ES2325558T3 - Derivados de piridina como inhibidores de dipeptidilpeptidasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que A es ** ver fórmula** R1 se selecciona entre H, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, CN e hidroxi; R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, halo, metilo, etilo, metoxi, haloalquilo C 1-C 2, haloalcoxi C1, CN e hidroxi; X se selecciona entre CH, CF y N; R5 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, y -OR12; R6 se selecciona entre H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil C1-C4-O-alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C 1-C 6, CN e hidroxi, o R6 y R7 se combinan formando un anillo carbocíclico de 5-8 miembros o un anillo heteroarílico de 5-6 miembros opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes selecionados entre metoxi, Cl, F, CH3 y CF3; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre H, halo, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquil C1-C6 arilo, alquil C 1-C 6 heteroarilo, alcoxi C 1-C 6,, alquil C 1-C 6 -O-alquilo C 1-C 6, haloalquilo C 1-C 6, hidroxialquilo C 1-C 6, CN e hidroxi o R7 y R8 se combinan formando un anillo carbocíclico de 5-8 miembros o un anillo heteroarílico de 5-6 miembros opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados entre metoxi, Cl, F, CH3 y CF3; R9 se selecciona entre H, -NR13C(O)R14 y -C(O)NR10R11; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C6, alquil C1-C6 arilo, alquil C1-C6 heteroarilo, alquil C1-C6 cicloalquilo C3-C6 o R10 y R11 se combinan con el N de R9 formando un heterociclo de 4 a 8 miembros; donde R7, R8, R10 o R11 son arilo, heteroarilo, alquil C 1-C 6 arilo o alquil C 1-C 6 heteroarilo, estando los substituyentes arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos con 1-3 substituyentes seleccionados entre metoxi, Cl, F, CH3 y CF3; R12 se selecciona entre H, alquilo C 1-C 6 y cicloalquilo C 3-C 6; R13 se selecciona entre H y alquilo C1-C4; R14 se selecciona entre alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C6, alquil C1-C6 arilo, alquil C1-C6 heteroarilo y alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6; con la condición de que cuando R1, R2, R3 y R4 sean H al menos uno de R6, R7, R8 o R9 no sea H.
Description
Derivados de piridina como inhibidores de
dipeptidilpeptidasa.
La diabetes es una enfermedad crónica que se
caracteriza por una homeostasis de la glucosa anormal, habiéndose
diferenciado la enfermedad en dos formas; la diabetes mellitus tipo
I o dependiente de la insulina (IDDM) y la diabetes mellitus tipo
II o no dependiente de la insulina (NIDDM). La diabetes tipo II
representa el 90% de todos los casos de diabetes y en 1994 se
estimó por la Organización Mundial de la Salud que afecta al
2-3% de la población mundial con tasas de diagnosis
que se elevan al 4-5% por año.
El estadio inicial de la diabetes tipo II se
caracteriza por insulinorresistencia que se compensa inicialmente,
en parte, por incremento de la producción de insulina por las
células pancreáticas \beta, pero con el tiempo estas células se
agotan y la producción de insulina disminuye. Los efectos combinados
de la insulinorresistencia y la disminución de la producción de
insulina reducen la absorción de la glucosa y la utilización por el
músculo esquelético de la glucosa y evita la supresión mediada por
insulina de la producción hepática de glucosa. Como el progreso de
la enfermedad incrementa los niveles de glucosa en sangre, se
observa hiperglucemia postprandial que al desarrollarse más conduce
a un estado de hiperglucemia en ayunas.
La diabetes tipo II es un componente de un grupo
de enfermedades conocido como síndrome metabólico, que comprende
una variedad de trastornos que incluyen intolerancia a la
glucosa/insulinorresistencia, hipertensión arterial, dislipidemia y
obesidad. Para los pacientes de diabetes tipo II que padecen un
pobre control glucémico, la causa principal que concierne son
complicaciones crónicas tales como retinopatía, nefropatía,
neuropatía y aterosclerosis. Los tratamientos actualmente
disponibles para la diabetes tipo II van desde un mayor ejercicio
en combinación con ingesta de calorías reducida a, cuando fallan
otras opciones de tratamiento, la inyección de insulina exógena.
Dentro de esta gama de tratamientos están una serie de agentes
farmacológicos orales que pueden administrarse individualmente o,
para pacientes en los que la enfermedad está más avanzada, en
combinación, para conseguir mejor control glucémico.
Los agentes farmacológicos orales actuales
incluyen sulfonilureas (p.ej. tolbutamida) y glinidas que estimulan
las células pancreáticas \beta incrementando la secreción de
insulina. También la acarbosa, que es un inhibidor de la
\alpha-glucosidasa que reduce la tasa de la
digestión de los hidratos de carbono en el intestino y por lo tanto
su absorción. Biguanidinas tales como la metformina y las glitazonas
contrarrestan la insulinorresistencia al disminuir la producción
hepática de glucosa e incrementar la sensibilidad a la insulina del
músculo. Las glitazonas (tiazolidindionas) ejercen su acción
actuando como agonistas del receptor activado por proliferador de
peroxisomas (PPAR) y más en particular el receptor
PPAR-\gamma.
Como consecuencia de los efectos secundarios
asociados a los agentes farmacológicos orales actuales, a saber,
hipoglucemia inducida por sulfonilureas y glinidas, trastornos
gastrointestinales inducidos por la acarbosa, acidosis láctica
inducida por la metformina y toxicidad hepática inducida por
glitazonas, continúa habiendo una demanda de desarrollo de agentes
antidiabéticos orales alternativos.
Actualmente se está investigando una amplia
variedad de planteamientos alternativos al control glucémico.
Planteamientos alternativos que se investigan incluyen el
tratamiento con agonistas de PPAR-\alpha o
PPAR-\delta, agonistas del receptor de rexinoide
X (RXR), inhibidores de la proteintirosinafosfatasa 1B
(PTB-1B) y de la glucogenosintasacinasa 3
(GSK)-3.
La dipeptidilpeptidasa IV
(DPP-IV) es una glucoproteína ampliamente expresada
presente en células en la mayor parte de los tejidos, incluidos el
riñón, tracto intestinal e hígado y es responsable de la rápida
degradación de varios péptidos reguladores que incluyen las
hormonas incretina, péptido glucagonoide 1 (GLP-1) y
polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). El
GLP-1 se libera de la pared del tracto intestinal al
torrente circulatorio en respuesta a la ingestión de nutrientes y
es un componente integral en el control fisiológico de la
liberación de insulina, y por lo tanto en la regulación de la
glucemia. La inhibición de la DPP-IV potencia los
mecanismos homeostáticos corporales normales dando por resultado
niveles incrementados de GLP-1, conduce a
concentraciones de insulina en plasma mayores y regula así la
glucemia.
Ventajosamente, los inhibidores de
DPP-IV, al utilizar los mecanismos homeostáticos
corporales normales, solo incrementarán los niveles de insulina en
momentos apropiados, tal como en respuesta a la ingestión de
nutrientes. Este modo de acción reduce significativamente el riesgo
de hipoglucemia y destaca a los inhibidores de
DPP-IV como un objetivo de interés para el
desarrollo de agentes antidiabéticos orales alternativos.
Se han descrito en la técnica compuestos que son
inhibidores de DPP-IV y que pueden ser útiles en el
tratamiento de la diabetes. Estos compuestos incluyen derivados de
tiazolidina (p.ej. Drugs of Future, (2001) 26:
859-864, documentos WO 99/1431, US 6110949, WO
03/037327) y derivados de pirrolidina (p.ej. Diabetes, (2002) 51:
1461-1469, WO 98/19998, WO 01/40180, WO 03/037327).
Otros compuestos incluyen derivados de piperidina, piperizina y
morfolina (p.ej. documentos WO 03/000181, WO 03/082817). Todavía
otros incluyen derivados de piridina (p.ej. documentos WO
03/068748, WO 03/068757, WO 05/042488).
La presente invención se refiere a compuestos de
piridina que son inhibidores de la enzima DPP-IV,
composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente
activo, procedimientos para el tratamiento o prevención de
enfermedades en las que esté involucrada la enzima
DPP-IV, a su uso como medicamentos y a su uso en la
fabricación de medicamentos para el tratamiento o prevención de
enfermedades en las que esté involucrada la enzima
DPP-IV, tal como diabetes y particularmente
diabetes tipo II.
La Figura 1 (Fig. 1) ilustra un gráfico de XRPD
de
2-[(2S,3R)-3-amino-4-(2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-6-trifluorometil-nictinamida
(Forma I).
La Figura 2 (Fig. 2) ilustra un gráfico de XRPD
de
2-[(2S,3R)-3-amino-4-(2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-6-trifluorometil-nictinamida
(Forma II).
Los compuestos de la presente invención se
describen por la fórmula estructural I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la
misma;
en la que
A es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R1 se selecciona entre H, halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, CN e hidroxi;
R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente
entre H, halo, metilo, etilo, metoxi, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, haloalcoxi C_{1}, CN e
hidroxi;
X se selecciona entre CH, CF y N;
R5 se selecciona entre H, alquilo
C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo
C_{1}-C_{6}, y -OR12;
R6 se selecciona entre H, halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{4}-O-alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, CN e hidroxi, o R6 y R7 se combinan
formando un anillo carbocíclico de 5-8 miembros o
un anillo heteroarílico de 5-6 miembros
opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes
selecionados entre metoxi, Cl, F, CH_{3} y CF_{3};
R7 y R8 se seleccionan independientemente entre
H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
heteroarilo, alquil C_{1}-C_{6} arilo, alquil
C_{1}-C_{6} heteroarilo, alcoxi
C_{1}-C_{6},, alquil
C_{1}-C_{6} -O-alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, CN e hidroxi o R7 y R8 se combinan
formando un anillo carbocíclico de 5-8 miembros o un
anillo heteroarílico de 5-6 miembros opcionalmente
substituido con 1-3 substituyentes seleccionados
entre metoxi, Cl, F, CH_{3} y CF_{3};
R9 se selecciona entre H,
-NR13C(O)R14 y -C(O)NR10R11;
R10 y R11 se seleccionan independientemente
entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6} arilo, alquil
C_{1}-C_{6} heteroarilo, alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o R10 y R11 se combinan con el N de
R9 formando un heterociclo de 4 a 8 miembros;
donde R7, R8, R10 o R11 son arilo, heteroarilo,
alquil C_{1}-C_{6} arilo o alquil
C_{1}-C_{6} heteroarilo, estando los
substituyentes arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos con
1-3 substituyentes seleccionados entre metoxi, Cl,
F, CH_{3} y CF_{3};
R12 se selecciona entre H, alquilo
C_{1}-C_{6} y cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
R13 se selecciona entre H y alquilo
C_{1}-C_{4};
R14 se selecciona entre alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6} arilo, alquil
C_{1}-C_{6} heteroarilo y alquil
C_{1}-C_{6}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; con la condición de que cuando R1,
R2, R3 y R4 sean H al menos uno de R6, R7, R8 o R9 no sea H.
Son compuestos preferidos de la invención los de
fórmula I en la que
A es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R1 se selecciona entre H, halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, CN e hidroxi;
R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente
entre H, halo, metilo, etilo, metoxi, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, haloalcoxi C_{1}, CN e
hidroxi;
X se selecciona entre CH, CF y N;
R5 se selecciona entre H, alquilo
C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo
C_{1}-C_{6}, y -OR12;
R6 se selecciona entre H, halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{4}-O-alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, CN e hidroxi, o R6 y R7 se combinan
formando un anillo carbocíclico de 5-8 miembros o
un anillo heteroarílico de 5-6 miembros
opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes
seleccionados entre metoxi, Cl, F, CH_{3} y CF_{3};
R7 y R8 se seleccionan independientemente entre
H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
heteroarilo, alquil C_{1}-C_{6} arilo, alquil
C_{1}-C_{6} heteroarilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-O-alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, CN e hidroxi o R7 y R8 se combinan
formando un anillo carbocíclico de 5-8 miembros o un
anillo heteroarílico de 5-6 miembros opcionalmente
substituido con 1-3 substituyentes selecionados
entre metoxi, Cl, F, CH_{3} y CF_{3};
R9 se selecciona entre H y
-C(O)NR10R11;
R10 y R11 se seleccionan independientemente
entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, alquil
C_{1}-C_{6} arilo, alquil
C_{1}-C_{6} heteroarilo, o R10 y R11 se combinan
con el N de R9 formando un heterociclo de 4 a 8 miembros;
donde R7, R8, R10 o R11 son arilo, heteroarilo,
alquil C_{1}-C_{6} arilo o alquil
C_{1}-C_{6} heteroarilo, estando los
substituyentes arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos con
1-3 substituyentes seleccionados entre metoxi, Cl,
F, CH_{3} y CF_{3};
R12 se selecciona entre H, alquilo
C_{1}-C_{6} y cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; con la condición de que cuando R1,
R2, R3 y R4 sean H al menos uno de R6, R7, R8 o R9 no sea H; o una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\newpage
Una especie preferida de los compuestos de
fórmula I son compuestos de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en la que A, R5, R6, R7, R8 y R9 son como
se han definido
aquí.
Una especie preferida de los compuestos de
fórmula I son compuestos de fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8,
R10 y R11 son como se han definido
aquí.
Una especie preferida de los compuestos de
fórmula I son compuestos de fórmula IIa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8,
R10 y R11 son como se han definido
aquí.
\newpage
Una especie preferida de los compuestos de
fórmula I son compuestos de fórmula Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en la que R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R10,
R11 y R12 son como se han definido
aquí.
Una especie preferida de los compuestos de
fórmula I son compuestos de fórmula IIb:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en la que R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R10,
R11 y R12 son como se han definido
aquí.
Una especie preferida de los compuestos de
fórmula I son compuestos de fórmula Ic:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en la que R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R10 y
R11 son como se han definido
aquí.
\newpage
Una especie preferida de los compuestos de
fórmula I son compuestos de fórmula IIc:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en la que R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R10 y
R11 son como se han definido
aquí.
En la presente invención se prefiere que R1 y R4
se seleccionen independientemente entre H, F, Cl, CH_{3} y
CF_{3}, es más preferido que R1 y R4 se seleccionen
independientemente entre F, Cl y CH_{3}, más preferiblemente R1 y
R4 se seleccionen independientemente entre F y Cl, lo más
preferiblemente R1 es F y R4 es ó Cl ó F.
En la presente invención se prefiere que R5 sea
-OR12, siendo R12 como se ha definido aquí.
En la presente invención se prefiere que cuando
X sea N, R1 se seleccione entre H, F y CH_{3}.
En la presente invención se prefiere que cuando
X sea CH, al menos uno de R1, R2, R3 o R4 no sea H.
En la presente invención se prefiere que cuando
R9 sea H, R5 no sea H.
En la presente invención se prefiere que R2 y R3
se seleccionen independientemente entre H, F, Cl, CH_{3} y
CF_{3}, es más preferido que R2 y R3 se seleccionen
independientemente entre H, F y Cl, más preferiblemente que R2 y R3
se seleccionen independientemente entre H y F, lo más
preferiblemente R2 es H y R3 es F.
En la presente invención se prefiere que R6, R7
y R8 se seleccionen independientemente entre H, F, Cl, CH_{3},
CF_{3} y OCH_{3}, más preferiblemente entre H, F, Cl, CH_{3} y
OCH_{3}, lo más preferiblemente R6, R7 y R8 son H.
En la presente invención se prefiere que R7 se
combine con R6 o R8 para formar un anillo heteroarílico de
5-6 miembros seleccionado entre piridilo,
pirimidilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
imidazolilo, oxazolilo o tiazolilo, opcionalmente substituido con
1-3 substituyentes seleccionados entre metoxi, Cl,
F, CH_{3} y CF_{3}; preferiblemente R7 se combina con R6 o R8
para formar un substituyente pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo o tiazolilo opcionalmente substituido con
1-2 substituyentes seleccionados entre metoxi, Cl,
F, CH_{3} y CF_{3}; más preferiblemente R7 se combina con R6 o
R8 para formar un substituyente pirazolilo, isoxazolilo,
imidazolilo u oxazolilo opcionalmente substituido con 1
substituyente seleccionado entre metoxi, Cl, F, CH_{3} y
CF_{3}; preferiblemente R7 se combina con R6 o R8 para formar un
substituyente isoxazolilo u oxazolilo opcionalmente substituido con
1 substituyente seleccionado entre metoxi, Cl, F, CH_{3} y
CF_{3}.
En la presente invención se prefiere que R9 sea
C(O)NR10R11 donde R10 y R11 son como se han definido
aquí.
En la presente invención se prefiere que R10 y
R11 se seleccionen independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo y alquil
C_{1}-C_{4} arilo en el que el substituyente
arilo de alquil C_{1}-C_{4} arilo está
opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes
seleccionados entre metoxi, Cl, F, CH_{3} y CF_{3}, más
preferiblemente R10 y R11 se seleccionan independientemente entre H,
metilo, isopropilo, t-butilo, fenilo, bencilo,
1-metilbencilo y 1,1-dimetilbencilo,
estando los substituyentes fenilo y bencilo opcionalmente
substituidos con 1-3 substituyentes seleccionados
entre metoxi, Cl, F, CH_{3} y CF_{3}, lo más preferiblemente R10
es H y R11 es t-butilo.
En la presente invención se prefiere que X se
seleccione entre CH y CF, lo más preferiblemente X es CH.
En la presente invención se prefiere que R12 se
seleccione entre CH_{3} y H, lo más preferiblemente R12 es H.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I
actúan como inhibidores de la enzima DPP-IV in
vitro. Más particularmente los compuestos de fórmula I muestran
selectividad en la inhibición de la enzima DPP-IV
en relación a la enzima DPP 8 y/o DPP 9.
La presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso como fármaco; y un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o
prevención de diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia o un
trastorno lipídico.
La presente invención proporciona también un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno
lipídico, estando seleccionado dicho trastorno lipídico entre
dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliciridemia,
hipercolesterolemia, HDL bajo y LDL alto.
Además, la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de diabetes tipo II, obesidad,
hiperglucemia o un trastorno lipídico.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para
uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o
prevención de un trastorno lipídico, estando seleccionado dicho
trastorno lipídico entre dislipidemia, hiperlipidemia,
hipertrigliciridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo y LDL alto.
Como se usa a lo largo de esta memoria
descriptiva debe entenderse que donde un grupo se califica como
"definido aquí" o "aquí definido" que dicho grupo abarca
la definición que se presenta en primer lugar y más amplia así como
cada una y todas las definiciones particulares de este grupo.
Como se usa aquí, el término "halo", a
menos que se diga otra cosa, designa la totalidad de los cuatro
halógenos, es decir, F, Cl, Br y I. Son halógenos preferidos F o
Cl, el más preferido es F.
Como se usa aquí el término "alquilo"
incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada y se
refiere a cadenas de alquilo C_{1}-C_{6},
preferiblemente cadenas de alquilo
C_{1}-C_{4}.
Como se usa aquí, el término "alquilo
C_{1}-C_{4}" incluye grupos alquilo tanto de
cadena lineal como de cadena ramificada, tales como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y t-butilo.
Los grupos alquilo C_{1}-C_{4} preferidos
incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo.
Como se usa aquí, el término "alquilo
C_{1}-C_{6}" incluye grupos alquilo tanto de
cadena lineal como de cadena ramificada, tales como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo,
pentilo, isopentilo, 1,2-dimetilpropilo y hexilo.
Grupos alquilo C_{1}-C_{6} preferidos incluyen
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y
t-butilo.
Como se usa aquí, el término "alcoxi" se
refiere a un grupo alquilo como se ha definido aquí unido a un átomo
de oxígeno.
Como se usa aquí, el término "alcoxi
C_{1}-C_{4}" incluye metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi. Los grupos
alcoxi C_{1}-C_{4} preferidos incluyen metoxi,
etoxi e isopropoxi.
Como se usa aquí, el término "alcoxi
C_{1}-C_{6}" incluye metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi y
1,2-dimetilpropoxi. Los grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} preferidos incluyen metoxi, etoxi,
isopropoxi y terc-butoxi.
Como se usa aquí, el término "haloalquilo"
se refiere a un grupo alquilo como se ha definido aquí en el que
uno o más de los hidrógenos está reemplazado por un substituyente
halo como se ha definido aquí, reemplazamiento que puede estar en
cualquier sitio en la cadena de alquilo.
Como se usa aquí, el término "haloalquilo
C_{1}-C_{2}" incluye fluorometilo,
clorometilo, difluorometilo, diclorometilo, trifluorometilo,
fluoroetilo, cloroetilo, 1,2-difluorometilo,
1,1-difluoroetilo, 1,2-dicloroetilo,
1,1-dicloroetilo,
1,1,1-trifluorometilo y
1,1,1-trifluoroetilo.
