KR19990028765A - 항종양 활성을 지닌 신규한 피리도-티오피라노인다졸 - Google Patents

항종양 활성을 지닌 신규한 피리도-티오피라노인다졸 Download PDF

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에이. 폴 크라프초
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화이트 레지나 에이치.
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Abstract

본 발명은 항종양 활성을 나타내는 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
(I)
식 중에서, X, Y, Z 또는 T중의 하나는 질소(N)이고 나머지는 CH-이다.

Description

항종양 활성을 지닌 신규한 피리도-티오피라노인다졸
임상 시험 결과 항종양 활성을 나타내는 혹정의 1,4-비스[(아미노알킬)아미노]안트라센-9,10-디온이 알려져 있다. 이들중 특히 관심의 대상이 되는 것은 아메탄트론, 1,4-비스[(2-(2-히드록시에틸아미노)에틸)아미노]안트라센-9,10-디온 및 미톡산트론, 5,8-디히드록시-1,4-비스[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸)아미노]안트라센-9,10-디온[Zee-Cheng 외. J. Med.Chem.,21, 291-4(1978); Cheng 외"Progress in Medicinal Chemistry" Ellis, G.P. 및 West G.B. 발행; Elsevier: Amsterdam, 1983, vol.20, pp.83 및 이 문헌내에 참고문헌으로 수록된 문헌들]이다. 미톡산트론은, 안트라씨클린 항생제 독소루비신의 활성과 유사한 활성을 가진 종양분해제(oncolytic agent)의 광범위한 스펙트럼이다. 미톡산트론이 특히, 이미 진행된 유방암, 급성백혈병 및 림프종의 치료에 있어 현저한 효과를 나타낸다는 것이 임상시험에 의해 입증되었다[Legha, Drugs of Today, 20, 629(1984)]. 비록 독소루비신과 비교하여 심장에 대한 독성(cardiotoxicity)이 감소되었음이 동물실험을 통해 입증되었다 하더라도, 미톡산트론의 경우에도 주로 독소루비신으로 미리 치료받은 환자에게 있어서는 일부 임상적인 심장독성이 관찰되었다[R. Stuart Harris등Lancet, 219, (1984) 및 이문헌내에 참고문헌으로 수록된 문헌들].
동물실험에서, 미톡산트론에 비해 아메탄트론은 약 10배 정도 효능이 떨어지고 심장독성이 있는 것으로 알려졌다. 종양에 걸리지 않은 쥐에 동등효과의 항종양 복용량으로 두 약을 복강내 투여한 후 미톡산트론에서만 지발독성(delayed toxicity)이 나타났기 때문에, 미톡산트론내에 존재하는 5,8-디히드록시치환이 지발 치사(delayed deaths)와 관련된 것으로 제안되었다[Corbett등.Cancer Chemother. Pharmacol.,6, 161(1981)].
또한, 미톡산트론과 아메탄트론은 모두 현저한 미엘로억압(myelodepressive) 독성을 가지며 두 화합물은 글리코프로테인 P의 과발현(overexpression)에 의해 매개된 독소루비신에 대한 내성을 발현하는 셀 히스토타입(histotype)에 대한 교차-내성(cross resistance)을 나타낸다. 다중 투약 내성(multidrug resistance MDR)이라 불리는 그와 같은 내성에는 다수의 항종양 항생물질이 포함되는데 이중에는 아마사크린과 포도필로톡시닉이 있다. 또한, 미톡산트론과 아메탄트론 및 이들의 유도체는 모두 현저한 미엘로억압 독성을 가지며 이것이 상기 항생물질로 고체 종양을 치료하는데 있어 그 치료가 실패하는 가장 주요인중의 하나이다.
상기 언급한 단점을 그복하기 위한 시도로서 일부 발색단(chromophore) 개질된 안트라센디온이 제조되었다. 예를들어, E.P.특허출원 제103.381호에는 항종양활성을 갖는 것으로 주장된 2-아미노알킬-5-이미노알킬아미노 치환된 안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온(안트라피라졸)이 기재되어 있다. H.D. Hollis Showalter 등에 의해 다수의 전임상시험 모델에서 상기 화합물이 항종양활성을 갖는 것으로 보고되었다[J.Med. Chem., 30, 121-131(1987)]. 그러나 안트라피라졸은, 심각한 백혈구 감소증(W.H.O. 3 및 4등급)과 호중구감소증(neutropenia(W.H.O. 4등급))에 있어서 독성부작용을 나타내었으므로 단계 I(phase I) 및 단계II(phase II) 임상시험에서 안트라피라졸 CI-941의 복용량이 제한된다.[I.E.Smith등 J.Clin.Oncol.,
9,2141-2147(1991)]. 더욱이, 쥐에서 뚜렷한 신장독성(nephrotoxicity)은 Cl-941 치료와 관련되므로[D.Campling 및 M.E.C. RobbinsNephrotoxicity, Peter H.Dekker Bach editor,pp.345-352(1991), New York; Chemical Abstract 116 참조:294n(1992)] 상기 문헌들의 저자들은 안트라피라졸 치료에 있어 신장 손상이 임상적인 문제가 될 수 있음을 암시하였다. 게다가 최근의 보고[Drugs of the Future, 17, 752(1992) ; Judson, I.R.등Proc.Amer.Assoc.Cancer Res., 32,abstra.1059(1991)]는 비록 심장기능부전 또는 급성 심장 이상의 징후가 보고되지는 않았다 하더라도, 안트라피라졸 Cl-941이 인간에게 비가역적인 심장 독성을 유도한다는 것을 나타낸다.
또한, WO94/06795(1994년 3월 31일)에는 항종양 활성은 지닌 아자-안트라피라졸 유도체가 기재되어 있다.
"퀴노노이드(quinonoid)"구조를 제거하여 "생체내"에서 라디칼 형성을 감소시키는 시도로서 벤조티오피라노인다졸이 제조되었다[H.D.Hollis Showalter등 J.Med.
Chem,31, 1527-1539(1988)]. 이와같은 화합물에 있어서, C-6위치의 카르보닐 그룹은 황원자로 대체된다.이러한 일련의 화합물중 Cl-958이 임상 시험 개발용으로 선택되었다.
그러나, 더욱 신규한 활성 유사체에 대한 연구는 여전히 상당히 바람직하다.
본발명자들은 상기 언급한 벤조티오피라노인다졸의 7, 8, 9 또는 10 위치에 하나의 질소 원자를 도입하여 뚜렷한 항종양 활성을 나타내는 2 및 5위치가 치환된 2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸, 2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸, 2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸, 2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸을 제공한다.
발명의 간단한 요약
본발명의 화합물은 유리 염기 및 제약학적으로 허용가능한 산염형태의 하기 일반식(1)로 표시되는 화합물이다.
(1)
식중에서, X, Y, Z 또는 T중의 하나는 질소(=N-)이고 나머지는 =CH-그룹이며;
D는 니트로- 또는 -NH-A이며, 여기서 A는 수소, -CO-CH2-NR2R3, C1-C10알킬로 이루어진 그룹에서 차례로 선택되고; C2-C10알킬은 OR1및 -NR2R3로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환기를 가지며; C2-C10알킬은 하나 또는 두 개의 산소 원자 또는 하나의 -NR4그룹에 의해 단절되고 하나 또는 두 개의 히드록시(OH) 또는 -NR2R3에 의해 임의로 치환되며;
B는 C1-C10알킬;OR1및 -NR2R3로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기를 가진 C2-C10알킬; 하나 또는 두 개의 산소원자나 하나의 -NR4-그룹에 의해 단절되고 하나 또는 두 개의 히드록시(OH) 또는 -NR2R3그룹에 의해 임의로 치환된 C2-C10알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고;
R1은 수소, C1-C6알킬, -S(O2)R5, NR2R3로 임의로 치환된 C2-C6알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고;
R2및 R3는 동일하거나 상이하며 수소, C1-C10알킬, 하나 또는 두 개의 히드록시 (OH)그룹으로 치환된 C2-C10알킬로 이루어진 그룹에서 선택되거나 또는 R2및 R3가 결합되는 질소원자와 함께 취해져서 황, 산소 또는 질소와 같은 다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원소 방향족 또는 비방향족 헤테로 씨클릭 고리를 형성하고;
R4는 수소, C1-C10알킬, C2-C10히드록시알킬, -NR2R3로 치환된 C2-C10알킬이고;
R5는 C1-C10알킬, 페닐, 페닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본발명은 또한 일반식(1) 화합물의 토토머 형태, 단일 에난시오머 및 다이아스테레오아이소머 및 이들의 혼합물에 관한 것이다.
