JP5570223B2 - タンパク質チロシンホスファターゼ1b(ptp−1b)阻害剤としての縮合芳香族ジフルオロメタンホスホネート - Google Patents
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Description
多くの研究はまた、PTP−1B阻害剤が神経変性疾患の治療又は予防に有用であり得ることを示唆している。
式(I)で示される化合物は、薬学的に許容されるその塩及びそのプロドラッグを含め、糖尿病及び関連する医学的症状の治療に有用なPTP−1B阻害剤であり、また他のPTP−1B媒介疾患又は症状の治療にも有用であり得る。
Xは、CH及びNから選択され;
R1は、(a)1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、また−OH、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい−OC1−3アルキル、−SOxC1−3アルキル及び−CNから選択される1個の基で置換されていてもよいC1−3アルキル;(b)−C(=O)H;(c)1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい−C(=O)C1−3アルキル;(d)−CN;(e)−HC=NOH;(f)−(CH3)C=NOH;(g)1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい−HC=NOC1−3アルキル;(h)1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい−(CH3)C=NOC1−3アルキル;(i)1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい−C(=O)OC1−3アルキル;(j)−C(=O)NHR6;(k)−CH=CH−フェニルであって、ここで−CH=CH−は、ハロゲン及び1〜3個のFで置換されていてもよいC1−2アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく;(l)−CH2CH2−フェニルであって、ここで−CH2CH2−は、ハロゲン及び1〜3個のFで置換されていてもよいC1−2アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;(m)フェニル;(n)−HET−フェニルであって、ここでHETは、O、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員又は6員のヘテロ芳香族環であり;(o)−C≡C−フェニル;及び(p)−CH2−フェニルであって、ここで−CH2−フェニルの−CH2−基は、ハロゲン及び1〜3個のFで置換されていてもよいC1−2アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい;からなる群より選択され、
ただし、フェニル及びHETはすべての出現において、(i)ハロゲン、(ii)1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい−C(=O)OC1−3アルキル、(iii)−C(=O)OH、(iv)1〜3個のハロゲンで置換されていてもよいC1−3アルキル、(v)1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい−OC1−3アルキル、(vi)−SOxMe、及び(vii)−SO2NH2、から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R6は、H、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよいC1−3アルキル、フェニル及び−CH2−フェニルからなる群より選択され、ただし、両出現におけるフェニルは、(i)ハロゲン、(ii)1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい−C(=O)OC1−3アルキル、(iii)−C(=O)OH、(iv)1〜3個のハロゲンで置換されていてもよいC1−3アルキル、及び(v)1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい−OC1−3アルキル、から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R2及びR4は、独立して、H、ハロゲン、−CH3、−CF3、−OCH3及び−OCF3から選択され;
R3はハロゲンであり、当該ハロゲンは、式(I)の縮合芳香族環に−CF2PO(OR5)2基に対してオルトの位置で結合し;
各R5基は、独立して、H及び1〜3個のハロゲンで置換されていてもよいC1−3アルキルからなる群より選択され;そして
xは0、1又は2である。
式(I)で示される化合物は以下に要約するように、多くの実施態様を有する:
本発明は上記の化合物を包含し、さらに(可能な場合には)該化合物の個々のジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー、及びラセミ混合物を含むそのジアステレオマー及び/又はエナンチオマーの混合物を包含する。本明細書に開示した具体的立体化学が好適ではあるが、他の立体異性体、例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー、エピマー及びこれらの混合物も、PTP−1B媒介疾患の治療に用途を有し得る。不活性であるか、又は活性の低いジアステレオマー及びエナンチオマーは、受容体及び活性化メカニズムに関係する科学研究にとって有用である。
2型糖尿病の治療法は、式(I)で示される化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又は該化合物を含有する医薬組成物の治療上有効な量を、治療の必要な患者に投与することを含む。式(I)で示される化合物のその他の医学的用途については、以下に記載する。
略号及び用語は、有機化学、医化学、薬理学及び医薬の分野で一般的に使用され、またこれらの分野の実務家が周知であるものを本明細書で使用する。代表的な略号と定義について以下に提示する:
「Ac」はアセチル、すなわちCH3C(=O)−である。
「アルキル」は、その炭素鎖について別に定義をしない限り、直鎖又は分枝、又はその組み合わせであってもよい飽和の炭素鎖を意味する。アルコキシ及びアルカノイルなどの「alk」の接頭辞を有する他の基もまた、その炭素鎖について別に定義をしない限り、直鎖又は分枝、又はその組み合わせであってもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−及びtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを包含する。
「アリール」は炭素環芳香族構造に言及するために共通に使用する。最も共通のアリール基はフェニル及びナフチルである。フェニルは一般に最も好適なアリール基である。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
「Me」はメチルを表わす。
置換基「テトラゾール」とは、2H−テトラゾール−5−イル置換基及びその互変異性体を意味する。
式(I)で示される化合物は1個以上の不斉中心を含んでもよく、従って、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー及び/又はエナンチオマーの混合物として存在してもよい。本発明は式(I)で示される化合物のかかる異性体形状のすべてを含むことを意味する。具体的には、本発明の化合物は少なくとも3個の不斉中心を有する。追加の不斉中心は当該分子上の種々の置換基の性質に依存して存在してもよい。可能な光学異性体、立体異性体及びジアステレオマーのすべてが混合物中に、及び純粋な又は部分的精製の化合物として、本発明の範囲内に包含されるものとする(すなわち、不斉中心のすべての可能な組み合わせが純粋な化合物として、又は混合物中で)。
