MX2010013264A - Sulfonamidas n-heterociclicas aneladas con grupo de cabeza de oxadiazolona, procesos para su preparacion y su uso como sustancias farmaceuticas. - Google Patents

Sulfonamidas n-heterociclicas aneladas con grupo de cabeza de oxadiazolona, procesos para su preparacion y su uso como sustancias farmaceuticas.

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Maike Glien
Wolfgang Wendler
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Sanofi Aventis
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Abstract

Sulfonamidas N-heterocíclicas aneladas con grupo de cabeza de oxadiazolona, procesos para su preparación y su uso como sustancias farmacéuticas. La invención se refiere a sulfonamidas N-heterocíclicas aneladas con grupo de cabeza de oxadiazolona y a sus sales fisiológicamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales que muestran actividad agonista de PPARdelta o PPARdelta y PPARaIfa. Lo que se describe son compuestos de la fórmula I, (ver fórmula I) en la que los radicales son como se han definido, y sus sales fisiológicamente aceptables y procesos para su preparación. Los compuestos son adecuados para el tratamiento y/o prevención de trastornos del metabolismo de ácidos grasos y trastornos de utilización de la glucosa así como de trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina y trastornos desmietinizantes y otros trastornos neurodegenerativos del sistema nervioso central y periférico.

Description

LFONAMIDAS N-HETEROCÍCLICAS ANELADAS CON GRU BEZA DE OXADIAZOLONA. PROCESOS PARA SU PREPAR U USO COMO SUSTANCIAS FARMACÉUTICAS La invención se refiere a sulfonamidas heterocíclic terocíclicas aneladas con grupo de cabeza de oxadiazolona y les fisiológicamente aceptables y derivados fisiológicamente func e muestran actividad agonista de PPARdelta o PPARdelta y PPA En los documentos WO 2003/097607, WO 2004/005253 335449, así como en el documento in WO 2004/092117, se de onistas de PPARdelta que tienen un grupo sulfonamida. cumento WO 2005/097786 se describen compuestos que comp rasgo de oxadiazolona. En el documento WO2007/130468 se de ivados de piridopirazina.
La invención se basó en el objeto de proporcionar compuest mpuestos específicos.
Los compuestos de la presente invención se describen mula I: fórmula I la que es O, S, SO, S02, alquileno (C0-C2)-N(R10) o C(R3)(R4). es H, halógeno, alquilo (C1-C8), alquileno (C0-C4)-cicl (C3-C7), alquileno (C0-C4)-heteroarilo (C5-C10), alquilen C4)-0-alquilo (C0-C8) o alquileno (C0-C4)-arilo (C6-C10), el alquilo y el alquileno están sin sustituir o sustituidos d (C5-C10) o alquileno (C0-C4)-N(R10)(R11), donde el alqu alquileno están sin sustituir o sustituidos de 1 a 3 veces co R4 junto con el átomo de carbono que tienen forman u cicloalquilo (C3-C7), donde un átomo de carbono reemplazarse por un heteroátomo seleccionado entre el que consiste en O, S o N; es H, alquilo (C1-C8), alquileno (C0-C4)-cicloalquilo ( alquileno (C0-C4)-arilo (C6-C10), alquileno (C0-C4)-het (C5-C10) o alquileno (C0-C4)-N(R10)(R11), donde el alqu alquileno están sin sustituir o sustituidos de 1 a 3 veces co es H, alquilo (C1-C8), alquileno (C0-C4)-cicloalquilo ( alquileno (C0-C4)-arilo (C6-C10), alquileno (C0-C4)-het (C5-C10) o alquileno (C0-C4)-N(R10)(R11), donde el alqu alquileno están sin sustituir o sustituidos de 1 a 3 veces co R6 junto con el átomo de carbono que tienen forman u es H, halógeno, alquilo (C1-C8), alquileno (C0-C4)-ctcl (C3-C7), alquileno (C0-C4)-O-alquilo (C0-C8) o alquile C4)-arilo (C6-C10), donde el alquilo y el alquileno es sustituir o sustituidos de 1 a 3 veces con F; 0 es H, alquilo (C1-C8) o alquileno (C0-C4)-O-alquilo ( donde el alquilo y el alquileno están sin sustituir o sustitu 1 a 3 veces con F; 1 es H, alquilo (C1-C8) o alquileno (C0-C4)-O-alquilo ( donde el alquilo y el alquileno están sin sustituir o sustitu 1 a 3 veces con F; , X2, X3, X4 y X5 son independientemente N o CH; todas sus formas estereoisoméricas y mezclas en cualquier pro us sales fisiológicamente aceptables y formas tautoméricas.
Otra modalidad de acuerdo con la invención son compuesto mula I, en la que alquilo y el alquileno están sin sustituir o sustituidos de veces con F; y R4 junto con el átomo de carbono que tienen forman u cicloalquilo (C3-C7); es H o alquilo (C1-C8); es H o alquilo (C1-C8); y R6 junto con el átomo de carbono que tienen forman u cicloalquilo (C3-C7); es H, halógeno o alquilo (C1-C8); es H, halógeno o alquilo (C1-C8); es H, halógeno, alquilo (C1-C8) o alquileno (C0-C4)-O (C0-C8), donde el alquilo y el alquileno están sin sus sustituidos de 1 a 3 veces con F; es H o alquilo (C1-C8); es H o alquilo (C1-C8); Otra modalidad de acuerdo con la invención son compuesto mula I, en la que está en la posición para con respecto a R1.
Otra modalidad de acuerdo con la invención son compuesto mula I, en la que es H, (C1-C3) alquilo, F o Cl.
Otra modalidad de acuerdo con la invención son compuesto mula I, en la que es H, alquilo (C1-C4) o N(R10)(R11).
Otra modalidad de acuerdo con la invención son compuesto mula I, en la que es H o alquilo (C1-C4).
Otra modalidad de acuerdo con la invención son compuesto mula I, en la que y R4 junto con el átomo de carbono que tienen forman u cicloalquilo (C3-C6); Otra modalidad de acuerdo con la invención son compuesto mula I, en la que es H, F, Cl o alquilo (C1-C4), preferiblemente H.
Otra modalidad de acuerdo con la invención son compuesto mula I, en la que es H o F, preferiblemente H.
Otra modalidad de acuerdo con la invención son compuesto mula I, en la que es H, Cl, alquilo (C1-C4) u O-alquilo (C1-C4), donde el está sin sustituir o sustituido de 1 a 3 veces preferiblemente CF3.
Otra modalidad de acuerdo con la invención son compuesto mula I, en la que 0 es H.
Otra modalidad de acuerdo con la invención son compuesto mula I, en la que es O, S, S02, CR3R4 o CH2-NR10; es H, F, Cl, alquilo (C1-C4), O-alquilo (C1-C4), cicl ) o heteroarilo (C5), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido eces con F; es H o Cl; es H, alquilo (C1-C4) o NH2; es H o alquilo (C1-C4); es H o alquilo (C1-C4); es H o alquilo (C1-C4); es H; es H; es CF3; 0 es H 2-Cloro^-[4,4-dimetil^ inolin-1 -i l]-f en i l}-4 H-[ 1 ,2.4]oxadiazol-5-ona 2-Cloro-4 3,3-d¡metil-6-(4-trifluorometil-fen¡l)-^ feniI}-4H-t1 ,2,4]oxadiazol-5-ona 4-[4-Amino-6-(4-trifluorometil-fenil)-3,4-dihidro-2H il}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona il}-4H-[1 T2,4]oxadiazol-5-ona fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona 2-Cloro-4-[7-(4-trifluorometil-fenil)-2)3-dihidro-be -[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona 2í3-D¡cloro-4-[7-(4-trifluoromet¡l-fen¡l)-2,3-dih¡dro-ben il}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona 2-Cloro-4-[1 -dioxo-7-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-^ inolina-1 -sulfonil]-fenil}-4H-[1 ,2.4]oxadiazoi-5-ona sobutil-fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona 4-[3,3-Dimetil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3)4-dihidro-2H uran-S-il-fenil H-tl 2-Cloro-4-[3J3-dimetil-6-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-dihi 1 ,4]oxazina-1-sulfonil]-fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona |fonil]-fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona 4-[3,3-Dimetil-6-(4-trif^ 4-[3 Dimetil-6-(44r^ 4-[3 Dimetil-6-(4-tr^ toxi-fenil}-4H-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-ona pilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo, los n-isómeros de todo stos, isopropilo, isobutilo, -metilbutilo, isopentilo, neo -dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, sec-butil tilo o terc-pentilo. El término "-alquilo (C0-C8)" es un rocarbonado que contiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de c nde el término "-alquilo CO" es un enlace covalente. Todas daraciones también se aplican al término alquileno.
Como se usa en la presente memoria, debe entenderse mino alquenilo se refiere en su sentido más amplio a rocarbonados que tienen de 1 a 4 dobles enlaces y pueden ser li decir, de cadena lineal, o ramificados. Si no se define otr uenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono. Son ejemplos de "-al 2-C8)" restos alquenilo que contienen 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 áto rbono tales como, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (= tenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metiI-2-butenilo, 5-hexenil mino alquilideno.
Todas estas declaraciones también se aplican si un grupo arece como un sustituyente sobre otro resto, por ejemplo en u uiloxi, un resto alquiloxicarbonilo o un resto arilalquilo.