Como se usa aquí, el término "haloalquilo
C_{1}-C_{4}" incluye fluorometilo,
clorometilo, difluorometilo, diclorometilo, trifluorometilo,
fluoroetilo, cloroetilo, 1,2-difluorometilo,
1,1-difluoroetilo, 1,2-dicloroetilo,
1,1-dicloroetilo,
1,1,1-trifluoroetilo,
1,1,1-trifluoropropilo y
1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropilo. Los grupos
haloalquilo C_{1}-C_{4} preferidos incluyen
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo,
1,2-difluoroetilo,
1,1-difluoroetiltrifluorometilo,
1,2-difluoroetilo, 1,1-difluoroetilo
y 1,1,1-trifluoroetilo, los más preferidos son
fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo.
Como se usa aquí, el término "haloalquilo
C_{1}-C_{6}" incluye fluorometilo,
clorometilo, difluorometilo, diclorometilo, trifluorometilo,
fluoroetilo, cloroetilo, 1,2-difluoroetilo,
1,1-difluoroetilo, 1,2-dicloroetilo,
1,1-dicloroetilo,
1,1,1-trifluoroetilo,
1,1,1-trifluoropropilo y
1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropilo. Los grupos
haloalquilo C_{1}-C_{6} preferidos incluyen
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo,
1,2-difluoroetilo,
1,1-difluoroetiltrifluorometilo,
1,2-difluoroetilo, 1,1-difluoroetilo
y 1,1,1-trifluoroetilo, los más preferidos son
fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo.
Como se usa aquí, el término
"fluoroalquilo" se refiere a un grupo haloalquilo como se ha
definido aquí en el que el substituyente halo es flúor.
Como se usa aquí, el término "fluoroalquilo
C_{1}-C_{6}" incluye fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo,
1,2-difluoroetilo,
1,1-difluoroetilo, trifluorometilo,
1,1,1-trifluoroetilo,
1,1,1-trifluoropropilo y
1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropilo. Los grupos
fluoroalquilo C_{1}-C_{6} preferidos incluyen
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
1,2-difluoroetilo, 1,1-difluoroetilo
y 1,1,1-trifluoroetilo, los más preferidos son
fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo.
Como se usa aquí, el término "haloalcoxi"
se refiere a un grupo alcoxi como se ha definido aquí en el que uno
o más de los hidrógenos está reemplazado por un substituyente halo
como se ha definido aquí, reemplazamiento que puede estar en
cualquier sitio en la cadena de alquilo.
Como se usa aquí, el término "haloalcoxi
C_{1}" incluye fluorometoxi, clorometoxi, difluorometoxi,
diclorometoxi, trifluorometoxi. Los grupos haloalcoxi C_{1}
preferidos incluyen fluorometoxi, difluorometoxi y
trifluorometoxi.
Como se usa aquí, el término "haloalcoxi
C_{1}-C_{4}" incluye fluorometoxi,
clorometoxi, difluorometoxi, diclorometoxi, trifluorometoxi,
1,2-difluoroetoxi,
1,1-difluoroetoxi, 1,2-dicloroetoxi,
1,1-dicloroetoxi,
1,1,1-trifluoroetoxi,
1,1,1-trifluoropropoxi y
1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropoxi. Los grupos
haloalcoxi C_{1}-C_{4} preferidos incluyen
fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi,
1,2-difluoroetoxi, 1,1-difluoroetoxi
y 1,1,1trifluoroetoxi, los más preferidos son fluorometoxi,
difluorometoxi, trifluorometoxi, 1,2-difluoroetoxi,
1,1-difluoroetoxi y
1,1,1-trifluoroetoxi.
Como se usa aquí, el término "haloalcoxi
C_{1}-C_{6}" incluye fluorometoxi,
clorometoxi, difluorometoxi, diclorometoxi, trifluorometoxi,
1,2-difluoroetoxi,
1,1-difluoroetoxi, 1,2-dicloroetoxi,
1,1-dicloroetoxi,
1,1,1-trifluoroetoxi,
1,1,1-trifluoropropoxi y
1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropoxi. Los grupos
haloalcoxi C_{1}-C_{6} preferidos incluyen
fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi,
1,2-difluoroetoxi, 1,1-difluoroetoxi
y 1,1,1trifluoroetoxi, los más preferidos son fluorometoxi,
difluorometoxi, trifluorometoxi, 1,2-difluoroetoxi,
1,1-difluoroetoxi y
1,1,1-trifluoroetoxi.
Como se usa aquí, el término "hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} como se ha definido aquí en el que
uno de los hidrógenos está reemplazado por un substituyente OH,
reemplazamiento que puede estar en cualquier sitio en la cadena de
alquilo, e incluye hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
2-hidroxiisopropilo, 3-hidroxibutilo
y 4-hidroxibutilo. Los grupos hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} preferidos incluyen metanol, etanol,
isopropanol y n-propanol.
Como se usa aquí, el término "alquil
C_{1}-C_{4}-O-alquilo
C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} como se ha definido aquí en el que
uno de los hidrógenos está reemplazado por un substituyente
oxígeno, reemplazamiento que puede estar en cualquier sitio en la
cadena de alquilo, en el que oxígeno substituyente está unido a un
grupo alquilo C_{1}-C_{4} como se ha definido
aquí adicional, e incluye metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo,
isopropoximetilo, terc-butoximetilo, metoxietilo,
etoxietilo, propoxietilo, isopropoxietilo y
terc-butoxietilo. Los grupos alquil
C_{1}-C_{4}-O-alquilo
C_{1}-C_{4} preferidos incluyen metoximetilo,
etoximetilo, metoxietilo y etoxietilo.
Como se usa aquí, el término "alquil
C_{1}-C_{6}-O-alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} como se ha definido aquí en el que
uno de los hidrógenos está reemplazado por un substituyente
oxígeno, reemplazamiento que puede estar en cualquier sitio en la
cadena de alquilo, en el que oxígeno substituyente está unido a un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} como se ha definido
aquí adicional, e incluye metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo,
isopropoximetilo, terc-butoximetilo, pentoximetilo,
metoxietilo, etoxietilo, propoximetilo, isopropoxietilo,
terc-butoxietilo y pentoxietilo. Los grupos alquil
C_{1}-C_{6}-O-alquilo
C_{1}-C_{6} preferidos incluyen metoximetilo,
etoximetilo, metoxietilo y etoxietilo.
Como se usa aquí, el término "cicloalquilo
C_{3}-C_{6}" significa un radical de
hidrocarburo cíclico saturado no substituido monovalente que tiene
de 3 a 6 átomos de carbono e incluye ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclohexilo y ciclopentilo. Son cicloalquilos
C_{3}-C_{6} preferidos ciclopropilo y
ciclohexilo.
Como se usa aquí, el término "alquil
C_{1}-C_{6}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6}" se refiere a un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} como se ha definido aquí en el que
uno de los hidrógenos está reemplazado por un substituyente
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, reemplazamiento que
puede estar en cualquier sitio en la cadena de alquilo. El término
alquil C_{1}-C_{6}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6} incluye ciclopropilmetilo,
ciclopropiletilo, ciclopropilpropilo,
1-ciclopropiletilo,
1-ciclopropil-1-metil-etilo,
ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclopentilpropilo,
1-ciclopentiletilo,
1-ciclopentil-1-metil-etilo,
ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexilpropilo,
1-ciclohexiletilo y
1-ciclohexil-1-metil-etilo.
Los grupos alquil
C_{1}-C_{6}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6} preferidos incluyen
ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo y
1-ciclopropil-1-metil-etilo.
Como se usa aquí, el término "arilo" se
refiere a un anillo mono- o policíclico aromático e incluye fenilo,
1-naftilo y 2-naftilo. El grupo
arilo preferido es fenilo.
Como se usa aquí, el término "alquil
C_{1}-C_{4}-arilo" se refiere
a un grupo alquilo C_{1}-C_{4} como se ha
definido aquí en el que uno de los hidrógenos está reemplazado por
un substituyente arilo como se ha definido aquí, reemplazamiento
que puede estar en cualquier sitio en la cadena de alquilo, e
incluye bencilo, feniletilo, fenilpropilo,
1-metilbencilo, fenilbutilo,
1,1-dimetilbencilo, naftilmetilo, naftiletilo,
naftilpropilo, naftilisopropilo, naftilbutilo,
naftil-t-butilo. Los alquil
C_{1}-C_{4}-arilo preferidos
incluyen bencilo, 1-metilbencilo y
1,1-dimetilbencilo.
Como se usa aquí, el término "alquil
C_{1}-C_{6}-arilo" se refiere
a un grupo alquilo C_{1}-C_{6} como se ha
definido aquí en el que uno de los hidrógenos está reemplazado por
un substituyente arilo como se ha definido aquí, reemplazamiento
que puede estar en cualquier sitio en la cadena de alquilo, e
incluye bencilo, feniletilo, fenilpropilo,
1-metilbencilo, fenilbutilo,
1,1-dimetilbencilo, naftilmetilo, naftiletilo,
naftilpropilo, naftilisopropilo, naftilbutilo,
naftil-t-butilo. Los alquil
C_{1}-C_{6}-arilo preferidos
incluyen bencilo, 1-metilbencilo y
1,1-dimetilbencilo.
Como se usa aquí, el término "heteroarilo"
incluye grupos aromáticos tanto monocíclicos como bicíclicos e
incluye heteroarilo de 5-6 miembros y heteroarilo
bicíclico de 8-10 miembros.
Como se usa aquí, el término "heteroarilo de
5-6 miembros" significa un grupo aromático
monocíclico con un total de 5 ó 6 átomos en el anillo en el que de
1 a 4 de estos átomos está seleccionado cada uno independientemente
entre N, O y S. Los grupos preferidos tienen 1, 2 ó 3 átomos en el
anillo que están seleccionados cada uno independientemente entre N,
O y S. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros incluyen
pirrolilo (también llamado azolilo), furanilo, tienilo, pirazolilo
(también llamado 1H-pirazolilo y
1,2-diazolilo), imidazolilo, oxazolilo (también
llamado 1,3-oxazolilo), isoxazolilo (también
llamado1,2-oxazolilo), tiazolilo (también llamado
1,3-tiazolilo), isotiazolilo (también llamado
1,2-tiazolilo), triazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo y tiatriazolilo. Los
ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros incluyen piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo.
"Pirrolilo", como se usa aquí, incluye
pirrol-1-ilo,
pirrol-2-ilo y
pirrol-3-ilo.
"Furanilo" (también llamado "furilo",
como se usa aquí, incluye
furan-2-ilo y
furan-3-ilo (también llamados
2-furilo y 3-furilo). Es preferido
el furan-2-ilo.
"Tienilo" (también llamado
"tiofenilo"), como se usa aquí, incluye
tien-2-ilo y
tien-3-ilo (también llamados
2-tiofenilo y 3-tiofenilo).
"Pirazolilo", como se usa aquí, incluye
pirazol-1-ilo,
pirazol-3-ilo,
pirazol-4-ilo y
prazol-5-ilo (también llamados
1-pirazol, 3-pirazol,
4-pirazol y 5-pirazol). Es preferido
el pirazol-1-ilo.
"Imidazolilo", como se usa aquí, incluye
imidazol-1-ilo,
imidazol-2-ilo,
imidazol-4-ilo e
imidazol-5-ilo. Son preferidos el
imidazol-1-ilo y el
imidazol-2-ilo.
"Oxazolilo", como se usa aquí, incluye
oxazol-2-ilo,
oxazol-4-ilo y
oxazol-5-ilo.
"Isoxazolilo", como se usa aquí, incluye
isoxazol-3-ilo,
isoxazol-4-ilo e
isoxazol-5-ilo.
"Tiazolilo", como se usa aquí, incluye
tiazol-2-ilo,
tiazol-4-ilo y
tiazol-5-ilo (también llamados
2-tiazolilo, 4-tiazolilo y
5-tiazolilo).
"Isotiazolilo", como se usa aquí, incluye
isotiazol-3-ilo,
isotiazol-4-ilo e
isotiazol-5-ilo.
"Triazolilo", como se usa aquí, incluye
1,2,3-triazol-1-ilo,
1,2,3-triazol-2-ilo,
1,2,3-triazol-4-ilo,
1,2,3-triazol-5-ilo,
1,2,4-triazol-1-ilo,
1,2,4-triazol-3-ilo
y
1,2,4-triazol-5-ilo.
Son preferidos
1,2,3-triazol-1-ilo,
1,2,3-triazol-2-ilo
y
1,2,4-triazol-1-ilo.
"Oxadiazolilo", como se usa aquí, incluye
1,2,3-oxadiazol-4-ilo,
1,2,3-oxadiazol-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
1,2,5-oxadiazol-3-ilo
y
1,3,4-oxadiazol-2-ilo.
"Tiadiazolilo", como se usa aquí, incluye
1,2,3-tiadiazol-4-ilo,
1,2,3-tiadiazol-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3-ilo,
1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
1,2,5-tiadiazol-3-ilo
(también llamado furazan-3-ilo) y
1,3,4-tiadiazol-2-ilo.
"Tetrazolilo", como se usa aquí, incluye
tetrazol-1-ilo y
tetrazol-5-ilo.
"Oxatriazolilo", como se usa aquí, incluye
1,2,3,4-oxatriazol-5-ilo
y
1,2,3,5-oxatriazol-4-ilo.
"Tiatriazolilo", como se usa aquí, incluye
1,2,3,4-tiatriazol-5-ilo
y
1,2,3,5-tiatriazol-4-ilo.
"Piridinilo" (también llamado
"piridilo"), como se usa aquí, incluye
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo y
piridin-4-ilo (también llamados
2-piridilo, 3-piridilo y
4-piridilo).
"Pirimidilo", como se usa aquí, incluye
pirimid-2-ilo,
pirimid-4-ilo,
pirimid-5-ilo y
pirimid-6-ilo.
"Piridazinilo", como se usa aquí, incluye
piridazin-3-ilo y
piridazin-4-ilo.
"Pirazinilo", como se usa aquí, incluye
pirazin-2-ilo y
pirazin-3-ilo.
"Triazinilo", como se usa aquí, incluye
1,3,5-triazin-2-ilo,
1,2,4-triazin-3-ilo,
1,2,4-triazin-5-ilo,1,2,4-triazin-6-ilo,
1,2,3-triazin-4-ilo
y
1,2,3-triazin-5-ilo.
Como se usa aquí, el término "heteroarilo
bicíclico de 8-10 miembros" significa un grupo
aromático bicíclico condensado con un total de 8, 9 ó 10 átomos en
el sistema cíclico, en el que de 1 a 4 de esos átomos están cada
uno seleccionado independientemente entre N, O y S. Los grupos
preferidos tienen de 1 a 3 átomos en el sistema cíclico que están
cada uno seleccionado independientemente entre N, O y S. Grupos
heteroarilo bicíclicos de 8 miembros incluyen
imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo,
tieno[3,2-b]tienilo,
tieno[2,3-d][1,3]tiazolilo y
tieno[2,3-d]imidazolilo. Grupos
heteroarilo bicíclicos de 9 miembros adecuados incluyen indolilo,
isoindolilo, benzofuranilo (también llamado
benzo[b]furanilo), isobenzofuranilo (también llamado
benzo[c]furanilo), benzotienilo (también llamado
benzo[b]tienilo, isobenzotienilo (también llamado
benzo[c]tienilo), indazolilo, bencimidazolilo,
1,3-benzoxazolilo,
1,2-benzoisoxazolilo,
2,1-benzoisoxazolilo,
1,3-benzotiazolilo,
1,2-benzoisotiazolilo,
2,1-benzoisotiazolilo, benzotriazolilo,
1,2,3-benzoxadiazolilo, 2,1,3,-benzoxadiazolilo,
1,2,3-benzotiadiazolilo,
2,1,3-benzotiadiazolilo, tienopiridinilo, purinilo
e imidazo[1,2-a]piridina. Grupos
heteroarilo bicíclicos de 10 miembros adecuados incluyen
quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, 1,5-naftiridilo,
1,6-naftiridilo, 1,7-naftiridilo y
1,8-naftiridilo.
"Imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo",
como se usa aquí, incluye
imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-ilo,
imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-ilo,
imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo
e
imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilo.
"Tieno[3,2-b]tienilo",
como se usa aquí, incluye
tieno[3,2-b]tien-2-ilo,
tieno[3,2-b]tien-3-ilo,
tieno[3,2-b]tien-5-ilo
y
tieno[3,2-b]tien-6-ilo.
"Tieno[2,3-d][1,3]tiazolilo",
como se usa aquí, incluye
tieno[2,3-d][1,3]tiazol-2-ilo,
tieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-ilo
y
tieno[2,3-d][1,3]tiazol-6-ilo.
"Tieno[2,3-d]imidazolilo",
como se usa aquí, incluye
tieno[2,3-d]imidazol-2-ilo,
tieno[2,3-d]imidazol-4-ilo
y
tieno[2,3-d]imidazol-5-ilo.
"Indolilo", como se usa aquí, incluye
indol-1-ilo,
indol-2-ilo,
indol-3-ilo,
indol-4-ilo,
indol-5-ilo,
indol-6-ilo e
indol-7-ilo.
"Isoindolilo", como se usa aquí, incluye
isoindol-1-ilo,
isoindol-2-ilo,
isoindol-3-ilo, iso
indol-4-ilo,
isoindol-5-ilo,
isoindol-6-ilo e
isoindol-7-ilo.
"Benzofuranilo", como se usa aquí, incluye
benzofuran-2-ilo,
benzofuran-3-ilo,
benzofuran-4-ilo,
benzofuran-5-ilo,
benzofuran-6-ilo y
benzofuran-7-ilo.
"Isobenzofuranilo", como se usa aquí,
incluye isobenzofuran-1-ilo,
isobenzofuran-3-ilo,
isobenzofuran-4-ilo,
isobenzofuran-5-ilo,
isobenzofuran-6-ilo e
isobenzofuran-7-ilo.
"Benzotienilo" (también llamado
"benzotiofenilo"), como se usa aquí, incluye
benzotien-2-ilo,
benzotien-3-ilo,
benzotien-4-ilo,
benzotien-5-ilo,
benzotien-6-ilo y
benzotien-7-ilo (también llamado
2-benzo[b]tiofenilo,
3-benzo[b]tiofenilo,
4-benzo[b]tiofenilo,
5-benzo[b]tiofenilo,
6-benzo[b]tiofenilo y
7-benzo[b]tiofenilo.
"Isobenzotienilo", como se usa aquí,
incluye isobenzotien-1-ilo,
isobenzotien-3-ilo,
isobenzotien-4-ilo,
isobenzotien-5-ilo,
isobenzotien-6-ilo e
isobenzotien-7-ilo.
"Indazolilo", como se usa aquí, incluye
indazol-1-ilo,
indazol-3-ilo,
indazol-4-ilo,
indazol-5-ilo,
indazol-6-ilo e
indazol-7-ilo. Es preferido el
indazol-1-ilo.
"Bencimidazolilo", como se usa aquí,
incluye bencimidazol-1-ilo,
bencimidazol-2-ilo,
bencimidazol-4-ilo,
bencimidazol-5-ilo,
bencimidazol-6-ilo y
bencimidazol-7-ilo. Es preferido el
bencimidazol-1-ilo.
"1,3-Benzoxazolilo", como
se usa aquí, incluye
1,3-benzoxazol-2-ilo,
1,3-benzoxazol-4-ilo,
1,3-benzoxazol-5-ilo,
1,3-benzoxazol-6-ilo
y
1,3-benzoxazol-7-ilo.
"1,2-Benzoisoxazolilo",
como se usa aquí, incluye
1,2-benzoisoxazol-3-ilo,
1,2-benzoisoxazol-4-ilo,
1,2-benzoxazol-5-ilo,
1,2-benzoxazol-6-ilo
y
1,2-benzoxazol-7-ilo.
"2,1-Benzoisoxazolilo",
como se usa aquí, incluye
2,1-benzoisoxazol-3-ilo,
2,1-benzoisoxazol-4-ilo,
2,1-benzoxazol-5-ilo,
2,1-benzoxazol-6-ilo
y
2,1-benzoxazol-7-ilo.
"1,3-Benzotiazolilo", como
se usa aquí, incluye
1,3-benzotiazol-2-ilo,
1,3-benzotiazol-4-ilo,
1,3-benzotiazol-5-ilo,
1,3-benzotiazol-6-ilo
y
1,3-benzotiazol-7-ilo.
"1,2-Benzoisotiazolilo",
como se usa aquí, incluye
1,2-benzoisotiazol-3-ilo,
1,2-benzoisotiazol-4-ilo,
1,2-benzoisotiazol-5-ilo,
1,2-benzoisotiazol-6-ilo
y
1,2-benzoisotiazol-7-ilo.