本明細書に記載の化合物の一部は、異なる水素の付着点をもつものとして存在してもよく、これを互変異性体という。一例はケトンとそのエノール型であり、ケト−エノール互変異性体として知られる。個々の互変異性体並びにその混合物は、式(I)で示される化合物と共に包含される。
あるいは、エナンチオマー及びキラル中心をもつ他の化合物は、光学的に純粋な出発物質及び/又は既知の立体配位の試薬を用いて立体特異的合成により合成してもよい。
用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸、例えば、無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸から調製する塩をいう。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。固体形状の塩は1種を超える結晶構造で存在してもよく、また水和物の形状であってもよい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級及び三級のアミン、天然産置換アミンなどの置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
本明細書にて使用する場合、式(I)で示される化合物への言及は、薬学的に許容される塩も含むことを意味することが理解されよう。
本発明は治療的に活性な代謝物を含み、その場合、当該代謝物自体も本請求項の範囲に入る。本発明はまたプロドラッグをも包含する;プロドラッグはそれらを患者に投与したときに、あるいは患者に投与した後に、請求項の化合物に変換される化合物である。一部の事例において、本出願の請求項の化学構造はそれ自体がプロドラッグであってもよい。
本明細書に具体的に例示された化合物は、インビトロのアッセイが示すように、PTP−1B酵素の阻害において、良好な有効性を示す。該化合物は一般にアッセイの項に記載する酵素アッセイにおいて、2μM未満のIC50値を示し、好ましくは1μM未満のIC50値を有する。
本発明の化合物はまたβ細胞機能を改善するか又は修復する上で有用性を有し、その結果、それらは1型糖尿病の治療に、又は2型糖尿病の患者のインスリン治療の必要性を遅延若しくは予防する上で有用となり得る。
該化合物はまた、神経変性疾患の治療に用途を有してもよい。
本発明の化合物の有効な用量を哺乳動物、とりわけヒトに提供するために、任意の適切な投与経路を使用してもよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口、経眼球、経肺、経鼻などを使用してもよい。用量形態は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エーロゾルなどを含む。好ましくは、式(I)で示される化合物は経口投与する。
本発明の別の態様では、式(I)で示される化合物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式(I)で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩、並びに薬学的に許容される担体及び場合により他の治療用成分を含有する。用語「薬学的に許容される塩」とは、無機の塩基又は酸及び有機の塩基又は酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩をいう。医薬組成物は、プロドラッグを投与する場合、プロドラッグ又は薬学的に許容されるその塩を含有してもよい。
式(I)で示される化合物は、式(I)で示される化合物が有用である疾患又は症状の治療又は改善においても有用であり得る他の薬物と組み合わせて使用してもよい。かかる他の薬物は、それが通常用いられる経路及び量で、式(I)で示される化合物と同時に、又は連続して投与してもよい。2型糖尿病、インスリン耐性、肥満、メタボリックシンドローム及びこれらの疾患に伴って同時に罹病する疾病を有する患者を治療する場合に、1種を超える薬物を共通して投与する。本発明化合物は一般にこれらの症状に対して1種以上の他の薬物をすでに摂取している患者に投与してもよい。該化合物はしばしば1種以上の抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、スルホニルウレア及び/又はPPARアゴニストなどによる治療をすでに受けている患者に、当該患者の血糖値が治療に適切に応答していない場合に投与する。
(a)PPARガンマアゴニスト及び部分アゴニスト;例えばグリタゾン及び非グリタゾンを含む(例えば:トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、T−131、LY−300512、LY−818、及びWO02/08188、WO2004/020408及びWO2004/020409号に開示された化合物);
(b)ビグアニド、例えばメトホルミン及びフェンホルミン;
(c)GPR40アゴニスト;
(d)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤、例えばシタグリプチン、サキサグリプチン及びビルダグリプチン;
(e)インスリン又はインスリン模倣薬;
(f)スルホニルウレア、例えばトルブタミド、グリメピリド、グリピジド及び関連物質;
(g)α−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボースなど);
(h)患者の脂質プロフィールを改善する薬剤、例えば、(i)HMG−CoA還元酵素阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ZD−4522及び他のスタチン類);(ii)胆汁酸キレート剤(コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体);(iii)ナイアシン受容体アゴニスト、ニコチニルアルコール、ニコチン酸、又はその塩;(iv)PPARαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブラート);(v)コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミベ;(vi)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、例えばアバシミベ;(vii)CETP阻害剤、例えばトルセトラピブ、及び(viii)フェノール性抗酸化剤、例えばプロブコール;
(i)PPARα/γ二重アゴニスト、例えばムラグリタザール(muraglitazar)、テサグリタザール(tesaglitazar)、ファルグリタザール(farglitazar)及びJT−501;
(j)PPARδアゴニスト、例えばWO97/28149号に記載されたもの;
(k)抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドY5阻害剤、Mc4rアゴニスト、カンナビノイド受容体1(CB−1)アンタゴニスト/インバースアゴニスト及びβ3アドレナリン作動性受容体アゴニスト;
(l)回腸胆汁酸輸送阻害剤;
(m)アスピリン、非ステロイド抗炎症性薬物、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ2選択的阻害剤などの炎症性症状に使用するための薬剤;
(n)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(o)GLP−1、
(p)GIP−1、
(q)GLP−1類似体、例えばエクセンディン、例えばエクセナチド(ビエッタ(Byetta)、及び
(r)ヒドロキシステロールデヒドロゲナーゼ−1(HSD−1)阻害剤。
本出願化合物の活性は、以下のPTP−1B阻害活性用のアッセイ法を用いて証明される。
材料:
EDTA:エチレンジアミン四酢酸(シグマ)