Si no se define otra cosa, el alquilo y el alquileno están sin su no, di- o trisustituidos independientemente entre sí con grupos a S tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOH, uileno (C0-C4)-arilo (C6-C10), CO-O-alquilo (C1-C4), CO-O-al 0-C4)-cicloalquiIo (C3-C13), CO-0-alqui!eno (C0-C4)-heterocicl 5), CO-N(alquileno (C0-C4)-H)-alquileno (C0-C4)-ariIo (C6-C10 alquileno (C0-C4)-H)-alquileno (C0-C4)-H, CO-N(alquileno (CO- uileno (C0-C4)-cicloalquilo (C3-C13), CO-N(alquileno (CO- uileno (C0-C4)-heterociclo (C3-C15), alquileno (C0-C4)-cicloalqui ), alquileno (C0-C4)-arilo (C6-C10), alquileno (C0-C4)-heterocicl 5), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C0-C6), O-al alquileno (C0-C4)-H)-alquileno (C0-C4)-arilo (C6-C10), S02-N(al 0-C4)-H)-alquileno (C0-C4)-H, S02-N(alquileno (C0-C4)-H)-al 0-C4)-cicloalquilo (C3-C13), S02-N(alquileno (C0-C4)-H)-alquiie )-heterociclo (C3-C15), donde el anillo arilo o el anillo heterocícli sustituir o mono- o disustituido con F, Cl( Br, OH, CF3, N02, CN, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) o N(alquileno (C0-C4)-H)-alquile )-H; N(alquileno (C0-C4)-H)-alquileno (C0-C4)-H, N(alquileno (C -alquileno (C0-C4)-H)-cicloalquilo (C1-C6), N(alquileno (C0-C uileno (C0-C4)-arilo (C6-C12), N(alquileno (C0-C4)-H)-alquileno )-heterociclo (C3-C15), N(alquileno (C0-C4)-H)-CO-alquileno (C lo (C6-C12), N(alquileno (C0-C4)-H)-CO-alquilo (C0-C4), N(alq 0-C4)-H)-CO-alquileno (C0-C4)-cicloalquilo (C3-C13), N(alquileno )-H)-CO-alquileno (C0-C4)-heterociclo (C3-C15), N(alquileno (C -CO-0-a!quüeno (C0-C4)-arilo (C6-C12), N(alquileno (C0-C4)-H)- OH, COO-alquilo (C1-C6), SF5 o CONH2.
Si no se especifica lo contrario, se entiende que el término ilo se refiere a un ciclo hidrocarbonado saturado que contiene de mos de carbono en un anillo mono- o bicíclico, condensado, enla pirocíclico. Son ejemplos de restos alquilo cíclicos cicloalquilo (C tos cicloalquilo que contienen 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 carbono en el anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopen hexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclound lododecilo. El término cicloalquilo también incluye grupos bicícli que cualquiera de los anillos cicloalquilo anteriores está cond n un anillo de benceno, por ejemplo indano o 1 ,2,3,4-tetrahidronaf Si no se define otra cosa, los cicloalquilos están sin sustituir o o trisustituidos independientemente entre sí con grupos adecuad mo, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOH, CO-O-al 0-C4)-arilo (C6-C10), CO-O-alquilo (C1-C4), CO-O-alquileno ( 3-C13), 0-CO-O-alquileno (C0-C4)-heterociclo (C3-C15), alquileno (C0-C4)-H)-alquileno (C0-C4)-arilo (C6-C10), alquileno (C0-C4)-H)-alquileno (C0-C4)-H, 0-CO-N(alquileno ( -alquileno (C0-C4)-c¡cloalquilo (C3-C13), 0-CO-N(alquileno (CO- uileno (C0-C4)-heterociclo (C3-C15), S-alquilo (C1-C4), S-alquile )-cicloalquilo (C3-C13), S-alquileno (C0-C4)-arilo (C6-C10), S-al 0-C4)-heterociclo (C3-C15), SO-alquilo (C1-C4), SO-alquileno ( loalquilo (C3-C13), SO-alquileno (C0-C4)-arilo (C6-C10), SO-al 0-C4)-heterociclo (C3-C15), S02-aIquilo (C1-C4), S02-alquiIen )-cicloalquilo (C3-C13), S02-alquileno (C0-C4)-arilo (C6-C10), uileno (C0-C4)-heterociclo (C3-C15), S02-N(alquileno (CO- uileno (C0-C4)-ariio (C6-C10), S02-N(alquiIeno (C0-C4)-H)-al 0-C4)-H, S02-N(alquileno (C0-C4)-H)-alquileno (C0-C4)-cicloalqui 3), S02-N(alquileno (C0-C4)-H)-alquileno (C0-C4)-heterociclo (C nde el anillo arilo o el anillo heterocíclico está sin sustituir o mon uilo (C0-C4), N(alqu¡leno (C0-C4)-H)-CO-O-alquiIeno (C loalquilo (C3-C13), N(alquileno (C0-C4)-H)-CO-O-alquileno (C terociclo (C3-C15), N(alquileno (C0-C4)-H)-CO-N(alquileno (C0-C uileno (C0-C4)-arilo (C6-C12), N(alquileno (C0-C4)-H)-CO-N(alq 0-C4)-H)-alquilo (C0-C4), N(aiquiIeno (C0-C4)-H)-CO-N(alquileno )-H)-alqui!eno (C0-C4)-cicloalquilo (C3-C13), N(alquileno (C0-C -N(alquileno (C0-C4)-H)-alquileno (C0-C4)-heterociclo (C3-C15), el anillo arilo o heterocíclico está sin sustituir o mono- o disust n F, Cl. Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), alquil ), N(alquileno (C0-C4)-H)-alquileno (C0-C4)-H, S02-CH3, C O-alquilo (C1-C6), SF5 o CONH2.
Se entiende que el término "arilo" se refiere a un anillo hidr do aromático que contiene de 6 a 14 átomos de carbono en u no- o bicíclico. Son ejemplos de anillos arilo (C6-C14) feniio, naft mplo 1-naftilo y 2-naftilo, bifenililo, por ejemplo 2-bifenililo, 3-bife I (1 H-pirrolopiridinilo), azabenzoimidazolilo, azaespirodecanilo, az etidinilo, aziridinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzof nzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzo benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, carbazolil rbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroq 4,5-dihidrooxazolinilo, dioxazolilo, dioxazinilo, 1 ,3-dioxolanil xolenilo, 3,3-dioxo[1 ,3,4]oxatiazinilo, 6H-1 ,5,2-ditiazinilo, dihidrof tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolini zolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, iso anilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoqui nzoimidazolilo), isotiazolilo, isotiazolidinilo, isotiazolinilo, isox xazolinilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, ketopiperazinilo, mo ftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, diazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2-oxa-tiepanil tiolanilo, 1 ,4-oxazepanilo, 1 ,4-oxazepinilo, 1 ,2-oxazinilo, 1 ,3-ox nilo, 1 ,2-tiazinilo, 1 ,3-tiazinilo, 1 ,4-tiazinilo, 1 ,3-tiazolilo, tiazolilo, ti , tiazolinilo, tienilo, tietanilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoim tiomorfolinilo, tiofenolilo, tiofenilo, tiopiranilo, 1 ,2,3-triazinilo, zinilo, 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-tri ,5-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo y xantenilo.
Los anillos heterocíclicos están sin sustituir o mono-, di- o tri s con grupos adecuados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF , COOH, CO-O-alquileno (C0-C4)-arilo (C6-C10), CO-O-alquilo ( -O-alquileno (C0-C4)-cicloaiquilo (C3-C13), CO-O-alquileno ( terociclo (C3-C15), CO-N(alquileno (C0-C4)-H)-a!quileno (C1-C6)- lquileno (C0-C4)-H)-cicloalquilo (C1-C6), CON(alquileno (CO- uileno (C0-C4)-arilo (C6-C12), alquileno (C0-C4)-cicloalquilo ( uilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alquileno ( lo (C6-C10), alquileno (C0-C4)-heterociclo (C3-C15), O-alquilo ( uileno (C0-C4)-O-alquilo (C0-C4), alquileno (C0-C4)-O-alquilen ), SO-alquileno (C0-C4)-cicloalquilo (C3-C13), SO-alquileno ( ilo (C6-C10), SO-alquileno (C0-C4)-heterociclo (C3-C15), S02 1-C4), S02-alquileno (C0-C4)-cicioalquilo (C3-C13), S02-alquile )-arilo (C6-C10), S02-alquileno (C0-C4)-heterociclo (C3-C15), alquileno (C0-C4)-H)-alquileno (C0-C4)-arilo (C6-C10), S02-N(al 0-C4)-H)-alquileno (C0-C4)-H, S02-N(alquileno (C0-C4)-H)-al 0-C4)-cicloalquilo (C3-C13), S02-N(alquileno (C0-C4)-H)-aIquile )-heterociclo (C3-C15), donde el anillo arilo o el anillo heterocícli sustituir o mono- o disustituido con F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) o N(alquileno (C0-C4)-H)-alquile )-H¡ N(alquileno (C0-C4)-H)-alquileno (C0-C4)-H, N(alquileno ( -alquileno (C0-C4)-H)-cicloalquilo (C1-C6), N(alquileno (CO- uileno (C0-C4)-arilo (C6-C12), N(alquileno (C0-C4)-H)-alquilen )-heterociclo (C3-C15), N(alquileno (C0-C4)-H)-CO-alquileno ( -N(a!qu¡leno (C0-C4)-H)-alquileno (C0-C4)-heterociclo (C3-C15), anillo arilo o heterocíclico está sin sustituir o mono- o disustituido , Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), alquilo ( alquileno (C0-C4)-H)-alquileno (C0-C4)-H, S02-CH3, COOH, uilo (C1-C6), SF5 o CONH2.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.
Los átomos de carbono ópticamente activos presentes mpuestos de la fórmula I pueden tener independientemente ent nfiguración R o la configuración S. Los compuestos de la fó eden estar presentes en forma de enantiómeros puros o diastere ros o en forma de mezclas de enantiómeros y/o diastereómer mplo en forma de racematos. La presente invención se re antiómeros puros y mezclas de enantiómeros así co stereómeros puros y mezclas de diastereómeros. La in mprende mezclas de dos o más de dos estereoisómeros de la fó r ejemplo por cromatografía sobre fases quirales o por resoluci mplo por cristalización de sales diastereoméricas obtenidas con bases ópticamente activas. Los compuestos estereoquímic iformes de la fórmula I también pueden obtenerse empleando ma partida estereoquímicamente uniformes o usando rea tereoselectivas.
Los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma ematos, mezclas racémicas, enantiómeros puros, diastereóm zclas de diastereómeros así como en sus formas tautoméric sente invención incluye todas estas formas isoméricas y tauto los compuestos de la fórmula I. Estas formas isoméricas tenerse por métodos conocidos incluso si no se de pecíficamente en algunos casos.
Las sales farmacéuticamente aceptables son, debido a ubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o b dicas y potásicas), sales de metales alcalinotérreos (tales com gnésicas y cálcicas) y sales de trometamol (2-amino-2-hidroxim opanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina.
Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable tales r ejemplo, trifluoroacetato, también están dentro del contexto ención como intermedios útiles para la preparación o purifica les farmacéuticamente aceptables y/o para el uso en aplicacio rapéuticas, por ejemplo, in vitro.
La expresión "derivado fisiológicamente funcional" usada esente memoria se refiere a cualquier derivado fisiológicamente t un compuesto de la fórmula I de la invención, por ejemplo un ést spués de la administración a un mamífero tal como, por ejemplo, mano, es capaz de formar (directa o indirectamente) un compues rmula I o un metabolito activo del mismo.