"2,1-Benzoisotiazolilo",
como se usa aquí, incluye
2,1-benzoisotiazol-3-ilo,
2,1-benzoisotiazol-4-ilo,
2,1-benzoisotiazol-5-ilo,
2,1-benzoisotiazol-6-ilo
y
2,1-benzoisotiazol-7-ilo.
"Benzotriazolilo", como se usa aquí,
incluye benzotriazol-1-ilo,
benzotriazol-4-ilo,
benzotriazol-5-ilo,
benzotriazol-6-ilo y
benzotriazol-7-ilo. Es preferido el
benzotriazol-1-ilo.
"1,2,3-Benzoxadiazolilo",
como se usa aquí, incluye
1,2,3-benzoxadiazol-4-ilo,
1,2,3-benzoxadiazol-5-ilo,
1,2,3-benzoxadiazol-6-ilo
y
1,2,3-benzoxadiazol-7-ilo.
"2,1,3-Benzoxadiazolilo",
como se usa aquí, incluye
2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo,
2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo,
2,1,3-benzoxadiazol-6-ilo
y
2,1,3-benzoxadiazol-7-ilo.
"1,2,3-Benzotiadiazolilo",
como se usa aquí, incluye
1,2,3-benzotiadiazol-4-ilo,
1,2,3-benzotiadiazol-5-ilo,
1,2,3-benzotiadiazol-6-ilo
y
1,2,3-benzotiadiazol-7-ilo.
"2,1,3-Benzotiadiazolilo",
como se usa aquí, incluye
2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo,
2,1,3-benzotiadiazol-5-ilo,
2,1,3-benzotiadiazol-6-ilo
y
2,1,3-benzotiadiazol-7-ilo.
"Tienopiridinilo", como se usa aquí,
incluye tieno[2,3-b]piridinilo,
tieno[2,3-c]piridinilo,
tieno[3,2-c]piridinilo y
tieno[3,2-b]piridinilo.
"Purinilo", como se usa aquí, incluye
purin-2-ilo,
purin-3-ilo,
purin-7-ilo y
purin-8-ilo.
"Imidazo[1,2-a]piridinilo",
como se usa aquí, incluye
imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo,
imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo,
imidazo[1,2-a]piridin-4-ilo,
imidazo[1,2-a]piridin-5-ilo,
imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo
e
imidazo[1,2-a]piridin-7-ilo.
"Quinolinilo", como se usa aquí, incluye
quinolin-2-ilo,
quinolin-3-ilo,
quinolin-4-ilo,
quinolin-5-ilo,
quinolin-6-ilo,
quinolin-7-ilo y
quinolin-8-ilo.
"Isoquinolinilo", como se usa aquí, incluye
isoquinolin-1-ilo,
isoquinolin-3-ilo,
isoquinolin-4-ilo,
isoquinolin-5-ilo,
isoquinolin-6-ilo,
isoquinolin-7-ilo e
isoquinolin-8-ilo.
"Cinolinilo", como se usa aquí, incluye
cinolin-3-ilo,
cinolin-4-ilo,
cinolin-5-ilo,
cinolin-6-ilo,
cinolin-7-ilo y
cinolin-8-ilo.
"Quinazolinilo", como se usa aquí, incluye
quinazolin-2-ilo,
quinazolin-4-ilo,
quinazolin-5-ilo,
quinazolin-6-ilo,
quinazolin-7-ilo y
quinazolin-8-ilo.
"1,4-Naftiridilo", como se
usa aquí, incluye
1,4-naftirid-2-ilo,
1,4-naftirid-3-ilo,
1,4-naftirid-5-ilo,
1,4-naftirid-6-ilo,
1,4-naftirid-7-ilo y
1,4-naftirid-8-ilo.
"1,5-Naftiridilo", como se
usa aquí, incluye
1,5-naftirid-2-ilo,
1,5-naftirid-3-ilo,
1,5-naftirid-4-ilo,
1,5-naftirid-6-ilo,
1,5-naftirid-7-ilo y
1,5-naftirid-8-ilo.
"1,6-Naftiridilo", como se
usa aquí, incluye
1,6-naftirid-2-ilo,
1,6-naftirid-3-ilo,
1,6-naftirid-4-ilo,
1,6-naftirid-5-ilo,
1,6-naftirid-7-ilo y
1,6-naftirid-8-ilo.
"1,7-Naftiridilo", como se
usa aquí, incluye
1,7-naftirid-2-ilo,
1,7-naftirid-3-ilo,
1,7-naftirid-4-ilo,
1,7-naftirid-5-ilo,
1,7-naftirid-6-ilo y
1,7-naftirid-8-ilo.
"1,8-Naftiridilo", como se
usa aquí, incluye
1,8-naftirid-2-ilo,
1,8-naftirid-3-ilo,
1,8-naftirid-4-ilo,
1,8-naftirid-5-ilo,
1,8-naftirid-6-ilo y
1,8-naftirid-7-ilo.
Como se usa aquí, el término "alquil
C_{1}-C_{4} heteroarilo" se refiere a un
grupo alquilo C_{1}-C_{4} como se ha definido
aquí en el que uno de los hidrógenos está reemplazado por un
substituyente heteroarilo como se ha definido aquí, reemplazamiento
que puede estar en cualquier sitio en la cadena de alquilo, e
incluye tiofenilmetilo, tiofeniletilo, tiofenilpropilo,
tiofenilbutilo, furanilmetilo, furaniletilo, furanilpropilo,
furanilbutilo, pirrolilmetilo, pirroliletilo, pirrolilpropilo,
pirrolilbutilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo,
imidazolilpropilo, imidazolilbutilo, triazolilmetilo,
triazoliletilo, triazolilpropilo, triazolilbutilo, piridinilmetilo,
piridiniletilo, piridinilpropilo, piridinilbutilo, quinolinilmetilo,
quinoliniletilo, quinolinilpropilo y quinolinilbutilo. Los alquil
C_{1}-C_{4} heteroarilos preferidos incluyen
tiofenilmetilo, tiofeniletilo, furanilmetilo, furaniletilo,
imidazolilmetilo, imidazoliletilo, triazolilmetilo y
triazoliletilo.
Como se usa aquí, el término "alquil
C_{1}-C_{6} heteroarilo" se refiere a un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} como se ha definido
aquí en el que uno de los hidrógenos está reemplazado por un
substituyente heteroarilo como se ha definido aquí, reemplazamiento
que puede estar en cualquier sitio en la cadena de alquilo, e
incluye tiofenilmetilo, tiofeniletilo, tiofenilpropilo,
tiofenilbutilo, furanilmetilo, furaniletilo, furanilpropilo,
furanilbutilo, pirrolilmetilo, pirroliletilo, pirrolilpropilo,
pirrolilbutilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo,
imidazolilpropilo, imidazolilbutilo, triazolilmetilo,
triazoliletilo, triazolilpropilo, triazolilbutilo, piridinilmetilo,
piridiniletilo, piridinilpropilo, piridinilbutilo, quinolinilmetilo,
quinoliniletilo, quinolinilpropilo y quinolinilbutilo. Los alquil
C_{1}-C_{6} heteroarilos preferidos incluyen
tiofenilmetilo, tiofeniletilo, furanilmetilo, furaniletilo,
imidazolilmetilo, imidazoliletilo, triazolilmetilo y
triazoliletilo.
Como se usa aquí, el término "anillo
carbocíclico" se refiere a un anillo hidrocarbonado condensado al
substituyente piridina al que R6, R7 y R8 están unidos, que tiene
de 5 a 8 átomos de carbono y preferiblemente 5 ó 6 átomos de
carbono.
Como se usa aquí, el término "anillo
carbocíclico de 5-8 miembros" incluye
ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, cicloheptenilo y
ciclooctenilo. Los anillos carbocíclicos preferidos tienen de 5 a 6
átomos de carbono, tal como ciclopenteno, ciclohexeno y fenilo.
Como se usa aquí el término "heterociclo"
se refiere a un anillo saturado que tiene de 4 a 8 átomos de carbono
y preferiblemente 5 ó 6 átomos que incorporan el átomo de N de R9,
teniendo opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales
seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, siendo los átomos
restantes de carbono.
Como se usa aquí, el término "heterociclo de
4-8 miembros" incluye azetidina, pirrolidina,
piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina.
Los compuestos de la presente invención puden
ser quirales, y se pretende que cualquier enantiómero, como
enantiómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas
racémicas de los mismos estén incluidos en el alcance de la
invención. Además, cuando está presente en la molécula un doble
enlace o un sistema cíclico total o parcialmente saturado o más de
un centro de asimetría o un enlace con rotabilidad restringida,
pueden formarse diastereómeros: Se pretende que cualquier
diastereómero, como diastereómeros separados, puros o parcialmente
purificados o mezclas de los mismos estén incluidos en el alcance de
la invención. Además algunos de los compuestos de la presente
invención pueden existir en formas tautómeras diferentes y se
pretende que cualquier forma tautómera que los compuestos puedan
formar esté incluida en el alcance de la presente invención. Así, un
experto en la materia sabe que ciertos arilos pueden existir en
formas tautómeras. La invención incluye también los tautómeros,
enantiómeros y otros isómeros de los compuestos de fórmula I. Tales
variaciones se contemplan como dentro del alcance de la
invención.
Los términos "R" y "S" se usan aquí
como se usan generalmente en química orgánica para indicar la
configuración específica de un centro quiral. El término "R"
(rectus) se refiere a aquella configuración de un centro quiral con
una relación en el sentido de las agujas del reloj de las
prioridades de los grupos (de la más alta a la segunda más baja)
cuando se ve a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad más
baja. El término "S" (sinister) se refiere a aquella
configuración de un centro quiral con una relación en sentido
contrario al de las agujas del reloj de las prioridades de los
grupos (de la más alta a la segunda más baja) cuando se ve a lo
largo del enlace hacia el grupo de prioridad más baja. La prioridad
de los grupos se basa en su número atómico (en oden de número
atómico decreciente). Una lista parcial de prioridades y una
exposición sobre estereoquímica está contenida en "Nomenclature
of Organic Compounds: Principes and Practice", (J.H. Fletcher y
col., eds., 1974) en las páginas 103-120.
Los compuestos de fórmula I, cuando existen como
una mezcla de diastereómeros, puede separarse en pares
diastereoméricos de enantiómeros por, por ejemplo, cristalización
fraccionada en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol o
acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El par de enantiómeros
así obtenido puede separarse en estereoisómeros individuales por
medios convencionales, por ejemplo usando un ácido ópticamente
activo como agente de resolución. Como alternativa, cualquier
enantiómero de un compuesto de fórmula I puede obtenerse por
síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente
puros o reactivos de configuración conocida o a través de síntesis
enantioselectiva.
El término"enriquecimiento enantiomérico",
como se usa aquí, se refiere al incremento en la cantidad de un
enantiómero en comparación con el otro. Un método conveniente de
expresar el enriquecimiento enantiomérico conseguido es el concepto
de exceso enantiomérico, o "ee", que se encuentra usando la
siguiente ecuación:
ee = (% \ E1)
- (% \
E2)
en la que E1 es la cantidad del
primer enantiómero y E2 es la cantidad del segundo enantiómero. Así,
si la relación inicial de los dos enantiómeros es de 50:50, tal
como se presenta en una mezcla racémica, y se consigue un
enriquecimiento enentiomérico suficiente para producir una relación
final de 70:30, el ee con respecto al primer enantiómero es del
40%. Sin embargo, si la relación final es 90:10, el ee con respecto
al primer enantiómero es del 80%. Se prefiere un ee mayor del 90%,
lo más preferido es un ee mayor del 95% y lo más especialmente
preferido es un ee mayor del 99%. El enriquecimiento enantiomérico
se determina fácilmente por un técnico en la materia usando
técnicas y procedimientos convencionales tales como cromatografía de
gases o líquida de alta resolución con una columna quiral. La
elección de la columna quiral apropiada, el eluyente y las
condiciones necesarias para efectuar la separación del par de
enantiómeros está dentro del conocimiento de un técnico en la
materia. Además, los estereoisómeros y enantiómeros específicos de
los compuestos de fórmula I pueden prepararse por un técnico en la
materia utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos, tal
como los descritos por J. Jacques y col., "Enantiomers, Racemates,
and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, y E.L. Eliel
y S.H. Wilwn, "Stereochemistry of Organic Compounds",
(Wiley-Interscience 1994). Los ejemplos de
resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía
quiral.
La fórmula I, Ia, Ib y Ic muestra la estructura
de los compuestos de la presente invención sin estereoquímica
preferida. La estereoquímica preferida de los compuestos de la
presente invención está indicada por los compuestos de fórmula II,
IIa, IIb y IIc.
Los compuestos preferidos de la presente
invención incluyen
2-[(2S,3R)-3-Amino-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2R,3R)-3-Amino-4-(2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-6-trifluorometil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-2-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-(3-Amino-2-hidroxi-4-piridin-2-il-butil)-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
N-{2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-piridin-3-il}-acetamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-6-trifluorometil-nicotinamida;
2-[3-Amino-2-hidroxi-(4-metil-piridin-2-il)-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-etil-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2R,3R)-3-Amino-4-(2-cloro-5-metil-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2,6-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-2-hidroxi-4-(2-trifluorometil-fenil)-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-((S)-1-fenil-etil)-
nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-(4-metoxi-bencil)-
nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-(3-metoxi-bencil)-
nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2,4-dicloro-5-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-bencil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(5-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(3,4-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-1-piridin-2-il-butan-2-ol;
(2S,3R)-3-Amino-4-(2,5-difluoro-fenil)-1-piridin-2-il-butan-2-ol;
2-[(2S,3R)-3-Amino-2-hidroxi-4-(4-metil-piridin-2-il)-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-ciclopropilmetil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-ciclopropil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-cloro-5-metil-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-(1-ciclopropil-1-metil-etil)-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-2-hidroxi-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butil]-N-terc-butil-6-trifluorometil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-cloro-4,5-difluoro-fenil)-2-metoxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-ciano-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(4,5-difluoro-2-metil-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-cloro-4,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-cloro-5-metil-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S)-3-Amino-4-(2,5-difluoro-fenil)-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2,4-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2,4-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(E)-(2S,3R)-3-Amino-6-fluoro-2-hidroxi-5-((Z)-propenil)-octa-5,7-dienil]-N-((R)-1-fenil-etil)-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2,5-dicloro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-6-trifluorometil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(5-cloro-2,4-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-2-hidroxi-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(5-cloro-2,4-difluoro-fenil)-2-metoxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-2-hidroxi-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la presente
invención incluyen
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(5-fluoro-2-cloro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2,5-dicloro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2,5-difluoro)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(3,4-difluoro)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluoro)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2,5-dimetil-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(5-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-5-metilfenil)-2-hidroxibutil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-((2S,3R)-3-Amino-2-hidroxi-4-m-tolil-butil)-N-terc-butil-nicotinamida;
2-((2S,3R)-3-Amino-2-hidroxi-4-o-tolil-butil)-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-((2S,3R)-3-Amino-2-hidroxi-4-piridin-2-il-butil)-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-metil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-fenil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-fenetil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N,N-dimetil-nicotinamida;
{2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-piridin-3-il}-piperidin-1-il-metanona;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-(2-metoxi-bencil)-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-(1-metil-1-fenil-etil)-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-etil-nicotinamida;
2-[(2S)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-6-trifluorometil-nicotinamida;
(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-1-piridin-2-il-butan-2-ol;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-metoxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-isopropil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(5-metil-2-cloro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2,4-difluoro)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-metil-5-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
{2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-piridin-3-il}-pirrolidin-1-il-metanona;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(3-trifluorometil-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(3-cloro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de la presente
invención incluyen Diclorhidrato de
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(5-cloro-2,4-difluoro-fenil)-2-metoxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
Diclorhidrato de
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-6-trifluorometil-nicotinamida;
Diclorhidrato de
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-6-trifluorometil-nicotinamida;
Diclorhidrato de
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(5-cloro-2,4-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
Diclorhidrato de
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
Mesilato de
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-6-trifluorometil-nicotinamida;
Diclorhidrato de
2-[(2S,3R)-3-Amino-2-hidroxi-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
Diclorhidrato de
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida;
Fumarato de
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-6-trifluorometil-nicotinamida;
y
Diclorhidrato de
2-[(2S,3R)-3-Amino-4-(2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida.
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En general, el término "farmacéutico"
cuando se usa como un adjetivo significa substancialmente atóxico
para los organismos vivos. Por ejemplo, el término "sal
farmacéutica", como se usa aquí, se refiere a sales de los
compuestos de fórmula I que son substancialmente atóxicas para los
organismos vivos. Véase, p.ej., Berge, S.M., Bighley, L.D., y
Monkhouse, D.C., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66:1,
1977. La presente invención también abarca sales farmacéuticamente
aceptables de los presentes compuestos. Tales sales incluyen sales
de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, sales de metales
farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y de amonio
alquilado. También se consideran como sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables cualesquiera hidratos que puedan
formar los presentes compuestos. Además, las sales farmacéuticamente
aceptables comprenden sales de base de aminoácidos. Las sales
farmacéuticamente aceptables típicas incluyen aquellas sales
preparadas por reacción de los compuestos de fórmula I con un ácido
inorgánico u orgánico. Tales sales son conocidas como sales de
adición de ácido. Estas sales farmacéuticas tienen frecuentemente
características de solubilidad potenciada en comparación con el
compuesto del que derivan, y así a menudo se les puede llevar mejor
a una formulación como líquidos o emulsiones.
El término "sal de adición de ácido" se
refiere a una sal de un compuesto de fórmula I preparada por
reacción de un compuesto de fórmula I con un ácido mineral u
orgánico. Para ejemplificación de sales de adición de ácido véase,
p.ej., Berge, S.M., Bighley, L.D., y Monkhouse, D.C., J. Pharm.
Sci., 66:1, 1977. Como los compuestos de esta invención pueden ser
básicos en su naturaleza, pueden reaccionar correspondientemente con
cualquiera de una serie de ácidos inorgánicos u orgánicos formando
sales de adición de ácido farmacéuticas. Las sales de adición de
ácido pueden obtenerse como los productos directos de síntesis de
compuestos. En la alternativa, la base libre puede disolverse en un
disolvente adecuado que contenga el ácido apropiado y aislarse la
sal por evaporación del disolvente o separarse de otro modo la sal
y el disolvente.
Las sales farmacéuticas de la invención se
forman típicamente por reacción de un compuesto de fórmula I con
una cantidad equimolar o en exceso de ácido o base. Los reactantes
se combinan generalmente en un disolvente mutuo tal como
dietiléter, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, benceno
y similares para las sales de adición de ácido.
Son sales de adición de ácido farmacéuticas
preferidas las de ácido clorhídrico y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
formar solvatos con disolventes convencionales de bajo peso
molecular usando métodos bien conocidos para un técnico en la
materia. Tales solvatos también se contempla que estén dentro del
alcance de la presente invención.
La difracción de rayos X en polvo (XRPD) es una
técnica que detecta órdenes de largo alcance en un material
cristalino y se ha usado para caracterizar la Forma I (véase Fig. 1)
y la Forma II (véase Fig. 2). Las posiciones angulares de los picos
en 2\theta y los datos de intensidad (I) correspondientes para las
Formas I y II están tabuladas en las Tablas 1 y 2 respectivamente.
Todos los datos en las Tablas 1 y 2 están expresadas con una
precisión de \pm 0,2%.
Es bien conocido en la técnica cristalográfica
que, para cualquier forma cristalina dada, las intensidades
relativas de los picos de difracción pueden variar debido a la
orientación preferida que resulta de factores tales como la
morfologia y el hábito cristalinos. Cuando están presentes los
efectos de orientación preferida, las intensidades de los picos
están alteradas, pero las posiciones de los picos característicos
del polimorfo no están cambiadas. Véase, p.ej., The United States
Pharmacopeia nº 23, National Formulary nº 18, páginas
1843-1844, 1955. Además, también es bien conocido en
la técnica cristalográfica que, para cualquier forma cristalina
dada, las posiciones del pico angular pueden variar ligeramente. Por
ejemplo, las posiciones de los picos pueden desplazarse debido a
una variación en la temperatura a la que se analiza la muestra, a un
desplazamiento de la muestra o a la presencia o ausencia de un
patrón interno. En el presente caso, una variabilidad de la
posición de los picos de \pm 0,2 en 2\theta tendrá en cuenta
estas variaciones potenciales sin impedir la identificación
inequívoca de las Formas I y II.