DMH:N,N’−ジメチル−N,N’−ビス(メルカプトアセチル)ヒドラジン(R.Singh and G.M.Whitesides,J.Org.Chem.56,pp.2332−2337,(1991)に公開された合成);DTTと置き換え可能;ジチオスレイトール・ビストリス−2,2−ビス(ヒドロキシメチル)2,2’,2”−ニトリロトリエタノール(シグマ)トリトンX−100−オクチルフェノールポリ(エチレン−グリコールエーテル)10(ピアース)
抗体:抗−グルタチオンS−トランスフェラーゼ・ウサギ(H及びL)フラクション(モレキュラー・プローブ)
トリチル化ペプチド:Bz−NEJJ−CONH2、Mwt.808、実験式、C32H32T2O12P2F4
(10×)アッセイバッファー 500mMビストリス(シグマ)pH6.2
MW=209.2
20mM−EDTA(ギブコ/BRL)
保存:4℃にて
アッセイバッファー(1×) 50mMビストリス
(室温) 2mM−EDTA
5mM−DMH(MW=208)
バッファー(氷上維持) 50mMビストリス
2mM−EDTA
5mM−DMH
20%グリセロール(シグマ)
0.01%トリトンX−100(ピアース)
バッファー(氷上維持) 50mMビストリス
2mM−EDTA
特異的ホスファターゼに対する放射性リガンドの結合を潜在的に阻害する化合物(リガンド)を96穴プレート中で以下のようにスクリーニングする:
1.アッセイバッファー110μl。
2.アッセイバッファー(1×)中の50mMトリチル化BzN−EJJ−CONH210μl、25℃で。
3.DMSO中の試験化合物10μlを10段階の異なる濃度に系列希釈し(最終DMSO、約5%v/v)、25℃で二重試験。
4.酵素希釈バッファー中の3.75μg/ml精製ヒト組換えGST−PTP−1Bを10μl。
5.プレートを2分間振盪する。
6.抗体希釈バッファーに希釈した0.3μg/μlの抗−グルタチオンS−トランスフェラーゼ(抗−GST)ウサギIgG(モレキュラー・プローブス)10μlを25℃で。
7.プレートを2分間振盪する。
8.プロテインA−PVT SPAビーズ(アマーシャム)50μlを25℃で。
9.プレートを5分間振盪する。マイクロベータ96穴プレートカウンターにて結合シグナルを定量する。
10.非特異的シグナルを、抗−GST抗体の不在下の酵素−リガンドの結合と定義する。
11.100%結合活性は、抗−GST抗体の存在下の酵素−リガンドの結合と定義するが、試験リガンドの不在下の非特定の結合を差し引く。
12.阻害率(パーセント)はそれに準じて計算する。
13.IC50値は4−パラメータ/多重部位方程式により、非線形回帰適合から近似し(“Robust Statistics”,New York,Wiley,P.J.Huber(1981)に記載あり)、nM単位で記録する。
14.10μMで90%を超える阻害を示す試験リガンド(化合物)は活性であると定義する。
アッセイバッファー 50mMビストリス(pH=6.3)
2mM−EDTA
5mM−N,N’−ジメチル−N,N’−ビス
(メルカプトアセチル)ヒドラジン(DMH)
基質:10mMフルオレセイン二リン酸(FDP)−20℃で保存
(10mM−DiFMUPも使用してもよい)
酵素希釈バッファー 50mMビストリス(pH=6.3)
2mM−EDTA
5mM−DMH
20%(v/v)グリセロール
0.01%トリトンX−100
PTP1Bについての酵素アッセイと同じ試薬。IC50値は上記のように96穴プレート中、化合物について10μMのFDP及び5nMのPTP1B(最終濃度)を用いて決定した。ホスファターゼ活性は10分間追跡した。反応混合物の40倍希釈は別の96穴プレートで、FDP反応混合物5μlを10μM−DiFMUP含有のアッセイバッファー195μlに移すことにより得た。DiFMUの産生は30分間追跡した。FDP反応とDiFMUP反応両方についてのデータは、4−パラメータ方程式に適合させ、FDPとDiFMUP反応両方についての適合の変曲点でIC50値を決定した。化合物はFDPからDiFMUPバッファーに希釈してIC50値が>20倍シフトした場合に逆転可能であった。
ラットにおける経口薬物動態
手順:
カナダの動物愛護に関する審議会指針に従って該動物を収容し、給餌し、飼育する。
雄性スプラーグ−ドーリーラット(325〜375g)を各PO血中レベルの検討に先立ち、一夜絶食する。
化合物は必要に応じて10mL/kgの標準投与容量で調製し、16ゲージ3”摂食針を胃に挿入し、経口投与する。
サンプル採取直後に、血液を遠心分離し、明瞭にマークしたバイアルに容れ、分析時までフリーザー中に保存する。
0、15min、30min、1h、2h、4h、6h
4時間時点での採血後、ラットに任意に食餌を与える。水については検討期間中終始与える。
POラット血中レベル判定には、以下の媒体を使用してもよい:
PEG200/300/400:2mL/kgに制限
メトセル0.5%〜1.0%:10mL/kg
トウィーン80:10mL/kg
分析のために、一部分を等容量のアセトニトリルで希釈し、遠心分離してタンパク質沈殿を除去する。上清はUV検出を有するC−18HPLCカラムにそのまま注入する。定量は既知量の薬物を加えた清浄血液サンプルに関して実施する。バイオアベイラビリティ(F)はi.v.(静脈内)対p.o.(経口)につき曲線下面積(AUC)を比較することにより評価する。
手順:
カナダの動物愛護に関する審議会指針に従って動物を収容し、給餌し、飼育する。
雄性スプラーグ−ドーリーラット(325〜375g)を、吊り床、籠状蓋、給水瓶及び食餌を備えたプラスチック靴箱様籠に収容する。
化合物は必要に応じて1mL/kgの標準投与容量で調製する。
0、5min、15min、30min、1h、2h、6h
又は 0、5min、30min、1h、2h、4h、6h。
IVラット血中レベル判定には、以下の媒体を使用してもよい:
デキストロース: 1mL/kg
2−ヒドロキシプロピル−b−シクロデキストリン 1mL/kg
DMSO(ジメチルスルホキシド):動物1匹につき0.1mL投与容量に限定
PEG200:40%無菌水と混合した60%以下 − 1mL/kg
もし溶液に濁りがある場合には、デキストロースと共に、重炭酸ナトリウム又は炭酸ナトリウムを加えてもよい。
組換えバキュロウイルス転移ベクターの構築と昆虫細胞
簡単に説明すると、Bac−to−Bacバキュロウイルス発現システム(ギブコ−BRL、ミシッサウガ、オンタリオ、カナダ)を用い、PTP1B cDNA(エリクソン博士(Dr.R.L.Erikson;ハーバード大学、米国)から入手)を、pFASTBACドナープラスミド(cDNA(PTP1B−FL)の5’末端にFLAG配列を含むように設計する)にクローン化する。組換えプラスミドを適格DH10BAC大腸菌細胞に形質転換する。遺伝子転移と抗生物質選択の後、組換えバクミドDNAを、選択した大腸菌コロニーから単離し、sf9昆虫細胞(インビトロゲン、サンディエゴ、カリフォルニア、米国)に形質移入するために使用する。sf9細胞は、攪拌フラスコ中、サマーズとスミスのプロトコール(Summers and Smith,A manual for Methods for Baculovirus Vectors and Insect Culture Procedures(バキュロウイルスベクター法と昆虫培養手法の手引き),Bulletin No.1555 テキサスA&M大学、テキサス農学実験ステーション、カレッジステーション、テキサス、1987年)に従い、10%熱不活性化胎児血清(ギブコ−BRL)を含むグレーセス(Graces)捕捉培地(ギブコ−BRL、ミシッサウガ、オンタリオ、カナダ)中で28℃で培養する。
