KR20100099178A

KR20100099178A - Ｐ2ｘ7 조절제로서의 5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드 유도체

Info

Publication number: KR20100099178A
Application number: KR1020107013316A
Authority: KR
Inventors: 존 그라함 안토니 스테드만; 다릴 시몬 왈터
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2007-12-18
Filing date: 2008-12-17
Publication date: 2010-09-10
Also published as: AU2008337506A1; US20100292295A1; RU2010129929A; BRPI0822058A2; WO2009077559A2; CA2709821A1; JP2011506554A; EP2231153A2; CN101945655A; WO2009077559A3

Abstract

본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R¹은 C₁ _-4 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-6 시클로알킬, C₃ _-6 시클로알킬메틸-, 페닐-X- 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이들은 임의로 치환될 수 있고; X는 -(CR¹²R¹³)_n-을 나타내고; n은 0 내지 2를 나타내고; R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 H, 할로겐 또는 시아노를 나타내거나; 또는 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, C_2-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐 또는 C₃ _-6 시클로알킬을 나타내되, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹ 중 적어도 2개는 H 이외의 기를 나타내며, R⁷ 및 R¹¹ 중 적어도 하나는 H 이외의 기를 나타내고; 상기 화합물은 N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카르복스아미드가 아니다. 상기 화합물 및 염은 P2X7 수용체 기능을 조절하며 P2X7 수용체에서 ATP의 효과에 길항 작용을 할 수 있는 것으로 생각된다.
<화학식 IA>

Description

Ｐ2Ｘ7 조절제로서의 5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드 유도체 {5-OXO-3-PYRROLIDINECARBOXAMIDE DERIVATIVES AS P2X7 MODULATORS}

본 발명은 P2X7 수용체의 기능을 조절하고, P2X7 수용체에서 ATP의 효과에 길항 작용을 할 수 있는 ("P2X7 수용체 길항제") 5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드 유도체; 이의 제조 방법; 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물; 및 치료법에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

P2X7 수용체는 조혈계 세포, 예를 들어 대식세포, 미세아교세포, 비만세포 및 림프구 (T 및 B)에서 발현되고 (예를 들어, 문헌 [Collo, et al. Neuropharmacology, Vol.36, pp 1277-1283 (1997)] 참조), 세포외 뉴클레오티드, 특히 아데노신 트리포스페이트 (ATP)에 의해 활성화되는 리간드-관문 이온-채널이다. P2X7 수용체의 활성화는 거대 세포 형성, 탈과립, 세포용해성 세포사, CD62L 박리 (shedding), 세포증식의 조절, 및 전염증성 사이토카인, 예컨대 인터류킨 1 베타 (IL-1β) (예를 들어, 문헌 [Ferrari, et al., J. Immunol., Vol.176, pp 3877-3883 (2006)]) 및 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) (예를 들어, 문헌 [Hide, et al. Journal of Neurochemistry, Vol.75, pp965-972 (2000)])의 방출과 관련이 있다. P2X7 수용체는 또한 항원 제시 세포, 각질세포, 이하선 세포, 간세포, 적혈구, 적백혈병 세포, 단핵구, 섬유모세포, 골수 세포, 뉴런, 및 신장 혈관사이 세포 상에도 위치한다. 추가로, P2X7 수용체는 중추 및 말초 신경계에서 시냅스전 말단에 의해 발현되며, 신경아교세포에서 글루타메이트의 방출을 매개하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Anderson, C. et al., Drug. Dev. Res., Vol. 50, page 92 (2000)]).

면역계의 주요 세포에의 P2X7 수용체의 국소화, 및 이들 세포로부터 중요한 염증성 매개인자를 방출하는 그의 능력은, 통증 및 신경퇴행성 장애를 비롯한 광범위한 질환의 치료에서 P2X7 수용체 길항제의 잠재적인 역할을 시사한다. 최근의 임상전 생체내 연구는 P2X7 수용체가 염증성 및 신경병증성 통증 둘 다와 직접적으로 관련이 있음을 나타내며 (문헌 [Dell'Antonio et al., Neurosci. Lett., Vol. 327, pp87-90 (2002)], [Chessell, IP., et al., Pain, Vol.114, pp386-396 (2005)], [Honore et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol.319, p1376-1385 (2006)]), P2X7 수용체가 피질 뉴런의 미세아교세포 유도된 사멸을 매개한다는 시험관내 증거가 존재한다 (문헌 [Skaper, S.D., et al., Glia, Vol.54, p234-242 (2006)]). 또한, 알츠하이머 질환의 트랜스제닉 마우스 모델의 β-아밀로이드 플라크 주위에서 P2X7 수용체의 상향조절이 관찰되었다 (문헌 [Parvathenani, L. et al. J. Biol. Chem., Vol.278(15), pp13309-13317 (2003)]).

본 발명은 P2X7 수용체의 기능을 조절하고, P2X7 수용체에서 ATP의 효과에 길항 작용을 할 수 있는 (P2X7 수용체 길항제) 화합물을 제공한다.

본 발명의 제1 측면에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

<화학식 I>

식 중,

R¹은 C₁ _-4 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-6 시클로알킬, C₃ _-6 시클로알킬메틸-, 페닐-X- 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이들은 C₁ _-6 알킬, CF₃, -O-C₁ _-6 알킬, CN, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 (예를 들어, 불소) 원자로 임의로 치환될 수 있고;

X는 -(CR¹²R¹³)_n-을 나타내고;

R¹² 및 R¹³은 수소 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

n은 0 내지 2로부터 선택되는 정수를 나타내고;

R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 불소 또는 메틸을 나타내고;

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 시아노, C₁ _-6 알킬 (예를 들어, 메틸), C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-6 시클로알킬을 나타내며, 여기서 상기 C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐 또는 C₃ _-6 시클로알킬기는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 (예를 들어, 불소) 원자로 임의로 치환될 수 있되, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹ 중 적어도 2개는 수소 이외의 기를 나타내며, R⁷ 및 R¹¹ 중 적어도 하나는 수소 이외의 기를 나타낸다.

본 발명의 제2 측면에서, 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

<화학식 IA>

식 중,

X는 -(CR¹²R¹³)_n-을 나타내고;

R¹² 및 R¹³은 수소 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

n은 0 내지 2로부터 선택되는 정수를 나타내고;

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 시아노, C₁ _-6 알킬 (예를 들어, 메틸), C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-6 시클로알킬을 나타내며, 여기서 상기 C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐 또는 C₃ _-6 시클로알킬기는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 (예를 들어, 불소) 원자로 임의로 치환될 수 있되, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹ 중 적어도 2개는 수소 이외의 기를 나타내며, R⁷ 및 R¹¹ 중 적어도 하나는 수소 이외의 기를 나타내고,

단, 화학식 IA의 화합물은 N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카르복스아미드가 아니다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 (기로서 또는 기의 부분으로서 사용되는 경우) 명시된 개수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다. 예를 들어, C₁ _-6 알킬은 1개 이상 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 예로는 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, i-프로필 (이소프로필), n-부틸, i-부틸 (이소부틸), sec-부틸, t-부틸, n-헥실 및 i-헥실이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 명시된 개수의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 결합이 이중 결합인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다. 알케닐의 예로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, n-펜테닐 및 i-펜테닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 명시된 개수의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 결합이 삼중 결합인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다. 알키닐의 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, i-펜티닐, n-펜티닐, i-헥시닐 및 n-헥시닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

용어 '시클로알킬'은 달리 언급되지 않는다면 폐쇄된 3원 내지 8원의 비-방향족 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸; 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 의미한다.

용어 '할로겐'은 달리 언급되지 않는다면 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인 기를 의미하는 것으로 본원에서 사용된다.

본원에서 사용되는 용어 '헤테로아릴'은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 5원 또는 6원의 모노시클릭 방향족 고리 또는 융합된 8원 내지 10원의 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 이러한 모노시클릭 방향족 고리의 예로는 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜, 트리아지닐 및 테트라지닐 등이 포함된다. 이러한 융합된 방향족 고리의 예로는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프테리디닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등이 포함된다.

본 발명은 기 또는 특징부 (예를 들어, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, X 및/또는 n)의 구체적이거나 바람직하거나 적합하거나 또는 다른 실시양태의 모든 가능한 조합, 예를 들어 본원에 기재된 상이한 기 또는 특징부의 실시양태의 모든 가능한 조합을 포함하고 개시하는 것으로 이해해야 한다.

특정 소정 실시양태에서, R¹은 C₁ _-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 이소부틸)을 나타낸다.

특정 소정 실시양태에서, R¹은 C₃ _-6 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필)을 나타낸다. 추가의 특정 실시양태에서, R¹은 C₃ _-5 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필)을 나타낸다.