Un método bien conocido y aceptado para
investigar formas cristalinas en la literatura es el método de
"Fink". El método de Fink usa las cuatro líneas más intensas
para la búsqueda inicial seguidas por las siguiente cuatro líneas
más intensas. De acuerdo con el método de Fink, basado en las
intensidades de los picos así como en la posición de los picos, la
Forma I puede identificarse por la presencia de picos a 6,9 \pm
0,2, 8,8 \pm 0,2, 17,6 \pm 0,2 y 21,7 \pm 0,2 en 2\theta; y
además verificarse por los picos a 12,8 \pm 0,2, 20,8 \pm 0,2 y
23,5 \pm 0,2 en 2\theta; cuando el patrón es obtenido a partir
de una fuente de radiación de cobre. La Forma II puede identificarse
por la presencia de picos a 7,9 \pm 0,2, 15,5 \pm 0,2, 15,9
\pm 0,2 y 20,7 \pm 0,2 en 2\theta; y además verificarse por
los picos a 9,3 \pm 0,2, 13,5 \pm 0,2 y 28,5 \pm 0,2 en
2\theta; cuando el patrón es obtenido a partir de una fuente de
radiación de cobre.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento o prevención de las siguientes afecciones
o enfermedades: hiperglucemia, baja tolerancia a la glucosa,
insulinorresistencia, obesidad, trastornos lipídicos, dislipidemia,
hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, bajos
niveles de HDL, altos niveles de LDL, aterosclerosis y sus
secuelas, restenosis vascular, síndrome del intestino irritable,
enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerosa, otras afecciones inflamatorias, pancreatitis, obesidad
abdominal, enfermedad neurodegenerativa, retinopatía, nefropatía,
neuropatía, síndrome X, síndrome poliquístico ovárico, diabetes
tipo II, deficiencia de la hormona del crecimiento, neutropenia,
trastornos neuronales, metástasis tumoral, hipertrofia prostática
benigna, hipertensión, osetoporosis y otras afecciones que pueden
tratarse o prevenirse por inhibición de DPP-IV.
En un aspecto adicional de la invención, los
presentes compuestos se administran en combinación con una o más
substancias activas adicionales. Tales substancias activas
adicionales pueden, por ejemplo, seleccionarse entre
antidiabéticos, agentes antiobesidad, antihipertensores, agentes
para el tratamiento de complicaciones y trastornos que resultan de
o asociados con diabetes y agentes para el tratamiento de
complicaciones y trastornos que resultan de o asociados con
obesidad. La siguiente lista expone varios grupos de
combinaciones.
Así, en un aspecto adicional de la invención los
presentes compuestos pueden administrarse en combinación con uno o
más antidiabéticos. Agentes antidiabéticos adecuados incluyen
insulina, análogos de insulina y derivados tales como como aquellos
descritos en los documentos EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por
ejemplo N^{\varepsilon B29}-tetradecanoílo de la
insulina humana (B30), EP 214 826 y EP 705 275 (Novo Nordisk A/S),
por ejemplo Asp^{B28} insulina humana, US 5,504,188 (Eli Lilly),
por ejemplo Lys^{B28}Pro^{B29} insulina humana, EP 368 187
(Aventis), por ejemplo Lantus®, que se incorporan todos en la
presente por medio de referencia, así como hipoglucemiantes
oralmente activos.
Los hipoglucemiantes oralmente activos
comprenden preferiblemente imidazolinas, sulfonilureas, biguanidas,
meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas,
sensibilizadores de insulina, secretagogos de insulina, tal como
glimepirida, inhibidores de \alpha-glucosidasa,
agentes que actúan sobre los canales de potasio dependientes de ATP
de las células \beta, por ejemplo abridores de canales de potasio
tales como aquellos descritos en los documentos WO 97/26265, WO
99/03861 y WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S) que se incorporan en la
presente por referencia, o mitglinida, o un bloqueante de los
canales de potasio, tal como BTS-67582, nateglinida,
antagonistas del glucagón tales como aquellos descritos en los
documentos WO 99/01423 y WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S y Agouron
Pharmaceuticals, Inc.), que se incorporan en la presente por
referencia, GLP-1, miméticos de
GLP-1 y agonistas del receptor de
GLP-1 tales como los que se describen en los
documentos WO 00/42026 y WO 00/59887, otros inhibidores de
DPP-IV tales como isoleucinatiazolidida (P32/98),
NVP-DPP-728, LAF 237, P93/01,
MK-0431 (Sitagliptina), y BMS 477118, inhibidores de
PTPasa (proteintirosinafosfatasa), inhibidores de enzimas hepáticas
implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o la
glucogenólisis, moduladores de la absorción de glucosa, activadores
de glucocinasa (GK) tales como los descritos en los documentos WO
00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO
01/85707 y WO 02/08209 (Hoffman La Roche) o aquellos descritos en
los documentos WO 03/00262, WO 03/00267 y WO 03/15774 (AstraZeneca)
que se incorporan a la presente por medio de referencia,
inhibidores de GSK-3 (glucogenosintasacinasa 3),
compuestos que modifican el metabolismo lipídico tales como
antilipidemiantes tales como inhibidores de HMG CoA (estatinas),
compuestos que reducen la ingestión de alimentos, ligandos del PPAR
(receptor activado por el proliferador de peroxisomas) que incluyen
los subtipos PPAR-alfa, PPAR-gamma y
PPAR-delta, y agonistas del RXR (receptor del
retinoide X) tales como ALRT-268,
LG-1268 o LG-1069.
En otro aspecto de la invención los presentes
compuestos se administran en combinación con insulina o un análogo
o derivado de insulina tal como N^{\varepsilon
B29}-tetradecanoílo de la insulina humana (B30),
Asp^{B28} insulina humana, Lys^{B28}Pro^{B29} insulina
humana, Lantus®, o una preparación mezcla que comprende uno o más
de estos.
En un aspecto adicional de la invención los
presentes compuestos se administran en combinación con una
sulfonilurea tal como glibenclamida, glipizida, tolbautamida,
cloropamidem, tolazamida, glimeprida, glicazida y gliburida.
En otro aspecto de la invención los presentes
compuestos se administran en combinación con una biguanidina, por
ejemplo metformina.
En todavía otro aspecto de la invención los
presentes compuestos se administran en combinación con una
meglitinida, por ejemplo repaglinida o nateglinida.
En todavía otro aspecto de la invención los
presentes compuestos se administran en combinación con una
tiazolidindiona sensibilizadora de la insulina, por ejemplo
troglitazona, ciglitazona, piolitazona, rosiglitazona, isaglitazona,
darglitazona, engliatazona,
CS-011/CI-1037 o T 174 o los
compuestos descritos en los documentos WO 97/41097, WO 97/4119, WO
97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research
Foundation) que se incorporan en la presente por medio de
referencia.
En todavía otro aspecto de la invención los
presentes compuestos pueden administrarse en combinación con un
sensibilizador de la insulina, por ejemplo tal como GI 262570,
YM-440, MCC-555,
TIT-501, AR-H039242,
KRP-297, GW-409544,
CRE-16336, AR-H049020, LY510929,
MBX-102, CLX-0940,
GW-501516 o los compuestos descritos en los
documentos WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63193 tales
como ragaglitazar (NN 622 o (-) DRF 2725) (Dr. Reddy's Research
Foundation) y en los documentos WO 00/23425, WO 00/23415, WO
00/23455, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO
00/63209, WO 00/63190 y WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), que se
incorporan a la presente por medio de referencia.
En un aspecto adicional de la invención los
presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor
de \alpha-glucosidasa, por ejemplo voglibosa,
emiglitato, miglitol o acarbosa.
En otro aspecto de la invención los presentes
compuestos se administran en combinación con un agente que actúa
sobre los canales de potasio dependientes del ATP de las células
\beta, por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida,
glicazida, BTS-67582 o repaglinida.
En todavía otro aspecto de la invención los
presentes compuestos pueden administrarse en combinación con
nateglinida.
En todavía otro aspecto de la invención los
presentes compuestos se administran en combinación con un
antilipidemiante o antihiperlipidemiante, por ejemplo
colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina,
pravastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, probucol,
dextrotiroxina, fenofibrato o atorvastatina.
En todavía otro aspecto de la invención los
presentes compuestos se administran en combinación con compuestos
que reducen la ingestión de alimentos.
En otro aspecto de la invención los presentes
compuestos se administran en combinación con más de uno de los
compuestos anteriormente mencionados, por ejemplo en combinación con
metformina y una sulfonilurea tal como gliburida; una sulfonilurea
y acarbosa; nateglinida y metformina; repaglinida y metformina,
acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformina y troglitazona;
insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina; insulina,
metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y
lovastatina; etc.
En un aspecto adicional de la invención los
presentes compuestos pueden administrarse en combinación con uno o
más agentes antiobesidad o agentes reguladores del apetito. Tales
agentes pueden seleccionarse del grupo constituido por agonistas de
CART (transcrito regulado de cocaína anfetamina), antagonistas de
NPY (neuropéptido Y), agonistas de MC4 (melanocortina 4), agonistas
de MC3 (melanocortina 3), agonistas de orexina, agonistas de TNF
(factor de necrosis tumoral), agonistas de CRF (factor de liberación
de corticotropina), antagonistas de CRF BP (proteína de unión al
factor de liberación de corticotropina), agonistas de urocortina,
agonistas adrenérgicos \beta3 tales como
CL-316243, AJ-9677,
GW-0604, LY3677267 o AZ-40140 MSH
(hormona estimuladora de melanocitos), antagonistas de MCH (hormona
concentradora de melanocitos), agonistas de CKK (colecistocinina),
inhibidores de la reabsorción de la serotonina tales como
fluoxetina, seroxat o citalopram, inhibidores de la reabsorción de
la serotonina y noradrenalina, mezcla de serotonina y compuestos
noradrenérgicos, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de
bombesina, agonistas de galanina, hormona del crecimiento, factores
de crecimiento tales como prolactina o lactógeno placentario,
compuestos de liberación de la hormona del crecimiento, agonistas
de TRH (hormona de liberación de tireotropina), moduladores de UCP 2
ó 3 (proteína de desacoplamiento 2 ó 3), agonistas de leptina,
agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de
lipasa/amilasa, moduladores de PPAR (receptor activado por el
proliferador de peroxisomas), moduladores de RXR (receptor del
retinoide X), agonistas de TR \beta, inhibidores de AGRP
(proteína relacionada con Agouti), antagonistas de histamina H3,
antagonistas de opioides (tal como naltrexona),
exendina-4, GLP-1 y factor
neurotrófico ciliar (tal como axocina), antagonista de receptor
canaboide, por ejemplo CB-1 (tal como
rimonabant).
En otro aspecto de la invención el agente
antiobesidad es dexanfetamina o anfetamina.
En otro aspecto de la invención el agente
antiobesidad es leptina.
En otro aspecto de la invención el agente
antiobesidad es fenfluramina o exfenfluramina.
En todavía otro aspecto de la invención el
agente antiobesidad es sibutramina.
En un aspecto adicional de la invención el
agente antiobesidad es orlistato.
En otro aspecto de la invención el agente
antiobesidad es mazindol o fentermina.
En todavía otro aspecto de la invención el
agente antiobesidad es fendimetrazina, dietilpropión, fluoxetina,
bupropión, topiramato o ecopipam.
Además, los presentes compuestos pueden
administrarse en combinación con uno o más antihipertensores.
Ejemplos de antihipertensores son
\beta-bloqueantes tales como alprenol, atenolol,
timolol, pindolol, propanolol y metoprolol, inhibidores de ACE
(enzima convertidora de la angiotensina) tales como benazepril,
captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y ramipril,
bloqueantes de los canales del calcio tales como nifedipino,
felodipino, nicardipino, isradipino, nimodipino, diltiazem y
verapimilo, y \alpha-bloqueantes tales como
doxazosina, urapidilo, prazosina y terazosina. Puede hacerse mención
además a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª
edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse en combinación con inhibidores de FAS.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse también en combinación con desacopladores químicos,
inhibidor de lipasa sensible a hormona, imidazolinas, inhibidores de
11-\beta-hidroxiesteroidedeshidrogenasa,
activador de lipoproteinalipasa, activadores de AMK, fármacos
inmunosupresores, nicotinamida, ASIS,
anti-andrógenos o inhibidores de
carboxipeptidasa.
Debe entenderse que cualquier combinación
posible de los compuestos conforme a la invención con dieta y/o
ejercicio, uno o más de los compuestos anteriormente mencionados y
opcionalmente una o más de otras substancias activas se considera
dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse
por un técnico en la materia siguiendo una variedad de
procedimientos, algunos de los cuales están ilustrados en los
procedimientos y esquemas expuestos más adelante. El orden
particular de las etapas requeridas para producir los compuestos de
fórmula I depende del compuesto particular que se vaya a
sintetizar, el compuesto de partida y la tendencia relativa de los
restos substituidos. Los reactivos o materiales de partida son
fácilmente asequibles para un técnico en la materia y si no están
disponibles comercialmente pueden sintetizarse fácilmente por un
técnico en la materia siguiendo procedimientos convencionales
usados normalmente en la técnica junto con los varios procedimientos
y esquemas expuestos a continuación.
Los siguientes Esquemas, Preparaciones, Ejemplos
y Procedimientos se proporcionan para explicar mejor la práctica de
la presente invención. Los técnicos en la materia apreciarán que
pueden hacerse diversa modificaciones sin desviarse del espíritu y
alcance de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la
memoria descriptiva son indicativas del nivel de los técnicos en la
materia a la que pertenece esta invención.
El tiempo óptimo para llevar a cabo las
reacciones de los Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos
pueden determinarse controlando el progreso de la reacción por
técnicas cromatográficas convencionales. Además se prefiere llevar
las reacciones de la invención bajo una atmósfera inerte, tal como,
por ejemplo, argón, o, particularmente, nitrógeno. La elección de
disolvente generalmente no es crítica en tanto que el disolvente
empleado sea inerte para la reacción en curso y solubilice lo
suficiente los reactantes para efectuar la reacción deseada. Los
compuestos preferiblemente se aislan y purifican antes de su uso y
en reacciones subsiguientes. Algunos compuestos pueden cristalizar
en la solución de reacción durante su formación y recogerse luego
por filtración, o el disolvente de reacción puede eliminarse por
extracción, evaporación o decantación. Los productos intermedios y
finales de fórmula I pueden purificarse adicionalmente si se desea
por técnicas usuales tales como recristalización o cromatografía
sobre soportes sólidos como gel de sílice o alúmina.
El técnico en la materia apreciará que no todos
los substituyentes son compatibles con todas las condiciones de
reacción. Estos compuestos pueden protegerse o modificarse en un
punto conveniente de la síntesis por métodos bien conocidos en la
técnica.
Los grupos protectores adecuados incluyen
aquellos descritos en T.W. Greene, "Protective Groups in Organic
Synthesis", John Wiley and Sons, Nueva York, N.Y., 1991, en lo
que sigue denominado como "Greene". Greene indica condiciones
apropiadas para "protección" o "desprotección" de grupos
protectores adecuados para ser usados por el técnico en la
materia.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse como se muestra en los siguientes esquemas de
reacción.
Esquema
I
El intermedio III del Esquema I se prepara
conforme al método descrito en Acc. Chem. Res. 2004, 37,
506-517. Las amidas de Weinreb como intermedio I
del Esquema I y III* del Esquema II se preparan conforme al método
descrito en Tetrahedron Letters, 1981, vol 22, 3815.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
III
El intermedio XIII* del Esquema III se prepara
conforme al método descrito en Organic Syntheses, 2004, vol 81,
77-87.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
IV
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
V
El intermedio XIV del esquema V se prepara
conforme al método descrito en el documento
WO-95/14653
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
VI
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
VII
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
VIII
Las abreviaturas usadas siguen la nomenclatura
de la IUPAC-IUB. Son abreviaturas adicionales ac.,
acuoso; equiv, equivalente (molar); HPLC, cromatogtafía líquida de
alta resolución; THF, tetrahidrofurano; HOAc, ácido acético; DMSO,
dimetilsulfóxido (perdeuterado si es para RMN); EtOAc, acetato de
etilo; EtOH, etanol; MeOH, metanol; DMF, dimetilformamida; DBU,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
HOBT, 1-hidroxibenzotriazol; EDCl, clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida;
LDA, diisopropilamida de litio; TMEDA,
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina; AIBN,
2,2'-azobisisobutironitrilo; Boc,
terc-butiloxi-carbonilo; Cbz,
benciloxi-carbonilo; EM, espectro de masas de
electropulverización; TFA, ácido trifluoroacético;
(R,R)-Et-DUPHOS-Rh,
sal tetrafluorato o trifluorometanosulfonato de
bis-((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano)-benceno-(ciclooctadieno)-rodio(I);
MTBE, metil terc-butil éter; STPC, Complejo
Trióxido de Azufre Piridina; DPP, difenilfosfina; NBS,
N-bromosuccinimida. Todas las concentraciones de
las soluciones están expresadas como % volumen/% volumen a menos que
se diga otra cosa. Los reactivos se obtuvieron de distintas
fuentes comerciales. RMN^{1}H significa que se obtuvo un espectro
de resonancia magnética de protón.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
1
A una solución de aminoácido protegido (1
equiv), 1-hidroxibenzotriazol (1,5 equiv),
clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,1 equiv)
y N,N-diisopropiletilamina (3 equiv) en DMF
(0,1-0,5 M) se le añade clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,5 equiv) y la reacción se deja agitándose durante la noche. La
reacción se inactiva con NaHCO_{3} saturado y el producto se
extrae en un disolvente orgánico adecuado. Las capas orgánicas
combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato magnésico
o sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida
obteniéndose un residuo bruto. La purificación por cromatografía de
resolución rápida en columna de gel de sílice proporciona el
producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
2
Un matraz de tres bocas secado en horno equipado
con un termómetro, agitador mecánico y entrada de nitrógeno se
carga con un derivado de
2-metil-piridina (3 equiv) en THF
(0,1-0,5 M) y el matraz se enfría a -78ºC. A la
solución se le añade gota a gota sec-BuLi de modo
que la temperatura interna permanezca por debajo de -60ºC. La
reacción se deja entonces agitando a -78ºC durante
1-3 horas adicionales. Se añade gota a gota a la
reacción una solución de amida de Weinreb (1 equiv) en THE
(0,1-1 M) y la reacción se deja que continúe
agitándose a -78ºC durante 0,5-2 horas adicionales.
La reacción se inactiva entonces a -78ºC por adición de ácido
acético o NaHSO_{4} 2 M de modo que la mezcla resultante tenga un
pH < 7. La mezcla de reacción inactivada se deja que se caliente
a temperatura ambiente y el producto se extrae en un disolvente
orgánico adecuado. Las capas orgánicas combinadas se lavan con
salmuera, se secan sobre sulfato magnésico o sulfato sódico, se
filtran y se concentran a presión reducida obteniéndose un residuo
bruto. La purificación por cromatografía de resolución rápida en
columna de gel de sílice proporciona el
producto.
producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
3
A una solución de cetona (1 equiv) en etanol
absoluto (0,1-0,5 M) a 0ºC se le añade borohidruro
sódico (1-5 equiv) a porciones bajo una corriente
de nitrógeno. Se deja entonces calentar la reacción a temperatura
ambiente y se agita durante 1-16 horas adicionales.
Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan
sobre sulfato magnésico o sulfato sódico, se filtran y se concentran
a presión reducida obteniéndose un residuo bruto. La purificación
por cromatografía de resolución rápida en columna de gel de sílice
proporciona el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
4
Un matraz de fondo redondo equipado con barra de
agitación se carga con una solución 0,24 M de 2-(benzhidrili-
den-amino)-N-metoxi-N-metil-acetamida (1 equiv) en diclorometano. La solución se concentra a presión reducida hasta aproximadamente ½ del volumen y luego se trata con NaOH ac. 2,5 M (6 equiv), BU_{4}NHSO_{4} (1,1 equiv) y ArCH_{2}Br (1,1 equiv). La reacción se agita vigorosamente durante 1-2 horas, después de las cuales se separan las fases y la fase acuosa se vuelve a extraer con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinan entonces y se concentran a presión reducida. El residuo bruto resultante se diluye con dietiléter (1-1,5 M) y HCl ac. 1 N (0,3-1 M). La reacción bifásica se agita vigorosamente durante 2 horas, después de las cuales la capa etérea se desecha y la fase acuosa se ajusta por adición gota a gota de NaOH 5 N a pH 9. Se añade con jeringa una solución 1 M de Boc-anhídrido en THF (1,5 equiv) y la reacción se agita durante la noche. La reacción se extrae luego en un disolvente orgánico adecuado. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato magnésico o sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida obteniéndose un residuo bruto. La purificación por cromatografía de resolución rápida en columna de gel de sílice proporciona el producto.
den-amino)-N-metoxi-N-metil-acetamida (1 equiv) en diclorometano. La solución se concentra a presión reducida hasta aproximadamente ½ del volumen y luego se trata con NaOH ac. 2,5 M (6 equiv), BU_{4}NHSO_{4} (1,1 equiv) y ArCH_{2}Br (1,1 equiv). La reacción se agita vigorosamente durante 1-2 horas, después de las cuales se separan las fases y la fase acuosa se vuelve a extraer con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinan entonces y se concentran a presión reducida. El residuo bruto resultante se diluye con dietiléter (1-1,5 M) y HCl ac. 1 N (0,3-1 M). La reacción bifásica se agita vigorosamente durante 2 horas, después de las cuales la capa etérea se desecha y la fase acuosa se ajusta por adición gota a gota de NaOH 5 N a pH 9. Se añade con jeringa una solución 1 M de Boc-anhídrido en THF (1,5 equiv) y la reacción se agita durante la noche. La reacción se extrae luego en un disolvente orgánico adecuado. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato magnésico o sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida obteniéndose un residuo bruto. La purificación por cromatografía de resolución rápida en columna de gel de sílice proporciona el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
5
A una solución de ácido carboxílico (1 equiv) en
DMF (0,1-0,3 M) se le añade una amina (5 equiv),
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
(1,2 equiv) y diisopropiletilamina (8-10 equiv). Se
deja la reacción agitando a temperatura ambiente, después de lo
cual se vierte en agua y se extrae con éter. Las capas orgánicas
combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato magnésico o
sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida
obteniéndose un residuo bruto. La purificación por cromatografía de
resolución rápida en columna de gel de sílice proporciona el
producto.