PTP1B−FLを発現する感染sf9細胞及び模擬感染細胞を、5分間、460rpm(48g)のゆるやかな遠心分離(ベックマンGS−6R)により29hpi(感染後の時間)に収穫する。細胞をアッセイバッファー(15mMヘペスで緩衝化したハンク溶液、pH7.4;シグマ(セントルイス、ミズーリ、米国)から入手)中で1回洗浄し、300rpm(21g)で10分間、再遠心分離する。次いで、この細胞をアッセイバッファー中でゆるやかに再懸濁し、トリパンブルー排除による細胞密度と生存度用のヘマサイトメーターを用いて試験する。アッセイはトムテック・クァドラ96ピペット分配ロボットを用い、各添加ごとに細胞をゆるやかに混合するようにプログラムして実施する。200μLのアッセイバッファーに、2×105個のPTP発現細胞又は模擬感染細胞を96穴ポリプロピレンプレートの各ウエルに分配し、試験化合物又はDMSO媒体(3μL)と共に15分間、37℃で予備インキュベートする。予備インキュベートした細胞を最終濃度10mMのpNPP(リン酸p−ニトロフェニル;シグマ−アルドリッチ・カナダ社から入手;オークビル、オンタリオ)で15分間チャレンジし、4℃で遠心分離し、基質加水分解の量を、分光光度法によりOD405で定量する。
経口グルコース負荷試験は知覚反応のあるツッカー(Zucker)肥満fa/faラット又は肥満ob/obマウス(12週令以上)にて実施する。実験に使用する前に、動物は16〜18時間絶食とする。試験化合物又は媒体は、2g/kg体重の用量でグルコース溶液を経口投与する60分前に、腹腔内又は経口で与える。血糖値はメディセンス・グルコメーターを用いて、グルコース投与の前後、異なる時点で採取した尾部出血サンプルから測定する。血糖値の時間曲線を作成し、120分間の曲線下面積(AUC)を計算する(グルコース投与時をゼロ時とする)。阻害率(パーセント)は媒体−対照群をゼロ・パーセント阻害として、AUCを用いて決定する。
以下の実施例は本発明を説明するために提供するものであり、如何なる方法でも本発明を限定するものと解釈されるものではない。本発明の範囲は添付の請求項により規定される。
3−((E)−2−{5−ブロモ−6−[ジフルオロ(ホスホノ)メチル]−2−ナフチル}エテニル)安息香酸
6−アミノ−2−ナフトエ酸メチル(0.5g)のTHF(10ml)中の溶液に、三臭化ピリジニウム(0.87g)を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで、SiO2のパッドで濾過し、ヘキサンで洗浄した。有機洗浄液を蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサンで溶出精製して標題化合物を得た。
6−アミノ−5−ブロモ−2−ナフトエ酸メチル(700mg)の水(5mL)中の溶液に、0℃でH2SO4を加えた。反応混合物を30分間攪拌した。次いで、NaNO2(0.3g)の水5mL中の溶液を滴下し、混合物を90分間攪拌した。この溶液に0℃でKI溶液(1.1g/水5mL)を加えた。反応液を室温で一夜攪拌し、その後飽和NH4Cl溶液を混合物に加えた。この混合物をEtOAcで抽出し、抽出液をNa2SO4で乾燥した。有機抽出液を蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサンで溶出精製して標題化合物を得た。
5−ブロモ−6−ヨード−2−ナフトエ酸メチル(0.37g、0.95mmol)のトルエン(10mL)中の溶液に、−78℃でDIBAL(1M溶液、PhMe中;3mL,3mmol)を滴下した。温度を1時間で0℃に上昇させた。1M−HCl(10mL)を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥した。有機抽出液を蒸発乾固し、標題化合物を得た。
POBr3(662mg、2.3mmol)のCH2Cl2(4.5mL)中の溶液に、0℃でDMF(2.25mL)を滴下した。反応液を10分間攪拌し、次いで、(5−ブロモ−6−ヨード−2−ナフチル)メタノール(280mg、0.77mmol)のCH2Cl2(5mL)中の溶液を加えた。反応混合物を30分間攪拌し、飽和NH4Cl溶液を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥した。有機抽出液を蒸発乾固し、標題化合物を得て、このものをそのまま次工程で使用した。
工程4からの1−ブロモ−6−(ブロモメチル)−2−ヨードナフタレン(270mg)に、亜リン酸トリエチル(4mL)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、高真空蒸留により過剰の亜リン酸トリエチルを除去し、標題生成物を得た。
工程5からの(5−ブロモ−6−ヨード−2−ナフチル)メチルホスホン酸ジエチル(250mg)のTHF(5mL)中の溶液に、0℃でNaH(60%/鉱油;17mg)を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、3−ホルミル安息香酸メチル(85mg)を加え、室温で1時間攪拌を続けた。この混合物に飽和NH4Cl溶液を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより5%EtOAc/ヘキサンで溶出精製して標題化合物を得た。
この生成物は、文献(S.Shibuya、Tetrahedron、1997,53.3,815)の手法に従い、3−[(E)−2−(5−ブロモ−6−ヨード−2−ナフチル)エテニル]安息香酸メチルから、臭化((ジエトキシホスフィニル)ジフルオロメチル)亜鉛との反応により得た。
工程7からの3−((E)−2−{5−ブロモ−6−[(ジエトキシホスホリル)(ジフルオロ)メチル]−2−ナフチル}エテニル)安息香酸メチル(35mg)の加水分解は、CH2Cl2(1mL)中、TMSBr(2mL)を用いて、室温で一夜実施した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をエタノールに溶解した。これを再度蒸発乾固させ、このプロセスを3回繰り返した。反応残渣を水に溶解し、1N−NaOHで処理し、標題生成物をナトリウム塩として得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.52(d,1H),8.30(s,1H),8.15(m,2H),7.95−8.05(m,3H),7.72(d1H),7.60(m,3H)。
3−((E)−2−{6−ブロモ−7−{ジフルオロ(ホスホノ)メチル]−2−ナフチル}エテニル)安息香酸
文献(Sun,Q.,Lavoie E.J.;Heterocycles;1996,43,(4),737−743)記載どおりに、7−メチル−2−ナフトアルデヒド(430mg)、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(500mg)、BuLi(1.6M/ヘキサン;4.95mL)及びテトラフルオロジブロモエタン(2.5mL)から、標題生成物を産生させた。
亜リン酸ジエチル(0.22mL)のTHF(5mL)中の溶液に、−78℃でLiHMDS(1当量の1M THF溶液)を加えた。反応混合物を−78℃で1時間攪拌した。3−ブロモ−7−メチル−2−ナフトアルデヒドの溶液を滴下し、反応液を0℃で一夜攪拌した。飽和NH4Cl溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥した。有機抽出液を蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、50〜100%EtOAc/ヘキサンで溶出精製して標題生成物を得た。
塩化オキサリル(0.15mL)のCH2Cl2(2.5mL)中の溶液に、−78℃でDMSO(0.23mL)を加えた。反応液を10分間攪拌し、その後、(3−ブロモ−7−メチル−2−ナフチル)(ヒドロキシ)メチルホスホン酸ジエチル(160mg)のCH2Cl2(2.5mL)中の溶液を滴下した。反応液を−78℃で1時間攪拌し、その後、トリエチルアミン(0.66mL)を混合物に加え、温度を室温まで上昇させた。水(5mL)を加え、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機抽出液を併合し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固して標題生成物を得て、このものはそのまま次工程で使用した。