소정 실시양태에서, R¹은 페닐-X- (예를 들어, 페닐-CH(Me)- 또는 페닐- CH₂-)를 나타낸다.

특정 실시양태에서, X는 -CH(Me)- 또는 -CH₂-를 나타낸다.

소정 바람직한 실시양태에서, R¹은 C₁ _-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 이소부틸) 또는 C₃ _-5 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필)을 나타낸다. 예를 들어, R¹은 메틸, 에틸, 이소부틸 또는 시클로프로필을 나타낼 수 있다. 바람직하게는, R¹은 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타낸다.

특정 소정 실시양태에서, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 각각 수소를 나타낸다.

특정 소정 실시양태에서, R⁷은 수소, 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 (예를 들어, 불소) 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬 (예를 들어, 메틸), 예를 들어 -CF₃을 나타낸다. 따라서, 한 특정 실시양태에서, R⁷은 수소, 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 메틸 또는 -CF₃을 나타낸다. 추가의 특정 실시양태에서, R⁷은 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소)를 나타낸다. 바람직하게는, R⁷은 염소를 나타낸다.

특정 소정 실시양태에서, R⁸은 수소, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 (예를 들어, 불소) 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬 (예를 들어, 메틸), 예를 들어 -CF₃을 나타낸다. 한 특정 실시양태에서, R⁸은 수소, 메틸 또는 -CF₃; 보다 특히 수소 또는 -CF₃을 나타낸다.

특정 소정 실시양태에서, R⁹는 수소 또는 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소)을 나타낸다.

특정 소정 실시양태에서, R¹⁰은 수소, 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 (예를 들어, 불소) 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬 (예를 들어, 메틸), 예를 들어 -CF₃을 나타낸다. 따라서, 한 특정 실시양태에서, R¹⁰은 수소, 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 메틸 또는 -CF₃; 보다 특히 수소, 불소, 염소 또는 -CF₃을 나타낸다. 추가의 특정 실시양태에서, R¹⁰은 수소를 나타낸다.

특정 소정 실시양태에서, R¹¹은 수소, 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 (예를 들어, 불소) 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬 (예를 들어, 메틸), 예를 들어 -CF₃을 나타낸다. 따라서, 한 특정 실시양태에서, R¹¹은 수소, 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 메틸 또는 -CF₃을 나타낸다. 추가의 특정 실시양태에서, R¹¹은 수소를 나타낸다.

본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 이는

N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]-3-피롤리딘카르복스아미드 (E1);

N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-시클로프로필-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드 (E2);

1-시클로프로필-N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드 (E3);

N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-시클로프로필-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드 (E4);

N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-메틸-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드 (E5);

N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-1-메틸-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드 (E6);

N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-1-에틸-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드 (E7);

N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-에틸-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드 (E8);

N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-(2-메틸프로필)-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드 (E9);

N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-1-(2-메틸프로필)-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드 (E10); 및

N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카르복스아미드 (E11);

또는 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 한 실시양태에서, E1 내지 E12로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

P2X7의 길항제는 다양한 통증 상태 (예를 들어, 신경병증성 통증, 만성 염증성 통증 또는 내장 통증), 염증 (예를 들어, 류마티스성 관절염 또는 골관절염) 또는 신경퇴행성 질환, 특히 알츠하이머 질환을 예방하거나, 치료하거나 또는 개선시키는데 유용할 수 있다. P2X7 길항제는 류마티스성 관절염 또는 염증성 장 질환의 관리에 대해 유용한 치료제가 될 수 있다.

P2X7 수용체의 기능을 조절하고, P2X7 수용체에서 ATP의 효과에 길항 작용을 할 수 있는 (P2X7 수용체 길항제) 본 발명의 화합물 또는 염은 P2X7 수용체 기능의 경쟁적 길항제, 역 효능제 또는 음성 알로스테릭 (allosteric) 조절제일 수 있다.

본 발명의 소정 화합물은 일부 경우 그의 산 부가염을 형성할 수 있다. 의학에서 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 염으로서 사용될 수 있으며, 이 경우 염은 제약상 허용되어야 하는 것으로 인지될 것이다. 제약상 허용되는 염은 문헌 [Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것을 포함한다.

본 발명의 염기성 화합물은 제약상 허용되는 산, 예컨대 무기산 또는 유기산과 염을 형성할 수 있다. 이러한 산으로는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등이 포함된다.

제약상 허용되는 염의 예로는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 숙신산, 염산, 황산, 비스메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, 시클로헥실술팜산, 인산 및 질산으로부터 형성된 염이 포함된다.

본 발명의 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 결정질 또는 비-결정질 형태 (예를 들어, 결정질 또는 무정형 고체 형태)로 제조될 수 있고, 특히 결정질인 경우 예를 들어 수화물로서 임의로 용매화될 수 있다. 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물 (예를 들어, 수화물), 예를 들어 화학량론적 용매화물 (예를 들어, 수화물), 뿐만 아니라 가변량의 용매 (예를 들어, 물)를 함유하는 화합물 또는 염이 본 발명의 범주 내에 포함된다.

본 발명의 소정 화합물 또는 염은 입체이성질체 형태 (예를 들어, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체)로 존재할 수 있고, 본 발명은 이러한 입체이성질체 형태 각각, 및 라세미체를 비롯한 이들의 혼합물에까지 확장된다. 상이한 입체이성질체 형태는 통상의 방법에 의해 하나를 다른 것으로부터 분리할 수 있거나, 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 임의의 제시된 이성질체를 수득할 수 있다. 본 발명은 또한 임의의 호변이성질체 형태 및 이들의 혼합물에까지 확장된다.

또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 자연에서 가장 흔하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 본 발명의 화합물과 동일한 동위원소-표지된 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 염에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대 ³H, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁸F, ¹²³I 및 ¹²⁵I가 포함된다.

상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물 또는 염, 예를 들어 ³H, ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석법에서 잠재적으로 유용하다. 삼중수소 (즉, ³H) 및 탄소-14 (즉, ¹⁴C) 동위원소는 예를 들어 (일부 경우) 이의 제조 용이성 및/또는 검출능에 대해 임의로 선택된다. ¹¹C 및 ¹⁸F 동위원소는 때때로 PET (양전자 방출 단층촬영술)에서 유용하고, ¹²⁵I 동위원소는 때때로 SPECT (단일 광자 방출 전산화된 단층촬영술)에서 유용할 수 있다. PET 및 SPECT는 때때로 뇌 영상화에서 유용할 수 있다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 ²H로의 치환은 때때로 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 야기하는 특정 효과를 제공할 수 있으며, 따라서 일부 경우에서 선택될 수 있다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물 또는 염은 한 실시양태이며, 이는 일부 경우, 동위원소-표지되지 않은 시약을 입수가능한 동위원소-표지된 시약으로 대체하여 본원, 예를 들어 하기 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조된다.

본 발명의 추가의 특정 측면은 방사성 동위원소-표지된 화합물 또는 염이 아닌 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 염은 동위원소-표지된 화합물 또는 염이 아니다.

임상적 적응증, 제약 조성물 및 투여량

본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 P2X7 수용체의 기능을 조절하고 P2X7 수용체에서 ATP의 효과에 길항 작용을 할 수 있음에 따라 ("P2X7 수용체 길항제"), 이들은 급성 통증, 만성 통증, 만성 관절 통증, 근골격 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장 통증, 암과 관련된 통증, 편두통, 긴장성 두통 또는 군발성 두통과 관련된 통증, 기능성 대장 장애와 관련된 통증, 하배부 및/또는 경부 통증, 염좌 및/또는 긴장과 관련된 통증, 교감신경계에 의해 유지되는 통증; 근육염, 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염 (예컨대, 감기)과 관련된 통증, 류마티스 열과 관련된 통증, 심근 허혈과 관련된 통증, 수술후 통증, 암 화학요법, 두통, 치통 또는 생리통을 비롯한 통증의 치료에서 유용할 수 있을 것으로 여겨진다.

만성 관절 통증 상태는 류마티스성 관절염, 골관절염, 류마티스성 척추염 (강직척추염), 통풍성 관절염 또는 소아 관절염일 수 있다.

염증성 통증 상태는 류마티스성 관절염, 골관절염, 류마티스성 척추염 (강직척추염) 또는 섬유근육통일 수 있다.

특히, 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 관절염에서의 통증 (예를 들어, 염증성 통증), 예컨대 류마티스성 관절염 또는 골관절염에서의 통증 (예를 들어, 염증성 통증)의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있다.

기능성 대장 장애와 관련된 통증은 비-궤양성 소화불량, 비-심장성 흉통 및 과민성 장 증후군을 포함한다.

