／０３４８８号において開示されているようなメバロノラクトン誘導体のインデン類似体；米国特許第４，６４７，５７６号において開示されているような６−［２−（置換−ピロール−１−イル）アルキル）ピラン−２−オンおよびその誘導体；ＳｅａｒｌｅのＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセテート；国際出願第ＷＯ８６／０７０５４号において開示されているようなメバロノラクトンのイミダゾール類似体；仏国特許第２，５９６，３９３号において開示されているような３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体；欧州特許出願第０２２１０２５号において開示されているような２，３−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体；米国特許第４，６８６，２３７号において開示されているようなメバロノラクトンのナフチル類似体；米国特許第４，４９９，２８９号において開示されているようなオクタヒドロナフタレン；欧州特許出願第０１４２１４６Ａ２号において開示されているようなメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体；並びに米国特許第５，５０６，２１９号および同第５，６９１，３２２号において開示されているようなキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられる。

好ましい抗高脂血症剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、およびＺＤ−４５２２である。

さらに、ＧＢ２２０５８３７において開示されているものなどのＨＭＧＣｏＡレダクターゼを阻害するのに有用なホスフィン酸化合物は、本発明の化合物と組み合わせて使用するために適切である。

本明細書における使用のために適切なスクアレンシンテターゼ阻害剤には、それだけに限らないが、米国特許第５，７１２，３９６号において開示されているα−ホスホノ−スルホネート、イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネートを含めたBiller et al., J. Med. Chem., 31(10):1869-1871 (1988)によって開示されているもの、並びに、例えば、米国特許第４，８７１，７２１号および同第４，９２４，０２４号およびBiller, S.A. et al., Current Pharmaceutical Design, 2:1-40 (1996)において開示されているような他の公知のスクアレンシンテターゼ阻害剤が挙げられる。

さらに、本明細書における使用に適切な他のスクアレンシンテターゼ阻害剤には、Ortiz de Montellano, P. et al., J. Med. Chem., 20:243-249 (1977)によって開示されているテルペノイドピロホスフェート、Corey et al.、J. Am. Chem. Soc.,98:1291-1293 (1976)によって開示されているようなファルネシル二リン酸類似体Ａおよびプレスクアレンピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類似体、McClard, R.W. et al., J. Am. Chem. Soc., 109:5544 (1987)によって報告されているホスフィニルホスホネート、並びにCapson, T.L., Ph.D. dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, Summaryによって報告されているシクロプロパンが挙げられる。

１種または複数の式Ｉの化合物と組み合わせて用いることのできるフィブル酸誘導体には、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、プロブコール、並びに米国特許第３，６７４，８３６号において開示されているような関連する化合物（プロブコールおよびゲンフィブロジルが好ましい）、胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（Ｓｅｃｈｏｌｅｘ（登録商標）、Ｐｏｌｉｃｅｘｉｄｅ（登録商標））など）、並びにリポスタビル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）、ＥｉｓａｉＥ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（ＳＰＣ、Ｒｏｃｈｅ）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、ＡｊｉｎｏｍｏｔｏＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友製薬）、Ｓａｎｄｏｚ５８−０３５、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｙａｎａｍｉｄＣＬ−２７７，０８２およびＣＬ−２８３，５４６（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモクス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体（米国特許第４，７５９，９２３号において開示されているような）、第四級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）およびイオネン（米国特許第４，０２７，００９号において開示されているような）、並びに他の公知の血清コレステロール低下剤が挙げられる。

１種または複数の式Ｉの化合物と組み合わせて用いることのできるＡＣＡＴ阻害剤には、Drugs of the Future, 24:9-15 (1999)（アバシミブ）；Nicolosi et al., "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Atherosclerosis (Shannon, Irel.), 137(1):77-85 (1998)；Ghiselli, G., "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Cardiovasc. Drug Rev., 16(1):16-30 (1998)；Smith, C. et al., "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(1):47-50 (1996)；Krause, B.R. et al., Chapter 6: "ACAT Inhibitors: Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti-Atherosclerotic Activities in Experimental Animals", Inflammation: Mediators and Pathways, CRC Press, Inc., publ., Ruffolo, Jr., R.R. et al., eds., pp. 173-198 (1995)；Sliskovic et al., "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Curr. Med. Chem., 1(3):204-225 (1994)；Stout et al., "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Chemtracts: Org. Chem., 8(6):359-362 (1995)において開示されているもの、またはＴＳ−９６２（大正製薬株式会社）が挙げられる。

抗高脂血症剤は、ＭＤ−７００（大正製薬株式会社）およびＬＹ２９５４２７（ＥｌｉＬｉｌｌｙ）などのＬＤ２受容体活性のアップレギュレーターであり得る。

本発明の化合物と組み合わせて使用するための適切なコレステロール吸収阻害剤の例には、ＳＣＨ４８４６１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、並びにAtherosclerosis,115:45-63(1995)およびJ. Med. Chem.,41:973 (1998)において開示されているものなどが挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて使用するための適切な回腸Ｎａ^＋／胆汁酸共輸送体阻害剤の例には、Drugs of the Future,24:425-430 (1999)において記載されているような化合物が挙げられる。

１種または複数の式Ｉの化合物と組み合わせて用いることのできるリポキシゲナーゼ阻害剤には、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害剤（ＷＯ９７／１２６１５において開示されているようなベンズイミダゾール誘導体、ＷＯ９７／１２６１３において開示されているような１５−ＬＯ阻害剤、ＷＯ９６／３８１４４において開示されているようなイソチアゾロン、並びにSendobry et al., "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology, 120:1199-1206 (1997)、およびCornicelli et al., "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 5:11-20 (1999)において開示されているような１５−ＬＯ阻害剤など）が挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて使用するための適切な抗アテローム硬化剤の例には、βアドレナリン遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤（Ｌ型およびＴ型；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿剤（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタキセンタン、アトルセンタン、並びに米国特許第５，６１２，３５９号および同第６，０４３，２６５号において開示されている化合物）、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ００／０１３８９において開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラットおよびゲモパトリラット）、並びにニトレートが挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて使用するための適切な抗肥満薬の例には、カンナビノイド受容体１アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、β３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取込み阻害剤、甲状腺受容体β薬、および／または食欲抑制剤が挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて所望により用いることのできるカンナビノイド受容体１アンタゴニストおよびインバースアゴニストには、リモナバント、ＳＬＶ３１９、およびHertzog, D.L., Expert Opin. Ther. Patents, 14:1435-1452 (2004)において開示されているものが挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて所望により用いることのできるβ３アドレナリンアゴニストには、ＡＪ９６７７（武田薬品／大日本製薬）、Ｌ７５０３５５（Ｍｅｒｃｋ）、またはＣＰ３３１６４８（Ｐｆｉｚｅｒ）、または米国特許第５，５４１，２０４号、同第５，７７０，６１５号、同第５，４９１，１３４号、同第５，７７６，９８３号および同第５，４８８，０６４号において開示されているような他の公知のβ３アゴニストが挙げられ、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０，３５５、およびＣＰ３３１６４８が好ましい。

本発明の化合物と組み合わせて所望により用いることのできるリパーゼ阻害剤の例には、オルリスタットまたはＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ）が挙げられ、オルリスタットが好ましい。

式Ｉの化合物と組み合わせて所望により用いることのできるセロトニン（およびドーパミン）再取込み阻害剤は、シブトラミン、トピラマート（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、またはアキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）でよく、シブトラミンおよびトピラマートが好ましい。

本発明の化合物と組み合わせて所望により用いることのできる甲状腺受容体β化合物の例には、ＷＯ９７／２１９９３（Ｕ．ＣａｌＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（ＫａｒｏＢｉｏ）、およびＷＯ００／０３９０７７（ＫａｒｏＢｉｏ）において開示されているものなどの甲状腺受容体リガンドが挙げられ、ＫａｒｏＢｉｏ利用の化合物が好ましい。

本発明の化合物と組み合わせて所望により用いることのできる食欲抑制剤には、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドールが挙げられ、デキサンフェタミンが好ましい。

本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の化合物には、ＣＣＫ受容体アゴニスト（例えば、ＳＲ−２７８９５Ｂ）；ガラニン受容体アンタゴニスト；ＭＣＲ−４アンタゴニスト（例えば、ＨＰ−２２８）；レプチンまたは模倣物；１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤；ウロコルチン模倣物、ＣＲＦアンタゴニスト、およびＣＲＦ結合タンパク質（例えば、ＲＵ−４８６、ウロコルチン）が挙げられる。

さらに、本発明の化合物は、それだけに限らないが、アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、エチレンイミン、およびトリアゼンなど）；代謝拮抗剤（葉酸アンタゴニスト、プリン類似体、およびピリミジン類似体など）；抗生物質（アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシンなど）；酵素（Ｌ−アスパラギナーゼ；ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤など）；５αレダクターゼ阻害剤；１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ３型の阻害剤；ホルモン剤（グルココルチコイド、エストロゲン／抗エストロゲン剤、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、および黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、酢酸オクトレオチドなど）；微小管撹乱剤（エクチナサイジンまたはそれらの類似体および誘導体など）；微小管安定化剤（タキサン、例えば、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、およびそれらの類似体、並びにエポチロンＡ〜Ｆなどのエポチロンおよびそれらの類似体など）；植物由来生成物（ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサンなど）；トポイソメラーゼ阻害剤；プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；種々の薬剤（ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、白金配位錯体（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）など）；抗癌剤および抗細胞毒性剤として使用される他の薬剤（生物学的応答調節剤、成長因子など）；免疫変調成分；並びにモノクローナル抗体を含めた、抗癌剤および抗細胞毒性剤と組み合わせて使用し得る。さらなる抗癌剤は、ＥＰ１１７７７９１において開示されている。本発明の化合物はまた、放射線療法と併せて使用し得る。