본발명은 또한, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 피로포스로린산과 같은 무기산 및/또는 아세트산, 프로피온산, 벤조삼, 락트산, 말레인산, 퓨마린산, 숙신산, 타르타르산, 글루타민산, 아스파틴산, 글루콘산, 아스코르빈산 등과 같은 유기산을 부가함으로써 얻어지는, 제약학적 및 수의학적 용도로 사용가능한 일반식(1) 화합물의 비독성 염에 관한 것이다.
본 발명은 제 2 및 제 5 위치가 치환된 2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸, 2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸, 2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸 및 2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸에 관한 것이다.
화합물(1)에서 "페닐"이란 용어는 (C1-4)알킬 그룹, CF3, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 아세틸아미노, 포르밀아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 히드록시, 메톡시 및 에톡시 그룹과 같은 치환기를 임의로 함유할 수 있는 페닐 고리를 의미한다.
C1-C10알킬 그룹의 바람직한 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, sec-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실이 있다.
페닐알킬의 바람직한 예는 4-메틸페닐이다. 일반식(1)의 화합물에서 A 및 B가 하나 또는 두 개의 탄소원자 또는 NR4그룹에 의해 단절되고 하나 또는 두 개의 히드록시 또는 NR2R3그룹에 의해 임의로 치환된 C2-C10일 때, 적어도 두 개의 탄소원자가 상기 산소 원자 및/또는 상기 -NR4- 및 -NR2R3그룹사이에 삽입되는 것이 바람직하다.
일반식(1)의 화합물에서 NR2R3치환기가 황, 산소 및 질소와 같은 다른 헤테로 원소를 함유할 수 있는 5-6원의 방향족 또는 비방향족 헤테로씨클릭 고리일 때, 상기 헤테로씨클릭 고리의 바람직한 예는 1-이미다졸릴, 4-히드록실-1-이미다졸릴, 2-이미노-1(3H)-이미다졸릴, 1-피롤릴, 1-티트라히드로피롤릴, 1-피라졸릴, 4-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-(4-메틸)피페라지닐, 1-(4-벤질)페페라지닐이다.
일반식(1)의 화합물은 표1에 도시된 바와 같고, 식중에서 D와 B는 상기에 정의된 바와 같다.
X Y Z T 구조 헤테로씨클릭 시스템의 명칭
CH CH CH N 2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노 [4,3,2-cd]인다졸
CH CH N CH 2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노 [4,3,2-cd]인다졸
CH N CH CH 2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노 [4,3,2-cd]인다졸
N CH CH CH 2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노 [4,3,2-cd]인다졸
바람직한 화합물은, 식중 X, Y, Z 및 T가 상기에 정의된 바와 같고 D는 -NH-A 그룹이며 A 및 B는 독립적으로 하기의 그룹으로부터 선택되는 일반식(1)의 화합물이다.
일반식 -(CH2)p-NH2의 잔기(식중에서, p는 2 또는 3의 정수);
일반식 -(CH2)p-NR2R3의 잔기(식중에서, p는 상기에 정의된 바와 같고, R2및 R3는 메틸 또는 에틸 또는 2-히드록시에틸임);
일반식 -(CH2)p-NR2R3의 잔기(식중에서, p는 상기에 정의된바와 같고, R2는 수소, R3는 메틸임);
일반식 -(CH2)p-NR2R3의 잔기(식중에서, p는 상기에 정의된바와 같고, -NR2R3는 4-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-이미다졸릴임);
일반식 -(CH2)p-OH의 잔기(식중에서, p는 상기에 정의된바와 같음);
일반식 -(CH2)p-NH-(CH2)q-OH의 잔기(식중에서, p 및 q는 2 또는 3으로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 정수임).
다른 바람직한 화합물에는 D가 니트로, 아미노, 및 -NHCO-CH2-NH2로 이루어진 그룹에서 선택되고 B가 바로 위에 정의된바와 같은 일반식(1)의 화합물이 있다.
특히 바람직한 일반식(10)의 화합물에는 A와 B가 상기에 정의된 바와 같고, X 및 Z가 질소인 화합물이 있다.
더욱 특별하게 바람직한 화합물은 X 또는 Z가 질소이고, D는 -NH-A그룹이며, A 및 B는 독립적으로 일반식 -(CH2)-NR2R3(식중에서, p는 상기에 정의된 바와 같고, R2및 R3는 메틸 또는 에틸 또는 2-히드록시에틸임)의 잔기인 화합물이다.
일반식(1)의 화합물은 일반식(3)의 화합물과 일반식(4)의 히드라진을 반응시켜 일반식(2)의 화합물을 수득함으로써 제조된다.
(3)
식중에서, X, Y, Z 및 T는 상기에 정의된바와 같고, U는 F 또는 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
H2N-NH-B' (4)
식중에서, B'는 일반식(1)에서 정의되어 있는 B와 동일하거나 또는 B'에 임의로 존재하는 1차 또는 2차 아민 및 히드록시 그룹에 대한 보호그룹을 제거함으로써 B로 전환될 수 있다.
(2)
식중에서, X, Y, Z, T 및 B'는 상기에 정의된 바와 같다.
임의로 존재하는 보호그룹을 제거함으로써 D가 니트로 그룹인 일반식(1)의 화합물을 수득한다.
대안적으로, 상기 중간체(2)를 니트로그룹이 환원되도록 처리하여 일반식(2a)의 중간체를 수득한 후, 임의로 존재하는 보호그룹을 제거함으로써 D가 아미노 그룹인 일반식(1)의 화합물로 전환시킨다.
(2a)
대안적으로, 중간체(2a)는 일반식(5)의 반응물과 아미노 그룹의 축합에 의해, D가 -NH-A그룹이고 A는 수소 및 -CO-CH2-NR2R3를 제외하고는 상기에 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물로 전환된다.
L-A' (5)
식중에서 A'는 일반식(1)에서 정의된 A와 동일하거나, 또는 A'에 임의로 존재하는 일차 또는 이차 아민 그룹 또는 히드록시 그룹에 대한 보호그룹을 제거함으로써 A로 전환될 수 있으며, L 은 염소, 브롬, 요오드로 구성된 그룹으로부터 선택되거나 또는 O-토실 그룹이고 뒤이어 측쇄 A' 및 B'에 임의로 존재하는 보호그룹이 제거된다.
대안적으로, A'는 일반식 -CO-A" 그룹이고 A"는 차례로, OR1및 -NR2R3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기기를 가진 C1-C9알킬;하나의 -NR4-그룹 또는 하나 또는 두 개의 산소원자에 의해 단절되고 종래의 보호그룹에 의해 임의로 보호될 수 있는 하나 또는 두 개의 히드록시(OH) 또는 -NR2R3그룹에 의해 임의 치환된 C1-C9알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 경우에 L은 OH그룹 및 할로겐 원자(염소, 브롬 또는 요오드) 또는 당업자에게 공지된 적절한 이탈기이다. 상기 임의로 존재하는 보호그룹을 뒤이어 제거하는 이와같은 반응으로 A가 -CO-CH2-NR2R3그룹인 일반식(1)의 화합물이 얻어진다. 아미딘 성분을 아민으로 환원함으로써 다른 일반식(1)의 화합물이 차례로 제공된다.
일반식(1)의 화합물에 유용하게 사용될 수 있는 A' 및 B'에 임의로 존재하는 일차 및/또는 이차 아민에 대한 보호그룹은 (C1-C3)아실 유도체(바람직하게는 아세틸 유도체), (C1-C4)알콕시카르보닐 유도체(바람직하게는 tert-부톡시카르보닐 유도체) 및 (C7-C10)아랄킬옥시카르보닐 유도체(바람직하게는 벤질옥시카르보닐 유도체)에 의해 대표된다.
화합물(3)과 히드라진(4)의 반응은 반응화합물(3)과 화학양론적양의 히드라진(4) 또는 과량의 히드라진(4)를 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로, 알칼린 또는 알칼린 토류 카르보네이트 또는 탄화수소와 같은 무기 염기 또는 트리알킬아민과 같은 유기염기의 임의 존재하에, -20℃내지 용매의 환류 온도사이의 온도에서, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,1,1-트리클로로에탄, 디메톡시에탄,테트라히드로퓨란,디메틸설폭사이드,디메틸포름아미드, 피리딘, 피콜린 및 이들의 화합물과 같은 불활성 용매내에서 수행되거나 또는 바람직한 경우에는 화합물(4)자체를 용매로 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 디메틸포름아미드, 피리딘, 테트라히드로퓨란, 디메틸설폭사이드 또는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민과 같은 용매내에서 화합물(3)의 1당량에 대해 화합물(4)의 1 내지 10당량을 사용하여 5℃ 내지 50℃의 온도범위에서 수행된다.
필요하다면, 일차 및/또는 이차 아미노 작용기에 대한 보호 그룹의 제거는 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행된다. 1991년에 John Wiley & Sons가 발행한 Green, T.W.,Wuts,P.G.M.의 "유기합성에서의 보호그룹" 제2판에 상기 방법이 유용하게 기술되어 있다.