신경병증성 통증 상태는 당뇨병성 신경병증 (예를 들어, 통증성 당뇨병성 (painful diabetic) 신경병증), 좌골신경통, 비-특이적 하배부 통증, 삼차 신경통, 다발경화증 통증, 섬유근육통, HIV-관련된 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통 또는 요추 신경근병증 (lumbar radiculopathy); 또는 신체적 외상, 절단, 환상지 증후군, 척수 수술, 암, 독소 또는 만성 염증성 상태로부터 야기되는 통증일 수 있다. 별법으로, 신경병증성 통증 상태는 일반적인 비-통증 감각, 예컨대 "손발이 저리고 따끔거리는 느낌 (pins and needles)" (감각이상 및/또는 감각장애), 접촉에 대한 민감성의 증가 (감각과민), 무해한 자극에 따른 통증 감각 (동적, 정적, 열적 또는 저온 이질통), 유해한 자극에 대한 민감성의 증가 (열적, 저온, 또는 기계적 통각과민), 자극의 제거 후 계속되는 통증 감각 (통각과도), 또는 선택적 감각로의 부재 또는 이의 결핍 (통각감퇴)과 관련된 통증일 수 있다.

급성 통증 상태는 수술후 통증 또는 생리통 (예를 들어, 원발성 생리통)일 수 있다.

본 발명의 화합물에 의해 잠재적으로 치료될 수 있는 다른 상태는 열, 염증, 면역학적 질환, 비정상적 혈소판 기능 질환 (예를 들어, 폐쇄성 혈관 질환), 발기부전 또는 발기 기능장애; 비정상적 골 대사 또는 재흡수를 특징으로 하는 골 질환; 비-스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID), 예컨대 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제의 혈류역학적 부작용; 심혈관 질환; 신경퇴행성 질환 및 신경퇴행, 외상에 따른 신경퇴행, 귀울림, 의존성 유발제, 예컨대 오피오이드 (예를 들어, 모르핀), CNS (중추 신경계) 억제제 (예를 들어, 에탄올), 정신자극제 (예를 들어, 코카인) 또는 니코틴에 대한 의존; 제I형 당뇨병 합병증, 신장 기능장애, 간 기능장애 (예를 들어, 간염, 간경화), 위장관 기능장애 (예를 들어, 설사), 결장암, 과활동성 방광 및 절박 요실금을 포함한다. 우울증 및 알콜중독도 또한 본 발명의 화합물 또는 염에 의해 잠재적으로 치료될 수 있다.

염증 및 상기 염증과 관련된 염증성 상태는 관절염 (특히, 류마티스성 관절염 또는 골관절염), 피부 상태 (예를 들어, 일광화상, 화상, 습진, 피부염, 알레르기성 피부염, 건선), 수막염, 안과 질환, 예컨대 녹내장, 망막염, 망막병증, 포도막염, 및 급성 눈 조직 손상 (예를 들어, 결막염), 염증성 폐 장애 (예를 들어, 천식, 알레르기성 비염, 호흡 곤란 증후군, 조류사육자병, 농부 폐, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD; 이는 기관지염 및/또는 폐기종을 포함함), 또는 기도 과민반응); 위장관 장애 (예를 들어, 아프타성 궤양, 크론병, 아토피 위염, 위염 변이형태, 궤양성 대장염, 복강 질환, 국한 회장염, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 또는 위장관 역류 질환); 장기 이식, 및 염증성 요소를 동반한 다른 상태, 예컨대 혈관병, 편두통, 결절 동맥주위염, 갑상선염, 재생불량성 빈혈, 호지킨병, 공피증, 중증근육무력증, 다발경화증, 사르코이드증, 신증후군, 베체트 증후군, 치은염, 심근 허혈, 열병, 전신성 홍반 루푸스, 다발근육염, 힘줄염, 윤활낭염 및 쇼그렌 증후군을 포함한다. 염증 또는 상기 염증과 관련된 염증성 상태는 특히 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염 또는 골관절염)일 수 있다.

면역학적 질환은 자가면역 질환, 면역 결핍 질환 또는 장기이식을 포함한다.

비정상적 골 대사 또는 재흡수를 특징으로 하는 골 질환은 골다공증 (특히, 폐경후 골다공증), 고칼슘혈증, 부갑상선기능항진증, 파제트 골 질환, 골용해, 골 전이를 수반하거나 수반하지 않는 악성 고칼슘혈증, 류마티스성 관절염, 치주염, 골관절염, 골통증, 골감소증, 암 악액질, 결석증, 돌증 (특히, 요석증), 고형 암종, 통풍 및 강직척추염, 힘줄염 및 윤활낭염을 포함한다.

본 발명의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 의한 잠재적 치료를 위한, 비정상적 골 대사 또는 재흡수를 특징으로 하는 골 질환은 특히 류마티스성 관절염 또는 골관절염일 수 있다.

심혈관 질환은 고혈압 또는 심근 허혈; 죽상동맥경화증; 기능적 또는 기질적 정맥부전증; 정맥류 요법; 치질; 및 현저히 떨어진 동맥압과 관련된 쇼크 상태 (예를 들어, 패혈성 쇼크)를 포함한다.

신경퇴행성 질환은 치매, 특히 퇴행성 치매 (예컨대, 노인성 치매, 루이 (Lewy) 소체 치매, 알츠하이머 질환, 피크병, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병 및 크로이츠펠트-야콥병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 또는 운동 뉴런 질환, 특히 알츠하이머 질환); 혈관 치매 (다발 경색성 치매 포함); 및 두개내 공간-점유 병변; 외상; 감염 및 관련 상태 (HIV 감염, 수막염 및 대상포진 포함); 대사; 독소; 무산소증 및 비타민 결핍증과 관련된 치매; 및 예를 들어 노화와 관련된 경증 인지 손상, 특히 노화-관련 기억 손상을 포함한다.

예를 들어 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 염에 의해 치료되는 신경퇴행성 질환은 예를 들어 퇴행성 치매 (특히, 알츠하이머 질환), 혈관 치매 (특히 다발 경색성 치매), 또는 경증 인지 손상 (MCI), 예를 들어 노화와 관련된 MCI, 예컨대 노화-관련 기억 손상일 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물 또는 염은 신경보호에 대해, 및 외상, 예컨대 뇌졸중, 심장정지, 폐 우회술, 외상성 뇌 손상, 척수 손상 등에 따른 신경퇴행의 치료에서 유용할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물 또는 염은 악성 세포 성장 및/또는 전이, 및 근육모세포 백혈병의 치료에서 유용할 수 있다.

제1형 당뇨병의 합병증은 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신장병증, 황반 변성, 녹내장, 신증후군, 재생불량성 빈혈, 포도막염, 가와사키병 및 사르코이드증을 포함한다.

신장 기능장애는 신장염, 사구체신염, 특히 혈관사이 증식성 사구체신염 및 신염 증후군을 포함한다.

치료에 대한 언급은 달리 명확하게 제시되지 않는다면 확립된 증상의 치료 및 예방적 치료 둘 다를 포함하는 것으로 이해해야 한다.