本発明の化合物と組み合わせて使用するための適切な記憶増強剤、抗認知症剤、または認知剤の例には、それだけに限らないが、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、タクリン、メトリフォネート、ムスカリン、キサノメリン、デプレニル、およびフィゾスチグミンが挙げられる。

上記の特許および特許出願は、参照により本明細書中に組み込まれている。

上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、上記に示した特許におけるように、またはそうでなければ当業者によって決定されるように、例えば、医師用添付文書集において指示されているそれらの量で使用し得る。

（製剤および投与）
式Ｉの化合物は、任意の適切な手段によって（例えば、経口（錠剤、カプセル剤、顆粒剤、または散剤の形態など）；舌下；口腔；皮下、静脈内、筋内、もしくは胸骨内注射、または注入技術によるなどの非経口（例えば、滅菌注射用水溶液または非水溶液または懸濁液として）；吸入スプレーによるなどの鼻膜への投与を含めた経鼻；クリーム剤または軟膏の形態などの局所；または坐薬の形態などの経直腸；無毒性の薬学的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤で）、本明細書に記載する使用のいずれかのために投与することができる。

糖尿病および関連する疾患を治療するための本発明の方法の実施において、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物が用いられ、他の抗糖尿病薬（複数可）および／または抗高脂血症剤（複数可）および／または医薬ビヒクルもしくは希釈剤と関連する他のタイプの治療剤を含む、または含まない。医薬組成物は、従来の固体もしくは液体ビヒクルまたは希釈剤、および所望の投与の方式に適切なタイプの医薬品添加物（薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤など）を用いて製剤することができる。化合物は、経口経路によって、例えば、錠剤、カプセル剤、ビーズ、顆粒剤、または散剤の形態で、ヒト、サル、イヌなどを含めた哺乳動物患者に投与することができる。大人のための用量は、単回用量で、または１日当たり１〜４回の個々の用量の形態で投与することができる、１日当たり０．２〜２，０００ｍｇ、好ましくは１日当たり０．２５〜２５０ｍｇである。

経口投与のための典型的なカプセル剤は、構造Ｉの化合物（２５ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。混合物は６０メッシュの篩を通り、１番ゼラチンカプセル中に詰められる。

典型的な注射用調製品は、２５ｍｇの構造Ｉの化合物を無菌的にバイアル中に入れ、無菌的に凍結乾燥および密封することによって生成する。使用するために、バイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射用調製品を生成する。

（略語）
以下の略語は、実施例および本明細書の他の箇所で用いられる。
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝第三ブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソ−ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
Ｐｒ＝プロピル
ｉＰｒ＝イソプロピル
Ｂｕ＝ブチル
ＡＩＢＮ＝２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＭＳＣＨＮ_２＝（トリメチルシリル）ジアゾメタン
ＴＭＳＮ_３＝トリメチルシリルアジド
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル
ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル
ｈｅｘ＝ヘキサン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ＝１，２ジメトキシエタン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセチルアミド
ＤＣＥ＝１，２ジクロロエタン
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡまたはｉ−ＰＲ_２ＮＥｔまたはヒューニッヒ塩基＝ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡまたはＥｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロコハク酸イミド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＥＰＢＴ＝３−ジエトキシホスホリルオキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４［３Ｈ］−オン
ｍＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸
ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３＝三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＮ_３＝ナトリウムアジド
ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＬｉＡｌＨ_４＝水素化アルミニウムリチウム
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
オキソン（登録商標）＝モノ過硫酸塩
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ＰＸＰｄ_２＝ジクロロ（クロロジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二量体または［ＰｄＣｌ_２（ｔ−Ｂｕ）_２ＰＣｌ］_２
ＰｔＯ_２＝酸化白金
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ＝水酸化リチウム一水和物
ＨＣｌ＝塩酸
Ｈ_２ＳＯ_４＝硫酸
Ｈ_２Ｏ_２＝過酸化水素
Ａｌ_２Ｏ_３＝酸化アルミニウム
Ｋ_２ＣＯ_３＝炭酸カリウム
Ｃｓ_２ＣＯ_３＝炭酸セシウム
ＮａＨＣＯ_３＝炭酸水素ナトリウム
ＺｎＢｒ_２＝臭化亜鉛
ＭｇＳＯ_４＝硫酸マグネシウム
Ｎａ_２ＳＯ_４＝硫酸ナトリウム
ＫＳＣＮ＝チオシアン酸カリウム
ＮＨ_４Ｃｌ＝塩化アンモニウム
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン
ＥＤＣ（もしくはＥＤＣ．ＨＣｌ）またはＥＤＣＩ（もしくはＥＤＣＩ．ＨＣｌ）またはＥＤＡＣ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩（または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ．Ｈ_２Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＰｙＢＯＰ試薬またはＢＯＰ試薬＝ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ＮａＮ（ＴＭＳ）_２＝ヘキサメチルジシラザンナトリウムまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｐｈ_３Ｐ＝トリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２＝酢酸パラジウム
（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄｏ＝テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３＝トリス（ジベンジルアセトン）ジパラジウム
ＤＰＰＦ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＨＡＴＵ＝２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
Ｃｂｚ−Ｃｌ＝クロロギ酸ベンジル
ＣＡＮ＝硝酸セリウムアンモニウム
ＳＡＸ＝強力な陰イオン交換体
ＳＣＸ＝強力な陽イオン交換体
Ｈ_２＝水素
Ａｒ＝アルゴン
Ｎ_２＝窒素
Ｅｑｕｉｖ＝等量
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時間
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴまたはＲ．Ｔ．＝室温
ＡＴ＝周囲温度
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣＲ_ｔ＝ＨＰＬＣ保持時間
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳまたはＭａｓｓＳｐｅｃ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮＭＲスペクトルデータ：ｓ＝一重項；ｄ＝二重項；ｍ＝多重項；ｂｒ＝ブロード；ｔ＝三重項
ｍｐ＝融点

（実施例）
以下の実施例は、好ましい、本発明の化合物の例示である。

実施例１

Ａ.

３−ヒドロキシベンゾニトリル（１３７ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（３ｍＬ）に、５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（３００ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（７４９ｍｇ、２.３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で１２時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を合わせて、減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで分液処理した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５ｕＣ１８２１.２×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝２０ｍＬ／分；連続グラジエントを０％のＢ〜１００％のＢで８分間＋１００％のＢで保持時間を７分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、Ａの化合物を固形物として得た（７０ｍｇ、収率２８％）。

Ｂ．

３−｛（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−５−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝安息香酸を、国際公開番号ＷＯ２００５／１２１１１０に記載されている手順に従って製造した。

Ｃ．

Ｂの酸（２５０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（４ｍＬ）に、シュウ酸クロリド（７２３μＬ、１.４５ｍｍｏｌ、２ＭのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液）およびＤＭＦ（１０滴）を加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に溶解し、Ａの化合物（３１３ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１６６ｍｇ、１.９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ溶液（１：１、４ｍＬ）にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで分液処理した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを５０％のＢ〜１００％のＢで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、表題化合物を白色の固形物として得た（２４０ｍｇ、収率６３％）。[M+H]⁺ = 580.2, ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆): δ 7.95 (d, J=9.23 Hz, 2 H), 7.66-7.70 (m,1 H), 7.57-7.66 (m,2 H), 7.54-7.58 (m,1 H), 7.48-7.54 (m,1 H), 7.43 (s, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.26 (d, J=8.79 Hz, 2H), 7.02 (t, J=2.20 Hz, 1H), 4.72-4.85 (m, 1H), 3.43-3.57 (m, 2H), 3.29 (s,3 H), 3.22 (s,3 H), 1.25 (d, J=6.15 Hz, 3H).

実施例２

実施例１Ｃの化合物（５３ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）に、ＮａＮ_３（１８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）およびＺｎＢｒ_２（６２ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を攪拌しながら１００℃で４６時間還流し、次いで室温まで冷却した。ＨＣｌ水（１Ｎ、２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え；水層をｐＨ１に調節した。３０分間激しく攪拌した後、水層をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を合わせて、減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを４０％のＢ〜１００％のＢで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（２４ｍｇ、収率４２％）。[M+H]⁺ = 623.4, ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 7.94 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.75 (t, J=2.64 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=8.13 Hz, 1 H), 7.56 (s,1 H), 7.44 (s,1 H), 7.39 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1 H), 7.36 (s,1 H), 7.25 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 6.97 - 7.05 (m,1 H), 4.71 - 4.85 (m,1 H), 3.44 - 3.55 (m,2 H), 3.28 (s,3 H), 3.21 (s,3 H), 1.24 (d, J=6.15 Hz, 2 H).

実施例３

実施例１Ｃの化合物（６５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、ＮａＯＨ水（１Ｎ、１ｍＬ）を加えた。反応液を攪拌しながら７０℃で９４時間加熱した。次いで反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水（１Ｎ）で中性にした。有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを５０％のＢ〜１００％のＢで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（１３ｍｇ、収率１９％）。[M + H]+ = 598.2, 1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.96 (d, J=9.23 Hz, 2 H), 7.60 - 7.68 (m,2 H), 7.43 - 7.51 (m,2 H), 7.27 - 7.34 (m,2 H), 7.22 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.19 (s,1 H), 6.96 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 4.64 - 4.77 (m,1 H), 3.48 - 3.63 (m,2 H), 3.38 (s,3 H), 3.12 (s,3 H), 1.31 (d, J=6.15 Hz, 3 H).