예를들어, N-(tert-부톡시카르보닐)보호그룹의 제거는, (C1-C4)알카놀, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 이들의 혼합물과 같은 용매내에서 0℃내지 용매의 환류온도로 수분 내지 수시간의 시간동안 상기 화합물을 과량의 수성 염산 또는 염산 무수물로 처리함으로써 수행될 수 있다. 바람직하게는 상기 반응은 에탄올 또는 클로로포름내에서 염산 무수물의 10 내지 20 몰당량을 사용하여 20℃ 내지 50℃의 온도에서 수행되며 통상 네시간이 경과되면 완결된다.
화합물(2a)를 생성하는 화합물(2)의 니트로 그룹의 환원반응은, 수소환경하에서 화합물(2)를 처리함으로써 촉매 수소화 반응에 의해 수행되며 이 반응은 결정아세트산(glacial acetic acid), 메탄올 또는 에탄올과 같은 알카놀, 1,4-디옥산과 같은 에테르, 테트라히드로퓨란, 또는 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 용매 등의 적절한 용매내에서 10%의 탄소상 팔라듐, Nickel Raney 또는 10%의 탄소상 플래티늄과 같은 촉매의 촉매량(0.1내지 0.3당량) 존재하에 대기압 내지 100psi의 압력으로 수행된다.
상기 반응은 결정아세트산내에서 10%의 탄소상 팔라듐을 촉매로 사용하고 70psi의 압력으로 수행하는 것이 바람직하다.
대안적으로, 화합물(2a)를 생성하는 화합물(2)의 니트로 그룹의 환원은, 염기성 상태(암모니아 또는 수산화 나트륨)에서 FeSO4의 사용 또는 임의로 산성 상태에서 금속 또는 그의 염의 사용하는 방법과 같은 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 이와같은 환원제의 적절한 예로는 SnCl2, 염산존재하의 SnCl2, 염산존재하의 Zn이 있다.
일반식 L-A'의 중간체로 중간체(2a)를 알킬화하여 일반식(1)의 화합물을 생성하는 반응은 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 등과 같은 불활성 용매 또는 이소프로판올과 같은 알콜 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴내에서 알칼린 또는 알칼린 토류 카르보네이트 또는 탄화수소와 같은 무기 염기의 존재하에 또는 트리알킬아민과 같은 유기 염기의 존재하에 중간체(2a)를 일반식(5)의 반응물의 몰과량으로 반응시킴으로써 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 톨루엔과 같은 방향족 용매내에서 포타슘 카르보네이트의 존재하에 실온내지 용매의 환류온도 범위의 온도에서 수행된다.
중간체(2a)를 일반식 L-CO-A"의 화합물로 아실화하는 반응은 대개, L이 OH그룹일 때 디씨클로헥실카르복시이미드와 같은 축합제의 존재하에 -10℃ 내지 실온의 온도에서 에테르(테트라히드로퓨란, 디에틸에테르등)와 같은 불활성 용매내에서 수행된다.
아미딘 성분의 아민으로의 환원은 톨루엔이나 벤젠과 같은 불할성 용매내에서 실온 내지 용매의 환류 온도범위의 온도로 Red-Al, LiAlH4 또는 다른 적절한 수소화물의 존재하에 수행된다.
중간체(3)은 일반식(6)의 화합물을 환화하여 제조할 수 있다.
(6)
식중에서, X,Y,Z,T 및 U는 상기에 정의된 바와 같다.
상기의 반응은 당분야에 공지된 다른 방법을 이용하여 수행될 수 있는데, 그러한 예로서는 다음과 같은 것이 있다.
(1)예를들면 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써 카르복실산 성분을 아실클로라이드로 변형시키고 연속하여, 니트로벤젠과 같은 적절한 용매에서 -10℃내지 50℃ 범위의 온도로 알루미늄 트리클로라이드와 같은 루이스 산의 존재하에 프리델-크래프트 반응을 수행하는 방법;
(2)발포성 황산(10-30% 설퍼 트리옥사이드)의 존재하에 실온내지 150℃의 온도범위로 화합물(6)을 환화시키는 방법;
(3)폴리포스포린산 실릴 에스테르(PPSE) 및 포스포러스 펜톡사이드의 존재하에 50℃ 내지 210℃의 온도범위에서 화합물(6)을 환화시키는 방법.
일반식(8)의 화합물을 출발물질로 하여 일반식(7)의 화합물과 반응시킴으로써 일반식(6)의 화합물을 얻을 수 있다.
(7)
식중에서, U는 상기에 정의된 바와 같다.
(8)
식중에서 X,Y,Z 및 T는 상기에 정의된 바와 같고, Q는 염소원자 또는 디아조그룹-N2 +Cl-이다.
X 또는 Z가 질소일때, Q는 바람직하게는 염소이고, Y 또는 T가 질소일 때 Q는 바람직하게는 -N2 +Cl-그룹이다.
Q가 염소일 때 반응은 케톤(아세톤, 메틸에틸케톤등)과 같은 적절한 용매내에서 실온내지 용매의 비점의 온도범위에서 수행되는 것이 바람직하다.
Q가 -N2 +Cl-그룹일 때 화합물(8)은 공지된 방법에 따라 -10℃ 내지 10℃ 범위의 온도에서 염산의 존재하에 아질산 나트륩과 아민 유도체(9)의 반응에 의해 "제자리에서(in situ)" 제조된다.
(9)
이와같이 제조된 화합물(8)은 분리하지 않고 0℃내지 70℃의 온도에서 화합물(7)과 반응시켜 일반식(6)의 화합물을 얻는다.
대안적으로, Q가 -N2 +Cl-인 화합물(7)은 분리하지 않고 동몰량의 O-에틸크산틴산, 포타슘 염과 반응시킬 수 있다. 그 결과의 중간체를 에탄올내 소듐 에톡사이드로 처리하고 뒤이어 2,4-디클로로니트로벤젠으로 처리하여 화합물(6)을 얻는다.
Q가 염소원자인 일반식(8)의 화합물 또는 일반식(9)의 화합물은 시판되는 제품이거나 또는 시판되는 제품으로부터 하기에 기재된 바와 같은 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
-Ross, W.C., J.C.S., C, 1816-21(1966):4-클로로 니코틴산의 합성;
-Winn, M.등 J.Med.Chem., 36, 2676-88(1993);
-Fibel,C.R.등 J.A.C.S., 70, 3908(1948):3-아미노 이소니코틴산의 합성.
본발명에 의한 화합물의 생물학적 평가
본발명 화합물에 대한 생물학적 활성의 평가는 미국 국립 암연구소에 의해 개발된 프로토콜에 따라"생체내" 및 "생체외"에서 수행되었다.
본발명 화합물의 "생체외" 세포독성 활성의 평가는 하기의 셀 라인을 따라 수행되었다. 뮤린 사코마(S-180) 및 그의 동일계통(subline) 발현 다중투약 내성(S-180/A-10), 백혈병, 전이성 결절(metastatic nodule)로부터 분리된 인간 결장(colon) 아데노카르시노마 셀 라인(LoVo) 및 그의 동일계통 발현 다중 투약 내성. 이 후자의 동일계통은 다수의 항종양제에 내성이 있는데 그중에는 독소루비신, VP-16 및 빈크리스틴이 있다. 이 동일계통(LoVo/DX라 칭하여지는)은 독소루비신의 축적 및 단백질의 과발현의 감소를 나타낸다(Grandi, M., Geroni, F.C., British J. Cancer, (1986), 54, 515). 상기 화합물들을 MTT분석에 따라 미톡산트론 및 독소루비신과 비교하여 테스트하였다(Mosman, T. "Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assay", J. Immunol Methods,(1983), 65, 55-63; Green, L.M., "Rapid Colorimetric Assay for Cell Viability; Application to the Quantitation of Cytotoxic and Growth Inhibitory Lymphokines", J. Immunol. Methods,(1984), 70, 257-268).
본발명의 몇몇 대표적인 화합물에 대한 약물학적 데이터가 표2 및 표3에 보고되어 있다. 선행기술의 화합물 C1941, 독소루비신 및 미톡산트론과의 비교가 표2에 기재되어 있다. L1210, S180, LoVo 및 LoVo/Dx 항목의 칼럼은 상술한 바와 같은 종양 셀 라인에 대한 IC50 값을 함유하고 있다.