따라서, 본 발명의 추가 측면에 따르면, 본 발명은 인간 의학 또는 수의학에서 사용하고/거나 치료법에서 사용하기 위한 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간 또는 설치류, 예를 들어 인간 또는 래트, 예를 들어 인간에서 P2X7 수용체에 의해 매개되는 상태, 예를 들어 본원에 개시된 상태 또는 질환 (특히, 통증, 염증, 예컨대 류마티스성 관절염 또는 골관절염, 또는 신경퇴행성 질환, 보다 구체적으로 통증, 예컨대 염증성 통증, 신경병증성 통증 또는 내장 통증, 또는 류마티스성 관절염 또는 골관절염)을 치료하거나 예방 (예를 들어, 치료)하는데 사용하기 위한 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 본 발명은 유효량의 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 P2X7 수용체에 의해 매개되는 상태, 예를 들어 본원에 개시된 상태 또는 질환 (특히, 통증, 염증, 예컨대 류마티스성 관절염 또는 골관절염, 또는 신경퇴행성 질환, 보다 구체적으로 통증, 예컨대 염증성 통증, 신경병증성 통증 또는 내장 통증, 또는 류마티스성 관절염 또는 골관절염)을 앓는 인간 또는 동물 (예를 들어, 설치류, 예를 들어 래트) 대상체, 예를 들어 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 본 발명은 유효량의 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 통증, 염증 (예를 들어, 류마티스성 관절염 또는 골관절염), 또는 신경퇴행성 질환 (보다 구체적으로, 통증, 예컨대 염증성 통증, 신경병증성 통증 또는 내장 통증, 또는 류마티스성 관절염 또는 골관절염)을 앓는 인간 또는 동물 (예를 들어, 설치류, 예를 들어 래트) 대상체, 예를 들어 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 추가 측면에 따르면, 본 발명은 유효량의 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 염증성 통증, 신경병증성 통증 또는 내장 통증 (예를 들어, 통증, 예컨대 염증성 통증, 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염 또는 골관절염))을 앓는 인간 또는 동물 (예를 들어, 설치류, 예를 들어 래트) 대상체, 예를 들어 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 본 발명은 유효량의 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 알츠하이머 질환을 앓는 대상체, 예를 들어 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 포유동물, 예컨대 인간 또는 설치류, 예를 들어 인간 또는 래트, 예를 들어 인간에서 P2X7 수용체의 작용에 의해 매개되는 상태, 예를 들어 본원에 개시된 상태 또는 질환 (특히, 통증, 염증, 예컨대 류마티스성 관절염 또는 골관절염, 또는 신경퇴행성 질환, 보다 구체적으로 통증, 예컨대 염증성 통증, 신경병증성 통증 또는 내장 통증)의 치료 또는 예방용 (예를 들어, 치료용) 의약의 제조를 위한, 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 포유동물, 예컨대 인간 또는 설치류, 예를 들어 인간 또는 래트, 예를 들어 인간에서 통증 (예를 들어, 염증성 통증, 신경병증성 통증 또는 내장 통증), 염증 (예를 들어, 류마티스성 관절염 또는 골관절염), 또는 신경퇴행성 질환 (보다 구체적으로, 통증, 예컨대 염증성 통증, 신경병증성 통증 또는 내장 통증, 또는 류마티스성 관절염 또는 골관절염)의 치료 또는 예방용 (예를 들어, 치료용) 의약의 제조를 위한, 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 포유동물, 예컨대 인간 또는 설치류, 예를 들어 인간 또는 래트, 예를 들어 인간에서 염증성 통증, 신경병증성 통증 또는 내장 통증 (특히, 염증성 통증 또는 신경병증성 통증; 예컨대 염증성 통증, 관절염, 예컨대 류마티스성 관절염 또는 골관절염)의 치료 또는 예방용 (예를 들어, 치료용) 의약의 제조를 위한, 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 한 측면에서, 본 발명은 포유동물, 예컨대 인간 또는 설치류, 예를 들어 인간 또는 래트, 예를 들어 인간에서 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방용 (예를 들어, 치료용) 의약의 제조를 위한, 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

인간 및/또는 다른 포유동물의 치료에서 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하기 위해, 이들은 임의로 제약 실무에 따라 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 측면에서는, 인간 의학 또는 수의학에서 사용하기에 적합한, 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

치료법에서 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하기 위해, 이들은 일반적으로 제약 실무에 따라 제약 조성물로 제제화될 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 통상적으로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 치료 방법 또는 용도에서, 또는 치료제 또는 예방제로 유용할 수 있다.

예를 들어, 주변 온도 및/또는 대기압에서 혼합시킴으로써 제조될 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 통상적으로 경구, 비경구 또는 직장 투여에 대해 적합하다. 따라서, 제약 조성물은 정제, 캡슐제, 경구 액상 제제, 분말제, 과립제, 로젠지제, 재구성될 수 있는 분말제, 주사가능하거나 주입가능한 용액제 또는 현탁액제, 또는 좌제 형태일 수 있다.

일반적으로, 경구로 투여가능한 제약 조성물이 바람직하다.

경구 투여용 정제 및 캡슐제는 단위 투여 형태일 수 있으며, 1종 이상의 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 포비돈), 충전재 (예를 들어, 락토스 및/또는 미세결정질 셀룰로스), 윤활제, 예를 들어 정제화 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트), 붕해제 (예를 들어, 정제 붕해제, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 크로스카멜로스 나트륨) 및/또는 허용가능한 습윤제를 함유할 수 있다. 정제는 예를 들어 제약 실무에 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.

경구 액상 제제는 예를 들어 수성 또는 오일성 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭시르제 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로의 재구성을 위한 건조 생성물의 형태일 수 있다. 이러한 액상 제제는 통상의 첨가제, 예컨대 현탁화제, 유화제, 비-수성 비히클 (예컨대, 식용 오일) 및/또는 보존제, 및/또는 필요한 경우 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

비경구 투여에 대해, 유동 단위 투여 형태는 통상적으로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 멸균 비히클을 이용하여 제조한다. 한 실시양태에서, 화합물 또는 염은 사용되는 비히클 및 농도에 따라 비히클 중에 현탁되거나 용해된다. 용액제의 제조시, 화합물 또는 염을 예를 들어 주사를 위해 용해시킨 다음 필터로 멸균시킨 후, 적합한 바이알 또는 앰풀 안에 충전시키고 밀봉할 수 있다. 한 실시양태에서, 국소 마취제, 보존제 및/또는 완충제와 같은 보조제가 비히클 중에 용해된다. 안정성을 증진시키기 위해, 조성물은 예를 들어 바이알 안에 충전시키고 물을 진공 하에 제거한 후에 동결될 수 있다. 비경구용 현탁액제는 통상적으로, 화합물 또는 염이 통상적으로 비히클 중에 용해되는 대신 현탁되고, 멸균이 일반적으로는 여과에 의해 달성될 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물 또는 염은 예를 들어 멸균 비히클 중에 현탁되기 전에 에틸렌 옥시드에 노출시킴으로써 멸균될 수 있다. 한 실시양태에서, 계면활성제 또는 습윤제가 조성물 중에 포함되어, 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 염의 균일한 분포를 촉진시킨다.

한 실시양태에서, 조성물은 예를 들어 투여 방법에 따라, 활성 물질 (본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 0.1％ 내지 99％ (조성물의 중량 기준), 특히 0.1 내지 60 중량％, 또는 1 내지 60 중량％, 또는 10 내지 60 중량％ 함유한다. 조성물에 함유된 담체 및/또는 부형제는, 예를 들어 조성물의 중량을 기준으로 1 내지 99.9％, 예를 들어 10 내지 99％로 존재할 수 있고/거나, 조성물의 단위 용량 당 20 mg 내지 2000 mg, 예컨대 50 mg 내지 1000 mg의 양으로 존재할 수 있다.

예를 들어 상기 언급된 장애/질환/상태의 치료 또는 예방 (예를 들어, 치료)에서의 사용을 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은, 장애의 심각성, 환자의 체중 및/또는 다른 유사한 요인에 따라 일반적인 방식으로 달라질 수 있다. 그러나, 일반적인 지침으로서, 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 0.05 내지 2000 mg, 또는 0.05 내지 1000 mg, 예를 들어 0.05 내지 200 mg, 예컨대 20 내지 40 mg (화합물로서 계량됨)의 단위 용량이 예를 들어 제약 조성물에서 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 이러한 단위 용량은 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간에게 1일 1회 투여되며, 별법으로, 상기 단위 용량은 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간에게 1일 1회 초과 (예를 들어, 2회 또는 3회) 투여될 수 있다. 이러한 치료는 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 계속될 수 있다.

조합물

화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 다른 (추가의) 치료제, 예를 들어 상기 언급된 장애의 치료 또는 예방 (예를 들어, 치료)에서 유용한 것으로 청구된 의약과 조합하여 사용될 수 있다.

이러한 다른 추가의 치료제의 예로는, 예를 들어 WO 2007/008155 및 WO 2007/008157에 기재된 바와 같이 예를 들어 호흡기 장애 (예컨대, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD))의 치료를 위한, β2-효능제 (β2 아드레날린수용체 효능제라고도 공지됨; 예를 들어, 포르모테롤) 및/또는 코르티코스테로이드 (예를 들어, 부데소니드, 플루티카손 (예를 들어, 프로피오네이트 또는 푸로에이트 에스테르로서), 모메타손 (예를 들어, 푸로에이트로서), 베클로메타손 (예를 들어, 17-프로피오네이트 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르로서), 시클레소니드, 트리암시놀론 (예를 들어, 아세토니드로서), 플루니솔리드, 로플레포니드 및 부틱소코르트 (예를 들어, 프로피오네이트 에스테르로서))를 들 수 있다.

추가의 치료제로는, 예를 들어 WO 2006/083214에 기재된 바와 같이 예를 들어 심혈관 장애 (예컨대, 죽상동맥경화증)의 치료를 위한, (예를 들어, 경구 투여용) 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A (HMG CoA) 리덕타제 억제제 (예를 들어, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴)를 들 수 있다.