実施例４

Ａ．

室温で５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（１.４ｇ、５.３ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２６ｍＬ）に、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（８８８ｍｇ、５.８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３.８ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で５時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、室温でさらに１０時間攪拌した。混合物を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を合わせて、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで分液処理した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡＣおよびＮａＯＨ水（１Ｎ）で分液処理し；有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製のＡの化合物を油状物として得た（４４５ｍｇ、３４％）。

Ｂ．

Ｂの化合物（５１ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１.５ｍＬ）に、シュウ酸クロリド（１４７μＬ、０.３０ｍｍｏｌ、２ＭのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液）およびＤＭＦ（４滴）を加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に溶解し、次いでＡの化合物（５０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（３４ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ溶液（１：１、２ｍＬ）にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで分液処理した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をさらなる精製もせずに、次の工程で用いた。

Ｃ．

粗製のＢの化合物（０.１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ溶液（２：１、１.５ｍＬ）に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（２８.１ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）を加えた。
反応液を室温で４０時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水（１Ｎ）でｐＨ１〜２になるまで酸性化し、Ｈ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを５０％のＢ〜１００％のＢで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（１５ｍｇ、２段階で収率１９％）。[M + H]+ = 599.2, ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 7.94 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.72 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.54-7.59 (m,2 H), 7.51-7.54 (m,1 H), 7.43 (dd, J=7.47, 2.64 Hz, 1 H), 7.41 (s,1 H), 7.33-7.37 (m,1 H), 7.25 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.00 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 4.72-4.85 (m,1 H), 3.42-3.57 (m,2 H), 3.28 (s,3 H), 3.20 (s,3 H), 1.24 (d, J=6.15 Hz, 3 H).

実施例５

表題化合物を、実施例４を製造するのに用いたのと同じ一般的な手順に従って４−ヒドロキシ安息香酸メチルから製造し、表題化合物を白色の固形物として得た（１３ｍｇ、収率１６％）。[M + H]+ = 599.2, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.89-8.00 (m,4 H), 7.51-7.60 (m,1 H), 7.43 (s,1 H), 7.32-7.38 (m,1 H), 7.25 (d, J=9.23 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.01 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 4.71-4.86 (m,1 H), 3.47-3.55 (m,2 H), 3.28 (s,3 H), 3.21 (s,3 H), 1.24 (d, J=6.15 Hz, 3 H).

実施例６

Ａ．

５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（３００ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（３ｍＬ）に、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１７５ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（７４９ｍｇ、２.３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で１２時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を合わせて、減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで分液処理した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５ｕＣ１８２１.２×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝２０ｍＬ／分；連続グラジエントを０％のＢ〜１００％のＢで８分間＋１００％のＢで保持時間を７分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、Ａの化合物を固形物として得た（６２ｍｇ、収率２２％）。

Ｂ．

ｉ．

３−ヒドロキシ−５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）安息香酸メチル（１０ｇ、収率５０％、白色の固形物）を、国際公開番号ＷＯ２００５／１２１１１０に記載されている手順に従って製造した。

ｉｉ．

０℃でＢ（ｉ）の化合物（３.７ｇ、０.０１２ｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−１−ベンジルオキシ−２−プロパノール（２.５ｇ、０.０１５ｍｏｌ）、およびＰｈ_３Ｐ樹脂（３０ｇ、０.０３１ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）に、ＤＩＡＤ（３.５ｇ、０.０１７ｍｏｌ）を１５分かけて滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで加温し、室温で３時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、１０ｍＬ）で希釈し、固形物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を再びＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、１０ｍＬ）で希釈し、固形物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーして（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１：２）、Ｂ（ｉｉ）の化合物を無色の油状物として得た（６.０ｇ）。

ｉｉｉ．

Ｂ（ｉｉ）の化合物（６.０ｇ、０.０１３ｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１.６ｇ、０.０６５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ溶液（３／３／５、１１０ｍＬ）を室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をＨ_２Ｏで洗浄し、濃ＨＣｌでｐＨ４に調節し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｂ（ｉｉｉ）の化合物を白色の固形物として得た（５.０ｇ）。

ｉｖ．

Ｂ（ｉｉｉ）の化合物（１.０ｇ、２.３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（５ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。Ｈ_２（気体）雰囲気をバルーンで作り、反応液を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、触媒をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、Ｂ（ｉｖ）の化合物を無色の油状物として得た（０.８２ｇ）。

ｖ．

ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１.０ｇ、６.７ｍｍｏｌ）およびＢ（ｉｖ）の化合物（０.８２ｇ、２.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）に、イミダゾール（０.９１ｇ、１３.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、次いでフリーザーに終夜貯蔵した。次の日、反応液を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌ水で分液処理した。有機相を単離し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーして（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、０％〜１００％で１４分間）、Ｂ（ｖ）の化合物を白いフォーム（foam）として得た（７２５ｍｇ、収率６８％）。

Ｃ．

Ａの化合物（６０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４３ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（０.０５ｍＬ、０.３６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（６ｍＬ）に、Ｂ（ｖ）の化合物（１１６ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、ＥＤＣ（６０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを５０％のＢ〜１００％のＢで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、Ｃの化合物を橙色の固形物として得た（１０ｍｇ、収率６％）。

Ｄ．

Ｃの化合物（１０ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ溶液（２：１、３ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（２ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水（１Ｎ）でｐＨ２まで酸性化した。混合物をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを５０％のＢ〜１００％のＢで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（４ｍｇ、収率４１％）。[M+H]⁺ = 585.2, ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.05-6.98 (m, 12 H), 3.72 (m,2 H), 3.70 (m, 1H), 3.29 (s,3 H), 1.31 (m,3 H).

実施例７

−１０℃で実施例６Ｂ（ｖ）の化合物（２００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（５ｍＬ）に、ピリジン（０.０４ｍＬ、０.５ｍｍｏｌ）およびシアヌルフルオリド（０.１１ｍＬ、１.２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−１０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで加温し、９０分間攪拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。酸フッ化物の残渣をＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に取り込み、実施例１Ａの化合物（９９ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.１４ｍＬ、１.６７ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）に加えた。反応液を室温で７２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを５０％のＢ〜１００％のＢで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製した。ＴＢＳ基をＴＦＡ含有フラクションの濃縮中に切断して、アルコール残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを５０％のＢ〜１００％のＢで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（２.７ｍｇ、収率１％）。[M+H]⁺ = 566.1, ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.97-6.98 (m, 12 H), 3.68 (m,2 H), 3.49 (m, 1H), 3.12 (s,3 H), 1.30 (m,3 H).

実施例８

実施例７の化合物（５８ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に、ＮａＯＨ水（１Ｎ、１ｍＬ）を加えた。反応液を７０℃で４８時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、７２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを５０％のＢ〜１００％のＢで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を白い凍結乾燥物（lyophilate）として得た（２ｍｇ、収率４％）。[M+H]⁺ = 585.1, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03-6.98 (m, 12 H), 3.95 (m, 1H), 3.79 (m,2 H), 3.22 (s,3 H), 1.18 (m,3 H).

実施例９

Ａ．

−１０℃で実施例６Ｂ（ｖ）の化合物（４４ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（３ｍＬ）に、ピリジン（０.０１ｍＬ、０.１１ｍｍｏｌ）およびシアヌルフルオリド（０.０３ｍＬ、０.２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−１０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで加温し、９０分間攪拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。酸フッ化物の残渣をＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に取り込み、実施例４Ａの化合物（２５ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.０３ｍＬ、０.３７ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に加えた。反応液を室温で７２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを５０％のＢ〜１００％のＢで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製した。ＴＢＳ基をＴＦＡ含有フラクションの濃縮中に切断して、アルコール残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを５０％のＢ〜１００％のＢで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、Ａの化合物を白色の固形物として得た（２５ｍｇ、収率５０％）。

Ｂ．

Ａの化合物（２５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ溶液（２：１、３ｍＬ）に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水（１Ｎ）でｐＨ２まで酸性化し、Ｈ_２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを５０％のＢ〜１００％のＢで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を白い凍結乾燥物として得た（３.９ｍｇ、収率１６％）。[M+H]⁺ = 585.2, ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.01 (m,2 H), 7.81 (m,1 H), 7.72 (s,1 H), 7.45 (m,2 H), 7.33 (m,2 H), 7.24 (m,3 H), 7.03 (s, 1H), 4.62 (broad s, OH), 3.72 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.98 (s, 1H), 1.31 (m, 3H).

実施例１０

Ａ．

６−フルオロピリジン−３−オール（４３.５ｍｇ、０.３８５ｍｍｏｌ）および５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（１００ｍｇ、０.３８５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（５ｍＬ）に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２７６ｍｇ、０.８４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５５℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を合わせて、減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを１０％のＢ〜１００％のＢで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、Ａの化合物を白色の固形物として得た（４５ｍｇ、収率５５％）。

Ｂ．

実施例１Ｂの化合物（７５ｍｇ、０.１９７ｍｍｏｌ）、Ａの化合物（５４.１ｍｇ、０.２５６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（３３.５ｍｇ、０.２４６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）にヒューニッヒ塩基（０.０４５ｍＬ、０.２５６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４７.２ｍｇ、０.２４６ｍｍｏｌ）を加えた。
反応液を室温で１６時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。
有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５μｍＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を黄色のフォーム固形物として得た（２５ｍｇ、収率２２％）。[M+H]⁺ = 574.2, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.16 (s,1 H), 7.95 (m, 2H), 7.85 (m,1 H), 7.55 (s,1 H), 7.39 (m,2 H), 7.25 (m,3 H), 7.01 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.28 (s,3 H), 3.20 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).