일반적으로 본발명의 대표적인 화합물은 테스트된 모든 셀라인에서 높은 세포독성을 나타내었다. LoVo/Dx 셀라인에서 미톡산트론을 테스트 하였을 때, 22.5배만큼 높은 내성 인덱스 RI가 발견되었으며 이는 이 동일계통이 미톡산트론에 대해 획득(acquired) 내성을 가짐을 나타내는 것이다. 반면, 본원발명의 대표적인 화합물을 동일한 내성 동일계통에서 테스트하였을 때 미톡산트론과 어떠한 교차내성도 나타내지 않았다. 본발명의 대표적 화합물의 "생체외" 평가는, 본발명의 화합물이 내성 셀라인에서 고활성을 보유할 수 있는 반면, 선행기술의 화합물 Cl-1941은 그 활성이 완전히 소멸됨을 나타낸다.
뵨발명에 의한 대표적인 화합물의 "생체내" 생물학적 활성의 연구는 P388 뮤린 백혈병 모델을 이용하여 수행되었다. P388 뮤린 백혈병 셀은 CD2F1 쥐(mice)에 정맥주사(iv)로 투여되었다. 종양 이식 후 약 24시간이 경과하였을 때 치료를 개시하였으며 약의 복용량은 미리 설정된 프로토콜에 따라 대개 3일 주기로 iv 투여되었다(P388 iv/iv). 연구는 6일간 수행되었고 각 동물의 사망일자를 기록하였다. 하기식에 따라 각 그룹에 대한 평균 생존 시간(mean survival time MST)을 사용하여 % T/C를 결정하였다.
%T/C=[(처리된 동물의 MST )/(대조구 MST)] X 100
본발명의 대표적인 화합물은 처리된 동물의 생존기간을 연장시킬 수 있으며, 상당한 내성이 있는 투약량에서 높은 %T/C 값을 갖도록 한다.
본발명의 대표적 화합물이, 인간에 대한 항종양활성을 예견할 수 있는 것으로 고려되는 뮤린 P388백혈병의 중요한 "생체내" 모델에 대해 양호한 결과를 나타내었기 때문에, 본명세서내에 기재된 화합물은 인간 백혈병 및 항함 항생물질의 처리에 민감한 고체 종양에 대해 작용하는 것으로 예상된다.
따라서, 본발명의 화합물은 체중 킬로그람당 약 1mg 내지 0.4g 범위의 양으로 투여되었을 때 포유동물에서 암의 퇴화(regression) 및/또는 완화를 유발하는 치료 조성물의 활성 성분으로서 사용된다. 바람직한 투약량 섭생법은 하루당 체중의 약 1mg 내지 약 50mg이 될 수 있다. 약 70kg 체중의 환자에게 활성 화합물의 약 70mg 내지 약 3.5g을 24시간 주기로 투여하였다. 방사선 치료와 같은 다른 치료 섭생법과 혼용되도록 투약량은 조절될 수 있다.
상기 제약학적 조성물은 정제, 캡슐, 겔 캡슐, 좌약, 동결건조된 분말 및 정맥 투여용 용액 등의 형태가 될 수 있다.
다음에 본 발명이 속한 기술분야의 당업자에게 쉽게 이해될 수 있는 여러 가지 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하나 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실험 부분
제조예 1. 2-(2-니트로-5-클로로)티오페녹시니코틴산 (화합물 (VI); X=N)
아세톤 (2ml) 중 2-니트로-5-클로로벤젠티올 (0.26g) 용액을 2-클로로니코틴산 (0.11g)에 첨가하였다. 이 현탁액을 5시간 동안 환류시키고 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 밝은 황색 침전물을 여과에 의해 수집하여 아세톤으로 세정하여 황색 고체 (0.12g)을 얻었다. 융점 248 - 249℃.
d6-DMSO 중1H-NMR 8.39 ppm (dd, J=1.7Hz, 4.7Hz, 1H); 8.27 ppm (dd, J=1.7Hz, 7.9Hz, 1H); 8.10 ppm(d, J=8.7Hz, 1H); 7.85 ppm (d, J=2.3Hz, 1H); 7.76 ppm (dd, J=2.3Hz, 8.7Hz, 1H); 7.30 ppm (dd, J=4.7Hz, 7.7Hz, 1H).
C12H7ClN2O4S 분석. 계산치: C 46.39, H 2.27, N 9.01.
실측치: C 46.39, H 2.27, N 8.80.
제조예 2. 6-클로로-0-니트로-5H-[1]벤조티오피라노[2,3:b]피리딘-5-온 (화합물 (III), X=N)
경로 1 (발연(發煙)황산을 이용)
2-(2-니트로-5-클로로)티오페녹시니코틴산 0.645g을 발연 황산 (18-24% 삼산화황) 2ml에 첨가하고 이 혼합물을 75℃로 예열된 유조에 넣었다. 용액을 1.25시간동안 125 - 130℃로 가열하였다. 이 혼합물을 유조로부터 제거하여 실온으로 냉각하고 빙수 (150ml)에 부었다. 황색 침전물을 여과 수집하여, 물로 세척하고 건조시켜 고체 0.60g을 얻었다. 이 물질을 디메틸 포름아미드 (DMF, 11ml)에 용해시켜 즉시 냉각시켜 황색의 솜털같은 결정성 고체를 얻었다. 이 고체를 여과에 의해 수집하고 디에틸 에테르로 세척하여 잔류 DMF를 제거하여 생성물 0.54g을 얻었다. 융점 267-270℃.
CDCl3중1H-NMR 8.84 ppm (dd, J=1.77Hz, 4.60Hz, 1H); 8.60 ppm (dd, J=1.77Hz, J=8.05Hz, 1H); 8.51 ppm(d, J=8.80Hz, 1H); 7.68 ppm (d, J=8.80Hz, 1H); 7.51 ppm (dd, J=4.6Hz, 8.00Hz, 1H).
경로 2 (티오닐 클로라이드/알루미늄 트리클로라이드 이용)
2-(2-니트로-5-클로로)티오페녹시니코틴산(5g), 톨루엔(27ml) 및 티오닐 클로라이드(6ml)의 혼합물을 1.5시간 가열환류하였다. 이를 냉각시킨 후 산 염화물을 황색 침상으로서 분리하였다. 얻어진 혼합물을 증류에 의해 농축 건조시켜 황색 결정 고체를 남겼다. 니트로벤젠(25ml)을 첨가하고 현탁액은 아이스 배쓰에서 0.5시간동안 냉각시켰다. 온도를 35℃ 미만으로 유지시키면서 알루미늄 클로라이드(2g)을 천천히 첨가하였다. 혼합물의 색이 어두워지며 이를 실온에서 20시간동안 교반하였다. 이 암흑색 현탁액을 빙수 (130ml)에 붓고 혼합물을 1시간 교반하였다. 수층을 따라내어 제거하고, 메탄올 (100ml)을 니트로벤젠에 첨가하고 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하였다. 메탄올 (200ml)을 여액에 첨가하여 총 3.1g의 부가적인 생성물을 얻었다. 정제를 위해, 조질의 물질을 에틸렌 글리콘 모노에틸 에테르로부터 재결정시켜 황색의 솜털같은 고체를 얻었다. 융점 265-270℃. 경로 1에 따라 얻은 생성물과 동일한1H-NMR 스펙트럼을 나타내었음.
경로 3(폴리인산 실릴 에스테르 (PPSE:polyphosphoric acid silyl ester) 이용)
PPSE (2g)과 오산화인 (0.25g)의 혼합물을 유조 중에서 210℃까지 가열하였다. 2-(2-니트로-5-클로로)티오페녹시니코틴산 (0.10g)을 이 뜨거운 혼합물에 첨가하고 혼합물을 이 온도에서 20분간 유지시켰다. 뜨거운 혼합물을 차가운 염산 6N (6ml)에 넣어 급냉시키고 얻어진 혼합물을 밤새 방치하였다. 이를 수산화나트륨으로 중화한 다음, 고체를 여과수집하고 건조하여 0.085g의 고체를 얻었다. 조질의 물질을 에틸 아세테이트 중에서 가열시키고 뜨거울 동안 여과시켜 갈색조의 불용성 물질을 제거하였다. 용매를 제거하여 겨로 1 및 2에 따라 제조된 것과 동일한 생성물 (0.045g)을 얻었다.