추가의 치료제로는 특히, 예를 들어 WO 2005/025571에 기재된 바와 같이 예를 들어 염증성 질환 또는 장애 (예컨대, 류마티스성 관절염 또는 골관절염, 및/또는 염증성 통증)의 치료를 위한, (예를 들어, 경구 투여용) 비-스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID; 예를 들어, 이부프로펜, 나프록센, 아스피린, 셀레콕시브, 디클로페낙, 에토돌락, 페노프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토랄락, 옥사프로진, 나부메톤, 술린닥, 톨메틴, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마리콕시브, 멜록시캄, 에토리콕시브 또는 파레콕시브; 또는 예를 들어 파라세타몰, 록소프로펜 또는 아세클로페낙; 특히 셀레콕시브, 파라세타몰, 이부브로펜 또는 디클로페낙)을 들 수 있다. 셀레콕시브 (COX-2 억제제)는, 예를 들어 1일 1회 또는 2회 100 mg 또는 200 mg (유리 염기로 측정됨)의 투여 처방계획으로 경구 투여될 수 있다.

추가의 치료제로는 특히, 예를 들어 WO 2004/105798에 기재된 바와 같이 예를 들어 염증성 질환 또는 장애 (예컨대, 류마티스성 관절염 또는 골관절염)의 치료를 위한, (예를 들어, 비경구 투여용, 예컨대 피하 또는 정맥내 투여용) 종양 괴사 인자 α (TNFα) 억제제 (예를 들어, 에타네르셉트, 또는 항-TNFα 항체, 예컨대 인플릭시맵 및 아달리무맵)를 들 수 있다.

추가의 치료제로는 특히, 항-CD20 모노클로날 항체 (예를 들어, 비경구 투여용, 예컨대 정맥내 투여용), 예컨대 오파투무맵 (HuMax-CD20™, 젠맵 (Genmab) AS에 의해 일부 개발됨) (예를 들어, 정맥내 투여용 오파투무맵), 리툭시맵, PRO70769, AME-133 (어플라이드 몰레큘라 에볼루션 (Applied Molecular Evolution)) 또는 hA20 (이뮤노메딕스 인코포레이티드 (Immunomedics, Inc.)); 특히 오파투무맵 또는 리툭시맵을 들 수 있다. 이러한 추가의 치료제는, 예를 들어 염증성 질환 또는 장애 (예컨대, 류마티스성 관절염 또는 골관절염, 및/또는 염증성 통증)의 치료를 위한 것일 수 있다.

추가의 치료제로는, 예를 들어 WO 2004/105797에 기재된 바와 같이 예를 들어 염증성 질환 또는 장애 (예컨대, 류마티스성 관절염)의 치료를 위한 2-히드록시-5-[[4-[(2-피리디닐아미노)술포닐]페닐]아조]벤조산 (술파살라진)을 들 수 있다.

추가의 치료제로는 특히, 예를 들어 WO 2004/105796에 기재된 바와 같이, 예를 들어 경구 투여용이고/거나 염증성 질환 또는 장애 (예컨대, 류마티스성 관절염)의 치료를 위한 N-[4-[[(2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노]벤조일]-L-글루탐산 (메토트렉세이트)를 들 수 있다. 류마티스성 관절염의 치료의 경우, 메토트렉세이트는 일주일에 1회 7.5 mg의 경구 투여 처방계획으로, 또는 일주일에 1회 과정으로서 2.5 mg의 분할 경구 투여량을 12시간 간격으로 3회 투여 (총 7.5 mg)하는 것을 이용하여 인간에게 투여될 수 있으며; 최적의 반응을 얻기 위해서 스케쥴을 임의로 점진적으로 조정할 수 있지만, 통상적으로는 메토트렉세이트의 총 주간 경구 투여량은 20 mg을 넘지 않고; 반응이 달성된 후, 메토트렉세이트 용량은 통상적으로 가능한 최저 유효 용량으로 감소된다.

추가의 치료제로는, 예를 들어 WO 2004/073704에 기재된 바와 같이 예를 들어 염증성 질환 또는 장애 (예컨대, 류마티스성 관절염)의 치료를 위한 pro TNFα 전환효소 (TACE) 억제제를 들 수 있다.

추가의 치료제로는, 예를 들어 WO 2006/003517에 기재된 바와 같이 예를 들어 IL-1 (예를 들어, IL-1β) 매개된 질환 (예컨대, 류마티스성 관절염 또는 골관절염, 및/또는 염증성 통증 또는 신경병증성 통증; 특히 류마티스성 관절염)의 치료를 위한

a) 술파살라진;

b) 스타틴 (예를 들어, 경구 투여용), 예컨대 아토르바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 크릴바스타틴, 달바스타틴, 로수바스타틴, 테니바스타틴, 플루인도스타틴, 벨로스타틴, 달바스타틴, 니스바스타틴, 베르바스타틴, 피타바스타틴, 리바스타틴, 글렌바스타틴, 엡타스타틴, 테니바스타틴, 플루라스타틴, 로수바스타틴 또는 이타바스타틴;

c) 글루코코르티코이드 작용제 (예를 들어, 경구 또는 피부-국소 투여용), 예컨대 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 히드로코르티손;

d) p38 키나제 억제제 (예를 들어, 경구 투여용);

e) 항-IL-6-수용체 항체, 예를 들어 항-IL-6-수용체 모노클로날 항체 (예를 들어, 비경구, 예컨대 정맥내 투여용);

f) 아나킨라;

g) 항-IL-1 (예를 들어, IL-1β) 모노클로날 항체 (예를 들어, 비경구, 예컨대 정맥내 투여용);

h) JAK3 단백질 티로신 키나제 억제제;

i) 항-대식세포 콜로니 자극 인자 (M-CSF) 모노클로날 항체; 또는

j) 항-CD20 모노클로날 항체 (예를 들어, 비경구, 예컨대 정맥내 투여용), 예컨대 리툭시맵, 오파투무맵 (HuMax-CD20™, 젠맵 AS에 의해 일부 개발됨) (예를 들어, 정맥내 투여용 오파투무맵), PRO70769, AME-133 (어플라이드 몰레큘라 에볼루션) 또는 hA20 (이뮤노메딕스 인코포레이티드); 특히 리툭시맵 또는 오파투무맵

을 들 수 있다.

특히, 추가의 치료제 또는 치료제들은 염증성 통증을 치료할 수 있는 치료제 또는 치료제들, 예컨대 파라세타몰 및/또는 아편유사제 (예컨대, 모르핀, 펜타닐, 옥시코돈, 트라마돌, 히드로코돈, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 메타돈 또는 부프레노르핀; 특히 모르핀, 펜타밀, 옥시코돈 또는 트라마돌)일 수 있다. 이러한 치료제(들) 및/또는 이러한 치료제(들)을 포함한 조합물은, 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간에서 염증성 통증의 치료를 위한 것일 수 있다. 예를 들어, 파라세타몰은 500 mg 내지 1000 mg (예를 들어, 500 mg, 650 mg 또는 1000 mg, 특히 650 mg)의 파라세타몰 (유리 염기/유리 화합물로 측정됨)의 인간 경구 투여 처방계획으로 1일 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 추가의 치료제 또는 치료제들은 신경병증성 통증을 치료할 수 있는 치료제 또는 치료제들, 예컨대

- 아편유사제 (예컨대, 모르핀, 펜타닐, 옥시코돈, 트라마돌, 히드로코돈, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 메타돈 또는 부프레노르핀; 특히 모르핀, 펜타닐, 옥시코돈 또는 트라마돌, 가장 특히 모르핀),

- 모노아민 재흡수 억제제 (예컨대, 둘록세틴 또는 아미트립틸린),

- 프레가발린,

- 가바펜틴,

- 가바펜틴 에나카르빌 (XP13512), 및/또는

- 카르바마제핀

일 수 있다. 이러한 치료제(들) 및/또는 이러한 치료제(들)을 포함하는 조합물은, 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간에서 신경병증성 통증의 치료를 위한 것일 수 있다.

예를 들어, 프레가발린은, 예컨대 신경병증성 통증의 경우 1일 총 150 mg 내지 600 mg (유리 염기로 측정됨)의 프레가발린의 인간 경구 투여 처방계획으로 1일 2회 내지 3회의 용량으로 나누어서 경구 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상포진 후 신경통 (신경병증성 통증 상태)의 경우, 프레가발린은 1일 총 150 mg의 프레가발린의 경구 투여 처방계획 (1일 2회 내지 3회의 투여량으로 분할)으로 시작하여 (예를 들어, 약 1주일 후) 1일 총 300 mg의 프레가발린의 경구 투여 처방계획으로 점증되고, 임의로 1일 총 600 mg의 프레가발린의 최대 경구 투여 처방계획으로까지 점증되어 투여될 수 있다. 통증성 당뇨병성 신경병증 (또 다른 신경병증성 통증 상태)의 경우, 1일 총 150 mg 내지 300 mg의 프레가발린의 경구 투여 처방계획이 투여될 수 있다. 섬유근육통의 경우, 1일 총 150 mg 내지 450 mg (예를 들어, 300 또는 450 mg)의 프레가발린의 경구 투여 처방계획이 투여될 수 있다. 프레가발린은, 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 염과 개별 투여될 수 있다.