実施例１１

Ａ．

３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（１.５ｇ、８.９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２０ｍＬ）に、臭化イソプロピル（４.２ｍＬ、４４.６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８.７ｇ、２６.７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を還流下（８５℃）で１２時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応液をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、Ａの化合物を黄色の油状物として得た（２.０ｇ、収率９３％）。

Ｂ．

Ａの化合物（２.０ｇ、７.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ溶液（５：１、６０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（７３２ｍｇ、１７.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４５℃で１２時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。揮発物を減圧下で除去し、水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。次いで水層をＨＣｌ水（１Ｎ）で酸性化し、濁った沈殿物を形成させた。次いで水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｂの化合物をオフ・ホワイトの固形物として得た（１.８ｇ、収率１００％）。

Ｃ．

Ｂの化合物（５０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、実施例４Ａの化合物（７５ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（３６ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０.５ｍＬ）に、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（０.０５ｍＬ、０.２７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で７２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで分液処理した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製のＣの化合物を橙／茶色の油状物として得た。

Ｄ．

Ｃの化合物のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ溶液（２：１、３ｍＬ）に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（２５ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ）を加えた。
反応液を室温で１２時間攪拌した。
さらなる量のＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（２５ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１２時間攪拌した。
反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水（１Ｎ）でｐＨ２まで酸性化し、Ｈ_２Ｏおよび食塩水で洗浄した。
有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを５０％のＢ〜１００％のＢで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物をオフ・ホワイトの固形物として得た（７.５ｍｇ、収率８％）。[M+H]⁺ = 457.1, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.73 (m,1 H), 7.58 (m,2 H), 7.42 (m,1 H), 7.40 (s,1 H), 7.19 (s,2 H), 6.65 (m,1 H), 4.70 (s,2 H), 1.27 (m, 12 H).

実施例１２

表題化合物を、実施例１１を製造するのに用いたのと同じ一般的な手順に従って３，５−ジメトキシ安息香酸から製造し、表題化合物をオフ・ホワイトの固形物として得た（３.０ｍｇ、収率３％）。[M+H]⁺ = 401.0, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.75 (m,1 H), 7.55 (m,3 H), 7.45 (m,1 H), 7.40 (s,1 H), 7.25 (s,2 H), 6.780 (m,1 H), 3.81 (s,6 H).

実施例１３

表題化合物を、実施例１１を製造するのに用いたのと同じ一般的な手順に従って実施例６Ａの化合物から製造し、表題化合物を白色の固形物として得た（８.０ｍｇ、収率８％）。[M+H]⁺ = 457.1, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15-6.64 (m,8 H), 4.44 (s,2 H), 1.37 (m, 12 H).

実施例１４

Ａ．

実施例１１Ｂの化合物（１００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）、実施例１Ａの化合物（１１８ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（７１ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（１.０ｍＬ）に、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（０.１０ｍＬ、０.５５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣ．ＨＣｌ（１０１ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で４８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで分液処理した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製のＡの化合物を褐色の油状物として得た。

Ｂ．

Ａの化合物（９１.５ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に、ＮａＯＨ水（１Ｎ、１ｍＬ）を加えた。反応液を７０℃で１２時間攪拌した。さらなるＮａＯＨ水（１Ｎ、１ｍＬ）を加え、７０℃で１２時間攪拌を続けた。反応液を室温まで冷却し、４８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを５０％のＢ〜１００％のＢで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（６ｍｇ、収率６％）。[M+H]⁺ = 456.1, ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 8.07 (broad, NH₂), 7.65 (m,1 H), 7.59 (m,1 H), 7.49 (m,1 H), 7.37 (s,1 H), 7.31 (m,1 H), 7.18 (s,1 H), 6.64 (m,2 H), 4.69 (s,2 H), 1.26 (m, 12 H).

実施例１５

実施例１４Ａの化合物（９１.５ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ溶液（４ｍＬ）に、ＮａＮ_３（４１ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）およびＺｎＢｒ_２（１４１ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７２時間加熱還流した（１０５℃）。反応液を室温まで冷却し、ＨＣｌ水（１Ｎ、３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）を加えた。反応液を３０分間激しく攪拌し、水層をｐＨ１にした。有機層を単離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを５０％のＢ〜１００％のＢで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を薄い橙色の固形物として得た（４０ｍｇ、収率４０％）。[M+H]⁺ = 481.1, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.88 (m,1 H), 7.76 (m,1 H), 7.64 (m,1 H), 7.45 (s,1 H), 7.40 (m,1 H), 7.19 (s,2 H), 6.64 (s,1 H), 4.69 (s,2 H), 1.26 (m, 12 H).

実施例１６

Ａ．

５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（３０５ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（７８ｍＬ）に、３−クロロフェノール（１２４μＬ、１.１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８４１ｍｇ、２.５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で６８時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を合わせて、減圧下で濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで分液処理した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製のＡの化合物を褐色の油状物として得た。

Ｂ．

実施例１１Ｂの化合物（４０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１.５ｍＬ）に、シュウ酸クロリド（０.２ｍＬ、０.３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４滴）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ溶液に取り込み、Ａの化合物（過剰）およびＮａＨＣＯ_３（４３ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ溶液（１：１、３ｍＬ）に加えた。反応液を室温で１２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを５０％のＢ〜１００％のＢで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を黄褐色の凍結乾燥物として得た（５.０ｍｇ、収率７％）。[M+H]⁺ = 447.0, ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 7.42-6.63 (m,8 H), 4.69 (s,2 H), 1.27 (m, 12 H).

実施例１７〜２７
以下の実施例を、実施例１６の合成で記載したのと同じ一般的な手順に従って製造した。

実施例２８

Ａ．

２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（１００ｍｇ、０.５２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）に、Ｈ_２ＳＯ_４（０.０１４ｍＬ、０.２６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、次いで１８時間振盪しながら、７０℃で加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、Ａの化合物を白色の固形物として得た（８５ｍｇ、収率７９％）。

Ｂ．

Ａの化合物（８５ｍｇ、０.４１２ｍｍｏｌ）および５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（１０７ｍｇ、０.４１２ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（５ｍＬ）に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２９６ｍｇ、０.９０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５５℃で１６時間攪拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製のＢの化合物を得た。それをさらなる精製または特徴づけもせずに、次の反応で用いた。

Ｃ.

実施例１Ｂの化合物（１０４ｍｇ、０.２７４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１ｍＬ）に、シュウ酸クロリド（２ＭのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液）（０.３１５ｍＬ、０.６３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０.１ｍＬ）を加えた。反応液を２５℃で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、粗製の酸塩化物を得た。Ｂ（１２５ｍｇ、０.４１１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（６９.０ｍｇ、０.８２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１.０００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１.０００ｍＬ）溶液に溶解した。粗製の酸塩化物のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を、反応混合物に加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、粗製のＣの化合物を得た。それをさらなる精製もせずに、次の反応で用いた。

Ｄ．

粗製のＣの化合物（１５７ｍｇ、０.２３６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）溶液に溶解した。ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５６.４ｍｇ、２.３５５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物をオフ・ホワイトの固形物として得た（１.６ｍｇ、三段階で収率１％）。[M+H]⁺ = 653.1, ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 7.95-7.01 (m,9 H), 4.78 (m,1 H), 3.49 (m,2 H), 3.33 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 1.24 (m, 3H).

実施例２９

表題化合物を、実施例２８を製造するのに用いたのと同じ一般的な手順に従って４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸から製造し、表題化合物を黄褐色の固形物として得た（１５ｍｇ、４段階で収率１０％）。[M+H]⁺ = 617.1, ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 7.95 (m,2 H), 7.75 (m,1 H), 7.65 (m,1 H), 7.56-7.46 (m,3 H), 7.35 (s,1 H), 7.25 (m,2 H), 7.01 (s,1 H), 4.77 (m,1 H), 3.49 (m,2 H), 3.28 (s,3 H), 3.21 (s,3 H), 1.24 (d, J=6.16 Hz, 3 H).

実施例３０

Ａ．

還流冷却器および磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２２.４５ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ）およびＰｈ_３Ｐ（７９ｍｇ、０.３００ｍｍｏｌ）を満たした。反応容器を空にし、アルゴンでパージした。続いて、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、４−ブロモフェノール（８６５ｍｇ、５.００ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（１.３１０ｍＬ、７.５０ｍｍｏｌ）、およびジエチル亜リン酸エステル（０.７７２ｍＬ、６.００ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。反応混合物を７６℃の還流下で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水（１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水、および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーした（８０ｇのＳｉＯ_２、連続グラジエントを２０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃで２０分間、次いで保持時間を１５分間）。Ａの化合物を無色の油状物として単離し（２５０ｍｇ、収率２２％）、次の反応でさらなる精製もせずに用いた。

Ｂ．

５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（１４１ｍｇ、０.５４３ｍｍｏｌ）およびＡの化合物（１２５ｍｇ、０.５４３ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（５ｍＬ）に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３８９ｍｇ、１.１９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を振盪機で１６時間、６０℃に加熱した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ溶液に取り込み、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｂの化合物を橙色／茶色の固形物として得た（１５５ｍｇ、収率４３％）。

Ｃ.

実施例１Ｂの化合物（１００ｍｇ、０.２６３ｍｍｏｌ）、Ｂの化合物（１１２ｍｇ、０.３４２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（４４.７ｍｇ、０.３２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（０.０６０ｍＬ、０.３４２ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（６３.０ｍｇ、０.３２９ｍｍｏｌ）を加えた。
反応液を室温で４８時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。
有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をＭｅＯＨ溶液に取り込み、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を黄褐色の固形物として得た（３５ｍｇ、収率２０％）。[M+H]⁺ = 691.1, ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 7.95 (m,2 H), 7.73 (m,2 H), 7.55 (s,1 H), 7.44 (s,1 H), 7.35 (s,1 H), 7.25 (m,4 H), 7.01 (s,1 H), 4.78 (m,1 H), 3.98 (m,4 H), 3.49 (m,2 H), 3.28 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.21 (m,9 H).