제조예 3. 3-(2-니트로-5-클로로티오페녹시)이소니코틴산 (화합물 (VI), Y=N)
3-아미노-4-카르복시피리딘 (1.4g), 소듐 니트라이트 (0.81g) 및 수성 수산화나트륨 2.9M (13.3ml)의 용액을 온도를 0-5℃로 유지시키면서 염산 수용액 4.3M (9.8ml)에 첨가하였다. 이 혼합물을 10분간 교반한 다음 약 53℃로 유지시킨 물 (21ml) 중 수산화나트륨 (2.63g)과 5-클로로-2-니트로티오페놀 (2.34g)의 교반 혼합물에 2시간에 걸쳐 적가하였다 (질소가 활발히 발생됨). 이 혼합물을 15분간 교반하고 실온으로 냉각한 다음 여과하였다. 12M 염산을 이용하여 여액을 강산 (pH=2)으로 만들고 침전된 고체를 여과수집하여 건조함으로써 갈색-주황색 고체 (3g)을 얻었다. 고체를 디클로로메탄:아세토니트릴 (30ml)로 세척하고 건조시켜 조질의 생성물을 얻었다 (1.2g). 에틸 셀로솔브로부터 결정화시켜 순수한 생성물을 얻었다. 융점 280 - 281℃.
d6-DMSO 중1H-NMR 8.77 ppm (dd, J=4.8Hz, 1H); 8.67 ppm (s, 1H); 8.23 ppm(d, J=8.8Hz, 1H); 7.77 ppm (d, J=4.8Hz, 1H); 7.56 ppm (dd, J=8.8Hz, 1H); 6.99 ppm (d, J=2.1Hz, 1H).
제조예 4. 6-클로로-9-니트로-5H-[1]벤조티오피라노[2,3-c]피리딘-5-온 (화합물 (III), Y=N)
제조예 3(0.45g)의 화합물과 티오닐 클로라이드 (2.5ml)의 혼합물을 1.5시간 동안 가열환류시켰다. 이 혼합물의 색상은 암적색으로 변하였다. 혼합물을 증류에 의해 농축 건조시켜 짙은 붉은 호박색 고체를 얻었다. 니트로벤젠 (3.5ml)을 첨가하고 이 현탁액은 아이스 배쓰 중에서 0.5시간 냉각하였다. 알루미늄 클로라이드 (1.02g)를 서서히 첨가하고 이 어두운 혼합물을 실온으로 덥힌 다음 80 - 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 어두운 현탁액은 부순 얼음조각 (25ml)에 넣고 혼합물을 1시간 교반하였다. 수층을 따라내고 메탄올 (25ml)을 니트로벤젠층에 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과수집하여 조질의 생성물 (300mg)을 암회색 고체로서 얻었다. dl 고체를 클로로포름 (75ml)과 함께 끓이고 여과하여 불용성 물질들을 제거하였다. 여액을 농축시켜 순수한 생성물 (75mg)을 얻었다.
CDCl3중1H-NMR 9.02 ppm (s, 1H); 8.79 ppm (d, J=5.2Hz, 1H); 8.54 ppm(d, J=8.8Hz, 1H); 8.09 ppm (d, J=5.2Hz, 1H); 7.70 ppm (dd, J=8.8Hz, 1H).
제조예 5. 4-(2-니트로-5-클로로)티로페녹시 니코틴산 (화합물 (VI), Z=N)
아세톤 (12ml) 중 2-니트로-5-클로로티오페놀 (1.09g) 용액을 4-클로로니코틴산 (0.85g)에 첨가하였다. 티올의 노란색이 급격히 사라졌으며 혼합물을 1시간 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 다음 생성물을 여과하고 아세톤으로 세정하여 표제 화합물을 담황색 고체 (1.72g)로서 얻었다. 융점 228- 229℃.
d6-DMSO 중1H-NMR 9.05 ppm (s, 1H); 8.50 ppm (d, J=5.9Hz, 1H); 8.23 ppm(d, J=8.7Hz, 1H); 7.98 ppm (d, J=2Hz, 1H); 7.92 ppm (dd, J=8.7Hz, J=2.2Hz, 1H); 6.98 ppm (d, J=5.9Hz, 1H).
제조예 6. 6-니트로-9-클로로-10H-[1]벤조티오피라노[2,3-c]-피리딘-10-온 (화합물 (III), Z=N)
티오페녹시니코틴산 (0.50g, 제조예 5)을 발연 황산 (18 - 24% 삼산화황, 3ml)에 첨가하고 이 혼합물을 40℃로 예열시킨 유조에 넣었다. 짙은 붉은 호박색 용액을 10분간 60℃로 가열하고 이 온도에서 20분간 유지시켰다. 냉각된 혼합물을 빙수 (25ml)에 붓고 고체 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 결과적인 밝은 황색 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜, 조질의 생성물 0.38g을 얻었다. 고체를 클로로포름 (40ml) 중에서 끓이고 여과시켜 출발물질을 제거하였다. 여액을 농축시켜 순수한 생성물 (0.33g)을 얻었다. 융점 220 - 222℃.
CDCl3중1H-NMR 9.43 ppm (s, 1H); 8.74 ppm (d, J=5.5Hz, 1H); 8.50 ppm(d, J=8.8Hz, 1H); 7.70 ppm (d, J=8.8Hz, 1H); 7.51 ppm (d, J=5.5Hz, 1H).
제조예 7. N'-[2-(2-디메틸아미노)에틸]-5-(2'-N-터부톡시카르보닐)아미노아세틸아미노)-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸
0℃, 자석 교반된, 건조 테트라히드로퓨란 (8ml) 중 N-BOC-글라이신 (168mg)과 실시예 2의 N,N-디메틸-5-아미노-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민 (300mg) 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 (210mg)를 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 0-5℃에서 20시간 동안 교반시키고 침전된 시클로헥실우레아를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 밤새 냉장시키고 부가적인 우레아를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 회전 증발에 의해 농축 건조시키고 적갈색 고체를 얻었다 (434mg). 이 물질을 아세토니트릴/클로로포름 4:1로부터 재결정시켜 생성물을 황색 고체로서 얻었다 (240mg).
용리액으로서 에틸 아세테이트:메탄올을 처음 5:1로 시작하여 점차 1:1로 변화시키는 구배 용출을 이용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제를 가장 잘 수행할 수 있다. 용리액을 제거하여 정제 생성물을 얻었다 (120mg, 융점 173-175℃).
CDCl3중1H-NMR 8.34 ppm (dd, J=1.7Hz, 4.7Hz, 1H); 8.23 ppm (dd, J=1.7Hz, 7.8Hz, 1H); 7.60 ppm(broad, s, 1H); 7.49 ppm (d, J=8.7Hz, 1H); 7.15 ppm (m, J=4.7, 7.8Hz, 1H); 6.97 ppm (d, J=8.8Hz, 1H); 5.21 ppm (broad d, 1H); 4.39 ppm (t, J=6.9Hz, 2H); 4.00 ppm (d, J=6.0Hz, 2H); 2.82 ppm (t, J=8.9Hz, 2H); 2.33 ppm (s, 6H); 1.49 ppm (s, 9H).
제조예 8. N'-[2-(2-디메틸아미노)에틸]-5-(2'-N-터부톡시카르보닐)아미노아세틸아미노)-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸
제조예 7에 설명된 공정에 따라, 표제 화합물을 제조하였다.
CDCl3중1H-NMR 9.17 ppm (s, 1H); 8.31 ppm (d, J=5.4Hz, 1H); 7.70 ppm (broad. s, 1H); 7.40 ppm (d, J=8.8Hz, 1H); 7.73 ppm (d, J=5.4Hz, 1H); 7.00 ppm (d, J=8.8Hz, 1H); 5.21 ppm (broad s, 1H); 4.40 ppm (t, J=6.9Hz, 2H); 3.99 ppm (d, J=6.0Hz, 2H); 2.84 ppm (t, J=6.9Hz, 2H); 2.33 ppm (s, 6H); 1.48 ppm (s, 9H). 실시예 1. N,N-디메틸-5-니트로-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2- cd]인다졸-2-에탄아민 (X=N)
질소 분위기 하, DMF(25ml) 중 6-클로로-9-니트로-5H-[1]-벤조티오피라노[2,3:b]피리딘-5-온 (2.5g) 현탁액을 아이스 배쓰 중에 냉각시키고 N-(2-디메틸아미노에틸)히드라진 (1g)을 적가하였다. 색상이 황색에서 밝은 주황색으로 변하였다. 이 현탁액을 실온에서 15시간 교반하고 혼합물을 빙수로 급냉시켰다. 탄산칼륨의 포화 용액을 첨가하여 pH를 10.5 - 11로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 클로로포름 (2x100ml)으로 추출하고 클로로포름층을 냉수 (150ml), 이어서 식염수 (2x150ml)로 세정하였다. 이 클로로포름을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 건조제를 여과에 의해 제거한 다음 여액을 농축시켜 생성물을 황금갈색 고체 (2.5g)로 얻었다. 이 물질을 아세토니트릴로부터 재결정시켰다. 융점 173-174℃.
CDCl3중1H-NMR 8.55 ppm (dd, J=1.4Hz, J=4.6Hz, 1H); 8.41 ppm (dd, J=1.4Hz, J=7.9Hz, 1H); 8.23 ppm (d, J=9.2Hz, 1H); 7.33 ppm (dd, J=4.6Hz, J=7.8Hz, 1H); 7.05ppm (d, J=9.2Hz, 1H); 4.48 ppm (t, J=6.6Hz, 2H); 2.88 ppm (t, J=6.6Hz, 2H); 2.30 ppm (s, 6H).