예를 들어, 가바펜틴은 예컨대 신경병증성 통증의 경우 경구 투여될 수 있다. 경구 투여 단위는, 예를 들어 100 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg 또는 800 mg의 가바펜틴 (유리 염기/산으로 측정됨)을 함유할 수 있다. 신경병증성 통증에 대한 가바펜틴 투여 처방계획은, 예를 들어 1일 1회, 2회 또는 3회 300 mg에서부터 1일 총 3600 mg까지의 용량일 수 있다. 투여 처방계획의 일부 순차적 상승-적정이 통상 수행된다. 예를 들어, 성인의 말초 신경병증성 통증의 경우, 가바펜틴 요법은 제1일 = 300 mg의 가바펜틴 (유리 염기/산으로 측정됨), 1일 1회, 제2일 = 300 mg, 1일 2회, 및 제3일 = 300 mg, 1일 3회에 따라 투여량을 적정함으로써 개시될 수 있거나; 다르게는, 출발 용량은 셋으로 동일하게 나누어진 용량으로 투여되는 가바펜틴 900 mg/일 (유리 염기/산으로 측정됨)일 수 있다. 이어서, 예를 들어 개별 환자 반응 및 순응성에 기초하여, 상기 용량은 통상 2-3일 마다 300 mg/일의 증분으로 최대 총 3600 mg/일의 가바펜틴 (유리 염기/산으로 측정됨)까지 추가 증가될 수 있다. 가바펜틴 투여량의 보다 느린 적정이 개별 환자에 대해 적절할 수 있다. 총 1800 mg/일의 용량에 도달하기 위한 최소 시간은 통상 1주일이며, 2400 mg/일에 도달하기 위한 시간은 통상 총 2주일이며, 3600 mg/일에 도달하기 위한 시간은 통상 총 3주일이다. 가바펜틴은, 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 염과 개별 투여될 수 있다.

예를 들어, 가바펜틴 에나카르빌 (XP13512, 가바펜틴의 전구약물인 (±)-1-([(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]-아미노메틸)-1-시클로헥산 아세트산)은, 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 염과 개별적으로, 예를 들어 인간에게 경구 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 가바펜틴 에나카르빌 (XP13512)은 예를 들어 가바펜틴 900 mg/일 내지 3600 mg/일로 나타낸 몰량과 동일한 몰량의 가바펜틴 에나카르빌을 갖는 총 일일 용량으로 인간 성인과 같은 인간에게 경구 투여할 수 있다 (예를 들어, WO 02/100347의 81면, 24-32행 참조). 600 mg 용량의 가바펜틴 에나카르빌 (유리 산으로 측정됨)은 가바펜틴 312 mg의 몰 당량을 함유한다. 또한, 인간 약동학 연구에서 사용되는 XP13512의 몇몇 경구 용량, 투여 처방계획 및 제형의 예에 대해서는 문헌 [K. C. Cundy et al., "Clinical Pharmacokinetics of XP13512, a Novel Transported Prodrug of Gabapentin", J. Clin. Pharmacol., 2008, e-publication 30 September 2008] (본원에 참조로 포함됨) 및 상기 문헌의 단락 [Materials and Methods - Formulation and Study Designs]을 참조한다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 추가의 치료제가 아편유사제 (예컨대, 모르핀, 펜타닐, 옥시코돈, 트라마돌, 히드로코돈, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 메타돈 또는 부프레노르핀; 특히 모르핀, 펜타닐, 옥시코돈 또는 트라마돌)를 포함하는 경우, 아편유사제 및/또는 아편유사제를 포함하는 조합물은, 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간에서 통증, 특히 염증성 또는 신경병증성 통증의 치료를 위한 것이다.

화합물이 다른 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 화합물은 임의의 편리한 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.

따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 (예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은) 추가의 치료제 또는 치료제들과 함께 포함하는 조합물을 제공한다.

본 발명의 조합물의 개별 성분 (즉, 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 염, 및 추가의 치료제 또는 치료제들)은 별개의 제약 제제/조합물로 존재할 수 있거나, 또는 조합 제약 제제/조합물로 (예를 들어, 단일 조합 경구 투여 형태, 예를 들어 단일 조합 정제 또는 캡슐제로 함께) 존재할 수 있다. 상기 조합물의 개별 성분은, 예를 들어 별개의 제약 제제/조성물로 순차적으로 (예를 들어, 경구) 투여될 수 있거나, 또는 별개의 또는 조합 제약 제제/조합물로 동시에 (예를 들어, 경구) 투여될 수 있고; 특정 실시양태에서, 이는 별개의 제약 제제/조성물로 순차적으로 (예를 들어, 경구) 투여될 수 있다.

본원에서 언급된 조합물은 임의로 제약 제제의 형태로 사용하기 위해 제시될 수 있으며, 따라서 본원에서 정의된 바와 같은 조합물을 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제는 본 발명의 추가 측면을 구성한다. 상기 조합물의 개별 성분은 별개의 또는 조합 제약 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 동일한 질환 상태에 대해 활성인 제2 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 각 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용될 때의 용량과 상이할 수 있다.

하기 설명 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시하지만, 이로써 제한하고자 하지는 않는다.

<실시예>

본원에서 사용될 수 있는 몇몇 약어로는 다음을 들 수 있다:

Boc tert-부틸 옥시 카르보닐

DMSO 디메틸 술폭시드

DCM 디클로로메탄

DMF N,N-디메틸포름아미드

DIPEA N,N-디이소프로필에틸 아민 (ⁱPr₂NEt)

EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드

EtOAc 에틸 아세테이트

Et₂O 디에틸 에테르

EtOH 에탄올

HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진-1-에탄술폰산

HOBT 1-히드록시벤조트리아졸

IPA 이소프로판올 (이소프로필 알코올)

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

THF 테트라히드로푸란

TFA 트리플루오로아세트산

eq 당량

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

h 시간

min 분

LCMS 또는 LC/MS 액체 크로마토그래피/질량 분석법

MDAP 질량-유도 자동화된 (정제용) HPLC

NMR 핵 자기 공명

TLC 박층 크로마토그래피

RT 실온 (주위 온도); 본원에서 개시된 경우를 제외하고는, 일반적으로 약 18 내지 25℃ 범위, 또는 상기 범위 이내의 부분-범위임.

실시예 1

N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]-3-피롤리딘카르복스아미드 (E1)

(3S)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]-3-피롤리딘카르복실산 (50 mg, 0.21 mmol), 2-클로로-4-플루오로벤질아민 (38 mg, 0.24 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (45 mg, 0.24 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) (32 mg, 0.24 mmol) 및 N-에틸 모르폴린 (30 ㎕, 0.24 mmol)을 0℃에서 DCM:DMF (디클로로메탄:디메틸포름아미드) (3:2) (5 ml)에서 합하고, 밤새 교반한 후, 혼합물이 실온에 도달하게 하였다. 상기 혼합물을 2 M HCl 및 디클로로메탄으로 희석하고, 디클로로메탄 층을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 2상 시스템을 상 분리기를 통해 여과하고, 디클로로메탄을 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 MDAP로 정제하여 순수한 생성물을 투명 오일로 수득하였다. 동결 건조시켜, 표제 생성물인 N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]-3-피롤리딘카르복스아미드를 백색 고체로 수득하였다. LC/MS [M+H]⁺ 375, 체류 시간 = 2.76분

실시예 2

N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-시클로프로필-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드 (E2)

1-시클로프로필-5-옥소-3-피롤리딘카르복실산 (100 mg, 0.59 mmol)을 디클로로메탄 (DCM)에 용해시켰다. 2-클로로-4-플루오로벤질아민 (103 mg, 0.65 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) (88 mg, 0.65 mmol), N-에틸 모르폴린 (83 ㎕, 0.65 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (124 mg, 0.65 mmol)를 실온에서 아르곤 하에 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 M HCl 및 디클로로메탄으로 희석하고, 디클로로메탄 층을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 2상 시스템을 상 분리기를 통해 여과하고, 디클로로메탄을 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 MDAP로 정제하여, 표제 생성물인 N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-시클로프로필-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드 65 mg을 투명 오일로 수득하였다. LC/MS [M+H]⁺ 311, 체류 시간 = 2.12분

실시예 3

1-시클로프로필-N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드 (E3)