\newpage
Procedimiento general
6
A una suspensión de éster metílico del ácido
(R)-benciloxicarbonilamino-(dimetoxi-fosforil)-acético
(1,06 equiv) en diclorometano (1-3 M) a 0ºC se le
añade lentamente DBU (1,1 equiv). La solución resultante se deja
agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de los
cuales se vuelve a enfriar a 0ºC. Se añade entonces lentamente a la
solución una solución del aldehído apropiadamente substituido (1
equiv) en diclorometano (2-5 M), después de lo cual
se deja que la reacción se caliente y se agite a temperatura
ambiente durante 4 horas. La reacción se vierte entonces en una
solución de H_{2}SO_{4} acuoso 1 N enfriada con hielo y luego
se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca
sobre sulfato magnésico o sulfato sódico, se filtra y se concentra
a presión reducida obteniéndose un residuo bruto. La purificación
por cromatografía de resolución rápida en columna de gel de sílice
proporciona el producto de Horner Emmons. Este producto (1 equiv)
se disuelve entonces en metanol (0,2-0,5 M) y se
añade sal tetrafluorato o trifluorometanosulfonato de
bis-((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano)-benceno-(ciclooctadieno)-rodio(I)
(0,002 - 0,1 equiv). La mezcla se agita entonces a temperatura
ambiente bajo hidrógeno a 344,74 - 689,48 kPa
(50-100 psi) durante 4-24 horas,
después de las cuales se ventila el matraz y la reacción se filtra
a través de un lecho corto de Celite®.La concentración del filtrado
da el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
7
A una solución de éster (1 equiv) en una
solución de dioxano:agua 2:1 (0,1-0,5 M) se le añade
hidróxido de litio (1-10 equiv). Después de agitar
durante 1-24 horas se añade agua y la solución se
ajusta a pH 5-6 por adición de un ácido prótico
acuoso. El producto se extrae entonces en un disolvente orgánico
adecuado que se seca luego sobre sulfato sódico o magnésico, se
filtra y se concentra a presión reducida dando el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
8
A una solución de intermedio XIV en DMSO y
trietilamina (3-6 equiv) a -9ºC se añade una
solución de Complejo Trióxido de Azufre Piridina (2 equiv) en DMSO
durante un periodo de 20-90 min. Se deja que la
reacción se agite unos 5-20 min adicionales a
aprox. 0ºC, después de los cuales la reacción se inactiva por
adición de agua durante un periodo de 30-90 min
manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 10ºC. El
producto se extrae entonces en un disolvente orgánico adecuado que
se seca luego sobre sulfato sódico o magnésico, se filtra y se
concentra a presión reducida dando el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
9
A una solución de diisopropilamina
(2-3 equiv) en THF (22,0 ml) a -78ºC se le añade
butil-litio (2-3 equiv) gota a gota
durante 10-40 minutos. La solución resultante se
agita a -78ºC durante 30 minutos, después de los cuales se añade
gota a gota durante 30-90 min una solución de
derivado de 2-metil-piridina y
tetrametilendiamina (2,3 equiv) en THF y la solución resultante se
agita durante 30-90 min. A la reacción se le añade
una solución de intermedio XV (0,9-1,5 equiv) en
THF anhidro durante 1-3 horas. Se deja que la
reacción se caliente, después de lo cual la reacción se inactiva
por adición de agua. El pH se ajusta a -9 y el producto se extrae en
un disolvente orgánico adecuado que se seca sobre sulfato sódico o
magnésico, se filtra y se concentra a presión reducida dando el
producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
10
A una solución de
3-aminocrotonato de etilo (1 equiv) en tolueno se le
añade un derivado de acetil-vinil etil éter (1
equiv). La reacción se calienta a -50ºC durante
10-30 min, luego se somete a reflujo durante
1-3 h usando un aparato de Dean Stark. Se deja que
la reacción se enfríe a temperatura ambiente y el producto se
extrae en un disolvente orgánico adecuado que se seca sobre sulfato
sódico o magnésico, se filtra y se concentra a presión reducida
dando el
producto.
producto.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Procedimiento general
11
A un derivado éster de aminoácido en tampón
fosfato pH 7,2 (0,2 M) se le añade la proteasa (por ejemplo proteasa
de Bucillus sp. de Sigma). La reacción se agita a
temperatura ambiente durante 17-120 horas. Se añade
ácido clorhídrico (6 N) y se extrae con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con Na_{2}CO_{3} al 5% y agua. La
fase orgánica se seca sobre sulfato sódico o magnésico, se filtra y
se concentra a presión reducida dando el producto (enantiómero
R).
Las fases acuosas combinadas se lavan usando
MTBE y se acidifican usando HCl 6 N a pH < 2,0, y se extraen con
acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico o
magnésico, se filtra y se concentra a presión reducida dando el
producto (enantiómero S).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general de
desprotección
1
Se burbujea gas HCl durante 5-15
minutos a través de una solución de amina protegida con Boc en un
disolvente orgánico aprótico adecuado (0,01-0,5 M)
a 0ºC-temperatura ambiente. La eliminación del
disolvente a presión reducida proporciona el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general de
desprotección
2
A una solución de amina protegida con cbz en
EtOH (0,1-0,5 M) se le añade Pd/C
(0,1-1 equiv) y la mezcla se agita bajo hidrógeno a
413,69 kPa (60 psi) durante 2-24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general de
desprotección
3
A una solución de amina protegida con Boc en
diclorometano (0,1-1 M) se le añade ácido
trifluoroacético. Las reacciones se agitan durante
1-20 horas, después de las cuales las reacciones se
concentran a presión reducida. Se añade NaHCO_{3} saturado y el
producto se extrae en diclorometano. Las fases orgánicas combinadas
se concentran a presión reducida y se añade un exceso de una
solución 1 N de HCl en éter o acetato de etilo y el producto se
aisla por centrifugación.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general de
desprotección
4
A la amina protegida con Boc de partida se le
añade una cantidad en exceso de solución de ácido trifluoroacético
al 5% en diclorometano. La reacción se agita durante
10-20 horas, después de las cuales la mezcla de
reacción se concentra a presión reducida o se añade a NaHCO_{3}
saturado y se extrae en diclorometano que luego se concentra
proporcionando un residuo bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general de
desprotección
5
A la amina protegida con Boc de partida se le
añade una cantidad en exceso de solución 1 N de HCl en dioxano. La
reacción se agita durante 1-5 horas, después de las
cuales la mezcla de reacción se concentra a presión reducida
proporcionando un residuo bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general de
desprotección
6
A 10% de Pd/C (0,05-1 equiv)
húmedo se le añade una solución de amina protegida con cbz en MeOH
(0,1-0,5 M). A la reacción se le añade una solución
de sal amónica de ácido fórmico (2-6 equiv) en agua
y se calienta a 40ºC durante 1-5 horas, después de
las cuales la mezcla de reacción se concentra a presión reducida
proporcionando un residuo bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de purificación
1
El producto bruto se purifica por HPLC
preparativa en una columna Xterra® RP18 (30 x 300 mm) a 30ºC y con
un flujo de 10 ml/min. El sistema de elución consiste en un
gradiente isocrático de 10:90 (acetonitrilo:(HCl al 0,1% en
H_{2}O)) durante 1-5 min seguido por un gradiente
lineal de 10:90 (acetonitrilo:(HCl al 0,1% en H_{2}O)) a 30:70
(acetonitrilo:(HCl al 0,1% en H_{2}O)) en el curso de 20 min. Las
fracciones se concentran dando el compuesto purificado.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Método de purificación
2
El producto bruto se purifica por HPLC
preparativa en una columna Xterra® RP18 (30 x 300 mm) a 30ºC y con
un flujo de 10 ml/min. El sistema de elución consiste en un
gradiente isocrático de 0:100 (acetonitrilo:(HCl al 0,1% en
H_{2}O)) durante 1-5 min seguido por un gradiente
lineal de 0:100 (acetonitrilo:(HCl al 0,1% en H_{2}O)) a 70:30
(acetonitrilo:(HCl al 0,1% en H_{2}O)) en el curso de 25 min. Las
fracciones se concentran dando el compuesto purificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de purificación
3
El producto se purifica por separación por HPLC
quiral (columna: 46x15 cm chiralpack AD-H; eluyente:
10:90:0,2 (alcohol isopropílico : heptanos : dimetiletilamina);
flujo: 0,6 ml/min a UV 279 nm) que proporciona compuesto
enantioméricamente enriquecido. Las fracciones se concentran a
presión reducida y el residuo resultante se trata con exceso de una
solución 0,1-2 N de HCl en un disolvente apropiado.
La filtración o concentración da el como la sal HCl.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado
con un agitador magnético, un tapón de suero y una aguja de salida
de gases se carga con éster terc-butílico del ácido
[(metoxi-metil-carbamoil)-metil]-carbámico
(9,6 g, 44 mmol) y 100 ml de acetato de etilo. Se añade HCl (4 M en
p-dioxano, 100 ml) a través de una cánula y la
mezcla de reación se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La
eliminación del disolvente a presión reducida proporciona el
compuesto del título que puede usarse sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve clorhidrato de
2-amino-N-metoxi-N-metil-acetamida
en 80 ml de cloruro de metileno y se añade gota a gota con vigorosa
agitación una solución de benzhidrilidenamina (8,2 g, 44 mmol) en 40
ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita durante
la noche, se filtra a través de Hyflo SuperCel y se deja estar una
noche. Se elimina por filtración a través de Hyflo SuperCel el
cloruro amónico adicional precipitado. El filtrado se disuelve
entonces en cloruro de metileno para conseguir una solución 0,22 M y
la solución que contiene el compuesto del título se usa sin
purificación adicional. RMN^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
3,19 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 7,22-7,68
(m, 10H).
\newpage
Intermedio
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 12 l y tres bocas
equipado con un agitador mecánico, un termopar y una entrada de
nitrógeno con adaptador de gas se carga con ácido
2-metilnicotínico (302 g, 2,2 mol), EDCl (464 g, 2,4
mol), HOBt (327,3 g, 2,4 mol, 1,1 equiv) y 4,5 l de acetonitrilo
anhidro. La mezcla se agita durante 45 minutos a temperatura
ambiente para disolver la mayor parte de los sólidos y entonces se
enfría a 5ºC usando un baño de hielo-agua. Se añade
lentamente en el curso de 45 minutos una mezcla de
t-butilamina (242 ml, 2,5 mol) y base de Hunig (402
ml, 2,5 mol) en 500 ml de acetonitrilo anhidro y 500 ml de
diclorometano anhidro manteniendo la temperatura por debajo de
10ºC. La mezcla se agita durante 15 horas a temperatura ambiente
bajo nitrógeno. El disolvente se elimina a presión reducida y el
residuo se disuelve en acetato de etilo (3,0 l) y luego se lava con
solución saturada de cloruro amónico (2,0 l). La fase orgánica se
seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra a presión
reducida. La purificación del residuo bruto resultante por
cromatografía de resolución rápida en columna de gel de sílice
seguida por trituración con 5% de acetato de etilo/heptano da el
compuesto del título.
RMN ^{1}H
EM (m/e): 193 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a reflujo ácido
N-terc-butil-2-metil-6-trifluorometil-nicotínico
(5,0 g, 24 mmol) en 10 ml de cloruro de tionilo durante 3 h y
entonces se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en
tolueno y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo
se disuelve de nuevo en tolueno y el disolvente se elimina a
presión reducida. El residuo resultante se disuelve en 50 ml de
diclorometano y a la solución se le añade
terc-butilamina (3,8 ml, 49 mmol) y trietilamina
(6,8 ml, 49 mmol) y se deja agitando durante la noche. La reacción
se vierte entonces en cloruro amónico sat. y se extrae tres veces
con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan entonces
con NaHCO_{3} sat. y salmuera. La capa orgánica se seca entonces
sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida
proporcionando el compuesto del título. Se lleva a cabo una
purificación adicional por trituración en
dietiléter.
dietiléter.
RMN ^{1}H
EM (m/e): 261 (M+1).
\newpage
Intermedio
5
A una solución 1 M de hidruro de litio y
aluminio en THF (57 ml) a 0ºC se le añade gota a gota una solución
de ácido
2-fluoro-5-metil-benzoico
(8,0 g, 52 mmol) en 160 ml de éter. La reacción se calienta entonces
a reflujo durante 1,5 h. La reacción se enfría entonces a 0ºC y se
inactiva con H_{2}O (4 ml), NaOH acuoso al 40% (4 ml) y H_{2}O
(4 ml). La suspensión resultante se filtra entonces a tarves de
celite y MgSO_{4}. El filtrado se concentra entonces y se
purifica por cromatografía de resolución rápida en columna de gel de
sílice proporcionando el compuesto del título. RMN^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 2,36 (s, 3H), 4,78 (s, 2H),
6,90-6,96 (m. 1H), 7.02-7,08 (m,
1H), 7,18-7,22 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6
Un matraz de fondo redondo secado al horno se
carga con tribromuro de boro (13 ml, 140 mmol) y se enfría a
-30-45ºC. Se añade entonces lentamente alcohol
2-fluoro-5-metil-bencílico
(6,5 g, 46 mmol) después de lo cual se deja que la reacción se
caliente a temperatura ambiente.
La reacción se vierte entonces lentamente en
hielo y el producto se extrae en éter. Las capas orgánicas
combinadas se concentran a presión reducida y el residuo resultante
se purifica por cromatografía de resolución rápida en columna de
gel de sílice dando el compuesto del título. RMN^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 2,36 (s, 3H), 4,74 (s, 2H),
6,90-6,96 (m. 1H), 7.02-7,08 (m,
1H), 7,09-7,12 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
7
El uso del procedimiento general 4 con
2-bromometil-4-cloro-1-fluoro-benceno
(4,9 g, 22 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 305
(M-C_{4}H_{9}+1).
\newpage
Intermedio
8
El uso del procedimiento general 4 con
2-bromometil-1-cloro-4-fluoro-benceno
(4,1 g, 18 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 305
(M-C_{4}H_{9}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
9
El uso del procedimiento general 4 con
2-bromometil-1,4-dicloro-benceno
(4,6 g, 19 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 399
(M-C_{4}H_{9}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
10
El uso del procedimiento general 4 con
2-bromometil-1-fluoro-4-trifluorometil-benceno
(4,6 g, 18 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 339
(M-C_{4}H_{9}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
11
El uso del procedimiento general 4 con
2-bromometil-1,4-difluoro-benceno
(4,1 g, 20 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 367 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12
El uso del procedimiento general 4 con
4-bromometil-1,2-difluoro-benceno
(2,2 g, 11 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 367 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
13
Etapa
A
El uso del procedimiento general 6 con
2,4,5-trifluorobenzaldehído (12,7 g, 79 mmol) da el
compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 368 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general 7 con éster
metílico del ácido
(R)-2-benciloxicarbonilamino-3-(2,4,5-trifluorofenil)-propiónico
(5,0 g, 14 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 352 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del procedimiento general 1 con ácido
(R)-3-benciloxicarbonilamino-2-oxo-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butírico
(3,8 g, 11 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 397 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general 5 con
2,5-difluorobenzaldehído (200 g, 1,4 mmol) da el
compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 350 (M+1)
\newpage
Etapa
B
El uso del procedimiento general 6 con éster
metílico del ácido
(R)-2-benciloxicarbonilamino-3-(2,5-difluorofenil)-propiónico
(60 g, 170 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 334 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del procedimiento general 1 con ácido
(R)-3-benciloxicarbonilamino-2-oxo-4-(2,5-difluoro-fenil)-butírico
(20 g, 61 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
espectro de masas (m/e): 397 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15
El uso del procedimiento general 4 con cloruro
de 2,5-dimetilo (3,4 g, 22 mmol) proporciona el
compuesto del título.
RMN^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38
(s, 9H), 2,26 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,76-2,86 (m,
1H), 2,98-3,04 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,60 (s, 3H),
4,92-5,01 (m, 1H), 5,12-5,20 (m,
1H), 6,88-6,98 (m, 2H), 6,99-7,03
(m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
16
El uso del procedimiento general 4 con bromuro
de
4-cloro-2-fluoro-bencilo
(4,9 g, 22 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38
(s, 9H), 2,86-2,96 (m, 1H),
3,00-3,10 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,77 (s, 3H),
4,88-4,98 (m, 1H), 5,18-5,27 (m,
1H), 7,00-7,10 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
17
\vskip1.000000\baselineskip
El uso del procedimiento general 4 con bromuro
de
5-fluoro-2-trifluorometil-bencilo
(7,1 g, 28 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38
(s, 9H), 2,86-2,96 (m, 1H),
3,02-3,08 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,78 (s, 3H),
4,90-4,98 (m, 1H), 5,18-5,22 (m,
1H), 7,00-7,10 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
18
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general 4 con bromuro
de
2-fluoro-5-metil-bencilo
(7,2 g, 36 mmol) substituyendo la
2-(benzhidrilidenamino)-N-metoxi-N-metil-acetamida
por el éster etílico del ácido
(benzhidrilidenamino)-acético da el compuesto del
título. RMN^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,20-1,29 (m, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,30 (s, 3H),
3,00-3,18 (m, 2H), 4,12-4,20 (m,
2H), 4,50-4,58 (m, 1H), 5,04-5,10
(m, 1H), 6,84-6,96 (m, 2H),
6,97-7,02 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de éster etílico del ácido
2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2-fluoro-5-metilfenil)-propiónico
(7,7 g, 24 mmol) en 60 ml de MeOH se le añade hidróxido de litio
(1,5 g, 35,6 mmol) en H_{2}O (15 ml). La reacción se agita a
temperatura ambiente durante 1,5 h, despues de las cuales se añade
HCl 1M hasta que la mezcla alcanza pH 4. El prodcuto se extrae en
diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secan sobre
MgSO_{4}. se filtran y se concentran dando el compuesto del
título. RMN^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (s, 3H),
1,38 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 1H),
3,20-3,26 (m, 1H), 4,56-4,60 (m,
1H), 4,98-5,04 (m, 1H), 6,90-6,97
(m, 1H), 6,98-7,02 (m, 2H).
\newpage
Etapa
C
El uso del procedimiento general 1 con ácido
2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2-fluoro-5-metilfenil)-propiónico
(3,5 g, 12 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38
(s, 9H), 2,24 (3H), 2,87-2,96 (m, 1H),
2,99-3,08 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,76 (s, 3H),
4,90-5,00 (m, 1H), 5,18-5,24 (m,
1H), 6,84-6,96 (m, 1H), 6,97-7,00
(m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El uso del procedimiento general 1 con ácido
(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-m-tolil-propiónico
(5,0 g, 18 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38
(s, 9H), 2,34 (3H), 2,78-2,86 (m, 1H),
2,98-3,04 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,64 (s, 3H),
4,90-4,98 (m, 1H), 5,10-5,20 (m,
1H), 6,94-6,99 (m, 2H), 6,94-6,99
(m, 2H), 7,00-7,04 (m, 1H),
7,16-7,20 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El uso del procedimiento general 1 con ácido
(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-o-tolil-propiónico
(5,0 g, 18 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38
(s, 9H), 2,38 (s, 3H), 2,80-2,90 (m, 1H),
3,00-3,10 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,62 (s, 3H),
4,93-5,02 (m, 1H), 5,14-5,20 (m,
1H), 7,07-7,17 (m, 4H).