실시예 2. N,N-디메틸-5-아미노-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민 (X=N)
빙초산 (38ml) 중 10% 팔라듐/C (0.35g)과 실시예 1 (2.12g)의 니트로 동족체의 혼합물을 Parr 봄베에 넣고 약 100psi에서 18시간 동안 수소첨가시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 농축시켜 어두운 호박색 오일을 생산하고 이를 클로로포름 (200ml)에 용해시켰다. 이 용액을 5% 수성 수산화암모늄 (200ml), 물 (200ml) 및 염수 (2x200ml)로 세정하였다. 클로로포름 층을 소듐 설페이트로 건조하고 건조제를 여과에 의해 제거한 다음 여액을 농축시켜 생성물을 밝은 적황색 고체 (1.7g)로서 얻었다. 이를 아세토니트릴로부터 결정화시켜 순수한 생성물 (1.1g)을 얻었다. 융점. 184-186℃.
CDCl3중1H-NMR 8.28 ppm (dd, J=1.6Hz, J=4.7Hz, 1H); 8.16 ppm (dd, J=1.6Hz, J=7.8Hz, 1H); 7.10 ppm (dd, J=4.7Hz, J=7.8Hz, 1H); 6.86 ppm (d, J=8.6Hz, 1H); 6.78ppm (d, J=8.6Hz, 1H); 4.35 ppm (t, J=7.1Hz, 2H); 3.39 ppm (s, 2H); 2.24 ppm (s, 6H).
마찬가지로, 적절한 중간체 (실시예 3)로부터 출발하여, 다음 화합물을 제조하였다 (Y=N):
N,N-디메틸-5-아미노-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민
CDCl3중1H-NMR 8.46 ppm (s, 1H); 8.34 ppm (d, J=5.2Hz, 1H); 7.76 ppm (d, J=5.2Hz, 1H); 6.88 ppm (d, J=6.5Hz, 1H); 6.80ppm (d, J=8.7Hz, 1H); 4.37 ppm (t, 2H); 3.38 ppm (br s, 2H); 2.83 ppm (t, 2H); 2.31 ppm (s, 6H).
실시예 3. N,N-디메틸-5-니트로-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민 (Y=N)
DMF(0.8ml) 중 제조예 4의 화합물 (0.10g)의 현탁액을 질소 분위기 하에 아이스 배쓰에서 냉각시키고 N-(2-디메틸아미노에틸)히드라진 (0.043g)을 적가하였다. 색상은 밝은 오렌지색으로 변하였으며 현탁액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수로 급냉시키고 수성 중탄산나트륨으로 염기화시켰다. 얻어진 고체를 여과수집하고 건조시켜 순수한 생성물 (0.035g)을 얻었다. 융점 205-206℃.
CDCl3중1H-NMR 8.83 ppm (s, 1H); 8.59 ppm (d, J=5.2Hz, 1H); 8.30 ppm (d, J=9.3Hz, 1H); 8.10 ppm (d, J=5.1Hz, 1H); 7.11ppm (d, J=9.2Hz, 1H); 4.52 ppm (t, J=6.5Hz, 2H); 2.90 ppm (t, J=6.5Hz, 2H); 2.31 ppm (s, 6H).
실시예 4. N,N-디메틸-5-니트로-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민 (Z=N)
N-(2-디메틸아미노에틸)히드라진 (25mg)을 DMF(0.5ml) 중 제조예 6의 화합물 (60mg)의 현탁액에 첨가하였다. 얻어진 오렌지색 현탁액을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 냉수 (5ml)에 첨가하고 수성 중탄산나트륨으로 처리하였다. 오렌지색 고체를 여과수집하고, 물로 완전히 세정한 다음 건조시켜 생성물 57mg을 얻었다. 샘플을 아세토니트릴로부터 재결정시켰다. 융점. 214-215℃.
CDCl3중1H-NMR 9.40 ppm (s, 1H); 8.52 ppm (d, J=5.5Hz, 1H); 8.27 ppm (d, J=9.3Hz, 1H); 7.46 ppm (d, J=5.6Hz, 1H); 7.12ppm (d, J=9.3Hz, 1H); 4.51 ppm (t, J=6.5Hz, 2H); 2.91 ppm (t, J=6.5Hz, 2H); 2.27 ppm (s, 6H).
실시예 5. N,N-디메틸-5-아미노-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민 (Z=N)
빙초산 (4.5ml) 중 10% 팔라듐/C (0.042 g)과 실시예 4의 화합물 (0.25 g)의 혼합물을 Parr 봄베에 넣고 약 70 psi 압력에서 18시간 동안 수소첨가시켰다. 혼합물을 농축건조시키고 5% 수성 수산화암모늄:클로로포름 (1:1)로 희석한 다음 셀라이트로 여과하였다. 클로로포름층을 여액으로부터 분리하고 물과 염수로 세척하였다. 클로로포름을 회전 증발에 의해 제거하여 생성물 (0.15g)을 얻었다.
CDCl3중1H-NMR 9.10 ppm (s, 1H); 8.25 ppm (d, J=5.4Hz, 1H); 7.12 ppm (d, J=5.4Hz, 1H); 6.88 ppm (d, J=8.7Hz, 1H); 6.78ppm (d, J=8.7Hz, 1H); 4.35 ppm (t, J=7.0Hz, 2H); 3.34 ppm (br s, 2H); 2.82 ppm (t, J=7.0Hz, 2H); 2.30 ppm (s, 6H).
실시예 6. N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2- cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민 (X=N)
톨루엔 (15ml) 중 탄산칼륨 (1.37g), 2-(디메틸아미노)에틸브로마이드 히드로브로마이드 (0.98g) 및 제조예 4의 아미노 동족체 (0.50g)의 혼합물을 15시간동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 잔사를 여과에 의해 수집한 다음 뜨거운 아세토니트릴로 분쇄하였다. 불용성 물질을 셀라이트 베드를 통해 여과시켜 제거하였다. 여액을 15 ml로 농축시키고 밤새 정치시켰다. 생성물을 금갈색 물질 (0.36g)으로서 여과에 의해 수집하였다. 이 조질의 물질을 뜨거운 아세토니트릴 (10ml) 중에 용해시키고, 실온으로 냉각한 다음 냉장고에 밤새 두었다. 금갈색의 침상 생성물을 여과에 의해 얻었다 (0.26g). 융점 110-111℃.
CDCl3중1H-NMR 8.27 ppm (dd, J=1.6Hz, J=4.7Hz, 1H); 8.16 ppm (dd, J=1.6Hz, J=7.7Hz, 1H); 7.09 ppm (dd, J=4.7Hz, J=7.7Hz, 1H); 6.92 ppm (d, J=8.7Hz, 1H); 6.87ppm (d, J=7.1Hz, 1H); 4.37 ppm (t, J=7.0Hz, 2H); 3.25 ppm (t, J=5.9Hz, 2H); 2.83 ppm (t, J=7.0Hz, 2H); 2.60 ppm (t, J=5.9Hz, 2H); 2.32 ppm (s, 6H); 2.34 ppm (s, 6H).
실시예 7. N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2- cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민 (X=N)
시판하는 Red-Al 용액 (톨루엔 중 3.4M, 0.6ml)을 3분에 걸쳐 70℃로 유지된 톨루엔 (1ml) 중 제조예 12 (100mg)의 화합물의 교반 현탁액에 적가하였다. 얻어진 밝은 적색 용액을 70 - 75℃에서 다시 5시간 가열하고 실온으로 냉각한 다음 염화암모늄 포화수용액으로 조심스럽게 처리하였다. 황색 현탁액을 디클로로메탄 (3ml)으로 희석하고 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축시켜 조질의 생성물 (100mg)을 생산하였다. 이 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 2,4,8,10 및 20% 메탄올로 연속 용리시켜실리카 겔 상에서 정제하였다. 센터 용출물을 농축시켜 생성물을 황색 고체 (50mg, 융점 77-80℃)로서 얻었다.
CDCl3중1H-NMR 8.29 ppm (dd, J=1.7Hz, J=4.7Hz, 1H); 8.17 ppm (dd, J=1.7, 7.8Hz, 1H); 7.11 ppm (m, J=4.7Hz, 7.8Hz, 1H); 6.91 ppm (m, J=8.8, 8,8Hz, 2H); 4.86ppm (broad, s, 1H); 4.36 ppm (t, J=7.0Hz, 2H); 3.36 ppm (broad s, 4H); 2.82 ppm (t, J=6.9Hz, 2H); 2.32 ppm (s, 6H); 1.48 ppm (s, 9H).
건조 염화수소를 클로로포름 (0.5ml) 중 표제 화합물 (50mg)의 용액을 통해 간단히 통과시켰다. 클로로포름을 제거한 후, 생성물의 염산염을 주황색 고체 (43mg)로서 얻었다.