Los derivados fisiológicamente funcionales también i la presente memoria se refieren a compuesto(s) de la fórmula I c descrito anteriormente, y a sus sales, solvatos y de iológicamente funcionales, como se describe en la presente mem o Esta invención también se refiere al uso de compuestos mula I y a sus composiciones farmacéuticas como ligandos de s ligandos de PPAR de la invención son adecuados como modul la actividad de PPAR.
Los receptores activados por el proliferador de peroxisomas ( n factores de transcripción que pueden activarse por liga rtenecen a la clase de receptores de hormonas nucleares. H formas de PPAR, PPARalfa, PPARgamma y PPARdelta (idé ARbeta), que se codifican por diferentes genes (Peroxisome proli tivated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and ctions: Motojima K., Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77). tá implicado de manera crucial, por ejemplo, en la regulación erenciación de adipocitos. Sin embargo, además, los PPAR t tán implicados en la regulación de muchos otros procesos fisiol luyendo los que no están relacionados directamente con el meta los lípidos o carbohidratos. La actividad de los diferentes PPAR dularse por diversos ácidos grasos, derivados de ácidos gr mpuestos sintéticos en diversas medidas. Como revisiones perti bre las funciones, efectos fisiológicos y patofisiología, véase: Be al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J em., 2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Hor 01 , 56, 239-63; Moller, D.E. and Berger, J.P., Int J Obes Relat ord., 2003, 27 Suppl 3, 17-21 ; Ram, V.J., Drugs Today, (8),609-32).
Entre las tres isoformas de PPAR, desde hace mucho tiem o un enigma las funciones fisiológicas de PPARdelta. El prime nificativamente los niveles plasmáticos de lípidos en monos rh omolgus (Goto, S. et al., Br. J. Pharm., 1996, 118, 174-178) y a a manera similar en ensayos clínicos de dos semanas en volu nos (Shimokawa, T. et al., Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92).
Ciertas publicaciones más recientes subrayan que el PPARd a diana importante para el tratamiento de dislipidemia, resistenc ulina, diabetes de tipo 2, aterosclerosis y síndrome X (Wang,Y-X ll, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. et al., FASEB J., 2003, 17, 20 naka, T. et al., PNAS, 2003, 100, 15924-15929 ; Holst, D. Chem. Biophys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. et al docrin., 2003, 17, 2477-2493 ; Lee, C.H. et al., Science, 2003, 30 7).
Aparte de sus acciones como regulador del metabolismo idos, glucosa y colesterol, se sabe que el PPARdelta intervien sarrollo, implantación y formación de huesos del embrión (Lim, embargo, aún no se ha descubierto gran parte de su funci bargo, es de un interés singular el descubrimiento de que el PP expresaba en oligodendrocitos de roedores, las principales ductoras de lípidos del SNC (J. Granneman, et al., J. Neurosa 98, 51 , 563-573). Además, también se descubrió que un a lectivo de PPARdelta aumenta significativamente la expresión del elina oligodendroglial y el diámetro de la vaina de mielina en culti ón (I. Saluja et al., Glia, 2001 , 33, 194-204). De esta mane tivadores de PPARdelta pueden ser de utilidad para el tratamient smielinización y enfermedades desmielinizantes. El uso de agoni ceptor activado por el proliferador de peroxisomas delta p tamiento de la EM y otras enfermedades desmielinizantes strarse como se describe en el documento WO2005/097098.
Las afecciones desmielinizantes se manifiestan como una mielina - las múltiples capas densas de lípidos y proteína que eenfield's Neuropathology, 6.sup.th ed. (Edward Arnold: Ne 97) 813-811 , Beers and Berkow, eds., The Merck Manual of Di d Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station, N.J.: Merck R boratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483).
La desmielinización central (desmielinización del SNC) se p varias afecciones, con frecuencia de etiología dudosa, que han conocerse como enfermedades desmielinizantes primarias. De é s prevalente es la esclerosis múltiple (EM). Otras enferm smielinizantes primarias incluyen adrenoleucodistrofia renomieloneuropatía, mielopatía vacuolar asociada con el ielopatía asociada con HTLV, atrofia óptica hereditaria de coencefalopatia multifocal progresiva (LMP), panencefalitis escle baguda, síndrome de Guillian-Barre y paraparesia espástica t emás, hay situaciones agudas en las que puede pro smielinización en el SNC, por ejemplo, encefalomielitis dise mpuestos de la fórmula I son adecuados para el tratamiento, c ofilaxis de las indicaciones descritas más adelante, y par licaciones farmacéuticas diversas relacionadas (véase, por e rger, J., et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. e d. Chem., 2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Pro s., 2001 , 56, 239-63; Fruchart, J.C. et al., 2001 , Pharmac search, 44(5), 345-52; Kersten, S. et al., Nature, 2000, 405, 4 rra, I.P. et al., Curr Opin Lipidol, 2001 ,12, 245-254).
Los compuestos de este tipo son particularmente adecuados tamiento y/o prevención de: - Trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastorno ilización de la glucosa.
- Trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina Diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo 2, incluye prevención de las secuelas asociadas con dicha enfermeda - altas concentraciones plasmáticas de triglicéridos, concentraciones plasmáticas posprandiales de triglicéridos, - bajas concentraciones de colesterol HDL - bajas concentraciones de lipoproteína ApoA - altas concentraciones de colesterol LDL - partículas de colesterol LDL densas pequeñas - altas concentraciones de lipoproteína ApoB Otras diversas afecciones que pueden estar asociadas con el sí metabólico, tales como: - obesidad (exceso de peso), incluyendo obesidad central - estados de trombosis, hipercoagulables y protrombóticos (ar venoso) - elevada presión sanguínea - fallo cardiaco tal como, por ejemplo (pero sin restricción), d de un infarto de miocardio, enfermedad cardiaca hiperten como, por ejemplo, artritis reumatoide - NASH (esteatohepatitis no alcohólica) - otros estados inflamatorios Trastornos del ciclo celular o de procesos de diferenciación celul - tumores de células adiposas - carcinomas lipomatosos tales como, por ejemplo, liposarcom - tumores sólidos y neoplasms tales como, por ejemplo (p restricción), carcinomas del tracto gastrointestinal, del híga tracto biliar y del páncreas, tumores endocrinos, carcinomas pulmones, de los ríñones y del tracto urinario, del tracto carcinomas de próstata etc. - trastornos mieloproliferativos agudos y crónicos y linfomas - angiogénesis Trastornos desmielinizantes y otros trastornos neurodegenerati sistemas nerviosos central y periférico, incluyendo: - síndrome de Guillian-Barre - paraparesia espástica tropical - encefalomielitis diseminada aguda (EMAD) - encefalitis viral aguda - mielitis transversa aguda - traumatismo cerebral y de la médula espinal - enfermedad de Charcot-Marie-Tooth Trastornos cutáneos y/o trastornos de procesos de curación de h - dermatosis eritemato-escamosas tales como, por ejemplo, ps - acné vulgar - otros trastornos cutáneos y afecciones dermatológicas que moduladas por PPAR - eccemas y neurodermitis - dermatitis tales como, por ejemplo, dermatitis seborr fotodermatitis melanomas o linfomas cutáneos de células T - tumores epidérmicos benignos localizados tales como, por ej queratoderma, nebus epidérmicos - sabañones - curación de heridas Otros trastornos - elevada presión sanguínea - pancreatitis - síndrome X - síndrome de ovario poliquístico (SOP) - asma - osteoartritis - lupus eritematoso (LE) o trastornos reumáticos inflamatorio como, por ejemplo, artritis reumatoide - vasculitis r kilogramo de peso corporal, por ejemplo 0,1-10 mg/kg/día. Un ravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,001 mg/kg, que puede administrase de forma adecuada en forma usión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las solucion usión adecuadas para estos fines pueden contener, por ejem ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. La ividuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingr tivo. Por lo tanto, las ampollas para inyecciones pueden conten mplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de una sola do eden administrarse por vía oral, tales como, por ejemplo, cáp primidos, pueden contener, por ejemplo, de 0,05 a 10 icamente de 0,5 a 600 mg. Para la terapia de las afe ndonadas anteriormente, los compuestos de fórmula I pueden forma del propio compuesto, pero preferiblemente están en fo a composición farmacéutica con un vehículo aceptable. Por supu eptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son las q cuadas para administración por vía oral, rectal, tópica, peror mplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramu radérmica o intravenosa), aunque la vía de administració ecuada depende en cada caso individual de la naturaleza y grave afección a tratar y de la naturaleza del compuesto de fórmula I US da caso. Las formulaciones recubiertas y las formulaciones recu liberación lenta también están dentro del contexto de la invenci preferencia a formulaciones resistentes a jugos ácidos y gástric ubrimientos adecuados resistentes a jugos gástricos comprenden acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftal roxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metac tacrilato de metilo.
Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para la adminis r mezclado homogéneo y uniforme del ingrediente activo con un v uido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el prod ldea, si es necesario. Por lo tanto, por ejemplo, un comprimido ducirse por prensado o moldeo de un polvo o gránulos del com ando sea apropiado con uno o más ingredientes adicionale mprimidos prensados pueden producirse comprimiendo el compu ma de flujo libre tal como, por ejemplo, un polvo o gránulos, cuan ropiado mezclados con un aglutinante, deslizante, diluyente in o (o más) agentes tensioactivos/de dispersión en una m ecuada. Los comprimidos moldeados pueden producirse molde mpuesto, que está en forma de polvo, y se humedece con un di uido inerte, en una máquina adecuada.
Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas p ministración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para e contienen un compuesto de fórmula I con un saporífero, norma mpuesto con agua y haciendo la solución resultante estéril e is n la sangre. En general, las composiciones inyectables de la inv ntienen de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para adminis tal están preferiblemente en forma de supositorios de una sola tos pueden producirse mezclando un compuesto de la fórmula I c ás vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de c ldeando la mezcla resultante.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso bre la piel están preferiblemente en forma de pomada, crema, sta, pulverización, aerosol o aceite. Son vehículos que pueden selina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de s de estas sustancias. En general, el ingrediente activo está pres a concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por e 0,5 a 2%. scribe, por ejemplo, en Pharmaceuticai Research, 2(6): 318 (1986 Los compuestos de la fórmula I se distinguen por sus orables sobre trastornos metabólicos. Ejercen una influencia ben bre el metabolismo de lípidos y azúcar, en particular disminuyen triglicéridos y son adecuados para la prevención y tratamie betes de tipo II y ateriosclerosis y de las diversas secuelas smas. mbinación con otros medicamentos Los compuestos de la invención pueden administrarse solo mbinación con una o más sustancias farmacológicamente activ nales. En particular, los compuestos de la invención pueden a rse en combinación con ingredientes activos que tienen una acc céutica similar. Por ejemplo, pueden administrarse en combinaci redientes activos que tienen efectos favorables sobre alteracion ólicas o trastornos asociados frecuentemente con ellas. Son ej sanguínea 9. ingredientes activos para el tratamiento de la insuficiencia car 10. ingredientes activos para el tratamiento y/o prevención de co ciones causadas por la diabetes o asociadas con la diabetes. 11. ingredientes activos para el tratamiento de enfermedades n generativas 12. ingredientes activos para el tratamiento de trastornos del s nervioso central 13. ingredientes activos para el tratamiento de adicción a droga nicotina y al alcohol 14. analgésicos Pueden combinarse con los compuestos de la invención de la I en particular para aumentar de forma sinérgica la actividad. nistración de la combinación de ingredientes activos puede tene r medio de la administración separada de los ingredientes activos ingredientes activos puede administrarse por medio de la adminis parada de los ingredientes activos al paciente o en forma de pr combinación en los que están presentes una pluralidad de ingre tivos en una preparación farmacéutica. La mayoría de los ingre tivos mencionados más adelante en la presente memoria se de el USP Dictionary of USAN and International Drug Ñames, Farm Estados Unidos, Rockville 2001.
Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados de insulin mo, por ejemplo, Lantus0 (véase www.lantus.com) o HMR 1964 r® (insulina detemir) o los que se describen en los docu 2005005477 (Novo Nordisk), insulinas de actuación rápida (v cumento US 6.221.633), insulinas inhaiables tales como, por ej ubera ® o insulinas orales tales como, por ejemplo, IN-105 (N al-lyn™ (Generex Biotechnology), derivados de GLP-1 y agoni P-1 tales como, por ejemplo, exenatide, liraglutide o los que se h ptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) como los de r ejemplo, en el documento WO2006121860.
Los ingredientes activos hipoglucemiantes eficaces por vía yen preferiblemente lfonilureas, uanidinas, glitinidas, diazolidinadionas, zolidinadionas, ibidores de glucosidasa, ibidores de glucógeno fosforilasa, tagonistas de glucagón, tivadores de glucoquinasa, ibidores de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa, duladores del transportador de glucosa 4 (GLUT4), nsibilizadores de insulina, ibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de neogénesis y/o la glucogenolisis, duladores de la captación de glucosa, del transporte de glucosa bsorción de glucosa, ibidores de la 11 D-HSD1 , ibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1 B (PTP1 B), duladores del transportador de glucosa dependiente de sodio GLT1 , SGLT2), mpuestos que alteran el metabolismo de los lípidos tales como ntes activos antihiperlipidémicos e ingredientes activos antilipidé mpuestos que reducen la ingesta de alimentos, mpuestos que aumentan la termogénesis, duladores de PPAR y RXR e redientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependi 2005021495) o con compuestos como los descritos en los docu 2002066464, WO2005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co. 2005044256 o WO2005062824 (Merck & Co.) o WO200506 2005061452 (AstraZeneca AB) y WO2006017257 (Phenor 2005033100 (Lipideon Biotechnology AG), o como se describe cumentos WO2004097655, WO2004000805, WO20040 2004000803, WO2002050068, WO2002050060, WO20050 2006086562, WO2006102674, WO20061 16499, WO20061 2006122186, WO2006122216, WO2006127893, WO20061 2006137796, WO2006137782, WO2006137793, WO20061 2006137795, WO2006137792, WO2006138163.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórm ministra en combinación con Vytorin™, una combinación fija de e y simvastatina.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórm to con metformina.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórm ministra en combinación con ISIS-301012, un oligonucleótido anti paz de regular el gen de la apolipoproteína B.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórm ministra en combinación con un agonista de PPAR gamma tal co mplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 , Gl 262570, R-483, oglitazona).
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórm ministra en combinación con Competact™, una combinación rocloruro depioglitazona con hidrocloruro de metformina.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórm ministra en combinación con Tandemact™, una combinación fija azona con glimepirida.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórm mo, por ejemplo, naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-303 42, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501 (sulfato de lobeglitazona) o c scribe en los documentos WO 00/64888, WO 00/64876, WO03/02 J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5 1 , 2005.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórm ministra en combinación con un agonista de PPAR delta tal co mpio, GW-501516 o como se describe en los docu 2006059744, WO2006084176, WO2006029699, WO2007039 2007039178.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini mbinación con metaglidasen o con MBX-2044 u otros /antagonistas parciales de PPAR gamma.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórm ministra en combinación con un fibrato tal como, por ejemplo, fe En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórm ministra en combinación con un inhibidor de la absorción de ácid (Véase, por ejemplo, el documento US 6.245.744, US 6.221 00/61568), tal como, por ejemplo, HMR 1741 o los que se descri documentos DE 10 2005 033099.1 y DE 10 2005 03 2007009655-56.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórm ministra en combinación con un adsorbente polimérico de ácidos como, por ejemplo, colestirramina o colesevelam.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórm ministra en combinación con un inductor del receptor de LDL (v cumento US 6.342.512), tal como, por ejemplo, HMR1 171 , HMR que se describen en los documentos WO2005097738.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórm ministra en combinación con un potenciador de la expresión de En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórm ministra en combinación con un antioxidante tal como, por ej C-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, D-caroteno o sele En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórm ministra en combinación con una vitamina tal como, por ejemplo, B6 o vitamina B12.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórm ministra en combinación con un modulador de lipoproteína lipasa , por ejemplo, ibrolipim (NO-1886).
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórm ministra en combinación con un inhibidor de citrato liasa de ATP , por ejemplo, SB-204990.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórm ministra en combinación con un inhibidor de escualeno sintetasa , por ejemplo, BMS-188494, TAK-475 o como se describe en lo 0 2007015744, WO2007027532.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórm ministra en combinación con un agonista de GPR116 como se d r ejemplo, en los documentos WO2006067531 y WO2006067532.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórm ministra en combinación con un inhibidor de lipasa tal como, po , orlistat o cetilistat (ATL-962).
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórm ministra en combinación con insulina.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini mbinación con una sulfonilurea tal como, por ejemplo, toibutami ndamida, glipizida, gliclazida o glimepirida.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini mbinación con una sustancia que potencia la secreción de insul En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I s tra con una combinación de mitiglinida con una glitazona, por ej rocloruro de pioglitazona.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I s tra con una combinación de mitiglinida con un inhibidor d cosidasa.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini mbinación con una tiazolidinadiona tal como, por ejemplo, troglit litazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos e mento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en pa ^-[(S^-dihidro-S-metiM-oxo^-quinazolinilmetoxilfeni^metil]^^-zolidinadiona.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini mbinación con un inhibidor de D-glucosidasa tal como, por ejem ol o acarbosa.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini mbinación con un inhibidor de glucógeno fosforilasa, tal como, po , PSN-357 o FR-258900 o los que se describen en los docur O2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31 o WO200506 En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini mbinación con antagonistas del receptor de glucagón tales co mplo, A-770077, NNC-25-2504 o como se describe en los docu 2004100875 o WO2005065680.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini mbinación con activadores de glucoquinasa tales como, por ej -2121260 (documento WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GK que se describen, por ejemplo, en los documentos WO20040 2004072066, WO2005080360, WO2005044801 , WO20060 ?2006058923, WO2006112549, WO2006125972, WO20070 02007017649, WO2007007910, WO2007007040-42, WO20070 n en los documentos WO2006023515, WO20061040 O2007014619.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini mbinación con moduladores del transportador 4 de glucosa (GLI como, por ejemplo, KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsc s. 54 (12), 835 (2004)).
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini mbinación con inhibidores de glutamina-fructosa-6-fosfato amidot a (GFAT), como se describe, por ejemplo, en el doc O2004101528.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini mbinación con inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV) tales r ejemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431), fosfato ptina, saxagliptina ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301 , SY R-619, TA-6666, TS-021 , GRC-8200, GW-825964X, KRP-104, D mbinación con Janumet™, una combinación fija de fosfato de sita n idrocloruro de metformina.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini mbinación con inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidroge D-HSD1) tales como, por ejemplo, BVT-2733, JNJ-25918646, 739 o los que se describen, por ejemplo, en los docu 200190090-94, WO200343999, WO2004112782, WO2003 200344009, WO2004112779, WO2004113310, WO20041 2004112784, WO2003065983, WO2003104207, WO20031 2004106294, WO2004011410, WO2004033427, WO20040 2004037251 , WO2004056744, WO2004058730, WO20040 2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71 , WO20040 2005016877, WO2005097759, WO2006010546, WO20060 2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO20060 2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO20060 1755.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini mbinación con moduladores del transportador 1 ó 2 de glucosa nte de sodio (SGLT1 , SGLT2), tal como, por ejemplo, KGA-2 95, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226 y sergliflozina o como se de r ejemplo, en los documentos WO2004007517, WO2004 200452902, PCT/EP2005/005959, WO2005085237, JP20043 2005121161 , WO2006018150, WO2006035796, WO20060 2006058597, WO2006073197, WO2006080577, WO20060 2006108842, WO2007000445, WO2007014895 y WO200708 r A. L Handion in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(1 1), 1531- En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini mbinación con moduladores de GPR40 como se describe, por ej los documentos WO2007013689 y WO2007033002.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini ipasas como se describe, por ejemplo, en los docur 2005073199, WO2006074957, WO2006087309, WO2006111 2007042178.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini mbinación con inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC), tales r ejemplo, los que se describen en los documentos W01999 200372197, WO2003072197, WO2005044814, WO20051 2006131559, WO2007011809, WO2007011811 y WO2007013691 En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I s tra en combinación con moduladores de xantina oxidorreductasa ( En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini mbinación con un inhibidor de fosfoenolpiruvato carboxiq ???) tales como, por ejemplo, los que se describen en el doc 2004074288.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini 32006072354.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini mbinación con un agonista del receptor RUP3 como se descri mplo, en el documento WO2007035355.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini mbinación con un inhibidor de proteína quinasa C beta (PKC b mo, por ejemplo, ruboxistaurina.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini mbinación con un activador del gen que codifica la proteína quina a de ataxia telangiectasia (ATM), tal como, por ejemplo, cloroquin En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini mbinación con un antagonista del receptor de endotelina A tal cor mplo, avosentán (SPP-301).