\newpage
Intermedio
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El uso del procedimiento general 1 con ácido
(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-p-cloro-propiónico
(5,0 g, 17 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38
(s, 9H), 2,80-2,90 (m, 1H),
2,98-3,10 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,70 (s, 3H),
4,88-4,98 (m, 1H), 5,12-5,20 (m,
1H), 7,02-7,18 (m, 2H), 7,20-7,30
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El uso del procedimiento general 1 con ácido
(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-piridin-2-il-propiónico
(5,0 g, 19 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38
(s, 9H), 3,02-3,12 (m, 1H), 3,20 (s, 1H),
3,20-3,22 (m, 1H), 3,78 (s, 3H),
4,98-5,04 (m, 1H), 5,50-5,58 (m,
1H), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,58-7,62
(m, 1H), 8,56-8,58 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
23
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
A una solución de ácido
2-metilnicotínico (25 g, 180 mmol) y TMEDA (55 ml,
360 mmol) en 400 ml de THF a -68ºC se le añade una solución 2 M de
LDA en heptano/THF/etilbenceno (180 ml, 360 mmol) en el curso de 10
minutos sin agitación. Se inicia entonces la agitación y se deja
que la temperatura interna suba hasta -40ºC y se mantiene a esta
temperatura durante 30 minutos. La solución se vuelve a enfriar
entonces a -68ºC y se añade una solución de éster etílico del ácido
[2-(2-fluoro-fenil)-1-metoximetil-carbamoil)-etil]-carbámico
(20 g, 61 mmol) en 100 ml de THF seco en el curso de 10 minutos. Se
deja la reacción agitando a -68ºC durante 1 hora. La reacción se
vierte entonces en una solución tampón de NaHSO_{4} (300 ml) que
contiene 100 g de NaHSO_{4}, que se enfría con hielo triturado
antes de la adición. El pH de la solución se controla con un pHmetro
y se mantiene por debajo de pH 7. La solución se ajusta entonces a
pH 3-4 con HCl 1 N y el producto se extrae en
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato
sódico, se filtran y se concentran a presión reducida dando el
compuesto del título. El producto puede purificarse adicionalmente
por trituración con éter.
RMN^{1}H
EM (m/e): 403 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de ácido
2-[3-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-butil]-nicotínico
(14 g, 35 mmol) en 100 ml de EtOH a 0ºC se le añade NaBH_{4} (5,3
g, 140 mmol). Después de 20 min, se añaden 30 ml de agua a la
reacción y la reacción se vierte en 300 ml de agua. El pH se ajusta
a aprox. pH 3 con NaHSO_{4}, momento en el que precipita un
sólido blanco y el aislamiento por filtración da el compuesto del
título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 405 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una solución de ácido
2-[3-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-nicotínico
(13 g, 32 mmol) en 500 ml de 2,2-dimetoxipropano y
500 ml de acetona a 0ºC se le añade dietileterato de trifluoruro de
boro (3,2 ml, 25 mmol). La reacción se calienta a 40ºC durante la
noche después de lo cual el disolvente se elimina a presión
reducida. El residuo resultante se reparte entonces entre
diclorometano y agua y se extrae con diclorometano. Las fases
orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se
concentran a presión reducida. La purificación por cromatografía de
resolución rápida en columna de gel de sílice da el compuesto del
título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 445 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una solución de ácido
2-[(R)-3-terc-butoxicarbonil-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-oxazolidin-5-ilmetil]-nicotínico
(11 g, 25 mmol) en 200 ml de benceno y 30 ml de metanol se le añade
una solución 2 M de trimetilsilil-diazometano en
hexano (16 ml, 32 mmol). Se deja la reacción agitando durante 1
hoara a TA, después de lo cual se elimina el disolvente a presión
reducida. La purificación del residuo reultante por cromatografía de
resolución rápida en columna de gel de sílice da el compuesto del
título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 459 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
A una solución de éster metílico del ácido
2-[(4R,5S)-3-terc-butoxicarbonil-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-oxazolidin-5-ilmetil]-nicotínico
(5,5 g, 12 mmol) en 100 ml de dioxano/agua (2:1) se le añade
hidróxido de litio (0,57 g, 24 mmol). La reacción se agita a
temperatura ambiente durante 2 horas, momento en el que la reacción
se diluye y el pH se ajusta a pH 4-5 con una
solución 2 M de bisulfato sódico. El producto se extrae en
diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secan sobre
sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida. La
purificación del residuo resultante por cromatografía de resolución
rápida en columna de gel de sílice da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 445 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
24
Etapa
A
Se añade gota a gota cloruro de acetilo (20 ml,
300 mmol) a 100 ml de metanol a 0ºC. Después de 10 minutos se añade
(D)-2-fluoro-fenilalanina
(9,5 g, 53 mmol) y la reacción se calienta a reflujo durante 3
horas. La reacción se enfría entonces a temperatura ambiente y el
disolvente se elimina a presión reducida dando el compuesto del
título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 198 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de éster metílico del ácido
(R)-2-amino-3-(2-fluoro-fenil)-propiónico
(4 g, 17 mmol) y bromuro de bencilo (4,5 ml, 38 mmol) en 200 ml de
acetonitrilo se le añade carbonato potásico. Después de 5 horas la
reacción se calienta a 50ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción
se enfría entonces a temperatura ambiente y se vierte en 500 ml de
cloruro amónico saturado. El producto se extrae en diclorometano y
las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico, se
filtran y se concentran. La purificación del residuo bruto por
cromatografía de resolución rápida en columna de gel de sílice da el
compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 378 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una solución de éster metílico del ácido
(R)-2-dibencilamino-3-(2-fluoro-fenil)-propiónico
(4,6 g, 12 mmol) en 100 ml de THF a -10ºC se le añade lentamente
una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF (19 ml, 18
mmol). Después de 10 minutos la reacción se inactiva por adición
lenta de 1,2 ml de agua y 1,2 ml de hidróxido sódico 1 N. La mezcla
se filtra entonces a través de un lecho corto de celite y el
filtrado se concentra dando el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 350 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una solución de
(R)-2-dibencilamino-3-(2-fluoro-fenil)-propan-1-ol
(1 g, 2,9 mmol) en 2 ml de
diisopropil-etil-amina a 10ºC se le
añade lentamente una solución de complejo de trióxido de azufre
piridina (1,4 g, 8,6 mmol) en 5 ml de DMSO. La reacción se deja
agitando a temperatura ambiente durante 45 minutos, después de los
cuales la reacción se inactiva por adición de agua con hielo. El
producto se extrae en éter y las fases orgánicas combinadas se
lavan con agua, ácido cítrico al 5% y salmuera. La capa orgánica se
seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión
reducida dando el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 348 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
25
Una mezcla agitada de
N-bromosuccinimida (5,6 g, 31 mmol), éster etílico
del ácido 2-metil-nicotinico (4,1
g, 24 mmol); AIBN (0,05 g, 0,3 mmol) en 50 ml de tetracloruro de
carbono se irradia con una lámpara térmica de 250 watt durante 45
minutos. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte
en bicarbonato sódico saturado. Los productos se extraen en
diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secan sobre
sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida
proporcionando un residuo que se disuelve inmediatamente en 100 ml
de tolueno. A la solución se le añade trifenilfosfina (8,1 g, 31
mmol) y la reacción se calienta a reflujo durante 2 horas. Se
retira la fuente de calor y la filtración da el compuesto del
título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 426 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
26
El uso del procedimiento general 1 con ácido
(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2-fluorofenil)-propiónico
(15 g, 53 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 349 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
27
A una solución de ácido
2-metilnicotínico (2,5 g, 18 mmol), HOBT (3,7 g, 27
mmol), isopropilamina (3,1 ml, 36 mmol) y trietilamina (7,5 ml, 54
mmol) en 150 ml de DMF se le añade EDC (5,2 g, 27 mmol). Se deja la
reacción agitando a temperatura ambiente durante 24 horas y
entonces se concentra a presión reducida. Se añade acetato de etilo
y salmuera y se separan las capas. La capa orgánica se seca sobre
sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida. La
purificación del residuo bruto por cromatografía de resolución
rápida en columna de gel de sílice da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 179 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
28
Etapa
A
El uso del procedimiento general 6 con
2,5-difluorobenzaldehído (5,5 g, 39 mmol) da el
compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 216
(M+1-C_{4}H_{9})
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general 7 con éster
metílico del ácido
(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,5-difluorofenil)-propiónico
(23 g, 72 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 300 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del procedimiento general 1 con ácido
(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,5-difluorofenil)-propiónico
(20 g, 65 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,37
(s, 9H), 2,89 (dd, J = 7,6, 13,6 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 4,8, 13,6,
1H), 3,19 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,90-5,02 (m, 1H),
5,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83-6,92 (m, 2H),
6,92-6,95 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
29
Se añadió anhídrido acético (17,9 mmol, 1,7 ml)
a 3-amino-2-picolina
(17,0 mmol, 1,8 g) en diclorometano (10 ml) y diisopropiletilamina
(17,9 mmol; 3,1 ml) a 25ºC bajo argón. La reacción se dejó 30 min a
25ºC y entonces se diluyó con diclorometano y se extrajo con agua y
salmuera. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y éter,
entonces las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El aceite amarillo
resultante se purificó por cromatografía (0% a 66% de acetato de
etilo en hexano) proporcionando el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 151,3 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general 2 con éster
terc-butílico del ácido
[2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-1-metoxi-metil-carbamoil)-etil]-carbámico
(2,9 g, 8,1 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 492 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general 3 con éster
terc-butílico del ácido
[3-(3-terc-butilcarbamoil-piridin-2-il)-1-(5-cloro-2-fluoro-bencil)-2-oxo-propil]-carbámico
(2,3 g, 4,7 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 494 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del método de purificación 3 y el
procedimiento general de desprotección 3 con éster
terc-butílico del ácido
[(1RS,2SR)-3-(3-terc-butilcarbamoil-piridin-2-il)-1-(5-cloro-2-fluoro-bencil)-2-hidroxi-propil]-carbámico
(1,5 g, 3,0 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,36 (s, 9H),
2,87-2,97 (m, 1H), 3,09-3,26 (m,
3H), 3,50 (s a, 1H), 4,30-4.35 (m, 1H), 7,23 (t, J
= 9,2 Hz, 1H), 7,34-7,39 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 6,6,
2,7 Hz, 1H), 7,69-7,75 (m, 1H),
8,17-8,27 (m, 3H), 8,44 (s, 1H),
8,75-8,78 (m, 1H). EM (m/e): 394 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general 2 con éster
terc-butílico del ácido
[2-(2-cloro-5-floro-fenil)-1-metoximetil-carbamoil)-etil]-carbámico
(0,81 g, 2,2 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 492 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general 3 con éster
terc-butílico del ácido
[3-(3-terc-butilcarbamoil-piridin-2-il)-1-(2-cloro-5-fluoro-bencil)-2-oxo-propil]-carbámico
(0,63 g, 1,3 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 494 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del método de purificación 3 y el
procedimiento general de desprotección 3 con éster
terc-butílico del ácido
[(1RS,2SR)-3-(3-terc-butilcarbamoil-piridin-2-il)-1-(2-cloro-5-fluoro-bencil)-2-hidroxi-propil]-carbámico
(0,32 g, 0,65 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,36 (s, 9H),
2,94-3,03 (m, 1H), 3,14-3,24 (m,
3H), 3,54 (s a, 1H), 4,36-4.41 (m, 1H), 7,18 (td, J
= 8,5, 3,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,6, 3,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J =
8,6, 5,2 Hz, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H),
8,03-8,22 (m, 3H), 8,34 (s, 1H),
8,70-8,73 (m, 1H).
EM (m/e): 394 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general 2 con éster
terc-butílico del ácido
[2-(2,5-dicloro-fenil)-1-metoxi-metilcarbamoil)-etil]-carbámico
(1,9 g, 5,1 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 508 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general 3 con éster
terc-butílico del ácido
[3-(3-terc-butilcarbamoil-piridin-2-il)-1-(2,5-dicloro-bencil)-2-oxo-propil]-carbámico
(1,5 g, 3,0 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 510 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del método de purificación 3 y el
procedimiento general de desprotección 3 con éster
terc-butílico del ácido
[(1RS,2SR)-3-(3-terc-butilcarbamoil-piridin-2-il)-1-(2,5-cloro-bencil)-2-hidroxipropil]-carbámico
(0,64 g, 3,0 mmol) da el compuesto del título. RMN^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,36 (s, 9H),
2,92-3,00 m, 1H), 3,13-3,21 (m, 3H),
3,52 (s a, 1H), 4,36-4.41 (m, 1H), 7,38 (dd, J =
8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,50-7,56 (m, 1H), 7,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H),
7,95-8,11 (m, 3H), 8,28 (s, 1H),
8,65-8,69 (m, 1H).
EM (m/e): 410 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general 2 con éster
terc-butílico del ácido
[2-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-1-metoxi-metil-carbamoil)-etil]-carbámico
(2,0 g, 5,0 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 526 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general 3 con éster
terc-butílico del ácido
[3-(3-terc-butilcarbamoil-piridin-2-il)-1-(2-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-2-oxo-propil]-carbámico
(1,1 g, 2,2 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 528 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del procedimiento general de
desprotección 3 con éster terc-butílico del ácido
[(1RS,2SR)-3-(3-terc-butilcarbamoil-piridin-2-il)-1-(2-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-2-hidroxi-propil]-carbámico
(0,13 g, 0,25 mmol) da el compuesto del título. RMN^{1}H (400
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,36 (s, 9H),
2,94-3,03 (m, 1H), 3,14-3,24 (m,
3H), 3,51 (s a, 1H), 4,31-4.37 (m, 1H), 7,42 (t, J =
9,0 Hz, 1H), 7,54-7,60 (m, 1H),
7,68-7,74 (m, 1H), 7,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
8,00-8,18 (m, 3H), 8,32 (s, 1H), 8,68 (d, J = 4,6
Hz, 1H).
EM (m/e): 428 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general 2 con éster
terc-butílico del ácido
[2-(2,5-difluoro-fenil)-1-metoxi-metilcarbamoil)-etil]-carbámico
(2,1 g, 6,1 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 476 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general 3 con éster
terc-butílico del ácido
[3-(3-terc-butilcarbamoil-piridin-2-il)-1-(2,5-difluoro-bencil)-2-oxo-propil]-carbámico
(1,5 g, 3,2 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 478 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del procedimiento general de
desprotección 3 y el método de purificación 3 con éster
terc-butílico del ácido
[(1RS,2SR)-3-(3-terc-butilcarbamoil-piridin-2-il)-1-(2,5-difluoro-bencil)-2-hidroxipropil]-carbámico
(0,7 g, 1,5 mmol) da el compuesto del título. RMN^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,36 (s, 9H),
2,84-2,93 (m, 1H), 3,08-3,16 (m,
3H), 3,47 (s a, 1H), 4,30-4.36 (m, 1H),
7,11-7,18 (m, 1H), 7,19-7,26 (m,
1H), 7,29-7,36 (m, 1H), 7,52 (m, 1H),
7,92-8,13 (m, 3H), 8,28 (s, 1H), 8,66 (d, J = 5,0
Hz, 1H).
EM (m/e): 378 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general 2 con éster
terc-butílico del ácido
[2-(3,4-difluoro-fenil)-1-(metoxi-metilcarbamoil)-etil]-carbámico
(1,3 g, 3,7 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 476 (M+1)
\newpage
Etapa
B
El uso del procedimiento general 3 con éster
terc-butílico del ácido
[3-(3-terc-butilcarbamoil-piridin-2-il)-1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-propil]-carbámico
(0,47 g, 0,99 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 478 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del procedimiento general de
desprotección 3 con éster terc-butílico del ácido
[(1RS,2SR)-3-(3-terc-butilcarbamoil-piridin-2-il)-1-(3,4-difluoro-bencil)-2-hidroxi-propil]-carbámico
(022 g, 0,46 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,36 (s, 9H),
2,82-2,91 (m, 1H), 3,04-3,21 (m,
3H), 3,40 (s a, 1H), 4,28-4.34 (m, 1H),
7,17-7,23 (m, 1H), 7,33-7,42 (m,
1H), 7,44-7,51 (m, 1H), 7,59-7,66
(m, 1H), 8,07 (s a, 3H), 8,37 (s, 1H), 8,72 (d, J = 5,0 Hz,
1H).
EM (m/e): 378 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general 2 con éster
bencílico del ácido
[(R)-1-(metoxi-metil-carbamoil)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-carbámico
(4,6 g, 11 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 528 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general 3 con éster
bencílico del ácido
[(R)-3-(3-terc-butilcarbamoil-piridin-2-il)-2-oxo-1-(2,4,5-trifluoro-bencil)-propil]-carbámico
(7,4 g, 14 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 528 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del procedimiento general de
desprotección 2 y el método de purificación 3 con éster bencílico
del ácido
[(2S,3R)-3-(3-terc-butilcarbamoil-piridin-2-il)-2-hidroxi-1-(2,4,5-trifluoro-bencil)-propil]-carbámico
(5,3 g, 10 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,36 (s, 9H),
2,83-2,92 (m, 1H), 3,05-3,14 (m,
1H), 3,44 (s a, 1H), 4,31-4.36 (m, 1H),
7,48-7,63 (m, 3H), 7,94-8,00 (m,
1H), 8,10 (s a, 3H), 8,29 (s, 1H), 8,65-8,68 (m,
1H).
EM (m/e): 304 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general 2 con éster
terc-butílico del ácido
[2-(2,5-dimetilfenil)-1-(metoximetilcarbamoil)-etil]-carbámico
(1,7 g, 5,0 mmol) proporciona el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 468 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general 3 con éster
terc-butílico del ácido
[3-(3-terc-butilcarbamoilpiridin-2-il)-1-(2,5-dimetilbencil)-2-oxopropil]-carbámico
(1,1 g, 2,3 mmol) seguido del método de purificación 2 da el
compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 470 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del método general de purificación 3 y
del procedimiento de desprotección 3 con éster
terc-butílico del ácido
[(1RS,2SR)-3-(3-terc-butilcarbamoilpiridin-2-il)-1-(2,5-dimetilbencil)-2-hidroxipropil]-carbámico
(170 mg, 0,38 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,38 (s, 9H), 2,22 (s, 3W,
2,23 (s, 3H), 2,78-2,84 (m, 1H),
2,98-3,06 (m, 1H), 3,08-3,18 (m,
2H), 3,50 (s a, 1H), 4,30-4.38 (m, 1H),
6,94-6,98 (m, 1H), 7,02-7,08 (m,
1H), 7,12 (s, 1H), 7,50-7,60 (m, 1H),
7,94-8,10 (a, 3H), 8,30 (s, 1H),
8,68-8,74 (m, 1H).
EM (m/e): 370 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general 2 con éster
terc-butílico del ácido
[2-(4-cloro-2-fluorobencil)-1-(metoximetilcar-
bamoil)-etil]-carbámico (2,1 g, 5,8 mmol) proporciona el compuesto del título.
bamoil)-etil]-carbámico (2,1 g, 5,8 mmol) proporciona el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 492 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general 3 con éster
terc-butílico del ácido
[3-(3-terc-butilcarbamoil-piridin-2-il)-1-(4-cloro-2-fluorobencil)-2-oxopropil]-carbámico
(1,4 g, 2,7 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 494 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del procedimiento de desprotección 3 con
éster terc-butílico del ácido
[(1RS,2SR)-3-(3-terc-butilcarbamoil-iridin-2-il)-1-(4-cloro-2-fluorobencil)-2-hidroxipropil]-carbámico
(0,1 g, 0,20 mmol) da el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,36 (s, 9H),
2,82-2,92 (m, 1H), 3,02-3,18 (m,
3H), 3,38-3,44 (m, 1H), 4,28-4.37
(m, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H),
7,38-7,52 (m, 3H), 7,86-7,97 (m,
1H), 8,00 (a, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,60-7,66 (m,
1H).
EM (m/e): 394 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general 2 con éster
terc-butílico del ácido
[2-(5-fluoro-2-trifluorometilbencil)-1-(metoxi-
metilcarbamoil)-etil]-carbámico (2,2 g, 5,6 mmol) da el compuesto del título.
metilcarbamoil)-etil]-carbámico (2,2 g, 5,6 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 526 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general 3 con éster
terc-butílico del ácido
[3-(3-terc-butilcarbamoilpiridin-2-il)-1-(5-fluoro-2-trifluorometilbencil)-2-oxopropil]-carbámico
(0,9 g, 1,7 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 528 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del procedimiento general de
desprotección 3 con éster terc-butílico del ácido
[(1RS,2SR)-3-(3-terc-butilcarbamoilpiridin-2-il)-1-(5-fluoro-2-trifluorometilbencil)-2-hidroxipropil]-carbámico
(0,07 g, 0,16 mmol) da el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,35 (s, 9H),
3,02-3,18 (m, 3H), 3,20-3,28 (m,
1H), 3,50-3,58 (m, 1H), 4,38-4.42
(m, 1H), 7,30-7,38 (m, 1H),
7,50-7,60 (m, 2H), 7,78-7,82 (m,
1H), 7,98-8,03 (m, 1H), 8,15 (a, 2H), 8,30 (s, 1H),
8,64-8,70 (m, 1H).