3−ブロモ−7−メチル−2−ナフトイルホスホン酸ジエチル(160mg)のCHCl3(3mL)中の溶液に、−78℃で三フッ化(ジエチルアミノ)イオウ(0.44mL)を加えた。反応液を室温で5時間攪拌し、次いで、氷/水/CH2Cl2混合物上に注いだ。有機抽出液を50%NH4OH/水及び食塩水で逆洗浄した。次いで、抽出液をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、40%へキサン/EtOAcで溶出精製して標題生成物を得た。
(3−ブロモ−7−メチル−2−ナフチル)(ジフルオロ)メチルホスホン酸ジエチル(200mg)のCCl4(12mL)中の溶液に、NBS(90mg)及び触媒量の過酸化ベンゾイルを加えた。混合物を2時間還流し、次いで、ヘキサンで希釈した。この溶液をセライトのパッドで濾過し、ヘキサンで洗浄した。ヘキサン洗浄液を蒸発乾固させ、標題生成物を得た。
亜リン酸ジエチル(0.22mL)のトルエン(5mL)中の溶液に、0℃でNaH(60%/鉱油、20mg)を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、次いで、[3−ブロモ−7−(ブロモメチル)−2−ナフチル](ジフルオロ)メチルホスホン酸ジエチル(220mg)のトルエン(2mL)中の溶液を滴下した。反応液を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥した。有機抽出液を蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、50%EtOAc/へキサンで溶出精製して標題化合物を得た。
{6−ブロモ−7−[(ジエトキシホスホリル)(ジフルオロ)メチル]−2−ナフチル}メチルホスホン酸ジエチル(190mg)及び3−ホルミル安息香酸メチル(60mg)の脱ガスTHF(5mL)中の溶液に、−78℃で、カリウムtert−ブトキシド(THF中1M溶液;0.35mL)を加え、その反応溶液を0℃で1時間攪拌した。混合物に飽和NH4Cl溶液を加えて反応停止し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、25%EtOAc/へキサンで溶出精製して標題生成物を得た。
工程7からの3−((E)−2−{6−ブロモ−7−[(ジエトキシホスホリル)(ジフルオロ)メチル]−2−ナフチル}エテニル)安息香酸メチル(120mg)の加水分解は、CH2Cl2(1mL)中のTMSBr(2mL)を用いて、室温で一夜実施した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をエタノールに溶解した。これを再度蒸発乾固させ、このプロセスを3回繰り返した。反応残渣を水に溶解し、1N−NaOHで処理し、標題生成物をナトリウム塩として得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.84(s,1H),8.22(s,1H),8.12(s,1H),8.05(s,1H),7.88(m,2H),7.78(d,1H),7.70(d,1H),7.40(m,3H)。
(3−ブロモ−7−メチル−2−ナフチル)(ジフルオロ)メチルホスホン酸
(3−ブロモ−7−メチル−2−ナフチル)(ジフルオロ)メチルホスホン酸ジエチル(0.1g;実施例2、工程4から)をCH2Cl2(1mL)中、TMSBr(2mL)で、室温にて一夜加水分解した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をエタノールに溶解した。これを再度蒸発乾固させ、このプロセスを3回繰り返した。反応残渣を水に溶解し、1N−NaOHで処理して標題生成物をナトリウム塩として得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.15(d,2H),7.70(m,2H),7.45(d,1H),2.50(s,3H)。
[3−ブロモ−7−(シアノメチル)−2−ナフチル](ジフルオロ)メチルホスホン酸
[3−ブロモ−7−(ブロモメチル)−2−ナフチル](ジフルオロ)メチルホスホン酸ジエチル(0.06g;実施例2、工程5から)のDMSO(3mL)中の溶液に、NaCN(18mg)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した。水を加えて反応を停止させ、エーテルで2回抽出した。有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、20%EtOAc/へキサンで溶出精製してホスホン酸エステル(20mg)を得た。[3−ブロモ−7−(シアノメチル)−2−ナフチル](ジフルオロ)メチルホスホン酸ジエチルは、TMSBr(2mL)中で室温にて一夜加水分解した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をエタノールに溶解した。これを再度蒸発乾固させ、このプロセスを3回繰り返した。反応残渣を水に溶解し、1N−NaOHで処理して標題生成物をナトリウム塩として得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.40(d,1H),8.34(s,1H),8.13(s,1H),−8.05(d,1H),7.72(d1H),4.20(s,2H)。
実施例5
[3−ブロモ−7−(ブロモメチル)−2−ナフチル](ジフルオロ)メチルホスホン酸ジエチル(0.2g;実施例2、工程5から)のジオキサン5mL中の溶液に、N−メチルモルホリンN−オキシド(0.17g)を加えた。反応混合物を1時間還流した。混合物に飽和NH4Cl溶液を加えて反応停止し、混合物をEtOAcで抽出し、抽出液をNa2SO4で乾燥し、蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより10〜20%EtOAc/へキサンで溶出精製して、(3−ブロモ−7−ホルミル−2−ナフチル)(ジフルオロ)メチルホスホン酸ジエチル(0.15グラム)を得て、これをCH2Cl2(1mL)中のTMSBr(2mL)で、室温にて一夜加水分解した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をエタノールに溶解した。これを再度蒸発乾固させ、このプロセスを3回繰り返した。反応残渣を水に溶解し、1N−NaOHで処理して標題生成物をナトリウム塩として得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ10.22(s,1H),8.70(s,1H),8.51(s,1H),8.42(s,1H),8.09(m2H)。
(7−アセチル−3−ブロモ−2−ナフチル)(ジフルオロ)メチルホスホン酸
工程1:[3−ブロモ−7−(1−ヒドロキシエチル)−2−ナフチル](ジフルオロ)メチルホスホン酸ジエチル
(3−ブロモ−7−ホルミル−2−ナフチル)(ジフルオロ)メチルホスホン酸ジエチル(0.1g;実施例5)のTHF(1mL)中の溶液に、−78℃で、MeMgBr(THF中3N溶液、79μL)を加えた。温度を0℃に上昇させ、1時間攪拌した。混合物に飽和NH4Cl溶液を加えて反応停止し、EtOAcで抽出し、有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより10〜30%へキサン/EtOAcで溶出精製して、標題生成物を得た。
工程1からの[3−ブロモ−7−(1−ヒドロキシエチル)−2−ナフチル](ジフルオロ)メチルホスホン酸ジエチル(20mg)のCH2Cl2(2mL)中の溶液に、0℃で、デス−マーチン試薬(24mg)を加えた。温度を室温まで上昇させ、反応液を1時間攪拌した。反応液をSiO2のパッドで濾過し、30%EtOAc/ヘキサンで溶出し、有機物を蒸発乾固した。残渣をニートのTMSBr(3mL)に溶解して加水分解し、室温で一夜攪拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣をエタノールに溶解した。これを再度蒸発乾固させ、このプロセスを3回繰り返した。反応残渣を水に溶解し、トルエンと共蒸留し、ポンプで高真空として標題生成物を得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.79(d,1H),8.50(s,1H),8.39(s,1H),8.15(d,1H),8.02(d1H),2.75(s,3H)。