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se admini mbinación con inhibidores de "quinasa ?-kappaB" (inhibidores d search (2001), 33(9), 554-558); antagonistas de PY tales como, por ejemplo, hidrocloruro de inoquinazolin-2-ilamino)metil]ciclohexilmetil}amida del ácido nafta lfónico (CGP 71683A); antagonistas del receptor NPY-5 tales como L-152804, o c scribe, por ejemplo, en el documento WO2006001318; antagonistas del receptor NPY-4 como se describe, por ejem documento WO2007038942; antagonistas del receptor NPY-2 como se describe, por ejem documento WO2007038943; Péptido YY 3-36 (PYY3-36) o compuestos análogos, tales co mplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado con albúmina de suero hur vés de Cys34), CJC-1643 (derivado de PYY3-36 que se conjuga n albúmina de suero) o los que se describen en los docu 2005080424 y WO2006095166; 2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO20040 2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO20040 20040214837, US20040214855, US20040214856, WO20040 2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO20040 20040266845, WO2004110453, WO2004108728, WO20040 2005000820, US20050009870, WO200500974, WO2004111 200411038-39, WO2005016286, WO2005007111 , WO20050 20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063 2005061509, WO2005077897, WO2006047516, WO20060 2006067428, WO2006067443, WO2006087480, WO20060 2006100208, WO2006106054, WO2006111849, WO20061 2007009705, WO2007017124, WO2007017126, WO20070 2007016460, WO2007020502, WO2007026215, WO20070 2007031720, WO2007031721 , WO2007036945, WO20070 ntos WO2005060985, WO2005009950, WO20040 02004078717, WO2004078716, WO2004024720, US200501 D2005051391 , WO2004112793, WOUS20050222014, US200501 20050164914, US20050124636, US20050130988, US200401 D2004005324, WO2004037797, WO2005042516, WO20050 02005030797, US20040224901 , WO200501921 , WO2005 32005000339, EP 1460069, WO2005047253, WO20050 D20051 18573, EP1538159, WO2004072076, WO20040 2006021655-57, WO2007009894, WO2007015162, WO200704 02007041052; antagonistas del receptor de orexina (por ejemplo, hidroclorur met¡lbenzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]naft¡r¡d¡n-4-¡lurea (SB-334867-A) o l describen, por ejemplo, en los documentos WO2001 D200185693, WO2004085403, WO2005075458 o WO200606722 agonistas del receptor de histamina H3 (por ejemplo, sal de agonistas del adrenoceptor beta-3 tales como, por ejemplo, hi ro de 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmet¡lfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-i xi)etilamino]etanol (documento WO 01/83451); o Sola W-427353) o N-5984 (KRP-204) o los que se describen en los do JP2006111553, WO2002038543 y WO2007048840-843; agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos); antagonistas del receptor de MCH (hormona concentradora ina) (tales como, por ejemplo, NBI-845, A-761 , A-665798, A-79 75, T-226296, T-71 , GW-803430 o compuestos tales como los d los documentos WO2005085200, WO2005019240, WO20040 O2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO20050 O2005070925, WO2004039780, WO2004092181 , WO20030 O2002006245, WO2002089729, WO2002002744, WO20030 2868780, WO2006010446, WO2006038680, WO20060 O2006044174, JP2006176443, WO2006018280, WO20060 ina); inhibidores mixtos de la recaptación de serotonina/dopami mplo, bupropión) o combinaciones fijas de bupropión con naltrexo compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos (po , documento WO 00/71549); agonistas del receptor 5-HT, por ejemplo, sal del ácid lbenzofuran-7-il)piperazina oxálico (documento WO 01/09111); inhibidores mixtos de la recaptación de d /norepinefrina/acetilcolina (por ejemplo, tesofensina); agonistas del receptor 5-HT2C (tales como, por ejemplo, hidr de lorcaserina (APD-356), BVT-933 o los que se describen en lo ntos WO200077010, WO20077001-02, WO20050 O2003064423, WO200242304, WO2005035533, WO20050 02006077025 y WO2006103511); antagonistas del receptor 5-HT6 tales como, por ejemplo, E- cimiento (antagonistas de grelina) tales como, por ejemplo, A-77 que se describen en el documento WO2005030734; agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 4); moduladores de la proteína de desacoplamiento 2 ó 3; agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; L tthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin a a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the 01), 26(9), 873-881); agonistas de DA (bromocriptina o Doprexin); inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo, document /40569); inhibidores de diacilglicerol O-aciltransferasas (DGAT) tales r ejemplo, BAY-74-4113 o como se describe, por ejemplo, en lo ntos US2004/0224997, WO2004094618, WO2000 o agonistas o agonistas parciales del receptor de hormonas tir es como, por ejemplo: KB-2115 o los que se describen en los do WO20058279, WO200172692, WO200194293, WO20030 2004018421 , WO2005092316, WO2007003419, WO2007009 2007039125.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es tartrato iclina, un agonista parcial del receptor de alfa 4-beta 2 nicotín etilcolina.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es trodusqu En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un mo la enzima SIRT1.
En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adici tina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of lvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
/CaromaxD (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treat percholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 0-6). El Caromax es un producto que contiene carob de Nutrinova n Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hóchst, ankfurt/Main). Es posible la combinación con CaromaxG en una p n o mediante adminstracion por separado de compuestos de la fó aromaxD. El CaromaxO también puede administrarse en este forma de productos alimentarios tales como, por ejemplo, en pr panadería o barras de muesli.
Se entenderá que cada combinación adecuada de los com la invención con uno o más de los compuestos mencionados a nte y opcionalmente una o más de las sustancias farmacológic tivas se considerará incluida dentro de la protección otorgada por nte invención.
LY-510929 GW-501516 -64- -65- -66- N Tartrato de Vareniclina DP-893 Solabegrón Hidrocloruro de Lorcaserina Leu— Tyr— Se — Ser— Val— Asp— Ser Ju— O ly— ??— i — Ate— L y&— Q tu BIM-51077 TAK-536 E-6837 Tesofensina X H¾S04 CKD-501 (Sulfato de Lobeglítazona) La actividad de los compuestos se ensayó como se in ntinuación: terminacíon de los valores CE50 de agonistas de PPAR en el ens presada de manera estable y constitutiva GR-GAL4-PPARalfa h D se une en el núcleo celular de la línea celular indicadora de PP ravés de la parte de la proteina GAL4 a los motivos de unión al L4 5'-cadena arriba del elemento indicador de luciferasa qu egrado de manera estable en el genoma de la línea celular. S a débil expresión del gen indicador de luciferasa en ausencia ando de PPARalfa si en el ensayo se usa suero bovino fetal del n eliminado los ácidos grasos (cs-FCS). Los ligandos de PPAR en y activan la proteína de fusión de PPARalfa y de esta imulan la expresión del gen indicador de luciferasa. La luciferasa ma puede detectarse por medio de quimioluminiscencia a través strato apropiado. nstrucción de la línea celular indicadora de PPARalfa La línea celular indicadora de PPARalfa se preparó en dos primer lugar, se construyó el elemento indicador de luciferas 5077) en posición 3 '-cadena abajo del elemento GAL4-MMTV. D la secuenciación, se volvió a clonar el elemento indicador de luc nsistente en cinco sitios de unión a GAL4, el promotor de M TV y la luciferasa en un plásmido que confiere resistencia a zeocina e ra obtener el plásmido pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo. Este vector se in r transfección en células HEK de acuerdo con las indicació subel, F.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1-ley & Sons, Inc., 1995). Después se usó medio que contenía z 5 mg/ml) para seleccionar un clon de células estable adecua stro una expresión basal muy baja del gen de la luciferasa.
En una segunda etapa, se introdujo la proteína de fus ARalfa (GR-GAL4-PPARalfa humano-LBD) en el clon celular scrito. Para este fin, inicialmente se unió el ADNc que codificaba inoácidos N-terminales del receptor de glucocorticoides (N° de 4150) a la sección de ADNc que codificaba los aminoácidos 1-1 elemento indicador de luciferasa y expresa de manera constit teína de fusión de PPARalfa (GR-GAL4-PPARalfa humano-L ló por selección con zeocina (0,5 mg/ml) y G418 (0,5 mg/ml). cedimiento de Ensayo La actividad de los agonistas de PPARalfa se determina sayo de 3 días que se describe más adelante: 1 La línea celular indicadora de PPARalfa se cultiva has fluencia de 80% en DMEM (n° 41965-039, Invitrogen) que se n las siguientes adiciones: cs-FCS al 10% (suero bovino fe -30068.03, Hyclone), 0,5 mg/ml de zeocina (n° R250-01 , Invitrog /ml de G418 (n° 10131-027, Invitrogen), solución de pe treptomicina al 1% (n° 15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 r 030-024, Invitrogen). El cultivo se realiza en frascos de cultivo nvencionales (n° 353112, Becton Dickinson) en un incubador de Los agonistas de PPARalfa a ensayar se disuelven en D a concentración de 10 mM. Esta solución madre se diluye en DM 965-039, Invitrogen) que se mezcla con cs-FCS al 5% (n° SH-30 clone), L-glutamina 2 mM (n° 25030-024, Invitrogen) y los anti scritos previamente (zeocina, G418, penicilina y estreptomicina).
Las sustancias de ensayo se ensayan en 11 concentr erentes en el intervalo de 10 DM a 100 pM. Los compuest ientes se ensayan en intervalos de concentración de 1 DM a 1 tre 100 nM y 1 pM.
El medio de la línea celular indicadora de PPARalfa sembrad se retira completamente por aspiración, e inmediatamente se añ células las sustancias de ensayo diluidas en medio. La diluci ición de las sustancias se realiza por medio de un robot (Beckm volumen final de las sustancias de ensayo diluidas en medio es por pocilio de una placa de microtitulación de 96 pocili lulas se lisan introduciendo 50 DI de reactivo Bright Glo (de Prom da pocilio de una placa de microtitulación de 96 pocilios usan eta. Después de incubar a temperatura ambiente en la os rante 10 minutos, las placas de microtitulación se miden inómetro (Trilux de Wallac). El tiempo de medición para cada po a placa de microtitulación es de 1 seg. aluación Los datos de partida del luminómetro se transfieren al crosoft Excel. Los gráficos de dosis-efecto y los valores de CE50 onistas de PPAR se calculan usando el programa XL.Fit como es abricante (IDBS).