1-시클로프로필-5-옥소-3-피롤리딘카르복실산 (169 mg, 1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) (306 mg, 2 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (383 mg, 2 mmol)를 실온에서 30분 동안 디클로로메탄 (DCM) (5 ml) 중에서 교반하였다. 2,4-디클로로벤질아민 (199 ㎕, 1.5 mol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 물을 에틸 아세테이트로 역추출하고, 유기 상을 합하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 3 N 시트르산 용액, 물 (×2), 포화 중탄산나트륨 용액, 물 (×2), 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조질의 고체를 수득하였다. 조 생성물을 MDAP로 정제하여, 표제 생성물인 1-시클로프로필-N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드 (156 mg)를 수득하였다. LC/MS [M+H]⁺ 327/329/331, 체류 시간 = 2.37분

실시예 4-12

상기 실시예 3에 대해 기재된 바와 동일한 방식으로, 상기 절차에서 사용된 1-시클로프로필-5-옥소-3-피롤리딘카르복실산 대신 적절한 산을 사용하고, 1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 대신 적절한 벤질산 아민을 사용하여 하기 표 (표 1)로 작성된 화합물을 제조하였다. 표 1에 열거된 화합물을 제조하는 데 사용된 모든 산 및 벤질아민은 시판되거나 또는 화학 문헌에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

<표 1>

실시예 5A - N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-메틸-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드 - 이성질체의 분리

실질적으로 상기 실시예 5에서 제공된 방법으로 제조된 N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-메틸-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드 (E5)를 용매에 용해시키고, 키랄 고정상을 갖는 컬럼에 통과시켜 2종의 입체이성질체를 분리하였고, 이들 각각의 절대적인 입체화학은 알려지지 않았다. 2종의 입체이성질체를 단리하였다.

확인되지는 않았지만, 하나의 입체이성질체는

일 것이며, 다른 입체이성질체는

일 것으로 추정된다.

질량-유도 자동화된 HPLC (MDAP)

상기 실시예에서 제시된 질량-유도 자동화된 HPLC에 의한 정제는 하기 장치 및 조건을 이용하여 수행되었다:

하드웨어

워터스 (Waters) 2525 이중 구배 모듈

워터스 515 메이크업 펌프 (Makeup Pump)

워터스 펌프 제어 모듈

워터스 2767 주입 콜렉트 (Inject Collect)

워터스 컬럼 유체 매니저

워터스 2996 광다이오드 어레이 검출기

워터스 ZQ 질량 분석계

길슨 (Gilson) 202 분획 수집기

길슨 아스펙 (Gilson Aspec) 폐기물 수집기

소프트웨어

워터스 매스링크스 (Waters MassLynx) 버젼 4 SP2

컬럼

사용되는 컬럼은 치수가 19 mm×100 mm (소규모) 및 30 mm×100 mm (대규모)인 워터스 아틀란티스 (Waters Atlantis)이다. 고정상 입자 크기는 5 ㎛이다.

용매

A : 수성 용매 = 물 + 0.1％ 포름산

B : 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산

제조 용매 = 80:20의 메탄올:물

바늘 세정 용매 = 메탄올

방법

관심 화합물의 분석적 체류 시간에 따라 사용되는 5가지 방법이 있다. 이는 10분의 구배에 이어서 3.5분의 컬럼 플러쉬(flush) 및 재평형화 단계를 포함하는 13.5분의 실행시간을 갖는다.

대규모/소규모 1.0-1.5 = 5-30％ B

대규모/소규모 1.5-2.2 = 15-55％ B

대규모/소규모 2.2-2.9 = 30-85％ B

대규모/소규모 2.9-3.6 = 50-99％ B

대규모/소규모 3.6-5.0 = 80-99％ B (6분 다음에 7.5분의 플러쉬 및 재평형화)

유속

상기 방법 전부 20 ml/분 (소규모) 또는 40 ml/분 (대규모)의 유속을 갖는다.

액체 크로마토그래피/질량 분석법

액체 크로마토그래피/질량 분석법 (LC/MS)에 의한 상기 실시예의 분석은 하기 장치 및 조건을 이용하여 수행되었다:

하드웨어

아길런트 (Agilent) 1100 구배 펌프

아길런트 1100 오토샘플러

아길런트 1100 DAD 검출기

아길런트 1100 기체제거기

아길런트 1100 오븐

아길런트 1100 제어기

워터스 ZQ 질량 분석계

세데레 세덱스 (Sedere Sedex) 85

소프트웨어

워터스 매스링크스 버젼 4.0 SP2

컬럼

사용되는 컬럼은 치수가 4.6 mm×50 mm인 워터스 아틀란티스이다. 고정상 입자 크기는 3 ㎛이다.

용매

A : 수성 용매 = 물 + 0.05％ 포름산

B : 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.05％ 포름산

방법

사용되는 일반적 방법은 5분의 실행시간을 갖는다.

상기 방법은 3 ml/분의 유속을 갖는다.

일반적 방법에 대한 주입 부피는 5 ㎕이다.

컬럼 온도는 30℃이다.

UV 검출 범위는 220 내지 330 nm이다.

약리학적 데이터

본 발명의 화합물 또는 염은 하기 연구에 따라 P2X7 수용체에서의 시험관내 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있었다:

에티디움 축적 분석

연구는 140 mM NaCl, 10 mM HEPES [4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진-1-에탄술폰산], 5 mM N-메틸-D-글루카민, 5.6 mM KCl, 10 mM D-글루코스, 0.5 mM CaCl₂ (pH 7.4) 조성의 NaCl 분석 완충액을 이용하여 수행되었다.

인간 재조합 P2X7 수용체를 안정하게 발현하는 인간 배아 신장 (HEK) 293 세포를 폴리-D-리신 예비처리된 96웰 플레이트에서 18-24시간 동안 성장시켰다 (인간 P2X7 수용체의 클로닝은 US 6,133,434에 기재되어 있음 (예를 들어, 상기 문헌 실시예 3 참조)). 세포를 분석 완충액 350 ㎕로 2회 세척한 후, 추정 P2X7 수용체 길항제 화합물을 함유한 분석 완충액 50 ㎕를 첨가하였다 (화합물을 먼저 용해시키기 위한 소량의 디메틸 술폭시드가 임의로 사용되었고, 이는 상기 시험 화합물 샘플 50 ㎕ 내에 존재하였다). 이어서, 세포를 실온 (19-21℃)에서 30분 동안 인큐베이션시킨 후, ATP 및 에티디움 (100 μM의 최종 분석 농도)을 첨가하였다. ATP 농도는 상기 수용체 유형에 대한 EC₈₀ 값에 근접하도록 선택되며, 인간 P2X7 수용체 연구에 대해서는 1 mM이었다. 8 또는 16분 동안 인큐베이션을 계속하였고, 4 mM의 P2X7 수용체 길항제 반응성 블랙 (Reactive Black) 5 (알드리치)를 함유하는 1.3 M 수크로스 25 ㎕를 첨가하여 종결시켰다. 칸베라 팩커드 플루오로카운트 (Canberra Packard Fluorocount) (영국 RG8 7AN 버크셔 리딩 팽본 스테이션 로드 14 소재), 또는 몰레큘라 몰레큘라 디바이시스(Molecular Molecular Devices) (영국 RG41 5TS 버크셔 워킹햄 에스크데일 로드 660-665 소재)의 플렉스스테이션 (FlexStation) II 384로 플레이트 하부로부터의 형광 (530 nm의 여기 파장 및 620 nm의 방출 파장)을 측정함으로써 에티디움의 세포 축적을 측정하였다. ATP 반응을 차단하는 길항제 pIC₅₀ 값은 반복 곡선 적합화 기법을 사용하여 측정하였다.

형광 영상 플레이트 판독기 (FLIPR) Ca 분석

연구는 인간 P2X7에 대해, 137 mM NaCl; 20 mM HEPES [4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진-1-에탄술폰산]; 5.37 mM KCl; 4.17 mM NaHCO₃; 1 mM CaCl₂; 0.5 mM MgSO₄; 및 1 g/l의 D-글루코스 (pH 7.4) 조성의 NaCl 분석 완충액을 이용하여 수행되었다.