実施例３１

Ａ．

ｉ．

３，５−ジヒドロキシメチル安息香酸エステル（１０.０ｇ、５９.５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０.０ｍＬ）に、Ａｒ（気体）の雰囲気下でＫ_２ＣＯ_３（１２.４ｇ、８９.７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。臭化ベンジル（１０.０ｍＬ、８４.２ｍｍｏｌ；使用する前に塩基性Ａｌ_２Ｏ_３に通して濾過した）を１０分かけてゆっくり加えた。反応混合物を１２時間室温で攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水（５０ｍＬ）、続いてＨ_２Ｏ（３５０ｍＬ）で慎重にクエンチした。水性懸濁液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３０ｍＬで１回、５０ｍＬで２回）。抽出物を合わせて、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を金色の油状物として得た（２７.０ｇ）。粗物質をクロマトグラフィー（生成物は３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの間に溶離、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの段階グラジェントの一部）して、Ａ（ｉ）の化合物をクリーム色の粉末として得た（４.６ｇ、収率３０％）。

ｉｉ．

０℃でＡ（ｉ）の化合物（１.０ｇ、３.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１６.８ｍＬ）に、（Ｒ）−（−）−１−メトキシ−２−プロパノール（０.５ｇ、５.８ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＰｈ_３Ｐ（１.５ｇ、５.８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＡＤ（１.１ｍＬ、５.８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで加温し、２日間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を濃い、淡黄色の油状物として得た。粗物質をクロマトグラフィー（生成物は１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの間に溶離、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの段階グラジェントの一部）して、Ａ（ｉｉ）の化合物を無色の油状物として得た（１.１ｇ、収率８５％）。

ｉｉｉ．

Ａ（ｉｉ）の化合物（１.２ｇ、３.６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４５.４ｍＬ）を含むフラスコを空にし、アルゴン（気体）でフラッシュ（flush）した。１回で、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.３８ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを空にし、三方活栓により水素バルーンを備え付け、室温で１２時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）に通じて濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、Ａ（ｉｉｉ）の化合物を黄色の油状物として得た（０.８１ｇ、収率９３％）。

ｉｖ．

０℃でＡ（ｉｉｉ）の化合物（０.１４ｇ、０.５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２.９ｍＬ）に、Ａｒ（気体）の雰囲気下で、Ｐｈ_３Ｐ（０.４ｇ、１.３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−オール（０.２ｇ、１.３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間攪拌し、次いでＤＩＡＤ（０.３ｍＬ、１.３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ＮａＯＨ水（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の化合物を淡黄色の油状物として得た（１.０ｇ）。粗物質をクロマトグラフィー（生成物は１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの間に溶離、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの段階グラジェントの一部）して、Ａ（ｉｖ）の化合物をほとんど無色の油状物として得た（０.１７ｇ、収率８１％）。

ｖ．

Ａ（ｉｖ）の化合物のＴＨＦ（１.８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０.６ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（０.０２ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を４５℃で１時間攪拌し、さらなる量のＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏを加え、４５℃で攪拌を続けた。出発物質は、６時間後に消費された。溶媒を減圧下で除去し、残った水層をＨＣｌ水（０.５Ｎ）でｐＨ２まで酸性化し、次いでそれをＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製のＡ（ｖ）の化合物を淡黄色の油状物として得た（０.１６ｇ、収率８６％）。

Ｂ．

Ａ（ｖ）の化合物（２４ｍｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）、実施例１０Ａの化合物（１９.１３ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（１１.８６ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（０.０１６ｍＬ、０.０９１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１６.７０ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ溶液に取り込み、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を無色の油状物として得た（６.５ｍｇ、収率１８％）。[M+H]⁺ = 538.1, ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 7.98-6.60 (m, 12 H), 4.63 (m,2 H), 3.58 (m,2 H), 3.22 (s, 3H), 2.83 (m,2 H), 1.20 (m, 3H).

実施例３２

表題化合物を、実施例４の化合物を製造するのに用いたのと同じ一般的な手順に従って、実施例３１Ａの化合物および実施例４Ａの化合物から製造し、表題化合物を白色の固形物として得た（６ｍｇ、収率１５％）。[M+H]⁺ = 563.1, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.75-6.64 (m, 13 H), 4.68 (m,2 H), 3.52 (m,2 H), 3.26 (s,3 H), 2.85 (m,2 H), 1.24 (m,3 H).

実施例３３

実施例４の化合物（２５ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（５.０８ｍｇ、０.０５４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（７.１１ｍｇ、０.０５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ヒューニッヒ塩基（０.０１９ｍＬ、０.１０９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１０.０１ｍｇ、０.０５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を５分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を白色の固形凍結乾燥物として得た（１５.６５ｍｇ、収率５９％）。[M+H]⁺ = 638.4, ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.97-6.95 (m, 12 H), 4.72 (m,1 H), 4.35 (m,2 H), 4.18 (m, 2H), 3.57 (m,2 H), 3.39 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.35 (m,2 H), 1.32 (m,3 H).

実施例３４

実施例４の化合物（２５ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（５.９５ｍｇ、０.０５４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（７.１１ｍｇ、０.０５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ヒューニッヒ塩基（０.０１９ｍＬ、０.１０９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１０.０１ｍｇ、０.０５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を５分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を白色の固形凍結乾燥物として得た（８.１ｍｇ、収率３０％）。[M+H]⁺ = 654.1, ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.97-6.97 (m, 12 H), 4.71 (m,1 H), 4.18 (m,2 H), 3.95 (m, 2H), 3.58 (m,2 H), 3.39 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.32 (m,3 H).

実施例３５

実施例１０の化合物（５０ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、５２３μＬ、０.５２３ｍｍｏｌ）を、電子レンジの中、１４０℃で７分間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応液をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を５分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物をオフ・ホワイトの凍結乾燥物として得た（８.５ｍｇ、収率１７％）。[M+H]⁺ = 572.3, ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.86-6.34 (m, 11 H), 4.68 (m,1 H), 3.40 (m,2 H), 3.19 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.15 (m,3 H).

実施例３６

Ａ．

５−ヒドロキシニコチン酸（２００ｍｇ、１.４３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（０.０７７ｍＬ、１.４３８ｍｍｏｌ）を加えた。密封した反応容器を振盪機に置き、７０℃で１８時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを０％のＢ〜１００％のＢ１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、Ａのメチルエステルを白色の固形物として得た（１８０ｍｇ、収率８２％）。

Ｂ．

Ａの化合物（１８０ｍｇ、１.１７５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（５ｍＬ）に、２−アミノ−５−ブロモチアゾール一臭化水素酸塩（６１１ｍｇ、２.３５１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（９５７ｍｇ、２.９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で（５５℃）１８時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ溶液に取り込み、Ｈ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を５分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、Ｂの化合物を黄色の固形物として得た（２００ｍｇ、収率６７％）。

Ｃ．

実施例１Ｂの化合物（１１４ｍｇ、０.２９８ｍｍｏｌ）、Ｂの化合物（５０ｍｇ、０.１９９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（５４.２ｍｇ、０.３９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ヒューニッヒ塩基（０.０６９ｍＬ、０.３９８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７６ｍｇ、０.３９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１８時間攪拌した。さらなる量のＢの化合物（２５ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で４８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を５分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、Ｃの化合物を黄色の固形凍結乾燥物として得た（１１ｍｇ、収率９％）。

Ｄ．

Ｃの化合物（１１ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）：水（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（４.２９ｍｇ、０.１７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＡｒ（気体）の雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応混合物のｐＨをＨＣｌ水（１Ｎ）でｐＨ〜７に調節した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を５分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を淡黄色の固形凍結乾燥物として得た（８ｍｇ、収率７４％）。[M+H]⁺ = 600.3, ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d₆) δ 8.76-6.89 (m, 11 H), 4.68 (m,1 H), 3.40 (m,2 H), 3.23 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.18 (m,3 H).

実施例３７

Ａ．

２−アミノ−５−ブロモチアゾール一臭化水素酸塩（４９５ｍｇ、１.９０４ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（９.５ｍＬ）に、レゾルシノール（３１５ｍｇ、２.８６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２０３ｍｇ、３.６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で１４時間攪拌した。混合物を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを１０％のＢ〜１００％のＢで１０分間＋１００％のＢで保持時間を５分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、Ａの化合物を褐色の油状物として得た（４５ｍｇ、１１％）。

Ｂ．

実施例１Ｂの化合物（８２ｍｇ、０.２１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、Ａの化合物（４５ｍｇ、０.２１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８３ｍｇ、０.４３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６６.２ｍｇ、０.４３２ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０.１１３ｍＬ、０.６４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを５０％のＢ〜１００％のＢで１０分間＋１００％のＢで保持時間を５分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で直接精製し、表題化合物を褐色の油状物として得た（６ｍｇ、収率５％）。[M+H]⁺ = 571.3, ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.89 - 7.96 (2H, m), 7.63 (1H, d, J=25.29 Hz), 7.44 (1H, d, J=16.50 Hz), 7.24 (1 H, t, J=8.25 Hz), 7.16 (2H, dd, J=9.35, 2.20 Hz), 7.12 (1H, s), 6.92 - 6.97 (1H, m), 6.74 - 6.88 (1H, m), 6.61 - 6.72 (1H, m), 4.59 - 4.93 (1H, m), 3.51 - 3.67 (2H, m), 3.43 (3H, d, J=4.95 Hz), 3.08 (3H, d, J=6.05 Hz), 1.36 (3H, dd, J=6.05, 2.20 Hz).