D2O 중1H-NMR 8.23 ppm (dd, J=1.4, 4.8Hz, 1H); 8.09 ppm (dd, J=1.4, 7.8Hz, 1H); 7.26 ppm (m, J=4.9, 7.8Hz, 1H); 7.13 ppm (d, J=8.8Hz, 1H); 7.08ppm (d, J=8.8Hz, 1H); 4.71 ppm (t, J=5.9Hz, 2H); 3.79 ppm (t, J=5.9Hz, 2H); 3.59 ppm (t, J=6.2Hz, 2H); 3.34 ppm (t, J=6.2Hz, 2H); 3.05 ppm (s, 6H).
실시예 8. N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2- cd]인다조-5-일]-1,2-에탄디아민 (Z=N) 실시예 7의 공정에 따라, 제조예 8의 중간체로부터 출발하여, 표제 화합물을 염산염으로서 제조한다.
D2O 중1H-NMR 9.01 ppm (s, 1H); 8.39 ppm (d, J=6.5Hz, 1H); 7.90 ppm (d, J=6.5Hz, 1H); 7.39 ppm (d, J=8.9Hz, 1H); 7.27ppm (d, J=8.9Hz, 1H); 4.86 ppm (t, J=5.9Hz, 2H); 3.88 ppm (t, J=5.8Hz, 2H); 3.62 ppm (t, J=6.2Hz, 2H); 3.36 ppm (t, J=6.2Hz, 2H); 3.09 ppm (s, 6H).
실시예 9. 화합물 (I)
실시예 6 또는 실시예 7에 설명된 방법에 따라, 실시예 5에 따라 얻어진 적절한 아민과 적절한 아미노알킬 할라이드 (실시예 6의 방법)이나 아미노산 또는 그의 유도체 (실시예 7의 방법)로부터 출발하여, 화학식 (I)의 다음 화합물을 제조한다:
(1)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
(2)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
(3)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
(4)N'-[2-[2-(히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2- cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
(5)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
D2O 중1H-NMR (200MHz) 8.69 ppm (s, 1H); 8.49 ppm (d, J=5.7Hz, 1H); 8.22 ppm (d, J=5.7Hz, 1H); 7.39 ppm (d, J=8.7Hz, 1H); 7.27ppm (d, J=8.5Hz, 1H); 4.90 ppm (t, J=5.8Hz, 2H); 3.91 ppm (t, J=5.8Hz, 2H); 3.63 ppm (t, J=5.8Hz, 2H); 3.35 ppm (t, J=5.8Hz, 2H); 3.0 ppm (s, 6H).
(6)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
(7)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
(8)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일] -1,2-에탄디아민;
(9)N'-[2-[2-(히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2- cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
(10)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
융점 114-115℃．
CDCl3중1H-NMR 8.27 ppm (dd, J=4.7Hz, J=7.8Hz, 1H); 8.14 ppm (dd, J=1.8Hz, J=7.8Hz, 1H); 7.08 ppm (dd, J=4.7Hz, J=7.8Hz, 1H); 6.89 ppm (d, J=8.7Hz, 1H); 6.88ppm (d, J=8.7Hz, 1H); 4.34 ppm (t, J=7.1Hz, 2H); 3.30 ppm (t, J=5.7Hz, 2H); 2.86 ppm (t, J=5.7Hz, 2H); 2.80 ppm (t, J=7.1Hz, 2H); 2.47 ppm (s, 3H); 2.30ppm (s, 6H);
(11)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
융점 120-124℃.
CDCl3중1H-NMR 9.07 ppm (s, 1H); 8.23 ppm (d, J=5.4Hz, 1H); 7.11 ppm (dd, J=5.4Hz, 1H); 6.93 ppm (d, J=8.8Hz, 1H); 6.86ppm (d, J=8.8Hz, 1H); 5.42 ppm (br s, 1H); 4.36 ppm (t, J=7.1Hz, 2H); 3.36 ppm (t, J=5.6Hz, 2H); 2.59 ppm (s, 3H); 1.02 ppm (t, J=7.1Hz, 6H);
(12)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
(13)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
(14)N'-[2-[2-(히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2- cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
(15)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
(16)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
(17)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
(18)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
(19)N'-[2-[2-(히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2- cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
(20)N-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
(21)N-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
(22)N-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
(23)N-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일] -2-아미노에탄올;
(24)N-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2 -cd]인다졸-5-일] -2-아미노에탄올;
(25)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
(26)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
(27)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
(28)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
(29)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
(30)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
(31)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
(32)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
(33)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
(34)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
(35)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
(36)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
(37)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
(38)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
(39)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
(40)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
(41)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
(42)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
(43)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
(44)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
(45)N-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
(46)N-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
(47)N-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
(48)N-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일] -2-아미노에탄올;
(49)N-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
(50)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
CDCl3중1H-NMR (200MHz) 9.09 ppm (s, 1H); 8.25 ppm (d, J=5.3Hz, 1H); 7.15 ppm (d, J=5.4Hz, 1H); 6.99 ppm (d, J=8.8Hz, 1H); 6.90ppm (d, J=8.8Hz, 1H); 4.45 ppm (t, J=6.9Hz, 2H); 3.34 ppm (t, J=5.9Hz, 2H); 3.00 ppm (t, J=6.9Hz, 2H); 2.87 ppm (t, J=5.9Hz, 2H); 2.45 ppm (s, 6H); 3.29 ppm (s, 6H);
(51)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
CDCl3중1H-NMR (200MHz) 8.29 ppm (dd, J=1.8Hz, J=3.8Hz, 1H); 8.16 ppm (dd, J=18Hz, J=7.8Hz, 1H); 7.10 ppm (dd, J=4.7Hz, J=7.3Hz, 1H); 6.97 ppm (d, J=8.8Hz, 1H); 6.89ppm (d, J=8.8Hz, 1H); 4.41 ppm (t, J=7.1Hz, 2H); 3.33 ppm (t,J=6.1Hz, 2H); 3.04 ppm (t, J=7.1Hz, 2H); 2.71 ppm (m, 6H); 2.33 ppm (s, 6H); 1.05 ppm (t, 6H);
(52)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
(53)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
(54)N'-[2-[2-(히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
(55)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
(56)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
(57)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
(58)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
(59)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
(60)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
(61)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
(62)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
(63)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
(64)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
(65)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
(66)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
(67)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
(68)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
(69)N-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
(70)N-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
(71)N-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
(72)N-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일] -2-아미노에탄올;
(73)N-[2-[2-(히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-c d]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
(74)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
(75)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
(76)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
(77)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
(78)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
(79)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
(80)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
(81)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
(82)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
(83)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
(84)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
(85)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
(86)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
(87)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
(88)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
(89)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
(90)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
(91)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
(92)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
(93)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
(94)N-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
(95)N-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
(96)N-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
(97)N-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
(98)N-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
실시예 10. 화합물 (I) D=-NHCO-CH2-NR2R3
제조예 7 또는 8에 따라 제조된 적절한 화합물의 클로로포름 용액으로부터 출발하여, 건조 가스상 염화수소를 이용하여 N-BOC 보호기를 제거함으로써, 다음의 화합물들을 염산염으로서 얻는다:
(1)N'-[2-(2-디메틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[3',2':5, 6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
D2O중1H N.M.R. (200MHz) 3.0ppm (s, 6H); 3.81 ppm (t, 2H); 4.13 ppm (t, 2H)l 4.80 ppm (s, 2H); 7.30 ppm (m, 3H); 8.30 ppm (m, 2H);
(2)N'-[2-(2-디메틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
(3)N'-[2-(2-디메틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[4',3':5, 6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
(4)N'-[2-(2-디메틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[2',3':5, 6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
(5)N'-[2-(2-디에틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[3',2':5, 6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
(6)N'-[2-(2-디에틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[3',4':5, 6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
(7)N'-[2-(2-디에틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[4',3':5, 6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
(8)N'-[2-(2-디에틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[2',3':5, 6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
(9)N'-[2-(2-메틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