[(3−ブロモ−6−シアノ−2−ナフチル)(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸
文献記載の手法(Hanack,M.,Grobhans,R.;Chem.Ber.1992,125,1243−1247)に従って、市販品として入手し得る4,5−ジブロモ−o−キシレンから2工程で、又は市販品として入手し得る4−ブロモ−o−キシレンから3工程で、6,7−ジブロモ−2−ナフトニトリルを調製し得る。
6,7−ジブロモ−2−ナフトニトリル(15g)及びTMSCl(6.73mL)のTHF(250mL)中の溶液に、−78℃で激しく攪拌しながら、n−BuLi(53mL;1.6M/ヘキサン;予め−20℃に冷却)を素早く加え、その混合物をさらに5分間攪拌し、飽和NH4Clで反応停止した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6)(2つの位置異性体の混合物):δ8.53(s,1H),8.42(s,1H),8.33(s,1H),8.30(S,1h),8.23(S,1h),8.20(S,1h),8.18(d,1H),8.07(d,1H),7.82−7.77(m,2H),0.50(s,18H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6)(2つの位置異性体の混合物):δ8.74(s,1H),8.73(s,1H),8.46−8.44(m,4H),8.10−8.07(m,2h),7.84−7.81(m,2H)。
火炎乾燥丸底フラスコにCuBr(99.999%)及びTHF(10mL)を入れ、文献記載の手法(S.Shibuya,Tetrahedron 1997,53.3,815)に従って、臭化((ジエトキシホスフィニル)ジフルオロメチル)亜鉛(29mL;1.72M/THF)を加えた。この懸濁液をN2下で15分間攪拌した。次いで、7−ブロモ−6−ヨード−2−ナフトニトリル(7.1g)を固形物として加え、その混合物を一夜45℃に加熱し、室温に冷却した。次いで、懸濁液に半飽和NH4Clを加えて反応停止し、1:1エーテル/酢酸エチルで抽出した(3×)。抽出液を常法どおりに処理し、粗生成物を得て、これを先ずフラッシュクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。次いで、2種類の位置異性体をHPLCにより分離した。50%酢酸エチル/ヘキサンによる溶出は、先に極性の低い異性体[(3−ブロモ−7−シアノ−2−ナフチル)(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸ジエチルを与えた。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ8.72(s,1H),8.54(s,1H),8.46(s,1H),8.19(d,1H),7.95(d,1H),4.26(m,4H),1.33(t,6H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ8.56(s,2H),8.43(s,1H),8.35(d,1H),7.93(d,1H),4.26(m,4H),1.33(t,6H)。
[(3−ブロモ−7−シアノ−2−ナフチル)(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸ジエチル(2.2g)のジクロロメタン(5mL)溶液とTMSBr(7mL)を一夜攪拌し、濃縮した。残渣はジクロロメタン(2×)、エタノール/水(2×)と共蒸発させ、次いで、メタノール(20mL)に溶解した。次いで、アンモニア(30%)を激しく攪拌しながら加え、混合物を濃縮し、メタノールと共蒸発させた(3×)。固形残渣をエーテルで洗浄し、所望の生成物を白色粉末として得た。MS(−ESI):m/z360.0及び361.9(M−1)−。
注記:[(3−ブロモ−6−シアノ−2−ナフチル)(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸(7b)は工程6に記載の方法と同様の方法で得た。MS(−ESI):m/z360.0,361.9。
[{2−[(フェニルアミノ)カルボニル]−6−ブロモキノリン−7−イル}(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸
3−ヨードアニリン(12mL、100mmol)のCH2Cl2(400mL)中の溶液に、−10℃で、2,4,4,6−テトラブロモ−2,5−シクロヘキサジエノン(45.1g、110mmol)を分割して加え、その間、内部温度は−10℃に維持した。4時間攪拌した後、1N−NaOH(150mL)を加え、その生成物をCH2Cl2で抽出した。併合した抽出液を水、次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下濃縮した後、粗生成物を2:1のヘキサン:トルエンで再結晶して、所望の生成物を得た。
(4−ブロモ−3−ヨードフェニル)アミン(11.93g、40mmol)に、濃HCl(6ml)、p−クロラニル(9.83g、1当量)及びイソプロパノール(20ml)を加え、その混合物を加熱還流した。次いで、クロトンアルデヒド(3.98ml)のイソプロパノール(3.8ml)中の溶液を、シリンジポンプにより0.1ml/分の速度で添加し、添加終了後、さらに40分間、混合物を還流下に攪拌した。この混合物を室温に冷却し、EtOAc及び5%水性NH4OHで希釈した。生成物をEtOAcで抽出し、有機層を水及び食塩水で数回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。粗生成物を沸騰トルエン(300ml)にできるだけ溶解し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより0〜5%勾配のEtOAc/トルエンで精製した。第一の生成物は6−ブロモ−7−ヨード−2−メチルキノリンであり、それに続きその異性体6−ブロモ−5−ヨード−2−メチルキノリンであった。
6−ブロモ−5−ヨード−2−メチルキノリン:1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ8.45(d,1H),8.01(d,1H),7.92(d,1H),7.53(d,1H),2.72(s,3H)。
本生成物は文献記載の手法(S.Shibuya,Tetrahedron 1997,53.3,815)に従い、6−ブロモ−7−ヨード−2−メチルキノリンから臭化((ジエトキシホスフィニル)ジフルオロメチル)亜鉛との反応により得た。
工程3の生成物(1.24g、3.04mmol)に、ジオキサン(15ml)中、二酸化セレン(388mg、1.15当量、真空下にトーチにて乾燥)を加え、混合物を1.3時間、100℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより30%EtOAc/トルエンで精製し、標題生成物を黄色固体として得た。
1H NMR(500MHz,アセトン−d6)δ10.16(s,1H),8.63,(d,1H),8.48(s,1H),8.53(s,1H),8.13(d,1H),4.30(m,4H),1.33(t,6H)。
文献(Synthesis,1993,295)記載のように、ギ酸(1ml)中、工程4の生成物(105mg、0.25mmol)に、30%過酸化水素(0.13mL、1mmol)を滴下し、混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、無水エタノールを加えた。これを3回繰返し、残りのエタノールを蒸発させ、標題生成物を油として得た。