実施例３８

Ａ．

実施例３７Ｂの表題化合物の単離に加えて、実施例３８Ａの化合物を白色の固形物として単離した（１１ｍｇ、収率５％）。Ａの化合物を次の反応で用いた。

Ｂ．

Ａの化合物（１１ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に、ＮａＯＨ水（１Ｎ、０.３ｍＬ、０.３００ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水（１Ｎ、０.４ｍＬ）で酸性化した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、粗製のＢの化合物を褐色の油状物として得た（１０ｍｇ、１４９％収率）。それをさらなる精製もせずに、次の工程で用いた。

Ｃ．

粗製のＢの化合物（１０ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１ｍＬ）に、メチルイソシアネート（１０.００ｍｇ、０.１７５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た（４.０ｍｇ、収率５４％）。[M+H]⁺ = 628.3, ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (2H, d, J=8.80 Hz), 7.68 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.35 - 7.41 (1H, m), 7.16 (3H, d, J=8.80 Hz), 6.96 - 7.05 (3H, m), 6.93 - 6.96 (1H, m), 5.01 (1H, d, J=4.40 Hz), 4.87 - 4.96 (1H, m), 3.56 - 3.63 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.08 (3H, s), 2.91 (3H, d, J=4.95 Hz), 1.36 (3H, d, J=6.05 Hz).

実施例３９

Ａ．

実施例６Ｂ（ｉ）の化合物（１５０ｍｇ、０.４６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、２−クロロピリジン（０.０８８ｍｌ、０.９３１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１９３ｍｇ、１.３９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃まで加熱し、１２０℃で２日間攪拌し、次いで室温まで冷却した。ＬｉＣｌ（５９.２ｍｇ、１.３９６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを１２０℃まで加熱し、１２０℃でさらに３日間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、Ａの化合物を白色の固形物として得た（３８ｍｇ、２１％）。[M+H]⁺ = 386.3.

Ｂ．

Ａの化合物（３８ｍｇ、０.０９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、実施例４Ａの化合物（４９.４ｍｇ、０.１９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３７.８ｍｇ、０.１９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０.２ｍｇ、０.１９７ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０.０５２ｍＬ、０.２９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４日間攪拌した。反応液をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを１５％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で直接精製し、Ｂの化合物を黄色の固形物として得た（１５ｍｇ、２５％）。[M+H]⁺ = 618.4.

Ｃ．

Ｂの化合物（１５ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１.５ｍＬ）に、ＮａＯＨ水（１Ｎ、０.４８６ｍＬ、０.４８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水（１Ｎ、１.０ｍＬ）で酸性化した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それをプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを１５％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（４.５ｍｇ、３１％）。[M+H]⁺ = 604.4. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.28 (1H, d, J=4.39 Hz), 7.94 (2H, d, J=7.91 Hz), 7.91 (1H, d, J=7.47 Hz), 7.85 (1 H, t, J=7.69 Hz), 7.79 (2 H, br. s.), 7.70 (1H, s), 7.51 (1 H, t, J=7.91 Hz), 7.39 (1H, dd, J=8.35, 2.64 Hz), 7.24 (1H, s), 7.21 (2 H, br. s.), 7.13 - 7.19 (2H, m), 7.09 (1H, d, J=8.35 Hz), 3.07 (3 H, s).

実施例４０〜４２
以下の実施例を実施例３９の合成で記載した一般的な手順に従い、適当な対応する置換フェノールを用いて、製造した。

実施例４３

Ａ．

３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ安息香酸メチル（Bioorg. Med. Chem. Lett., 15:2103 (2005)）（６０９ｍｇ、２.９０ｍｍｏｌ）、メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、２.９０ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１.２０ｍｇ、８.６９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ溶液（２０ｍＬ）を、Ａｒ（気体）の雰囲気下、８０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；４０ｇ；連続グラジエントを１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃで４０分間）して、Ａの化合物を無色の油状物として得た（１.００５ｇ、収率１００％）。[M + H]⁺ = 347.

Ｂ．

Ｂの化合物（１.００５ｇ、２.９ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（３２６ｍｇ、３.４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０.４８５ｍＬ、３.４８ｍｍｏｌ）、およびＭｇＣｌ_２（３３２ｍｇ、３.４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間攪拌した。さらなる量のアゼチジン塩酸塩（３２６ｍｇ、３.４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０.４８５ｍＬ、３.４８ｍｍｏｌ）、およびＭｇＣｌ_２（３３２ｍｇ、３.４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、次いで０℃で終夜貯蔵した。反応液をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；４０ｇ；連続グラジエントを１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃで４０分間）して、Ｂの化合物を無色の油状物として得た（２６７ｍｇ、収率２５％）。[M + H]⁺ = 372.

Ｃ．

Ｂの化合物（２６７ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（９０ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）溶液を室温で５時間攪拌した。反応液をＨＣｌ水（１Ｎ）でｐＨ２まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した（３回）。有機抽出物を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｃの化合物を白色の固形物として得た（２００ｍｇ、収率７８％）。[M + H]⁺ = 358.

Ｄ．

Ｃの化合物（５０ｍｇ、０.１４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０.０２２ｍＬ、０.１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で３０分間攪拌した。全ての酸を酸塩化物に変換してから、実施例４Ａの化合物（４２.０ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０.０４１ｍＬ、０.３５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１８時間攪拌した。さらなる量の実施例４Ａの化合物（４２.０ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（０.０２３ｍＬ、０.２８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で４８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を５分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、Ｄの化合物を黄褐色の固形物として得た（２０ｍｇ、収率２４％）。[M+H]⁺ = 590.5.

Ｅ．

Ｄの化合物（２０ｍｇ、０.０３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に、ＮａＯＨ水（１Ｎ、０.０５１ｍＬ、０.０５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で数時間攪拌した。さらなる量のＮａＯＨ水（１Ｎ、０.０２５ｍＬ）を加え、反応液を２５℃で１８時間攪拌した。反応液をＨＣｌ水（１Ｎ）で中性にし、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を５分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を黄褐色の固形凍結乾燥物として得た（５ｍｇ、収率２６％）。[M+H]⁺ = 576.5. ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₃) δ 8.72 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.35 (m, 6H).

実施例４４

Ａ．

０℃で実施例６Ｂ（ｉ）の化合物（２.００ｇ；６.２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３１.０ｍＬ）に、プロパン−２−オール（０.８２ｇ、１３.７ｍｍｏｌ）およびＰｈ_３Ｐ（３.６ｇ；１３.７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＡＤ（２.７ｍＬ；１３.７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液をＡｒ（気体）の雰囲気下、２５℃で１６時間攪拌した。反応液をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗製残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；１０〜２０〜４０％溶媒Ｂの段階グラジエント、ここで溶媒Ａ＝ヘキサン、および溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）して、Ａの化合物を得た（２.４ｇ；１００％）。

Ｂ．

Ａの化合物（２.３ｇ；６.３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２.３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５.２３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０.６１ｇ；２５.３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密封バイアル内、４５℃で１時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。出発物質から生成物への最小の変換のために、さらに等量のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏを加えた。反応液を５０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残った水溶液をＨＣｌ水（０.５Ｎ）で酸性化してｐＨ＜２とした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、Ｂの化合物を得た（２.０７ｇ；８８％）。

Ｃ．

Ｂの化合物（５０ｍｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０.０２３ｍＬ、０.１７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で３０分間攪拌した。全ての酸を酸塩化物に変換した後に、実施例４Ａの化合物（４２.９ｍｇ、０.１７１ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０.０４２ｍＬ、０.３５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１８時間攪拌し、その後でさらなる実施例４Ａの化合物（４２.９ｍｇ、０.１７１ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（０.０２３ｍＬ、０.２８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で４８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を５分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、Ｃの化合物を油状物として得た（２０ｍｇ、収率２５％）。[M+H]⁺ = 583.5.

Ｄ．

Ｃの化合物（２０ｍｇ、０.０３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に、ＮａＯＨ水（１Ｎ、０.０５１ｍＬ、０.０５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１８時間攪拌した。さらなるＮａＯＨ水（２.５等量、１Ｎ）を、２日間かけて加えた。反応が完了した後に、混合物をＨＣｌ水（１Ｎ）で中性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを５０％のＢ〜１００％のＢで１０分間＋１００％のＢで保持時間を２分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を白色の固形凍結乾燥物として得た（１９.６ｍｇ、定量的収率）。[M+H]⁺ = 569.5; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (d, J=10 Hz, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.37 (m, 6H).

実施例４５

Ａ．

攪拌した、３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（５ｇ、２９.７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６.１６ｇ、４４.６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（１５ｍＬ）に、臭化ベンジル（４.９５ｍＬ、４１.６ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。反応液を２５℃で１８時間攪拌し、次いで濾過した。濾液をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ水（１Ｎ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水、および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗製（白色の固形物）残渣をクロマトグラフィー（粗生成物を少量のＤＣＭ溶液に溶解し、３３０ｇのＳｉＯ_２カートリッジに添加し、それを０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの、８０分間グラジエントで溶離）して、Ａの化合物を白色の固形物として得た（２.１０ｇ、収率２７％）。[M+H]⁺ = 259.1.

Ｂ．

５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリジン（３００ｍｇ、１.４７０ｍｍｏｌ）およびオキソン（登録商標）（２０７８ｍｇ、３.３８ｍｍｏｌ）の、ｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。固形物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ溶液（１００ｍＬ）に再び溶解し、Ｈ_２Ｏ（２回、２０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、Ｂの化合物を白色の固形物として得た（３４９.２ｍｇ、１.４７９ｍｍｏｌ、収率１０１％）。[M + H]⁺ = 236/238.