EM (m/e): 428 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general 2 con éster
terc-butílico del ácido
[2-(2-fluoro-5-metilbencil)-1-(metoximetil-carbamoil)-etil]-carbámico
(2,0 g, 5,9 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 472 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general 3 con éster
terc-butílico del ácido
[3-(3-terc-butilcarbamoilpiridin-2-il)-1-(2-fluoro-5-metilbencil)-2-oxopropil]-carbámico
(0,9 g, 1,7 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 474 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del procedimiento general de
desprotección 3 con éster terc-butílico del ácido
[3-(3-terc-butilcarbamoilpiridin-2-il)-1-(2-fluoro-5-metilbencil)-2-hidroxipropil]-carbámico
(0,1 g, 0,21 mmol) da el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,38 (s, 9H), 2,26 (s, 3H),
2,80-2,90 (m, 1H), 3,04-3,12 (m,
1H), 3,14-3,22 (m, 2H), 3,48 (a, 1H),
4,26-4.36 (m, 1H), 7,00-7,14 (m,
2H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,66-7,76
(m, 1H), 8,18 (a, 3H), 8,40 (s, 1H), 8,76-7,80 (m,
1H).
EM (m/e): 374 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general 2 con éster
terc-butílico del ácido [(R)-
1-(metoxi-metil-carbamoil)-2-m-tolil-etil]-carbámico
(2,0 g, 6,2 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 454 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general 3 con éster
terc-butílico del ácido
[3-(3-terc-butilcarbamoilpiridin-2-il)-1-(3-metilbencil)-2-oxopropil]-carbámico
(1,7 g, 3,6 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 456 (M+1)
\newpage
Etapa
C
El uso del procedimiento general de
desprotección 1 con éster terc-butílico del ácido
[(1R,2S)-3-(3-terc-butilcarbamoilpiridin-2-il)-1-(3-metilbencil)-2-hidroxipropil]-carbámico
(0,65 g, 1,4 mmol) da el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,38 (s, 9H), 2,26 (s, 3H),
2,80-2,86 (m, 1H), 3,00-3,04 (m,
1H), 3,10-3,16 (m, 2H), 3,38-3,46
(m, 1H), 4,24-4.30 (m, 1H),
7,02-7,08 (m, 1H), 7,10-7,20 (m,
3H), 7,60-7,68 (m, 1H), 8,00-8,18
(m, 3H), 8,38 (s, 1H), 8,72-8,77 (m, 1H).
EM (m/e): 356 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general 2 con éster
terc-butílico del ácido [(R)-
1-(metoxi-metil-carbamoil)-2-o-tolil-etil]-carbámico
(1,0 g, 3,0 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 454 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general 3 con éster
terc-butílico del ácido
[3-(3-terc-butilcarbamoilpiridin-2-il)-1-(2-metilbencil)-2-oxopropil]-carbámico
(1,4 g, 3,1 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 456 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del procedimiento general de
desprotección 1 con éster terc-butílico del ácido
[(1R,2S)-3-(3-terc-butilcarbamoilpiridin-2-il)-1-(2-metilbencil)-2-hidroxipropil]-carbámico
(0,58 g, 1,3 mmol) da el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,38 (s, 9H), 2,26 (s, 3H),
2,80-2,88 (m, 1H), 3,02-3,16 (m,
3H), 3,40-3,52 (m, 1H), 4,28-4.38
(m, 1H), 7,10-7,20 (m, 3H),
7,24-7,30 (m, 1H), 7,50-7,58 (m,
1H), 8,00 (s, a, 3H), 8,30 (s, 1H), 8,64-8,70 (m,
1H).
EM (m/e): 356 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general 2 con éster
terc-butílico del ácido
[(R)-2-(4-cloro-fenil)-1-(metoxi-metilcarbamoil)-etil]-carbámico
(1,5 g, 4,4 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 474 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general 3 con éster
terc-butílico del ácido
[3-(3-terc-butilcarbamoilpiridin-2-il)-1-(4-clorobencil)-2-oxopropil]-carbámico
(1,1 g, 2,4 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 476 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del procedimiento general de
desprotección 1 con éster terc-butílico del ácido
[3-(3-terc-butilcarbamoilpiridin-2-il)-1-(4-clorobencil)-2-hidroxipropil]-carbámico
(0,42 g, 0,88 mmol) da el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,38 (s, 9H),
2,80-2,90 (m, 1H), 3,02-3,12 (m,
3H), 3,37-3,44 (m, 1H), 4,26-4.34
(m, 1H), 7,39 (s, 4H), 7,52-7,60 (m, 1H),
8,00-8,06 (s, a, 3H), 8,37 (s, 1H),
8,70-8,76 (m, 1H).
EM (m/e): 376 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
El uso del procedimiento general 2 con éster
terc-butílico del ácido [(R)-
1-(metoxi-metil-carbamoil)-2-piridin-2-il-etil]-carbámico
(1,0 g, 3,2 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 441 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general 3 con éster
terc-butílico del ácido
[(RS)-3-(3-terc-butilcarbamoil-piridin-2-il)-2-oxo-1-piridin-2-ilmetil-propil]-carbámico
(1,05 g, 2,4 mmol) seguido del método general de purificación 3 da
el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 443 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del procedimiento general de
desprotección 1 con éster terc-butílico del ácido
[(1RS,2SR)-3-(2-terc-butilcarbamoilfenil)-2-hidroxi-1-piridin-2-ilmetilpropil]-carbámico
(0,3 g, 0,7 mmol) da el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,38 (s, 9H),
3,12-3,20 (m, 1H), 3,22-3,36 (m,
2H), 3,50-3,57 (m, 1H), 3,82-3,90
(m, 1H), 4,36-4.42 (m, 1H),
7,60-7,64 (m, 1H), 7,76-7,80 (m,
1H), 7,88-7,96 (m, 1H), 8,06-8,14
(m, 1H), 8,30-8,38 (m, 1H), 8,37 (a, 3H),
8,70-8,76 (m, 1H), 8,77-8,80 (m,
1H).
EM (m/e): 343 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general de reacción 5
con ácido
2-[(4R,5S)-3-terc-butoxicarbonil-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-oxazolidin-5-ilmetil]-nicotínico
(0,5 g, 5,6 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 458 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general de
desprotección 4 con éster terc-butílico del ácido
4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-5-(3-metilcarbamoil-piridin-2-ilmetil)-oxazolidin-3-carboxílico
(0,41 g, 0,9 mmol) seguido del método general de purificación 1 da
el compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,78 (d, J = 4,8 Hz, 3H),
2,89 (dd, J = 8,4, 14,8 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 4,8, 14,8 Hz, 1H),
3,16 (d, J = 7,2 Hz. 2H), 3,40-3,50 (m, 1H),
4,25-4,29 (m, 1H), 7,13-7,20 (m,
2H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 7,6, 8,8 Hz,
1H), 7,54-7,60 (m, 1H), 8,03-8,18
(m, 4H), 8,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
EM (m/e): 318 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general de reacción 5
con ácido
2-[(2S,3R)-3-terc-butoxicarbonil-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-oxazolidin-5-ilmetil]-nicotínico
(0,5 g, 1,1 mmol) y 2,2,2-trifluorometilamina
(0,44 ml, 5,6 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 526 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general de
desprotección 4 con éster terc-butílico del ácido
(4R,5S)-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-5-[3-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)-piridin-2-ilmetil)-oxazolidin-3-carboxílico
(0,44 g, 0,84 mmol) seguido del método general de purificación 1 da
el compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,87 (dd, J = 8,8, 14,8 Hz,
1H), 3,05-3,17 (m, 3H), 4,03-4,17
(m, 2H), 3,38-3,48 (m, 1H),
7,13-7,20 (m, 2H), 4,34-4,38 (m,
1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 11,2 Hz,
1H), 7,46 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 1H), 7,88 (d, 8,0 Hz, 1H), 8,05 (s
a, 3H), 8,66 (dd, J = 1,6, 5,2 Hz, 1H), 9,31 (t, J = 6,4 Hz,
1H).
EM (m/e): 386 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general de reacción 5
con ácido
2-[(2S,3R)-3-terc-butoxicarbonil-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-oxazolidin-5-ilmetil]-nicotínico
(0,5 g, 1,1 mmol) y anilina (0,52 ml, 5,6 mmol) da el compuesto
del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 520 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general de
desprotección 4 con éster terc-butílico del ácido
(4R,5S)-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-5-(3-fenilcarbamoil-piridin-2-ilmetil)-oxazolidin-3-carboxílico
(0,36 g, 0,69 mmol) seguido del método general de purificación 1 da
el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,88 (dd, J = 8,4, 14,4,
1H), 3,10 (dd, J = 5,2, 14,4 Hz, 1H), 3,14-3,24 (m,
2H), 3,41-3,50 (m, 1H), 4,35-4,40
(m, 1H), 7,06-7,25 (m, 3H),
7,24-7,30 (m, 1H), 7,32-7,40 (m,
3H), 7,55 (dd, J = 5,2, 7,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05
(s a, 3H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz,
1H), 10,65 (s, 1H).
EM (m/e): 380 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general de reacción 5
con ácido
2-[(2S,3R)-3-terc-butoxicarbonil-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-oxazolidin-5-ilmetil]-nicotínico
(0,5 g, 1,1 mmol) y fenetilamina (0,71 ml, 5,6 mmol) da el
compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 548 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general de
desprotección 4 con éster terc-butílico del ácido
(4R,5S)-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-5-(3-fenetilcarbamoil-piridin-2-ilmetil)-oxazolidin-3-carboxílico
(0,32 g, 0,58 mmol) seguido del método general de purificación 1 da
el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,80-2,89 (m,
3H), 3,00-3,10 (m, 3H), 3,38-3,52
(m, 1H), 4,26-4,30 (m, 1H),
7,10-7,22 (m, 3H), 7,23-7,34 (m,
5H), 7,37-7,47 (m, 2H), 7,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
8,01 (s a, 3H), 8,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,80 (t, J = 6 Hz,
1H).
EM (m/e): 408 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general de reacción 5
con ácido
2-[(2S,3R)-3-terc-butoxicarbonil-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-oxazolidin-5-ilmetil]-nicotínico
(0,15 g, 0,34 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (0,17 g, 1,7
mmol) y la substitución del hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
por EDC (1,6 equiv) y HOBt (2,2 equiv) da el compuesto del
título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 472 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general de
desprotección 4 con éster terc-butílico del ácido
(4R,5S)-5-(3-dimetilcarbamoil-piridin-2-ilmetil)-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico
(0,03 g, 0,07 mmol) seguido del método general de purificación 1 da
el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,79 (s, 3H),
2,85-3,00 (m, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 6,0,
14,8 Hz, 1H), 3,45-3,48 (m, 1H),
4,30-4,34 (m, 1H), 7,14-7,20 (m,
2H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 6,4, 8,0 Hz,
1H), 7,45-7,53 (m, 1H), 7,90 (d a, J = 7,2 Hz, 1H),
8,11 (s a, 3H), 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
EM (m/e): 332 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general de reacción 5
con ácido
2-[(2S,3R)-3-terc-butoxicarbonil-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-oxazolidin-5-ilmetil]-nicotínico
(0,15 g, 0,34 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (0,17 ml, 1,7
mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 512 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general de
desprotección 4 con éster terc-butílico del ácido
(4R,5S)-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-5-[3-(piperidin-1-carbonil)-piridin-2-ilmetil]-oxazolidin-3-carboxílico
(0,11 g, 0,22 mmol) seguido del método general de purificación 1 da
el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,36-1,46 (m,
2H), 1,51-1,63 (m, 4H), 2,83-3,00
(m, 3H), 3,04-3,17 (m, 3H),
3,42-3,76 (m, 3H), 4,23-4,40 (m,
1H), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,28-7,35
(m, 1H), 7,39 (dd, J = 7,6, 8,0 Hz, 1H), 7,46-7,52
(m, 1H), 7,83 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,07 (s a, 3H), 8,63 (d, J = 4,4
Hz, 1H).
EM (m/e): 372 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general de reacción 5
con ácido
2-[(2S,3R)-3-terc-butoxicarbonil-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-oxazolidin-5-ilmetil]-nicotínico
(0,15 g, 0,34 mmol) y
2-metoxi-bencilamina (0,22 ml, 1,7
mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 564 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general de
desprotección 4 con éster terc-butílico del ácido
(4R,5S)-4-(2-fluoro-bencil)-5-[3-(2-metoxi-bencilcarbamoil)-piridin-2-ilmetil]-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico
(0,14 g, 0,24 mmol) seguido del método general de purificación 1 da
el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,83 (dd, J = 8,8, 14,4 Hz,
1H), 3,04 (dd, J = 4,8, 14,4 Hz, 1H), 3,10-3,21 (m,
2H), 3,38-3,46 (m, 1H), 3,80 (s, 3H),
3,90-4,33 (m, 1H), 4,43 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,89
(dd, J = 7,6, 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,12-7,40 (m, 6H), 7,50-7,55 (m,
1H), 7,98-8,18 (m, 4H), 8,68 (d, J = 1,0 Hz, 1H),
9,07 (t, J = 5,6 Hz, 1H).
EM (m/e): 424 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general de reacción 5
con ácido
2-[(2S,3R)-3-terc-butoxicarbonil-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-oxazolidin-5-ilmetil]-nicotínico
(0,15 g, 0,34 mmol) y
1-metil-1-fenil-etilamina
(0,23 ml, 1,7 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 562 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general de
desprotección 4 con éster terc-butílico del ácido
(4R,5S)-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-5-[3-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-piridin-2-ilmetil]-oxazolidin-3-carboxílico
(0,14 g, 0,24 mmol) seguido del método general de purificación 1 da
el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,65 (s, 6H), 2,80 (dd, J =
9,2, 14,4 Hz, 1H), 2,97-3,14 (m, 3H),
3,35-3,42 (m, 1H), 4,27-4,32 (m,
1H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,23-7,39
(m, 4H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52-7,60 (m,
1H), 7,98-8,07 (m, 3H), 8,08-8,14
(m, 1H), 8,69 (d, J = 5,6 Hz), 8,95 (s a, 1H).
EM (m/e): 422 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general de reacción 5
con ácido
2-[(2S,3R)-3-terc-butoxicarbonil-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-oxazolidin-5-ilmetil]-nicotínico
(0,15 g, 0,34 mmol) y clorhidrato de etilamina (0,11 g, 1,69 mmol)
y la substitución del hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
por EDC (1,6 equiv) y HOBt (2,2 equiv) da el compuesto del
título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 472 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general de
desprotección 4 con éster terc-butílico del ácido
(4R,5S)-5-(3-etilcarbamoil-piridin-2-ilmetil)-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico
(0,14 g, 0,24 mmol) seguido del método general de purificación 1 da
el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
2,88 (dd, J = 8,0, 14,4 Hz, 1H), 3,09-3,14 (m, 3H),
3,23-3,30 (m, 2H), 3,44-3,50 (m,
1H), 4,26-4,30 (m, 1H), 7,13-7,19
(m, 2H), 7,28-7,34 (m, 1H),
7-38-7,45 (m, 1H),
7,49-7,55 (m, 1H), 7,97-8,10 (m,
4H), 8,67 (m, 1H), 8,73 (t, J = 5,6 Hz, 1H).
EM (m/e): 332 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una suspensión de bromuro de
(3-etoxicarbonil-piridin-2-ilmetil)-trimetil-fosfonio
(0,9 g, 2,6 mmol) en 50 ml de éter se le añade
terc-butóxido potásico (0,32 g, 2,9 mmol) y la
reacción se calienta a reflujo durante 30 minutos. La reacción se
enfría entonces a -78ºC, se añade una solución de
(R)-2-dibencilamino-3-(2-fluoro-fenil)-propionaldehído
(1,8 g, 3,5 mmol) en 10 ml de éter, y se deja la reacción agitando
a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra entonces la
reacción a presión reducida y la purificación del residuo resultante
da el el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 495 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de éster metílico del ácido
2-[(E)-(R)-3-dibencilamino-4-(2-fluoro-fenil)-but-1-enil]-nicotínico
(0,7 g, 1,4 ml) en 5 ml de una solución 1:1 de dioxano:agua se le
añade hidróxido de litio (0,07 g, 2,8 mmol). Después de agitar
durante 24 horas la reacción se diluye con agua y se neutraliza por
adición de HCl 1 N. La filtración da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 467 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del procedimiento general 5 con ácido
2-[(E)-(R)-3-dibencilamino-4-(2-fluoro-fenil)-but-1-enil]-nicotínico
(0,64 g, 1,4 mmol) y terc-butilamina (0,73 ml, 1,5
mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 522 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una solución de
N-terc-butil-2-[(E)-(R)-3-dibencilamino-4-(2-fluoro-fenil)-but-1-enil]-nicotinamida
(0,6 g, 1,2 mmol) en 10 ml de etanol se le añaden 600 mg de
hidróxido de paladio al 20%. El recipiente de reacción se somete a
vacío y se llena con hidrógeno a una presión de 344,74 kPa (50 psi).
Después de agitar durante durante 16 horas el matraz se ventila
para expulsar el hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra a través
de un lecho corto de celite y se concentra a presión reducida. La
purificación por cromatografía de resolución rápida en columna de
gel de sílice seguida por le método general de purificación 1 da el
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,31 (s, 9H),
1,91-2,02 (m, 2H), 2,88-3,08 (m,
4H), 3,33-3,43 (m, 3H), 7,13-7,19
(m, 2H), 7,28-7,37 (m, 2H),
7,48-7,55 (m, 1H), 7,90-7,95 (m,
1H), 8,23 (s a, 1H), 8,61 (t, J = 4,4 Hz, 1H).
EM (m/e): 344 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
A una solución de bromuro de
N-terc-butil-2-metil-6-trifluorometil-nicotinamida
(2,3 g, 8,7 mmol) y TMEDA (2,7 ml, 17 mmol) en 130 ml de THF a
-68ºC se le añade lentamente LDA (8,7 ml, 2 M, 17,4 mmol). La
temperatura de reacción se mantiene a -68ºC, entonces se calienta a
-20ºC y entonces inmediatamente se vuelve a enfriar a -68ºC. A la
reacción se le añade una solución de éster
terc-butílico del ácido
[(R)-2-(2,5-difluoro-fenil)-1-(metoxi-metil-carbamoil)-etil]-carbámico
(1 g, 2,9 mmol) en 20 ml de THB en el transcurso de un periodo de
10 minutos. La reacción se deja agitando unos 20 minutos
adicionales, después de los cuales la reacción se vierte en 150 ml
de una solución enfriada de NaHSO_{4} en agua al 3% (p/v). La
solución se ajusta a pH 7 por adición de tampón de pH 7 y el
producto se extrae en diclorometano. La fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida. La
purificación del residuo resultante por cromatografía de resolución
rápida en columna de gel de sílice proporciona el compuesto del
título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 483
(M+1-C_{5}H_{9}O_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general 3 con éster
terc-butílico del ácido
[(R)-3-(3-terc-butilcarbamoil-6-trifluorometil-piridin-2-il)-1-(2,5-difluorobencil)-2-oxo-propil]-carbámico
(0,55 g, 2,8 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 546 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del procedimiento general de
desprotección 1 con éster terc-butílico del ácido
[(1R,2S)-3-(3-terc-butilcarbamoil-6-trifluorometil-piridin-2-il)-1-(2,5-difluorobencil)-2-hidroxi-propil]-carbámico
(0,26 g, 0,4 mmol) da el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,36 (s, 9H), 2,88 (dd, J =
9,6, 15,2 Hz, 1H), 3,03-3,17 (m, 3H),
3,50-3,59 (m, 1H), 4,32-4,39 (m,
1H), 5,80 (d, 5,6 Hz, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H),
7,19-7,25 (m, 1H), 7,25-7,32 (m,
1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,94-8,02 (m, 4H), d
8,25 (s a, 1H).