1H NMR(500MHz,アセトン−d6)δ8.63,(s,1H),8.49(s,2H),8.45(s,1H),4.30(m,4H),1.33(t,6H)。
CH2Cl2(5mL)中、工程5の生成物(109mg)に、EDCI(96mg)、アニリン(0.1mL)及びヒューニッヒ塩基(0.1mL)を加えた。この溶液を室温で3時間攪拌し、濃縮後にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(10〜25%EtOAc/トルエンの勾配)に付し、当該アミドを得た。
NMR(500MHz,CDCl3)δ10.2,(s,1H),8.6(s,1H),8.5(d,1H),8.45(d,1H),8.4(s,1H),7.4−7.0(m,5H),4.30(m,4H),1.33(t,6H)。
[(3−ブロモ−7−シアノ−2−ナフチル)(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸ジエチル(2.2g)のジクロロメタン(5mL)及びTMSBr(7mL)中の溶液を一夜攪拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(2×)、エタノール/水(2×)と共蒸発させ、次いで、メタノール(20mL)に溶解した。次いで、アンモニア(30%)を激しく攪拌しながら加え、混合物を濃縮し、メタノールと共蒸発させた(3×)。固形残渣をエーテルで洗浄し、所望の生成物を白色粉末として得た。MS(−ESI):m/z457.2及び456.3(M−1)−。
(6−ブロモ−2−置換キノリン−7−イル)(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸
以下の表の化合物は脚注に示すように、工程図5(実施例8)及び工程図6(表2の最終事項である実施例9−I)に記載した中間体から調製した。
[(6−ブロモ−2−シアノキノリン−7−イル)(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸ジアンモニウム
[(6−ブロモ−2−ホルミルキノリン−7−イル)(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸ジエチル(525mg、1.244mmol)[実施例8、工程4]のエタノール(12mL)中の攪拌溶液に、室温で、ヒドロキシルアミン塩酸塩(130mg、1.865mmol)及び酢酸ナトリウム(508mg、3.73mmol)を加えた。反応混合物を70℃で1時間攪拌した。これを次いで炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、酢酸エチル(100mL)で抽出し、炭酸水素ナトリウム水(2×)、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下濃縮して、粗[(6−ブロモ−2−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]キノリン−7−イル)(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸ジエチルを得た。
1H NMR δ(ppm)(アセトン−d6):11.19(1H,s),8.44(1H,s),8.39(1H,d,J=8.72Hz),8.36(1H,s),8.29(1H,s),8.13(1H,d,J=8.72Hz),4.34−4.26(4H,m),.36−1.29(6H,m)。
[(6−ブロモ−2−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]キノリン−7−イル)(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸ジエチル(520mg、1.189mmol)のアセトニトリル(30mL)中の攪拌溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン(1.248g、4.76mmol)及び四塩化炭素(230μL、2.383mmol)を加えた。反応混合物を100℃で1時間攪拌した。これを真空下に濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー用のシリカゲルに予め吸着させ、トルエン中の酢酸エチル(20%〜30%)で溶出して、[(6−ブロモ−2−シアノキノリン−7−イル)(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸ジエチルを得た。
1H NMR δ(ppm)(アセトン−d6):8.72(1H,d,J=8.52Hz),8.63(1H,s),8.43(1H,s),8.13(1H,d,J=8.52Hz),4.36−4.26(4H,m),1.41−1.29(6H,m).MS(+ESI)=419.0及び421.0。
[(6−ブロモ−2−シアノキノリン−7−イル)(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸ジエチル(370mg、0.883mmol)のジクロロメタン(9)中の攪拌溶液に、0℃でブロモトリメチルシラン(1.15mL、8.83mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。これを濃縮乾固し、ジクロロメタン(2×)と共蒸発させた。残渣にエタノール(5mL)を加え、これを20分間攪拌した。これを濃縮乾固し、エタノール(2×)と共蒸発させた。残渣をメタノール(8mL)に溶解し、メタノール中の2.0Mアンモニア(4.4mL、8.80mmol)を滴下した。これを20分間攪拌し、濃縮乾固し、ジエチルエーテルに懸濁した。沈殿物を濾取し、[(6−ブロモ−2−シアノキノリン−7−イル)(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸ジアンモニウムを得た。
1H NMR δ(ppm)(CD3OD):8.69(1H,s),8.48(1H,d,J=8.50Hz),8.39(1H,s),7.89(1H,d,J=8.50Hz),MS(−ESI)=361.0及び363.0。
9b)6−ブロモ−5−ヨード−2−メチルキノリン(実施例8、工程2)から、臭化((ジエトキシホスフィニル)ジフルオロメチル)亜鉛(S.Shibuya,Tetrahedron、1997,vol53.no3,815)と反応させ、次いで、実施例1、工程8同様に、TMSBr加水分解することにより調製。
9c)実施例1、工程8同様に、[(6−ブロモ−2−ホルミルキノリン−7−イル)(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸ジエチル(実施例8、工程4)のTMSBr加水分解により調製。
9d)[(6−ブロモ−2−ホルミルキノリン−7−イル)(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸ジエチル(実施例8、工程4)に、−78〜−10℃で、THF中、メチルマグネシウムを付加し、次いで実施例1、工程8同様に、TMSBr加水分解により調製。
9e)[(6−ブロモ−2−(1−ヒドロキシエチル)キノリン−7−イル)(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸ジエチル(実施例9d)をEtOAc中、室温で1.5時間、MnO2で酸化し、次いで実施例1、工程8同様に、TMSBr加水分解により調製。
9f)[(6−ブロモ−2−(1−ヒドロキシエチル)キノリン−7−イル)(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸ジエチル(実施例9d)を塩化メタンスルホニル及び大過剰のDBUと、CH2Cl2中、室温で数時間反応させ、次いで実施例1、工程8同様に、TMSBr加水分解により調製。