Ｃ．

Ａの化合物（１ｇ、３.８７ｍｍｏｌ）およびＢの化合物（０.９１４ｇ、３.８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（５ｍＬ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（０.８０３ｇ、５.８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で２４時間攪拌した。さらなるＫ_２ＣＯ_３（０.５等量、２５０ｍｇ）を加え、反応液を１２０℃で１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗製残渣をクロマトグラフィー（粗生成物を少量のＤＣＭ溶液に溶解し、１２０ｇのＳｉＯ_２カートリッジに添加し、それを０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの５０分間グラジエント、続いて１００％ＥｔＯＡｃで２０分間、で溶離した）して、Ｃの化合物をオフ・ホワイトの固形物として得た（１.２６ｇ、収率７９％）。[M+H]⁺ = 414.1.

Ｄ．

Ｃの化合物（１.２６ｇ、３.０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤）（３.２４ｇ、３.０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＨ_２（気体）バルーン下、２５℃で１８時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した（３回）。濾液を減圧下で濃縮し、Ｄの化合物を無色の油状物として得た（９７５ｍｇ、収率９９％）。[M+H]⁺ = 324.0.

Ｅ．

Ｄの化合物（１６０ｍｇ、０.４９５ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（１６８ｍｇ、０.９９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（２０５ｍｇ、１.４８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃で４８時間攪拌した。さらなるＫ_２ＣＯ_３（２０５ｍｇ、１.４８５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２０℃で１８時間攪拌した。これをさらに３回繰り返して、反応を完了させた。反応液を室温まで冷却し、濾過した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を５分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、目的のＥの化合物を黄色の油状物として得た（７２.６ｍｇ、４１.８％収率）。[M+H]⁺ = 352.1.

Ｆ．

Ｅの化合物（７２.６ｍｇ、０.２０７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.１０８ｍＬ、０.６２０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（.０２５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（７９ｍｇ、０.４１３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＯＢｔ一水和物（６３.３ｍｇ、０.４１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で５分間攪拌し、次いで実施例４Ａの化合物（７８ｍｇ、０.３１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で４８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ溶液に取り込み、濾過して固形不純物を除去し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を５分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、Ｆの化合物を橙色の油状物として得た（６５.３ｍｇ、収率５４％）。[M+H]⁺ = 584.0.

Ｇ．

Ｆの化合物（６５.３ｍｇ、０.１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、ＮａＯＨ水（１Ｎ、０.２０１ｍＬ、０.２０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で数時間攪拌した。さらなる量のＮａＯＨ水（１Ｎ、０.２０１ｍＬ、０.２０１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１８時間攪拌した。さらにＮａＯＨ水（１Ｎ、０.１ｍＬ、０.１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で数時間攪拌した。反応液をＨＣｌ水（１Ｎ）で中性にし、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を５分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を白色の固形凍結乾燥物として得た（４６.５ｍｇ、収率７３％）。[M+H]⁺ = 570.0; ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 8.82 (s,2 H), 8.10 (m,2 H), 7.80 (m,1 H), 7.72 (s,1 H), 7.64 (m,1 H), 7.50 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 1.35 (m, 6H).

実施例４６

Ａ．

Ａの化合物を、国際公開番号ＷＯ２００７／００７０４１（McKerrecher, D. et al., "Preparation of heteroaryl benzamide derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes", PCT Int. Appl. 2007）に従って製造した。

Ｂ．

実施例４５Ａの化合物（２５０ｍｇ、０.９６８ｍｍｏｌ）およびＡの化合物（２３３ｍｇ、０.９６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（２ｍＬ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（２０１ｍｇ、１.４５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で２４時間攪拌し、次いで１２０℃で１８時間攪拌した。さらなる量のＫ_２ＣＯ_３（０.５等量、６７ｍｇ）を加え、反応液を１２０℃で１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、ＭｅＯＨで希釈した。該溶液をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を５分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、Ｂの化合物を褐色の油状物として得た（１００ｍｇ、収率２５％）。[M+H]⁺ = 419.1.

Ｃ．

Ｂの化合物（１００ｍｇ、０.２３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２.０００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤）（１２７ｍｇ、０.１１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＨ_２（気体）バルーン下、２５℃で１８時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、Ｃの化合物を白色の固形物として得た（６５ｍｇ、収率８３％）。[M+H]⁺ = 329.1.

Ｄ．

Ｃの化合物（６５ｍｇ、０.１９８ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（６７.３ｍｇ、０.３９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（８２ｍｇ、０.５９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃で数時間攪拌した。反応液を８０℃まで冷却し、１８時間攪拌した。一定量のＬｉＣｌ（１６.７９ｍｇ、０.３９６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２０℃で２４時間攪拌した。さらなるＬｉＣｌ（１６.７９ｍｇ、０.３９６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２０℃で１８時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、濾過し、ＭｅＯＨで希釈した。混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を５分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、Ｄの化合物を茶色がかった色の油状物として得た（２７.４ｍｇ、３８.８％収率）。[M+H]⁺ = 357.1.

Ｅ．

Ｄの化合物（２７.４ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０４０ｍＬ、０.２３１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０.０２５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（２９.５ｍｇ、０.１５４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＯＢｔ一水和物（２３.５５ｍｇ、０.１５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で５分間攪拌し、次いで実施例４Ａの化合物（２８.９ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で４８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ溶液に取り込み、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を５分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、Ｅの化合物を濁った色の油状物として得た（１４ｍｇ、収率３１％）。[M+H]⁺ = 589.0.

Ｆ．

Ｅの化合物（１４ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に、ＮａＯＨ水（１Ｎ、０.０３６ｍＬ、０.０３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で数時間攪拌した。さらなるＮａＯＨ水（１Ｎ、０.０３６ｍＬ、０.０３６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１８時間攪拌した。さらにＮａＯＨ水（１Ｎ、０.０３６ｍＬ、０.０３６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で数時間攪拌した。反応液をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を５分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で直接精製し、表題化合物をオフ・ホワイトの固形凍結乾燥物として得た（５.９ｍｇ、収率４３％）。[M+H]⁺ = 575.0; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.27 (s,1 H), 7.97 (m,1 H), 7.73 (m,1 H), 7.67 (s,1 H), 7.34 (m,2 H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 2.29 (m,2 H), 1.28 (m, 6H).

実施例４７

Ａ．

実施例４５Ｅの化合物（１３０ｍｇ、０.３７０ｍｍｏｌ）および実施例３６Ｂの化合物（１３９ｍｇ、０.５５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ＰｙＢＯＰ（３８５ｍｇ、０.７４０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.２５８ｍＬ、１.４８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を５分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、Ｃの化合物を褐色の油状物として得た（３６ｍｇ、収率１６％）。[M+H]⁺ = 585.5 g/mol.

Ｂ．

Ａの化合物（３６ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０.３ｍＬ）溶液に取り込み、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１３.２９ｍｇ、０.５５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で数時間攪拌し、次いでＨＣｌ水（１Ｎ）で中性にし、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡ５ｕＣ１８３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；連続グラジエントを３０％Ｂ〜１００％Ｂで１０分間＋１００％のＢで保持時間を５分、ここでＡは９０：１０：０.１＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢは９０：１０：０.１＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、表題化合物をオフ・ホワイトの固形凍結乾燥物として得た（１０.５ｍｇ、収率３０％）。[M+H]⁺ = 570.9; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.97 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.38 (m, 6H).

（アッセイおよび生物学的データ）
この実施例において記載されている化合物を含む本発明の式Ｉの化合物を、下記のアッセイにおいて試験し、グルコキナーゼの活性化剤であることが示された。一般に、下記の実施例において開示されている特定化合物などの本発明の化合物は、１００μＭ、好ましくは１０μＭ、さらに好ましくは１μＭと等しい、またはそれより強力な濃度でグルコキナーゼ活性を増強させ、それによって本発明の化合物がグルコキナーゼ活性の特に有効な賦活剤であると示されることが同定された。効力は、ＥＣ_５０（完全な活性化の５０％を達成する濃度）および／またはバックグラウンドを超える最大割合活性化として計算および表すことができ、下記のアッセイ系を使用して測定した活性を意味する。

これの実施例において記載されている化合物を含む本発明の式Ｉの化合物を、下記のアッセイにおいて試験し、グルコキナーゼの活性化剤であることが示された。

グルコキナーゼタンデム酵素アッセイ
ＧＫ、ＡＴＰ、およびグルコースを別々の期間インキュベートし、続いてＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）でクエンチすることによって、ヒトグルコキナーゼ（ＧＫ）の酵素活性を測定した。次いでＧ６Ｐデヒドロゲナーゼを使用して、ＴｈｉｏＮＡＤ（チオニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）のＴｈｉｏＮＡＤＨ（チオジヒドロニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）への変換を４０５ｎｍの波長で測定する検出アッセイを行うことによって、生成物グルコース−６−リン酸（Ｇ６Ｐ）の相対量を測定した。この「非結合」酵素反応を、ＧＫ「タンデム」アッセイとして示す。化合物によるＧＫの活性化は、このアッセイを使用して評価することができる。下記に記載するＧＫタンデムアッセイプロトコルを、５ｍＭおよび１２ｍＭのグルコースで０〜１００μＭの一連の活性化剤化合物の濃度を使用して次に行った。ヒト完全長グルコキナーゼ（ＧＫ、１５ｎＭ）を、透明な底を持つ３８４ウェルブラックマイクロタイタープレート中で５ｍＭまたは１２ｍＭのグルコースと共にインキュベートした。ＧＫ反応を開始させるために、マグネシウム−ＡＴＰ（３ｍＭの最終濃度）を、バッファー（１ｍＭのジチオスレイトールおよび５％ＤＭＳＯを含有する２５ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．１）の最終バッファー条件）中のＧＫに加えた。総反応容量は、２０μＬであった。反応を１０分間進め、次いで５μＬのＥＤＴＡでクエンチした；４５ｍＭの最終）。次いで、検出反応の成分であるＴｈｉｏＮＡＤおよびＧ６ＰＤＨ（グルコース−６−燐酸デヒドロゲナーゼ）（各々、６５０μＭおよび３．３３ユニットの最終濃度）を、２５μＬの容量で一緒に加えた（５０μＬの総容量とする）。吸光度測定を、ＳｐｅｃｔｒａｍａｘＰｌｕｓ３８４吸光度プレートリーダー（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）上で４０５ｎｍにて行った。吸光度を読み取り、バックグラウンドのグルコース−６−リン酸レベルを差し引き、その後、対照活性の割合として活性化を計算した。ビヒクル（ＤＭＳＯ）の存在下でＧＫを使用して、バックグラウンドのグルコース−６−リン酸を差し引いて、対照活性を決定した。バックグラウンドのグルコース−６−リン酸を、ＡＴＰによる反応開始の前にＧＫをＥＤＴＡによって予めクエンチすることによって決定した。