Los valores de CE50 de PPARalfa para los compuestos mplos 1 a 24 en este ensayo están en el intervalo de 0,2 GM a s compuestos de la invención de la fórmula I activan el rece »ARalfa. fusión de PPARdelta (GR-GAL4-PPARdelta humano-LBD) que presión del elemento indicador de luciferasa dependiendo del liga ARdelta. La proteína de fusión expresada de manera est nstitutiva GR-GAL4-PPARdelta humano-LBD se une en el núcleo la línea celular indicadora de PPARdelta a través de la part oteína GAL4 a los motivos de unión al ADN de GAL4 5 '-caden \ elemento indicador de luciferasa que está integrado de manera i el genoma de la línea celular. Sólo hay una baja expresión icador de luciferasa en ausencia de un ligando de PPARdelta sayo se usa suero bovino fetal del que se han eliminado los asos (cs-FCS). Los ligandos de PPARdelta se unen y activan la p fusión de PPARdelta y de esta manera estimulan la expresión icador de luciferasa. La luciferasa que se forma puede detecta edio de quimioluminiscencia a través de un sustrato apropiado, nstrucción de la línea celular indicadora de PPARdelta l dominio de unión al ligando del receptor PPARdelta h inoácidos S139-Y441 ; N° de Acceso L07592) se clonó en el ext esta construcción GR-GAL4. La construcción de fusión prepar ta manera (GR-GAL4-PPARdelta humano-LBD) se volvió a clon smido pcDNA3 (Invitrogen) para permitir la expresión constitutiv motor de citomegalovirus. Este plásmido se linealizó co donucleasa de restricción y se utilizó para transfectar de manera clon celular descrito previamente que contenía el elemento indic iferasa. La línea celular indicadora de PPARdelta resultan ntiene un elemento indicador de luciferasa y expresa de ? nstitutiva la proteína de fusión de PPARdelta (GR-GAL4-PP mano-LBD) se aisló por selección con zeocina (0,5 mg/ml) y ,5 mg/ml). ocedimiento de ensayo y evaluación La actividad de los agonistas de PPARdelta se determina Tabla I I 00 i La potencia de algunos de los ejemplos descritos se indic uíente tabla: cesos Los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la in oceso A base, DCM ependientemente hidrógeno o alquilo (en el caso de alquilo, M eden formar un sistema de anillos) y R8, R9, X1 , X2 y X3 son c n definido en las condiciones de reacción de tipo Suzuki que signi o de una cantidad catalítica de un metal de transición tal co mplo, paladio, y un ligando tal como, por ejemplo, trifenilfosfi sencia de una base tal como, por ejemplo, Cs2C03, en un disolv mo, por ejemplo, DMF/agua, para obtener un compuesto de neral A-3 que después se reduce con un agente reductor tal ruro de litio y aluminio en un disolvente tal como tetrahidrofura tener un compuesto de fórmula general A-5. De otra man mpuesto de la fórmula general A-1 se reduce primero en las cond reacción mencionadas anteriormente para obtener un compu mula genera! A-4 que después se hace reaccionar en las condicio O Suzuki mencionadas anteriormente con el ácido borónico o u rónico de fórmula general A-2 para obtener el compuesto de f nvierte en el producto de fórmula general A-9 por reacci roformiato de fenilo en presencia de una basé tal como piri sopropiletilamina seguido de calentamiento de la mezcla de r diante radiación con microondas para permitir la ciclación o, ernativa, el aislamiento del intermedio resultante y el tratamie smo con una base tal como 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno olvente tal como acetonitrilo.
Los Ejemplos 1 - 24 se obtuvieron de acuerdo con el proceso Pueden obtenerse otros compuestos de forma correspondien cesos conocidos. ta de abreviaturas: acetilo BN 2,2'-Azobis(2-metilpropionitrilo) bencilo isobutilo tere-Butilo ü n-butilliíio benzoílo ciclohexilo U 1 ,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno l Ionización química directa (MS) M diclorometano AP N,N-dimetilaminopiridina F N,N-dimetilformamida cromatografía líquida acoplada con espectroscop masas metilo espectroscopia de masas Cloruro de metanosulfonio N-Bromosuccinimida Resonancia magnética nuclear para paladio sobre carbón isopropilo n-propilo factor de retención (TLC) Fluoruro de tetrabutilamonio Ácido trifluoroacético -Trifluorometil-fenil)-3,4-d¡hidro-1 H-quinolin-2-ona ultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para 7 mg de 6-(4-trifluorometil-fenil)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona. 6H12F3NO (291 ,28), MS (ESI+): 333,21 (M+MeCN+H+). (4-Trifluorometil-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina disolvieron 630 mg de 6-(4-trifluorometil-fenil)-3,4-dihidro-1 H-qui a en 10 mi de tetrahidrofurano. Se añadieron 4,76 mi de una sol de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano y la mezcla de r agitó durante una hora a temperatura ambiente. Después, a la reacción enfriada con hielo se le añadieron 00 DI de agua y 10 a solución al 15% de hidróxido sódico. Después, la mezcla de r retiró por filtración de las sales insolubles y el filtrado se eva esión reducida para obtener 485 mg de 6-(4-trifluorometil-fenil)- mperatura ambiente durante treinta minutos. Después, . se añadie g de cloruro de 4-ciano-bencenosulfonilo disponible en el merca ezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas más. D disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cróma bre gel de sílice para obtener 307 mg de 4-[6-(4-trifluorometil-fe idro-2H-quinolin-1-il]-benzonitrilo. 3H17F3N202S (442,46).
Hidroxi-4-[6-(4-trifluorometil-fenil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1^ nzamidina disolvieron 305 mg de 4-[6-(4-trifluorometil-fenil)-3,4-dihi inolin-1 -il]-benzonitrilo en una mezcla de 10 mi de tetrahidrofura I de metanol. Se añadieron 1 ,19 g de hidrocloruro de hidrox {4-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-3^-dihidro-2H-quinoiin-l H ,2,4]oxadiazol-5-ona disolvieron 355 mg de N-hidroxi-4-[6-(4-trifluorometil-fenil)-3,4- -quinolin-1-il]-benzamidina en bruto en 4 mi de diclorometa adieron 73 DI de piridina y 113 DI de cloroformiato de fenilo y la agitó a temperatura ambiente durante diez minutos. La mezcla s diante la adición de 4 mi de acetonitrilo y se añadieron 558 DI zabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. La mezcla se agitó a temperatura a rante 15 minutos. La mezcla se evaporó al vacío y el material e sultante se purificó por HPLC de fase inversa para obtener 209 m [6-(4-trifluorometil-fenil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-f^ ,2,4]oxadiazol-5-ona. tuvo 3-{2-cíoro-4-[6-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-3,4-dihid fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 6-bromo-3,4-dihi inolin-2-ona, ácido 2-(trifluormetil)piridin-5-ilborónico y cloruro de iano-bencenosulfonilo. 3H16CIF3N404S (536,92), MS (ESI+): 537,1 (M+H+). mplo 3 2-Cloro-4-[4,4-dimetil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3,4-^ fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona 1. Cloroformiato de fenilo, Pirídina 2. DBU, MeCN mi de agua y 10 mi de dimetilformamida. La mezcla de reac sgasificó con argón, después se añadieron 480 m raquis(trifenilfosfina)paladio (0) y la mezcla se calentó a 100°C a hora. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con 400 mi de etilo y se lavó con 150 mi de agua y salmuera. La capa orgá eo sobre MgS04 y el disolvente se retiró al vacío. El material e ultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obte e 4,4-dimetil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1 l2,3,4-tetrahidro-quinolina. 8H18F3N (305,35), MS (ESI+): 306,2 ( +MeCN+hT), ptano;acetato de etilo = 2:1) = 0,45. 2-Cloro^-[4t4-dimetil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3,4-dihtí fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona inolin-1 -il]-fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona acuerdo con el método descrito para 3-{2-cloro-4-[4,4-dime a en el ejemplo 3, se obtuvo 3-{2-doro-4-[4,4-dimet¡l-6-(6-trifluo rtir de e-bromo^^-dimetil- ^.S^-tetrahidro-quinolina (síntesis el documento EP 419132), ácido 2-(trifluormetil)piridin-5-iibor ruro de 3-cloro-4-ciano-bencenosulfoniIo. 5H20CIF3N4O4S (564,97), MS (ESI+): 565,1 (M+H+), l+MeCN+H+), Rf (acetato de etilo.metanol = 9:1) = 0,28. mplo 5 2-Cloro-4-[3,3-dimetil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3,4-dihi cumento WO 9629327), ácido 4-(trifluormetil)fenil-ilborónico y clo cloro-4-ciano-bencenosulfonilo. 6H21 CIF3N304S (563,99), MS (ESI-): 562,0 (M-H+), I+Formiato). emplo 6 {4-[4-Amino-6-(4-trifluoromet¡I-fenil)-3,4-dihidro-2H^^ nil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona disolvieron 884 mg de éster terc-butílico del ácido 1 ,2,3,4-tetr inolin-4-il)-carbámico y 1 ,07 g de carbonato cálcico en 50 mi de m añadieron 1 ,3 g de dicloroyodato de benciltrimetilamonio disue mi de diclorometano a -78°C durante 1 ,5 horas. La mezcla de r agitó a -78°C durante dos horas. Después, se añadieron 2 mi lución saturada de NaHS03 y la mezcla se dejó calentar a temp biente. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mi de acetato d lavó con 50 mi de agua y salmuera. La capa orgánica se sec S04 y el disolvente se retiró al vacío. El material en bruto result rificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener 700 mg d c-butílico del ácido (e-yodo-I ^.S^-tetrahidro-quinolin^-ilJ-carbám a en el ejemplo 3, se obtuvo éster terc-butílico del ácido [1-[3-clor o-4,5-dihidro-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-feniI]-6-(4-trifluorometi rahidro-quinolin-4-il]-carbámico a partir de éster terc-butílico del á do-1 ^.S^-tetrahidro-quinolin^-ilJ-carbámico, ácido 4-(trifluorme rónico y cloruro de 3-cloro-4-ciano-bencenosulfonilo. 9H26CIF3N406S (651 ,07). 4-[4-Amino-6-(4-trifluorometil-fenil)-3l4-dihidro-2H-qui il}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona disolvieron 560 mg de éster terc-butílico del ácido [1-[3-cloro-4- -dihidro-[1 t2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-6-(4-trifluorometil^ rahidro-quinolin-4-il]-carbámico en 7 mi de diclorometano. Se a de ácido trifiuoroacético la mezcla de reacción se a itó a tem acuerdo con el método descrito para 3-{4-[6-(4-trifluorometil-fe idro-2H-quinolin-1-il]-fen¡l}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona en el ejempl tuvo 3-{2-cloro-4-[6-(4-trifluorom enil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 6-bromo-3,4-dihi 8]naftpiridin-2-ona, ácido 4-(trifluormetil)fenil-borónico y cloruro ro-4-ciano-bencenosulfonilo. 3H16CIF3N404S (536,92), MS (ESI+): 537,1 (M+H+). mplo 8 2-Cloro-4-[7-(4-trifIuorom enil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona 2-Cloro-4-[7-(4-trifIuorometil-fenil)-2,3-dihidro-benzo[1 í4]t¡ -[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona acuerdo con el método descrito para 3-{4-[6-(4-trifluorometil-fe idro-2H-quinolin-1-il]-fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona en el ejempl tuvo 3-{2-cloro-4-[7-(4-trifluorometil-fenil)-2J3-dihidro-benzo[1 ,4]ti fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 7-bromo-2H[1 ,4]benz H)-ona, ácido 4-(trifluormetil)fenil-borónico y cloruro de 3-cloro-4 ncenosulfonilo. 3H15CIF3N304S2 (553,97), MS (ESI"): 551 ,9 (M-H+). nripio 10 2,3-Dicloro-4-[7-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-ben il}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona ???[1 ,4]tiazin-4-il]-fenil}-4H-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-ona disolvieron 40 mg de 3-{2-cloro-4-[7-(4-trifluorometil-fenil)-2,3- nzo[1 ,4]tiazin-4-il]-fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona en 10 lorometano. Se añadieron 35,6 mg de ácido m-cloroperbenzoico mezcla de reacción se agitó a 0°C durante una hora y después lentar a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vac iduo se purificó por cromatografía sobre fase inversa para obt de 3-{2-cloro-4-[1 ,1-dioxo-7-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-dihi nzo[1 ,4]tiazin-4-il]-fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona. 3H15CIF3N306S2 (585,97), MS (ESI'): 583,9 (M-H+). mplo 12 2-Cloro-4-[7-(4-trifluorometil-fenil)-2,3J4,5-tetrahidro- nzo[e][1 ,4]diazepina-4-carboxílico, ácido 4-(trifluormetil)fenil-bor ruro de 3-cloro-4-ciano-bencenosulfonilo. 4H18CIF3N404S (550,95), MS (ESI+): 551 ,2 (M+H+). mplo 13 -101 - adieron 9,0 g de sulfato de plata y 7,33 g de yodo. La me acción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El dis retiró al vacío y el residuo se diluyó con 500 mi de acetato de et ró sobre una capa de celite. El filtrado se lavó con 200 mi lución saturada de Na2S203 y agua, se secó sobre MgS04 y des olvente se retiró al vacío para obtener 7,7 g de 6-bromo-2-yodo ilamina.