9g)[(6−ブロモ−2−ホルミルキノリン−7−イル)(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸ジエチル(実施例8、工程4)と、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2当量)及び酢酸ナトリウム三水和物(4当量)とを還流エタノール中5時間反応させ、次いで実施例1、工程8同様に、TMSBr加水分解により調製。
9h)[(6−ブロモ−2−アセチルキノリン−7−イル)(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸ジエチル(実施例9e)とメトキシアミン塩酸塩(3当量)とをピリジン中80℃で2時間反応させ、次いで実施例1、工程8同様に、TMSBr加水分解により調製。
9i)[(6−ブロモ−2−((ヒドロキシイミノ)メチル)キノリン−7−イル)(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸ジエチル(実施例9g)をCH3CN中、トリフェニルホスフィン及びCCl4と脱水反応させ(Synth.Commun.1990,2785)、次いでTMSBr加水分解(実施例9i)により調製。
Claims (22)
- 請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 2型糖尿病治療のための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 癌の治療のための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- (1)請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩;
(2)以下からなる群より選択される1種以上の化合物
(a)PPARガンマアゴニスト及び部分アゴニスト;
(b)ビグアニド;
(c)GPR40アゴニスト;
(d)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤;
(e)インスリン又はインスリン模倣薬;
(f)スルホニルウレア;
(g)α−グルコシダーゼ阻害剤;
(h)患者の脂質プロフィールを改善する薬剤であって、以下の群から選択されるもの (i)HMG−CoA還元酵素阻害剤;(ii)胆汁酸キレート剤;(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩;(iv)PPARαアゴニスト;(v)コレステロール吸収阻害剤;(vi)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤;(vii)CETP阻害剤;及び(viii)フェノール性抗酸化剤;
(i)PPARα/γ二重アゴニスト;
(j)PPARδアゴニスト;
(k)抗肥満化合物;
(l)回腸胆汁酸輸送阻害剤;
(m)抗炎症性薬剤;
(n)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(o)GLP−1;
(p)GIP−1;
(q)GLP−1類似体;及び
(r)HSD−1阻害剤;並びに
(3)薬学的に許容される担体;
を含む医薬組成物。 - 請求項7に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 2型糖尿病治療のための医薬の製造における、請求項7に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- (1)式(X):
(2)以下からなる群より選択される第二の化合物
(a)PPARガンマアゴニスト及び部分アゴニスト;
(b)ビグアニド;
(c)GPR40アゴニスト;
(d)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤;
(e)インスリン又はインスリン模倣薬;
(f)スルホニルウレア;
(g)α−グルコシダーゼ阻害剤;
(h)患者の脂質プロフィールを改善する薬剤であって、以下の群から選択されるもの (i)HMG−CoA還元酵素阻害剤;(ii)胆汁酸キレート剤;(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩;(iv)PPARαアゴニスト;(v)コレステロール吸収阻害剤;(vi)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤;(vii)CETP阻害剤;及び(viii)フェノール性抗酸化剤;
(i)PPARα/γ二重アゴニスト;
(j)PPARδアゴニスト;
(k)抗肥満化合物;
(l)回腸胆汁酸輸送阻害剤;
(m)抗炎症性薬剤;
(n)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(o)GLP−1;
(p)GIP−1;
(q)GLP−1類似体;及び
(r)HSD−1阻害剤;並びに
(3)薬学的に許容される担体;
を含む医薬組成物。 - 前記ビグアニドはメトホルミンである、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤は、シタグリプチン、サクサグリプチン若しくはビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記第二の化合物はスルホニルウレアである、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記スルホニルウレアは、グリメピリド又はグリピジドである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記PPARγアゴニストは、ピオグリタゾン又はロシグリタゾンである、請求項10に記載の医薬組成物。
- 2型糖尿病治療のための医薬の製造における、
式(X):
以下からなる群より選択される第二の化合物
(a)PPARガンマアゴニスト及び部分アゴニスト;
(b)ビグアニド;
(c)GPR40アゴニスト;
(d)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤;
(e)インスリン又はインスリン模倣薬;
(f)スルホニルウレア;
(g)α−グルコシダーゼ阻害剤;
(h)患者の脂質プロフィールを改善する薬剤であって、以下の群から選択されるもの (i)HMG−CoA還元酵素阻害剤;(ii)胆汁酸キレート剤;(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩;(iv)PPARαアゴニスト;(v)コレステロール吸収阻害剤;(vi)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤;(vii)CETP阻害剤;及び(viii)フェノール性抗酸化剤;
(i)PPARα/γ二重アゴニスト;
(j)PPARδアゴニスト;
(k)抗肥満化合物;
(l)回腸胆汁酸輸送阻害剤;
(m)抗炎症性薬剤;
(n)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(o)GLP−1;
(p)GIP−1;
(q)GLP−1類似体;及び
(r)HSD−1阻害剤;並びに
の使用。 - 前記ビグアニドはメトホルミンである、請求項17に記載の使用。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤は、シタグリプチン、サクサグリプチン若しくはビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその塩、又はその組み合わせである、請求項17に記載の使用。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項17に記載の使用。
- 前記第二の化合物はスルホニルウレアである、請求項17に記載の使用。
- 前記PPARγアゴニストは、ピオグリタゾン又はロシグリタゾンである、請求項17に記載の使用。
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