EM (m/e): 446 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
A una solución de 2-picolina
(0,54 ml, 5,5 mmol) en 20 ml de THF a -52ºC se le añade lentamente
una solución 1,5 M de n-butil-litio
en hexanos (3,6 ml, 5,5 mmol). La reacción se calienta entonces a
15ºC y entonces inmediatamente se vuelve a enfriar a -52ºC. A la
reacción se le añade una solución de éster
terc-butílico del ácido
[(R)-2-(2-fluoro-fenil)-1-(metoxi-metil-carbamoil)-etil]-carbámico
(0,6 g, 1,8 mmol) en 4 ml de THF. La reacción se vierte entonces en
8 ml de una solución 2 M de NaHSO_{4} en agua. La solución se
ajusta a pH 7 por adición de tampón de pH 7 y el producto se extrae
en éter. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y
se concentra a presión reducida dando el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 381 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general 3 con éster
terc-butílico del ácido [(R)-
1-(2-fluoro-bencil)-2-oxo-3-piridin-2-il-propil]-carbámico
(0,4 g, 1,2 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 305
(M-C_{4}H_{9}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del método general de desprotección 4 con
éster terc-butílico del ácido
[(1R,2S)-1-(2-fluoro-bencil)-2-hidroxi-3-piridin-2-il-propil]-carbámico
(0,24 g, 0,66 mmol) seguido del método general de purificación B da
el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,90 (dd, J = 8,4, 14,9 Hz,
1H), 3,08 (dd, J = 10,1, 14,3 Hz, 3H), 3,14 (dd, J = 5,3, 9,2 Hz,
1H), 3,26 (m a, 1H), 3,45 (a, 1H), 4,2 (m a, 1H),
7,16-7,21 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,7
(a, 2H), 8,15 (a, 2H), 8,26 (a, 1H), 8,73 (d a, J = 5,3 Hz, 1H).
EM (m/e): 261 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general 2 con éster
terc-butílico del ácido
[(R)-2-(2-fluoro-fenil)-1-(metoxi-metil-carbamoil)-etil]-carbámico
(19 g, 58 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 402
(M+1-C_{4}H_{9})
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general 3 con éster
terc-butílico del ácido
[(R)-3-(3-terc-butilcarbamoil-piridin-2-il)-1-(2-fluoro-bencil)-2-oxo-propil]-carbámico
(6,5 g, 14 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 460 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del procedimientoo general de
desprotección 1 y el método de purificación C con éster
terc-butílico del ácido
[(1R,2S)-3-(3-terc-butilcarbamoil-piridin-2-il)-1-(2-fluoro-bencil)-2-hidroxi-propil]-carbámico
(3,2 g, 7,0 mmol) da el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36
(s, 9H), 2,86 (dd, J = 9,1, 14,6 Hz, 1H), 2,99-3,08
(m, 2H), 3,12 (dd, J = 4,4, 14,5 Hz, 1H), 3,41-3,48
(m, 1H), 4,29-4,34 (m, 1H),
7,14-7,20 (m, 2H), 7,29-7,35 (m,
1H), 7,41 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
7,95-8,01 (m a, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,1
Hz, 1H).
EM (m/e): 360 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de diclorhidrato de
2-[(2S,3R)-3-amino-4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-nicotinamida
(0,40 g, 0,92 mmol) en 5 ml de THF se le añade hidruro sódico como
una dispersión al 60% en aceite mineral (0,18 g, 4,6 mmol). La
reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después de
la cual se enfría a -10ºC y se añade yoduro de metilo (0,13 mg,
0,92 mmol). Se retira el baño de enfriamiento y la reacción se deja
agitando unas 16 horas adicionales. A la reacción se le añaden 2,5
ml de una solución saturada de NaHCO_{3} seguido de la adición de
BOC_{2}O (0,40 g, 1,8 mmol). La reacción se deja agitando durante
2 horas a temperatura ambiente y entonces se diluye con agua y los
productos se extraen en diclorometano. Las capas orgánicas
combinadas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran
a presión reducida. La purificación del residuo bruto resultante
por cromatografía de resolución rápida en columna de gel de sílice
da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 474 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento de desprotección
general 1 con éster terc-butílico del ácido
[(1R,2S)-3-(3-terc-butilcarbamoil-piridin-2-il)-1-(2-fluoro-bencil)-2-metoxi-propil]-carbámico
(0,21 g, 0,43 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 374 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general 2 con éster
terc-butílico del ácido
[(R)-2-(2-fluoro-fenil)-1-(metoxi-metilcarbamoil)-etil]-carbámico
(0,65 g, 2,0 mmol) y la substitución de
N-terc-butil-2-metil-nicotinamida
por
N-isopropil-2-metil-nicotinamida
da el compuesto del título.
RMN^{1}H
espectro de masas (m/e): 444 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general 3 con éster
terc-butílico del ácido
[(R)-1-(2-fluoro-bencil)-3-(3-isopropilcarbamoil-piridin-2-il)-2-oxo-propil]-carbámico
(0,38 g, 0,86 mmol) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
espectro de masas (m/e): 446 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del procedimientoo general de
desprotección 5 con éster terc-butílico del ácido
[(1R,2S)-1-(2-fluoro-bencil)-2-hidroxi-3-(3-isopropilcarbamoil-piridin-2-il)-propil]-carbámico
(0,16 g, 0,34 mmol) seguido por trituración con pentano da el
compuesto del título.
RMN^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H),
1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,92 (dd, J = 5,8, 9,2 Hz, 1H), 2,96 (dd,
J = 5,8, 8,1 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 7,1 Hz, 2H),
3,28-3,36 (m, 1H), 3,94-4,02 (m,
1H), 4,02 (cc, J = 6,6 Hz, 1H), 4,30 (a, 1H),
7,11-7,16 (m, 3H), 7,27-7,33 (m,
3H), 7,39 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,02 (a,
3H), 8,53 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 7,4 Hz, 1H).
Espectro de masas (m/e): 346 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general 2 con éster
terc-butílico del ácido
[(R)-2-(2,5-difluoro-fenil)-1-(metoxi-metilcarbamoil)-etil]-carbámico
(4,85 mmol; 1,67 g) y
N-(2-metilpiridin-3-il)acetamida
(12,12 mmol; 1,82 g) da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 434,2 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general 3 con éster
terc-butílico del ácido
[(R)-3-(3-acetilaminopiridin-2-il)-1-(2,5-difluorobencil))-2-oxopropil]carbámico
(1,68 mmol; 729,00 mg) y triacetoxiborohidruro de litio (8,41 mmol;
2,22 g) como el agente reductor da el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 436,3 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El uso del procedimiento general de
desprotección 1 con éster terc-butílico del ácido
[(1R,2S)-3-(3-acetilaminopiridin-2-il)-1-(2,5-difluorobencil)-2-hidroxipropil]carbámico
(0,23 mmol; 0,10 g) proporciona el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,15 (s, 3H),
2,82-2,92 (m, 1H), 2,85-2,91 (m,
1H), 3,11-3,16 (m, 2H), 3,28-3,40
(m, 1H), 3,52 (a, 1H), 3,95 (a, H_{2}O + 3H),
7,10-7,16 (m, 3H), 7,19-7,25 (m,
1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,33 (a, 1H), 7,61 (a, 1H),
8,17 (a, 2H), 8,37 (a, 1H), 8,45 (a, 1H), 9,97 (a, 1H).
EM (m/e): 336,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general de reacción 5
con ácido
2-[(4R,5S)-3-terc-butoxicarbonil-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-oxazolidin-5-ilmetil]-nicotínico
(0,3 g, 0,67 mmol) y ciclopropilamina (0,23 ml, 3,4 mmol) da el
compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 484 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general de
desprotección 4 con éster terc-butílico del ácido
(4R,5S)-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-5-(3-ciclopropilcarbamoil-piridin-2-ilmetil)-oxazolidin-3-carboxílico
(0,19 g, 0,39 mmol) seguido del método general de purificación 1 da
el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 344 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El uso del procedimiento general de reacción 5
con ácido
2-[(4R,5S)-3-terc-butoxicarbonil-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-oxazolidin-5-ilmetil]-nicotínico
(0,3 g, 0,67 mmol) y ciclopropilmetilamina (0,29 ml, 3,3 mmol) da
el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 498 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El uso del procedimiento general de
desprotección 4 con éster terc-butílico del ácido
(4R,5S)-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-5-(3-ciclopropilmetil-carbamoil-piridin-2-ilmetil]-oxazolidin-3-carboxílico
(0,41 g, 0,9 mmol) seguido del método general de purificación 1 da
el compuesto del título.
RMN^{1}H
EM (m/e): 344 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de
(R)-2-dibencilamino-3-(2,5-difluoro-fenil)-propan-1-ol
(5,10 g, 13,9 mmol) en DMSO (1 ml) y trietilamina (7,83 ml, 56,2
mmol) a -9ºC se le añade una solución de Complejo de Trióxido de
Azufre Piridina (4,43 g, 27,3 mmol) en DMSO (19,6 ml) en el
transcurso de un periodo de 60 minutos, la temperatura de reacción
se mantiene por debajo de 4ºC. La reacción se deja agitando unos 15
minutos adicionales a 0-3ºC después de lo cual la
reacción se inactiva por adición de agua (50 ml) en el transcurso de
un periodo de 60 minutos, la temperatura de reacción se mantiene
por debajo de 10ºC. El producto se extrae en MTBE, la fase orgánica
se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión
reducida proporcionando el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de diisopropilamina (4,78 ml,
34,0 mmol) en THF (22,0 ml) a -78ºC se le añade gota a gota en el
transcurso de 20 minutos butil-litio (13,6 ml, 34,0
mmol). La solución resultante se agita a -78ºC durante 30 minutos,
después de los cuales se añade gota a gota en el transcurso de 60
minutos una solución del intermedio 4 (3,61 g, 13,9 mmol) y
tetrametilendiamina (5,12 ml, 34,0 mmol) en THF (32 ml), la
temperatura de reacción se mantiene por debajo de -58ºC. La
solución resultante se agita a -78ºC durante 60 min. A la reacción
se le añade gota a gota en el transcurso de 2 horas una solución de
(R)-2-dibencilamino-3-(2,5-difluoro-fenil)-propionaldehído
(4,60 g, 12,6 mmol) en THF anhidro (16 ml). La reacción se deja
calentar hasta -40ºC en el transcurso de 2 horas, después de las
cuales la reacción se inactiva por adición de agua (40 ml). El pH se
ajusta a 9 con HCl 5 N y el producto se extrae en EtOAc. La fase
orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra
a presión reducida proporcionando el compuesto del título. El
compuesto del título se recristaliza usando acetonitrilo (87 ml) y
agua (26,1 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A Pd al 10%/C (0,94 g, 0,44 mmol) en MeOH (40
ml) se le añade
N-terc-butil-2-[(2S,3R)-3-dibencilamino-4-(2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-6-trifluorometil-nicotinamida
(5,89 g, 9,42 mmol) lavada con 19 ml de MeOH. A la reacción se le
añade una solución de sal amónica del ácido fórmico (2,35 g, 37,4
mmol) en 6,0 ml de agua y se calienta a 40ºC durante 20 minutos. La
reacción se deja enfriar, el catalizador se filtra, se lava con
MeOH y los orgánicos se concentran a presión reducida. El
concentrado se recoge en MTBE y agua a la que se le añade
NH_{4}OH (pH aprox. 10) y la capa acuosa se extrae con MTBE. La
fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra
a presión reducida proporcionando el compuesto del título. RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,49 (s, 9H),
2,70-2,58 (m, 1H), 3,20-3,05 (m,
3H), 3,40-3,30 (m, 1H), 4,10-4,00
(m, 1H), 7,42-6,81 (m, 5H), 7,59 (d, 1H), 7,90 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-[(2S,3R)-3-amino-4-(2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-6-trifluorometil-nicotinamida
(207,4 mg) en IPrOH (400 \mul) a 60ºC se le añade
n-heptano (10 ml) y se deja enfriar, el sólido
resultante se filtra y se lava con un mínimo de
n-heptano proporcionando el compuesto del
título.
XRD - 2\theta 6,9, 8,8, 12,8, 17,6, 20,8,
21,7, 23,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-[(2S,3R)-3-amino-4-(2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-butil]-N-terc-butil-6-trifluorometil-nicotinamida
(207,2 mg) en acetona (500 \mul) a 20ºC se enfría y el sólido
resultante se filtra proporcionando el compuesto del título.
XRD - 2\theta 7,9, 9,3, 13,5, 15,9, 20,7,
28,5
Los patrones de Difracción de Rayos X en Polvo -
XRPD se obtuvieron en un difractómetro de rayos X en polvo Brucker
D8 Advance equipado con una fuente de CuK\alpha (\lambda =
1,54056 angstrom) y un detector electrónico de estado sólido,
operando a 40 kV y 40 mA. Cada muestra se barrió entre 4º y 40º de
2\theta con una magnitud de escalón de 0,02º de 2\theta y una
velocidad máxima de barrido de 3 segundos/escalón, y con rendijas de
divergencia y recepción variables (v12) controladas y una rendija
de detector de 0,2 mm.
El compuesto de fórmula I se formula
preferiblemente en una forma monodosis antes de su administración.
Sin embargo, todavía otro aspecto de la invención es una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y
uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Las presentes composiciones farmacéuticas se
preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes bien
conocidos y fácilmente asequibles. En la preparación de las
formulaciones de la presente invención, el ingrediente activo
(compuesto de fórmula I) se usará habitualmente mezclado con un
vehículo, o diluido con un vehículo, o encerrado dentro de un
vehículo que puede estar en forma de una cápsula, bolsita, papel u
otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser
un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo,
excipiente o medio para el ingrediente activo. Así, las
composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras,
polvos, pastillas para chupar, bolsitas, sellos, elixires,
suspensiones, emulsiones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en
un medio líquido), cápsulas de gelatina blandas y duras,
supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados
estériles.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y
diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol,
manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos,
tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe acuoso, metilcelulosa, metil
y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite
mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente
lubricantes, humectantes, emulsionantes y agentes suspensivos,
conservantes, edulcorantes o aromatizantes. Las composiciones de la
invención pueden formularse de modo que proporcionen una liberación
rápida, mantenida o retardada del ingrediente activo después de la
administración al paciente.
Las composiciones de la presente invención
pueden formularse en una forma de liberación mantenida para
proporcionar la velocidad de liberación controlada de uno
cualquiera o más de los componentes o ingredientes activos para
optimizar los efectos terapéuticos, es decir, la actividad
antihistamínica y similares. Las formas farmacéuticas adecuadas
para liberación mantenida incluyen comprimidos laminares que
contienen capas de distintas velocidades de disgregación o matrices
poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes
activos y conformadas en forma de comprimido o cápsulas que
contienen tales matrices poliméricas impregnadas o encapsuladas.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden
mencionarse soluciones en agua o
agua-propilenglicol para inyecciones parenterals o
la adición de edulcorantes y opacificadores para soluciones,
suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida
pueden incluir también soluciones para administración
intranasal.
Las preparaciones de aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable tal como un gas comprimido inerte, p.ej. nitrógeno.
Para preparar supositorios, primero se funde una
cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de
ácidos grasos tal como manteca de cacao, y el ingrediente activo se
dispersa homogéneamente en su seno agitando o mezclando de modo
similar. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de
tamaño conveniente, se deja enfriar y con ello solidificar.
También están incluidas preparaciones en forma
sólida que están pensadas para convertirse, poco antes de su uso,
en preparaciones en forma líquida para administración oral o
parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas
pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones
y pueden estar incluidas en un parche transdérmico de tipo matriz o
depósito como son convencionales en la técnica para este
propósito.
Preferiblemente el compuesto se administra
oralmente.
Preferiblemente la preparación farmacéutica es
una forma monodosis. En tal forma, la preparación está subdividida
en monodosis de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas
de los componentes activos, p.ej. una cantidad eficaz para
conseguir el propósito deseado.
La cantidad de la composición activa de la
invención en una monodosis de preparación puede variarse o ajustarse
generalmente entre aproximadamente 0,01 miligramos y
aproximadamente 1.000 miligramos, preferiblemente entre
aproximadamente 0,01 y aproximadamente 950 miligramos, más
preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 500
miligramos, y típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente
250 miligramos, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis
real empleada puede variarse en función de la edad, sexo y peso del
paciente y de la gravedad de la afección que se trate. Tales
técnicas son bien conocidas para los expertos en la técnica.
Generalmente, la forma farmacéutica oral humana que contiene los
ingredientes activos puede administrarse 1 ó 2 veces al día.
El perfil farmacológicao de los presentes
compuestos puede demostrarse del modo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de DPIV usa un ensayo de criterio de
valoración fluorométrico (excitación 355 nm; emisión 460 nm),
enzima DPIV recombinante humana enriquecida (21,3 \muU/\mul y
Gly-Pro-AMC (Bachem
I-1225) como substrato (0,02 mM). La DPIV segregada
(carente de anclaje a membrana) se enriquece a partir de
sobrenadante de cultivo de células HEK293 por ultrafiltración,
ultracentrifugación y cromatografía de exclusión molecular. Los
valores de CI50 de los compuestos se claculan basándose en una
curva de concentración respuesta de 12 puntos. Cada concentración
se mide por duplicado. El ensayo se valida por variabilidad y
conformidad de placa, variabilidad entre placas, intervalo de señal
y relación mínima significativa (MSR) de CI50. La MSR se calcula
basándose en análisis de ensayo/contraensayo y un análisis
retrospectivo. El valor de MSR es 1,8.
Usando este ensayo los compuestos preferidos de
la invención descritos en los ejemplos muestran actividad con una
CI50 menor que o igual a 100 \muM.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
en la que
A es
R1 se selecciona entre H, halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, CN e hidroxi;
R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente
entre H, halo, metilo, etilo, metoxi, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, haloalcoxi C_{1}, CN e
hidroxi;
X se selecciona entre CH, CF y N;
R5 se selecciona entre H, alquilo
C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo
C_{1}-C_{6}, y -OR12;
R6 se selecciona entre H, halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{4}-O-alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, CN e hidroxi, o R6 y R7 se combinan
formando un anillo carbocíclico de 5-8 miembros o
un anillo heteroarílico de 5-6 miembros
opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes
selecionados entre metoxi, Cl, F, CH_{3} y CF_{3};
R7 y R8 se seleccionan independientemente entre
H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
heteroarilo, alquil C_{1}-C_{6} arilo, alquil
C_{1}-C_{6} heteroarilo, alcoxi
C_{1}-C_{6},, alquil
C_{1}-C_{6} -O-alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, CN e hidroxi o R7 y R8 se combinan
formando un anillo carbocíclico de 5-8 miembros o un
anillo heteroarílico de 5-6 miembros opcionalmente
substituido con 1-3 substituyentes seleccionados
entre metoxi, Cl, F, CH_{3} y CF_{3};
R9 se selecciona entre H,
-NR13C(O)R14 y -C(O)NR10R11;
R10 y R11 se seleccionan independientemente
entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6} arilo, alquil
C_{1}-C_{6} heteroarilo, alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o R10 y R11 se combinan con el N de
R9 formando un heterociclo de 4 a 8 miembros;
donde R7, R8, R10 o R11 son arilo, heteroarilo,
alquil C_{1}-C_{6} arilo o alquil
C_{1}-C_{6} heteroarilo, estando los
substituyentes arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos con
1-3 substituyentes seleccionados entre metoxi, Cl,
F, CH_{3} y CF_{3};
R12 se selecciona entre H, alquilo
C_{1}-C_{6} y cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
R13 se selecciona entre H y alquilo
C_{1}-C_{4};
R14 se selecciona entre alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6} arilo, alquil
C_{1}-C_{6} heteroarilo y alquil
C_{1}-C_{6}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; con la condición de que cuando R1,
R2, R3 y R4 sean H al menos uno de R6, R7, R8 o R9 no sea H.
2. Un compuesto conforme a la reivindicación 1
de fórmula IIb:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
3. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 ó
2 en el que R1 y R4 están seleccionados independientemente entre H,
F, Cl, CH_{3} y CF_{3} y R2 y R3 están seleccionados
independientemente entre H, F y Cl.
4. Un compuesto conforme a una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que R6, R7 y R8 están seleccionados
independientemente entre H, F, Cl, CH_{3} y OCH_{3}.
5. Un compuesto conforme a una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en el que R10 y R11 están seleccionados
independientemente entre H, metilo, isopropilo,
t-butilo, fenilo, bencilo,
1-metilbencilo y 1,1-dimetilbencilo,
en el que los substituyentes fenilo y bencilo están opcionalmente
substituidos con 1-3 substituyentes seleccionados
entre metoxi, Cl, F, CH_{3} y CF_{3}.
6. Un compuesto conforme a una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en el que R10 es H y R11 es
t-butilo.
7. Un compuesto conforme a una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en el que X es CH y R12 es H.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto conforme a una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 para uso como medicamento.
10. El uso de un compuesto conforme a una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una afección
seleccionada entre diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia y un
trastorno lipídico.
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