H4BrlN2 (298,91), MS (ESI+): 300,9 (M+H+), Rf (acetato de >ptano = 1 :2) = 0,26. ter etílico del ácido (E)-3-(3-amino-6-bromo-piridin-2-il)-acrílico disolvieron 15,5 g de 6-bromo-2-yodo-piridin-3-ilamina, 5,9 ilato de etilo, 2,72 g de trifenilfosfina y 28,75 mi de trietilamina e rílico disolvieron 3,0 g de éster etílico del ácido (E)-3-(3-amino-6- idin-2-il)-acrílico, 3,05 g de ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico y carbonato de cesio en una mezcla de 21 mi de dimetilformamida agua. Se burbujeó una corriente de argón a través de la me cción durante treinta minutos, después se añadieron 333 raquis(trifenilfosfina)paladio (0) y la mezcla de reacción se agitó a rante 1 ,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó mediante la adi mi de agua y se extrajo tres veces con porciones de 80 lorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre I después el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purifi matografía sobre gel de sílice para obtener 2,4 g de éster etíl adieron 100 mg de paladio sobre carbón y la mezcla de reac itó en una atmósfera de hidrógeno a 40°C durante 4 horas. La me cción enfriada se filtró y el filtrado se evaporó al vacío para obte de éster etílico del ácido 3-[3-amino-6-(4-tr¡fluorometil-fenil)-pirid piónico. 7H17F3N202 (338,33), MS (ESI+): 339,2 (M+H+). 4-Trifluorometil-fenil)-3,4-dihidro-1 H-[1 ,5]naftiridin-2-ona disolvieron 2,4 g de éster etílico del ácido 3-[3-amino-6-(4-trifluor il)-piridin-2-il]-propiónico en 200 mi de etanol. Se añadieron 2,4 lato sódico y la mezcla de reacción se agitó a temperatura a rante diez minutos y después a 60°C durante 1 ,5 horas. La me cción enfriada se evaporó ai vacío, el residuo se disolvió en 10 acuerdo con el método descrito para 3-{4-[6-(4-trifluorometil-fe idro-2H-quinolin-1-il]-fenil}-4H-[1 t2,4]oxadiazol-5-ona en el ejempl tuvo 3-{2-doro-4-[6-(4-trifluorometil-fenil)-3J4-dihidro-2H-[1)5]na ulfonilHenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 6-(4-trifluo il)-3,4-dihidro-1 y cloruro de 3-cloro-4 ncenosulfonilo. 3H16CIF3N404S (536,92), MS (ESI+): 537,0 (M+H+). mplo 14 2-C!oro-4-[2,2-dimetil-7-(4-trifIuorometil-fenil)-2,3-dihidro- ???[1 ,4]oxazina-4-sulfonil]-fenil}-4H-[ ,2,4]oxadiazo!-5-ona romo-2,2-dimetil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 0H10BrNO2 (256,10), MS (ESI+): 256,0, 258,0 (M+H+), Rf (ace lo:n-heptano = 1 :4) = 0,11. 2-Cloro^-[2>2-dimetil-7-(4-trifluorometil-fenil)-2,^ nzo[1 ,4]oxazina-4-sulfonil]-fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona acuerdo con el método descrito para 3-{4-[6-(4-trifluorometil-fe idro-2H-quinolin-1-il]-fen¡l}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona en el ejempl tuvo 3-{2-cloro-4-[2,2-dimetil-7-(4-trifluorometil-fenil)-2,3- nzo[1 ,4]oxazina-4-sulfonil]-fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona a parti mo-2,2-dimetil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, ácido ifluorometil)fenilborónico y cloruro de 3-cloro-4-ciano-bencenosulfo 5H19CIF3N305S (565,96), MS (ESI-): 564,3 (M-H+). solución de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente a noche. suspendió 1 ,0 g de 4-amino-2-bromo-benzonitrilo en 12 mi d rhídrico y 45 mi de agua y la mezcla se calentó a 96°C hasta olvió todo el 4-amino-2-bromo-benzonitrilo. La solución se enfrió e añadieron 380 mg de NaN02 disueltos en 10 mi de agua. Desp lución de cloruro de tionilo se enfrió a -2°C y se añadió gota cipitó el cloruro de 3-bromo-4-ciano-bencenosulfonilo, se reco ación, se lavó con agua enfriada con hielo y se secó al vací tener 956 mg de cloruro de 3-bromo-4-ciano-bencenosulfonilo en un sólido. Este material se usó sin purificación adicional.
H3BrCIN02S (280,53). 2-Bromo-4-[3I3-dimetil-6-(4-thfluorometil-fenil)-3,4-di ulfonil]-fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona 6H21 BrF3N304S (608,44), MS (ESI-): 606,4, 609,4. mplo 16 2-Ciclopropil-4-[3,3-dimetil-6-(4-trifluorometil-feni^ inolina-1 -sulfonil]-fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazoi-5-ona iclopropil-4-[3,3-dimetil-6-(4-trifIuorometil-fenil)-3,4-di ulfonil]-benzonitrilo disolvieron 90 mg de 2-bromo-4-[3,3-dimetil-6-(4-trifluorometil-fe idro-2H-quinolina-1-sulfonil]-benzonitrilo (obtenido a partir de 6- -dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina (síntesis descrita en el doc 9629327), ácido 4-(trifluormetil)fenil-ilborónico y cloruro de 3-br no-bencenosulfonilo de acuerdo con el método descrito para 3-{ de 2-ciclopropil-4-[3,3-dimetil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3,4-dihi inolina-1-sulfonil]-benzonitrilo. 8H25F3N202S (510,58), Rf (acetato de etilo.n-heptano = 1 :4) = 0 inolina-1-sulfonil]-fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona acuerdo con el método descrito para 3-{4-[6-(4-trifluorometil-fe idro-2H-quinolin-1 -il]-feniI}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona en el ejempl tuvo 3-{2-ciclopropil-4-[3,3-dimetil-6-(4-trifluorometiI-fenil)-3,4-dihi inolina-1 -sulfonil]-fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona a partir lopropil-4-[3,3-dimetil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3,4-dih |fonil -benzonitrilo. 2,4]oxadiazol-5-ona en el ejemplo 16, se obtuvo 3-{4-[3,3-dime 2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 2-bromo-4-[3,3-dimetil-6-(4-trifIuo il)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-sulfonil]-benzonitrilo y ácido tilpropil)borónico. 0H30F3N3O4S (585,65), MS (ESI'): 584,4 (M-H+). mplo 18 4-[3,3-Dimet¡l-6-(4 rifluorometil-fenil)-3,4-dihidro-2H-quin uran-3-il-fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona acuerdo con el método descrito para 3-{2-ciclopropil-4-[3,3-dime 1 ,4]oxazina-1-sulfonil]-fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona ter metílico del ácido 2-(6-bromb-3-nitro-piridin-2-iloxi)-2-metil-pro O friada se redujo al vacío y el residuo se purificó por cromatografí i de sílice para obtener 640 mg de éster metílico del ácido 2-(6-br ro-piridin-2-iloxi)-2-metil-propiónico en forma de un sólido d nco. 0H11BrN2O5 (319,11), MS (ESI+): 319,0, 320,0 (M+H+), Rf (ace ilo:n-heptano = 1 :4) = 0,36.