ヒトＧＫの発現および精製
完全長ヒト肝ＧＫ（未標識）を、Ｍｏｏｋｈｔｉａｒら（１）によって記載されているように、２５℃にてＢＬ２１ＳＴＡＲ（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で発現させた。タンパク質を、Ｌａｎｇｅ（２）によって記載されているように僅かに修飾をして基本的に精製した。手短に言えば、３ラウンドの凍結および解凍によって細胞ペレットを溶解させ、清澄のために１５０００ｇで遠心分離し、４０〜６５％（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４で沈殿させた。このように得られたペレットをバッファー中で再懸濁させ、透析し、およびＱ−セファロース（Ｓｉｇｍａ）カラムに直接加え、続いて直線的な１００〜６００ｍＭのＫＣｌ勾配で溶出させた。ＧＫを含有する画分をプールし、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）／１ｍＭのＭｇＣｌ_２／１ｍＭのＥＤＴＡ／０．１ＭのＫＣｌ／１ｍＭのＤＴＴに対して一晩透析し、次いで１０％グリセロールを加えた同じバッファーで再び透析した。
（参考文献）
１．Mookhtiar, K.A. et al., "Heterologous expression and characterization of rat liver glucokinase regulatory protein", Diabetes, 45:1670-1677 (1996)
２．Lange, A.J. et al., "Expression and site-directed mutagenesis of hepatic glucokinase", Biochem. J., 277:159-163 (1991)

試験した実施例の化合物についての生物学的データを、下記の表に示す。

他の実施例について、ＥＣ_５０値は、活性化曲線から計算することができなかった。そのため試験した実施例の化合物についての最大活性化データ（基礎活性化の％として表す）を下記の表において示す。

インビボ研究：経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）
経口グルコース負荷試験を、高脂肪食（脂肪から６０％ｋｃａｌ）を実験の前に２６週間与えた雄性ＤＩＯ（食餌誘発性肥満）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスで行った。マウスは、実験に使用する前に一晩絶食させた。試験化合物またはビヒクル（１０％ジメチルアセトアミド＋１０％エタノール＋１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ＋７０％水）を、２ｇ／ｋｇ体重の用量のグルコース溶液の経口投与の６０分前に経口で与えた（経口グルコース負荷試験；ＯＧＴＴ）。グルコース投与の前および後の異なる時点で採取した尾から採血した検体から血糖値を測定した（２時間の時間経過）。血糖の時間曲線を作成し、０〜１２０分のベースライン曲線下面積からの変化（△ＡＵＣ）を計算した（グルコース投与の時間を０時間とする）。

下記の表における実施例の化合物は、上記のようにＤＩＯマウスでのＯＧＴＴ試験においてグルコースＡＵＣレベルを減少させる。

Claims

構造式：

［式中、
環における

は、１つまたは２つの二重結合を表し；
Ｒ_１は、
アルキル、
アリール、
アリールアルキル、
ヘテロアリール、または
ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ_２は、
アルキル、
アリール、
アリールアルキル、
ヘテロアリール、または
ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｘは、
Ｓ、
Ｏ、
Ｎ、
ＮＲ_３、または
ＣＲ_３からなる群より選択され；
Ｙは、
Ｎ、
ＣＲ_４、または
ＮＲ_４からなる群より選択され；
Ｚは、
Ｏ、
Ｓ、
Ｓ（Ｏ）、
Ｓ（Ｏ）_２、または
ＮＲ_５ａからなる群より選択され；
Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は同一または異なって、独立して、
Ｈ、
ハロゲン、
アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールアルキル、または
ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるが；ただし、ＸがＮＲ_３であるか、またはＹがＮＲ_４である場合、Ｒ_３およびＲ_４はハロゲンでなく；
Ｒ_５ａは、
Ｈ、
アルキル、または
アリールからなる群より選択され；
Ｒ_６およびＲ_７は同一または異なって、独立して、
Ｈ、
ハロゲン、または
アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_８は、
アリール、
ヘテロアリール、
−ＰＯ（ＯＲ_９）（ＯＲ_１０）、
−ＰＯ（ＯＲ_９）Ｒ_１０、または
−ＰＯ（Ｒ_９）Ｒ_１０からなる群より選択され；
Ｒ_９およびＲ_１０は同一または異なって、独立して水素およびアルキルから選択され；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、または３であるが；
ただし、
ＺがＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２の場合、Ｒ_８は、

５）アルコキシ；
６）テトラゾリル；
７）−ＳＯ_２ＮＲ^ｉＲ^ｊ；
８）ＣＮ；

１１）ハロ（例えば、Ｃｌ、F、ＣＦ_３）；

１３）アルキル；

から選択される置換基で置換されなければならず、ここで、
Ｒ^ｆおよびＲ^ｇは独立して、Ｈ、アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ^ｈはアルキルまたはアリールであり；並びに
Ｒ^ｉおよびＲ^ｊは独立して、Ｈ、アルキルおよびアリールから選択されるが、ただし、Ｒ^ｉおよびＲ^ｊの少なくとも１つがＨでない］
を有する化合物、それの立体異性体、それのプロドラッグエステル、またはそれの医薬的に許容される塩。
構造式：

を有する、請求項１の化合物。
ＸがＳ、ＹがＣＨおよびｍが０である、請求項１の化合物。
式Ｉの化合物に存在する、前記の部分

が、

である、請求項１の化合物。
式Ｉの化合物に存在する、前記の部分が、

である、請求項４の化合物。
ＺがＯまたはＮＲ_５ａである、請求項１の化合物。
ＺがＯである、請求項６の化合物。
Ｒ_１が、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、ヘテロアリールまたはハロヘテロアリールであり；
Ｒ_２が、アリール、アルキルスルホニルアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロカルボニルヘテロアリールまたはアルキルスルホニルヘテロアリールであり；
Ｒ_５が水素であり；
ＺがＯ、Ｓ、またはＳＯ_２であり；
ｎが０または１であり；
Ｒ_６およびＲ_７が各々水素であり；並びに、
Ｒ_８がフェニルまたはヘテロアリールであり、
そのＲ_８は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｈ、アルコキシ、テトラゾリル，アルキル、ハロ、ＣＦ_３、または−ＳＯ_２ＮＲ^ｉＲ^ｊで置換される、
請求項５の化合物。
Ｒ_１が、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり；
Ｒ_２が、

またはヘテロシクロカルボニルヘテロアリールであり；
Ｒ_５がＨであり；
ＸがＳであり；
ＹがＣＲ_４であり；
Ｒ_４がＨであり；
ｍが０であり；
ＺがＳ、Ｏ、またはＳＯ_２であり；

がＣＨ_２または結合であり；並びに、
Ｒ_８がヘテロアリールまたはフェニルであり、
そのＲ_８は、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｈ、アルコキシ、テトラゾリル、アルキル、ハロ、ＣＦ_３、または−ＳＯ_２ＮＲ^ｉＲ^ｊで置換される、
請求項８の化合物。
Ｒ_１が、ＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、ＨＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ＣＨ_３、

であり；
Ｒ_２が、

であり；
Ｒ_３がＨであり；
ＸがＳであり；
ＹがＣＲ_４であり；
Ｒ_４がＨであり；
ｍが０であり；
ＺがＯであり；
ｎが０または１であり；

がＣＨ_２または結合であり；並びに
Ｒ_８が、

である、請求項９の化合物。
である、請求項１の化合物。
請求項１の化合物、およびそれの医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
請求項１の化合物、および別の治療薬（抗糖尿病薬、抗高血糖症薬、抗高インスリン血症薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗感染症薬、抗虚血薬、抗高血圧薬、抗肥満薬、抗異脂肪血症薬、抗高脂質血症薬、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗虚血薬、抗癌剤、抗細胞毒性剤、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、食欲抑制剤、記憶増強剤、または向知薬）を含む、医薬組成物。
請求項１の、式Ｉの化合物の治療上の有効量を治療が必要な哺乳類患者に投与することを特徴とする、グルコキナーゼ活性化剤治療を必要とする疾患の治療、予防または進行の遅延方法。
前記の疾患が糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびそれの続発症、心臓機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、感染症、癌、血管性再狭窄、膵臓炎、神経変性疾患、脂質障害、認知機能障害および認知症、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連のリポジストロフィー、および緑内障である、請求項１４の方法。
請求項１の式Ｉの化合物の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類患者に投与することを特徴とする、酵素グルコキナーゼの活性方法。
請求項１の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、２型糖尿病の治療方法。