인간 재조합 P2X7 수용체를 안정하게 발현하는 인간 배아 신장 (HEK) 293 세포를 폴리-D-리신 예비처리된 384웰 플레이트에서 24시간 (웰 하부에 세포의 균일 층이 성장하기에 충분한 시간) 동안 실온에서 성장시켰다. 별법으로, 인간 P2X7 수용체를 코딩하는 유전자를 전달하는 변형된 배큘로바이러스 (BacMam) 벡터로 형질도입된 인간 골육종 (U-2OS) 세포 (시판됨) (즉, 인간 재조합 P2X7 수용체를 일시적으로 발현함)를, 웰 플레이트를 폴리-D-리신으로 예비처리하지 않았다는 점을 제외하고는 HEK293 세포에 대한 것과 실질적으로 동일한 조건에서 성장시켰다 (인간 P2X7 수용체의 클로닝은 US 6,133,434에 기재되어 있음 (예를 들어, 상기 문헌 실시예 3 참조)). 세포를 분석 완충액 80 ㎕로 3회 세척하고, 37℃에서 1시간 동안 2 μM Fluo4-AM [4-(6-아세트옥시메톡시-2,7-디플루오로-3-옥소-9-크산테닐)-4'-메틸-2,2'-(에틸렌디옥시)디아닐린-N,N,N',N'-테트라아세트산 테트라키스(아세트옥시메틸)에스테르], Ca² ⁺-민감성, 세포-투과성, 형광 색소 (테프 랩스. 인코포레이티드 (Tef Labs. Inc., 미국 78747 텍사스주 오스틴 캐피톨 뷰 드라이브 9415 소재))와 함께 로딩하고, 다시 3회 세척하고 (3×80 ㎕), 완충액 30 ㎕와 함께 둔 후, 추정 P2X7 수용체 길항제 화합물을 함유한 분석 완충액 10 ㎕를 첨가하였고, 상기 화합물은 선택된 최종 분석 농도 4×로 첨가되었다. 추정 P2X7 수용체 길항제 화합물의 용액은, (i) 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해시켜 최종 분석 농도 200×의 DMSO 중의 스톡 용액을 생성하고, (ii) 상기 DMSO 중의 화합물의 스톡 용액 1 ㎕를 분석 완충액 50 ㎕와 혼합하여 최종 분석 농도 약 4×의 용액을 생성함으로써 제조되었다. 이어서, 세포를 실온에서 30분 동안 인큐베이션시킨 후, 벤조일벤조일-ATP (BzATP)를 60 μM의 BzATP의 최종 분석 농도가 생성되도록 첨가하였다 (온라인, FLIPR384 또는 FLIPR3 기기 (몰레큘라 디바이시스, 미국 94089-1136 캘리포니아주 서니베일 올리언스 드라이브 1311 소재)에 의함) (BzATP를 상기 최종 농도 5×로 첨가함). BzATP 농도는 상기 수용체 유형에 대한 EC₈₀ 값에 근접하도록 선택하였다. 인큐베이션 및 판독을 90초 동안 계속한 다음, FLIPR 전하-결합 소자 (CCD) 카메라로 플레이트 하부로부터의 형광 (488 nm의 여기 파장 및 516 nm의 방출 파장)을 측정함으로써 세포내 칼슘 증가를 측정하였다. BzATP 반응을 차단하는 길항제 pIC₅₀ 값은 반복 곡선 적합화 기법을 사용하여 측정하였다.

실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12의 화합물을 인간 P2X7 수용체 길항제 활성에 대해 FLIPR Ca 분석 (또는 그의 다소 변형된 버젼) 및/또는 에티디움 축적 분석 (또는 그의 다소 변형된 버젼)으로 시험하였고, 이들은 FLIPR Ca 분석 (또는 그의 다소 변형된 버젼)에서 약 4.7 이상의 pIC₅₀ 값을 갖고 에티디움 축적 분석 (또는 그의 다소 변형된 버젼)에서 5.5 초과의 pIC₅₀ 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.

실시예 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12의 화합물은 에티디움 축적 분석 (또는 그의 다소 변형된 버젼)에서 약 6.5 내지 약 7.5의 pIC₅₀ 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.

실시예 5의 화합물은 에티디움 축적 분석 (또는 그의 다소 변형된 버젼)에서 약 7.2-7.3의 pIC₅₀ 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 대조적으로, 실시예 5A의 동일한 화합물의 분리된 입체이성질체 (확인되지 않은 절대 입체화학)는 에티디움 축적 분석 (또는 그의 다소 변형된 버젼)에서 각각 약 6.7-6.8 및 약 7.3-7.4의 pIC₅₀ 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
<화학식 I>

식 중,
R¹은 C₁ _-4 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-6 시클로알킬, C₃ _-6 시클로알킬메틸-, 페닐-X- 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이들은 C₁ _-6 알킬, CF₃, -O-C₁ _-6 알킬, CN, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있고;
X는 -(CR¹²R¹³)_n-을 나타내고;
R¹² 및 R¹³은 수소 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;
n은 0 내지 2로부터 선택되는 정수를 나타내고;
R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 불소 또는 메틸을 나타내고;
R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-6 시클로알킬을 나타내며, 여기서 상기 C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C_2-6 알키닐 또는 C₃ _-6 시클로알킬기는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있되, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹ 중 적어도 2개는 수소 이외의 기를 나타내며, R⁷및 R¹¹ 중 적어도 하나는 수소 이외의 기를 나타낸다.
제1항에 있어서,
R¹이 C₁ _-4 알킬 또는 C₃ _-5 시클로알킬을 나타내고;
R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이 각각 수소를 나타내고;
R⁷이 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 -CF₃을 나타내고;
R⁸이 수소 또는 -CF₃을 나타내고;
R⁹가 수소, 불소 또는 염소를 나타내고;
R¹⁰이 수소, 불소, 염소 또는 -CF₃을 나타내고;
R¹¹이 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 -CF₃을 나타내되,
R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹ 중 적어도 2개는 수소 이외의 기를 나타내며, R⁷ 및 R¹¹ 중 적어도 하나는 수소 이외의 기를 나타내는 것인 화합물.
제2항에 있어서,
R¹이 메틸, 에틸, 이소부틸 또는 시클로프로필을 나타내고;
R⁷이 염소를 나타내고;
R¹⁰이 수소를 나타내고;
R¹¹이 수소를 나타내는 것인 화합물.
하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 IA>

식 중,
R¹은 C₁ _-4 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-6 시클로알킬, C₃ _-6 시클로알킬메틸-, 페닐-X- 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이들은 C₁ _-6 알킬, CF₃, -O-C₁ _-6 알킬, CN, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있고;
X는 -(CR¹²R¹³)_n-을 나타내고;
R¹² 및 R¹³은 수소 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;
n은 0 내지 2로부터 선택되는 정수를 나타내고;
R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 불소 또는 메틸을 나타내고;
R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-6 시클로알킬을 나타내며, 여기서 상기 C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C_2-6 알키닐 또는 C₃ _-6 시클로알킬기는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있되,
R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹ 중 적어도 2개는 수소 이외의 기를 나타내며, R⁷ 및 R¹¹ 중 적어도 하나는 수소 이외의 기를 나타내고,
단, 화학식 IA의 화합물은 N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카르복스아미드가 아니다.
제4항에 있어서, R¹이 C₁ _-4 알킬 또는 C₃ _-5 시클로알킬을 나타내는 것인 화합물 또는 염.
제5항에 있어서, R¹이 메틸, 에틸, 이소부틸 또는 시클로프로필을 나타내는 것인 화합물 또는 염.
제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이 각각 수소를 나타내는 것인 화합물 또는 염.
제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁷이 수소, 할로겐, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C_1-6 알킬을 나타내고;
R⁸이 수소, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬을 나타내고;
R⁹가 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R¹⁰이 수소, 할로겐, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C_1-6 알킬을 나타내고;
R¹¹이 수소, 할로겐, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C_1-6 알킬을 나타내되,
R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹ 중 적어도 2개는 수소 이외의 기를 나타내며, R⁷ 및 R¹¹ 중 적어도 하나는 수소 이외의 기를 나타내는 것인 화합물 또는 염.
제8항에 있어서,
R⁷이 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 -CF₃을 나타내고;
R⁸이 수소 또는 -CF₃을 나타내고;
R⁹가 수소, 불소 또는 염소를 나타내고;
R¹⁰이 수소, 불소, 염소 또는 -CF₃을 나타내고;
R¹¹이 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 -CF₃을 나타내되,
R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹ 중 2개 이상은 수소 이외의 기를 나타내고, R⁷ 및 R¹¹ 중 하나 이상은 수소 이외의 기를 나타내는 것인 화합물 또는 염.
제9항에 있어서,
R⁷이 염소를 나타내고;
R¹⁰이 수소를 나타내고;
R¹¹이 수소를 나타내는 것인 화합물 또는 염.
제4항에 있어서,
N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]-3-피롤리딘카르복스아미드;
N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-시클로프로필-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드;
1-시클로프로필-N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드;
N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-시클로프로필-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드;
N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-메틸-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드;
N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-1-메틸-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드;
N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-1-에틸-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드;
N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-에틸-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드;
N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-(2-메틸프로필)-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드;
N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-1-(2-메틸프로필)-5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드; 및
N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카르복스아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
치료법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 통증, 염증 또는 신경퇴행성 질환을 앓는 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
통증, 염증 또는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 용도.
제15항에 있어서, 의약이 염증성 통증, 신경병증성 통증, 내장 통증, 류마티스성 관절염 또는 골관절염의 치료 또는 예방용인 용도.