Bromo-3,3-dimetil-1 H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-2-ona una solución de 640 mg de éster metílico del ácido 2-(6-bromo- idin-2-iloxi)-2-metil-propiónico y 542 mg de polvo de estaño adieron gota a gota 10 mi de ácido clorhídrico concentrado desp refrigeración en un baño de hielo de manera que la temperatur acción no superó 40°C. Después, el baño de hielo se retiró y la disolvieron 443 mg de ácido 4-(trifluormetil)fenil-ilborónicoI 300 romo-S.S-dimetil-I H-pirido^.S-blIl^loxazin^-ona, 33 mg iclohexilfosfina y fosfato de 1 ,1-tripotasio trihidrato en una mezcla de agua y 5 mi de tolueno. La mezcla de reacción se desgasifi ón, después se añadieron 262 mg de acetato de paladio (II) y la calentó a 100°C durante una hora. La mezcla de reacción enfri uyó con 400 mi de acetato de etilo y se lavó con 150 mi de lmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSC y el disolvente s vacío. El material en bruto resultante se purificó por cromatografí l de sílice para obtener 184 mg de 3,3-dimetil-6-(4-trifluorometil-fe ido[2,3-b][1 ,4]oxazin-2-ona en forma de un sólido de color blanco. 6H13F3N202 (322,29), MS (ESI+): 323,1 (M+H+), Rf (n-heptano: 3,3-dimetil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-2- ruro de 3-cloro-4-ciano-bencenosulfonilo. 4H18CIF3N405S (566,95), MS (ESI+): 567,0 (M+H+). mplo 20 2-Cloro-4-[6-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-pir^ |fonil]-fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona acuerdo con el método descrito para 3-{2-cloro-4-[3,3-dime luorometil-fenil)-2,3-dihidro-pir¡do[2,3-b][1 ,4]oxazina-1-sulfoni 2,4]oxadiazol-5-ona en el ejemplo 19, se obtuvo 3-{2-cloro- 2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 2,6-d¡bromo-3-nitropiridina, éster l ácido hidroxiacético, ácido 4-(trifluormetil)fenil-ilborónico y clorur ,3,4-tetrahidro-quinolina Piridina, DCM, DMAP peratura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó mediante la 200 mi de diclorometano y se lavó con 100 mi de agua. ánica se separó y se secó sobre MgS04. El disolvente se eva cío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de síli tener 710 mg de 1-(4-bromo-3-fluoro-bencenosulfonil)-3,3-dime luorometil-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina en forma de un sól lor blanco. 4H20BrF4NO2S (542,39), Rf (n-heptano:acetato de etilo = 4:1) = 3,3-Dimetil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3,4-dihidro-2H-quinoli oro-benzonitrilo disolvieron 710 mg de 1-(4-bromo-3-fluoro-bencenosulfonil)-3J3- - - - - - 4-[3v3-Dimeti[-6-(4-trmuorometil-fenil)-3,4-dihid luoro-fenil}~4H-[1 ,2,4]oxadiazoI-5-ona acuerdo con el método descrito para 3-{4-[6-(4-trifluorometil-fe idro-2H-quinolin-1-il]-fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona en el ejempl tuvo 3-{4-[3,3-dimetil-6-(4-trifluoro^ -di nzonitrilo. 6H21 F4N304S (547,53), MS (ESI-): 546,1 (M-H+), 592,0 (M mico). mplo 22 - - - - partir de S^-dimetil-e-i^trifluorometil-fenilJ-l ,2,3,4-tetrahidro-quin ruro de 4-bromo-3-metil-bencenosulfonilo. 7H24F3N304S (543,57), MS (ESI-): 542,5 (M-H+). mplo 23 toxi-fenil}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona disolvieron 165 mg de 4-[3f3-dimetil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3.4- -quinolina-1-sulfonil]-2-fluoro-benzonitrilo y 30 mi de etanol en 3 etiíformamida. Después, se añadieron 10 mg de hidruro sodi zcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 spués, la mezcla se vertió en 20 mi de agua y se extrajo cinco n porciones de 20 mi de acetato de etilo. Los extractos or mbinados se secaron sobre MgS04, después se evaporaron al residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obt de 4-[3,3-dimetil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3J4-dihidro-2H-quin |fonil]-2-etoxi-benzonitrilo. 7H25F3N203S (514,57), Rf (n-heptano:acetato de etilo = 4:1) = 0 fonil]-2-etoxi-fenil}-4H-[1 T2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 4-[3,3-dir trifluorometil-fenil)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-sulfon nzonitrilo. 8H26F3N305S (573,60), MS (ESI+): 574,3 (M+H+). mplo 24 4-[3í3-Dimetil-6-(4-trifluorometiI-fenil)-3,4-dihidro-^ 2J2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona acuerdo con el método descrito para 3-{4-[3J3-dimetil-6-(4-trifluor il)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-sulfonil]-2-etoxi-fenil}-4H-[1 ,2 na en el ejemplo 23, se obtuvo 3-[4-[3,3-dimetil-6-(4-trifluorometi -dihidro-2H-quinolina-1-sulfonil]-2-(2,2t2-trifluoro-etoxi

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  1. REIVINDICACIONES Compuesto de la fórmula I: fórmula I la que es O, S, SO, S02, alquileno (C0-C2)-N(R10) o C(R3)(R4). es H, halógeno, alquilo (C1-C8), alquileno (C0-C4)-cicl (C3-C7), alquileno (C0-C4)-heteroarilo (C5-C10), alquile es H, alquilo (C1-C8), alquileno (C0-C4)-cicloalquilo ( alquileno (C0-C4)-arilo (C6-C10), alquileno (C0-C4)-het (C5-C10) o alquileno (C0-C4)-N(R10)(R11), donde el alqu alquileno están sin sustituir o sustituidos de 1 a 3 veces co y R4 junto con el átomo de carbono que tienen forman u cicloalquilo (C3-C7), donde un átomo de carbono reemplazarse por un heteroátomo seleccionado entre el que consiste en O, S o N; es H, alquilo (C1-C8), alquileno (C0-C4)-cicloalquilo ( alquileno (C0-C4)-arilo (C6-C10), alquileno (C0-C4)-het (C5-C10) o alquileno (C0-C4)-N(R10)(R11), donde el alqu alquileno están sin sustituir o sustituidos de 1 a 3 veces co es H, alquilo (C1-C8), alquileno (C0-C4)-cicloalquilo ( alquileno (C0-C4)-arilo (C6-C10), alquileno (C0-C4)-het (C5-C10) o alquileno (C0-C4)-N(R10)(R11), donde el alqu sustituidos de 1 a 3 veces con F, por lo que R8 sólo está carbono; es H, halógeijio, alquilo (C1-C8), alquiieno (C0-C4)-cicl (C3-C7), alquiieno (C0-C4)-O-alquilo (C0-C8) o alquilen C4)-arilo (C6-!C10), donde el alquilo y el alquiieno es I sustituir o sustituidos de 1 a 3 veces con F; 0 es H, alquilo (C1-C8) o alquiieno (C0-C4)-O-alquilo ( i i donde el alquilo y el alquiieno están sin sustituir o sustitui 1 a 3 veces con F; 1 es H, alquilo ! (C1-C8) o alquiieno (C0-C4)-O-alquilo ( I i donde el alquilo y el alquiieno están sin sustituir o sustitui i 1 a 3 veces c¿n F; i I I , X2, X3, X4 y X5 son independientemente N o CH; todas sus formas estereoisoméricas y mezclas en cualquier prop us sales fisiológicamente aceptables y formas tautoméricas. alquilo y el alquileno están sin sustituir o sustituidos de veces con F; es H, alquilo (C1-C8) o alquileno (G0-C4)-N(R10)(R1 1), d I alquilo y el alquileno están sin sustituir o sustituidos de veces con junto con átomo de carbono que tienen forman u cicloalquilo (C3-C7); es H o alquilo (C1-C8); es H o alquilo (C1-C8); junto con el ¡átomo de carbono que tienen forman cicloalquilo (C3-C7); I es H, halógeno o alquilo (C1-C8); es H, halógeno o alquilo (C1-C8); es H, halógeno, alquilo (C1-C8) o alquileno (C0-C4)-O (C0-C8), donde el alquilo y el alquileno están sin sus idos de 1 v 2, en el que es F, Cl, alqui o (C1-C4), alquileno (C0-C2)-cicloalquilo ( alquileno (C0 C2)-heteroarilo (C5-C6) o alquileno (CO- ¦ i alquilo (C1-C6), donde el alquilo y el alquileno están sin s o sustituidos de 1 a 3 veces con F. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicaci 2, en el que está en la posición para con respecto a R1 Compuesto de| la fórmula I de acuerdo con la reivindicaci en el que es H, alquilo (C1-C3), F o Cl. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicaci l ue cicloalquilo (C3-C6). Compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicac 2, en el que es H o alquilo (C1-C4). Compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicac 2, en el que es H o alquilo (C1-C4). Compuesto de, la fórmula I de acuerdo con la reivindicac 2, en el qüe R6 junto con el átomo de carbono que tienen forman u cicloalquilo (C3-C6). es H, Cl, alquilo (C1-C4) u O-alquilo (C1-C4), donde el está sin sustituir o sustituido de 1 a 3 veces con F. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicac I 2, en el que | es H. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicac 2, en el que es H. . Compuesto de! la fórmula I de acuerdo con la reivindicaci 2, en el que ? de X1 , X2 y X3 es N j los otros son CH y X4 y X5 son CH o , X2 y X3 son CH y uno de X4 y X5 es N y el otro es CH. eces con (C1-C4) o NH2; es H o alquilo (C1-C4); es H o alqui o (C1-C4); es H o alqui o (C1-C4); es H; es H; es CF3; 0 es H: , X4 y X5 son independientemente CH o N; i y X3 son CH. ¡ . Una sustancia farmacéutica que comprende uno o más comp la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a . Una sustancia farmacéutica que comprende uno o más comp la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 ? o más moduladores de lípidos. . Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más vindicaciones 1 a 20 para uso en el tratamiento y/o prevenc stornos del metabolismo de ácidos grasos y de trastornos de utili la glucosa. j Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más vindicaciones 1 a 20i para uso en el tratamiento y/o prevenc stornos en los que está implicada la resistencia a la insulina. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más t cciones que pueden estar asociadas con el síndrome metabólico. . Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más vindicaciones 1 a 20 para uso en el tratamiento y/o prevenc stornos desmielinizantes y otros trastornos neurodegenerativ tema nervioso central y periférico. Compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicació en combinación con al menos otro compuesto activo para us tamiento de trastornos| del metabolismo de ácidos grasos y trasto ¡ lización de la glucosa, i . Compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicació I en combinación con lal menos otro compuesto activo para us í tamiento de trastornos en los que está implicada la resistenc
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