(10)N'-[2-(2-메틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
(11)N'-[2-(2-메틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
(12)N'-[2-(2-메틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
(6)N'-[2-(2-디에틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[3',4':5, 6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
(7)N'-[2-(2-디에틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[4',3':5, 6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
(13)N'-[2-아미노에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
(14)N'-[2-아미노에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
(15)N'-[2-아미노에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
(16)N'-[2-아미노에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
(17)N'-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도 [3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
(18)N'-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도 [3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
(19)N'-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도 [4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
(20)N'-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도 [2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸,
실시예 11. 화합물 (I), D=니트로
실시예 1, 3 또는 4에 설명된 방법에 따라, 적절한 중간체로부터 출발하여, 다음의 니트로 유도체를 얻는다:
(1)N,N-디에틸-5-니트로-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민,
CDCl3중1H N.M.R. (200MHz) 9.38 ppm (s, 1H); 8.50 ppm (d, J=5.7Hz, 1H); 8.23 ppm (d, J=9.3Hz, 1H); 7.45 ppm (d, J=5.4Hz, 1H); 7.11 ppm (d, J=9.3Hz, 1H); 4.45 ppm (t, J=6.4Hz, 2H); 2.98 ppm (t, J=6.4Hz, 2H); 2.54 ppm (q, J=7.1Hz, 4H); 0.92 ppm (t, J=7.1Hz, 6H);
(2)N,N-디에틸-5-니트로-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민, 융점 132-133℃ ．
CDCl3중1H N.M.R. (200MHz) 8.56 ppm (dd, J=1.7Hz, J=4.6Hz, 1H); 8.43 ppm (dd, J=1.7Hz, J=7.8Hz, 1H); 8.25 ppm (d, J=9.3Hz, 1H); 7.33 ppm (dd, J=4.6Hz, J=7.8Hz, 1H); 7.08 ppm (d, J=9.3Hz, 1H); 4.44 ppm (t, J=6.4Hz, 2H); 2.98 ppm (t, J=6.4Hz, "h9; 2.54 ppm (q, J=7.1Hz, 4H); 0.94 ppm (t, J=7.1Hz, 6H);
(3)N,N-디메틸-5-니트로-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민,
(4)N,N-디에틸-5-니트로-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민,
(5)N,N-디메틸-5-니트로-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민,
(6)N,N-디에틸-5-니트로-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민,
(7)N-메틸-5-니트로-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민,
(8)N-메틸-5-니트로-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민,
(9)N-메틸-5-니트로-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민,
(10)N-메틸-5-니트로-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민
(11)5-니트로-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민,
(12)5-니트로-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민,
(13)5-니트로-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민,
(14)5-니트로-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민,
(15)N-히드록시에틸-5-니트로-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민,
(16)N-히드록시에틸-5-니트로-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민,
(17)N-히드록시에틸-5-니트로-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민,
(18)N-히드록시에틸-5-니트로-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민,
실시예 12. 화합물 (I), D=아미노
실시예 2 또는 5에 설명된 방법에 따라, 실시예 11의 니트로 유도체로부터 출발하여, 다음 아미노 유도체들을 얻는다;
(1)N,N-디에틸-5-아미노-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민,
CDCl3중1H N.M.R. (200MHz) 9.09 ppm (s, 1H); 8.24 ppm (d, J=5.5Hz, 1H); 7.13 ppm (d, J=5.5Hz, 1H); 6.88 ppm (d, J=8.6Hz, 1H); 6.77 ppm (d, J=8.6Hz, 1H); 4.31 ppm (t, J=7.9Hz, 2H); 3.33 ppm (br s, 2H); 2.92 ppm (t, J=7.0Hz, 2H); 2.58 ppm (q, J=7.1Hz, 4H); 1.01 ppm (t, J=7.1Hz, 6H);
(2)N,N-디에틸-5-아미노-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
(3)N,N-디메틸-5-아미노-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
(4)N,N-디에틸-5-아미노-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
(5)N,N-디메틸-5-아미노-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
(6)N,N-디에틸-5-아미노-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
(7)N-메틸-5-아미노-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
(8)N-메틸-5-아미노-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
(9)N-메틸-5-아미노-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
(10)N-메틸-5-아미노-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민
(11)5-아미노-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
(12)5-아미노-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
(13)5-아미노-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
(14)5-아미노-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
(15)N-히드록시에틸-5-아미노-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
(16)N-히드록시에틸-5-아미노-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
(17)N-히드록시에틸-5-아미노-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
(18)N-히드록시에틸-5-아미노-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민.
IC50(μg/ml)
구 조 실 시 예 L1210 S180 LoVo LoVo/Dx
7 0.0125 0.058 0.027 16.8
6 0.008 0.028 2.4 2.6
실시예 10화합물 1 0.03 0.22 n.d. n.d.
실시예 9화합물 30 0.014 0.058 n.d. n.d.
실시예 10화합물 2 n.d. n.d. 0.04 0.21
8 0.0016 0.0029 0.008 0.26
5 0.0030 0.0066 0.016 0.027
실시예 12화합물 1 0.0015 0.0031 0.036 0.094
IC50(μg/ml)
구 조 실 시 예 L1210 S180 LoVo LoVo/Dx
CI-941 -- n.d. n.d. 0.053 44.5
독소루비신 -- n.d. n.d. 0.58 53.8
미톡산트론 -- n.d. n.d. 0.024 0.67
n.d.=측정하지 않음
IC50은 종양 세포 성장을 50% 억제시키는 약물의 농도이다.
LOVO 및 LOVO/DX에 대한 세포독성을 약물 노출 1시간 후 MTT 분석에 의해 측정 하였다.
IC50(μg/ml)
구 조 실 시 예 L1210 S180 LoVo LoVo/Dx
실시예 11화합물 1 0.00061 0.0031 0.027 n.d.
4 0.00062 0.0032 n.d. n.d.
3 0.05 0.14 n.d. n.d.
실시예 11화합물 2 0.2 0.22 n.d. n.d.
1 0.08 0.17 n.d. n.d.
n.d.=측정하지 않음
IC50은 종양 세포 성장을 50% 억제시키는 약물의 농도이다.
LOVO 및 LOVO/DX에 대한 세포독성을 약물 노출 1시간 후 MTT 분석에 의해 측정 하였다.

Claims (14)

  1. 유리염기 및 이의 제약학적으로 허용가능한 산염형태의 하기 일반식(1)의 화합물
    (1)
    식중에서, X, Y, Z 또는 T중의 하나는 질소(=N-)이고 나머지는 =CH-그룹이며;
    D는 니트로- 또는 -NH-A이며, 여기서 A는 수소, -CO-CH2-NR2R3, C1-C10알킬로 이루어진 그룹에서 차례로 선택되고; C2-C10알킬은 OR1및 -NR2R3로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환기를 가지며; C2-C10알킬은 하나 또는 두 개의 산소 원자 또는 하나의 -NR4그룹에 의해 단절되고 하나 또는 두 개의 히드록시(OH) 또는 -NR2R3에 의해 임의로 치환되며;
    B는 C1-C10알킬;OR1및 -NR2R3로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기를 가진 C2-C10알킬; 하나 또는 두 개의 산소원자나 하나의 -NR4-그룹에 의해 단절되고 하나 또는 두 개의 히드록시(OH) 또는 -NR2R3그룹에 의해 임의로 치환된 C2-C10알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고;
    R1은 수소, C1-C6알킬, -S(O2)R5, NR2R3로 임의로 치환된 C2-C6알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고;
    R2및 R3는 동일하거나 상이하며 수소, C1-C10알킬, 하나 또는 두 개의 히드록시 (OH)그룹으로 치환된 C2-C10알킬로 이루어진 그룹에서 선택되거나 또는 R2및 R3가 결합되는 질소원자와 함께 취해져서 황, 산소 또는 질소와 같은 다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원소 방향족 또는 비방향족 헤테로 씨클릭 고리를 형성하고;
    R4는 수소, C1-C10알킬, C2-C10히드록시알킬, -NR2R3로 치환된 C2-C10알킬이고;
    R5는 C1-C10알킬, 페닐, 페닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, C1-C10알킬이 메틸, 에틸, n-프로필, sec-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 페닐알킬이 4-메틸페닐인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, -NR2R3치환기가 1-이미다졸릴, 4-히드록실-1-이미다졸릴, 2-이미노-1(3H)-이미다졸릴, 1-피롤릴, 1-티트라히드로피롤릴, 1-피라졸릴, 4-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-(4-메틸)피페라지닐, 1-(4-벤질)페페라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  5. 하기의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제 1항의 화합물.
    (1)N,N-디메틸-5-니트로-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (2)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
    (3)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
    (4)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일] -1,2-에탄디아민;
    (5)N'-[2-[2-(히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2- cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
    (6)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
    (7)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
    (8)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
    (9)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
    (10)N'-[2-[2-(히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2- cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
    (11)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
    (12)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
    (13)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
    (14)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
    (15)N'-[2-[2-(히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2- cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
    (16)N-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
    (17)N-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
    (18)N-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
    (19)N-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일] -2-아미노에탄올;
    (20)N-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2 -cd]인다졸-5-일] -2-아미노에탄올;
    (21)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
    (22)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
    (23)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
    (24)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
    (25)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
    (26)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
    (27)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
    (28)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
    (29)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
    (30)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
    (31)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
    (32)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
    (33)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
    (34)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
    (35)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
    (36)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
    (37)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
    (38)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
    (39)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
    (40)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
    (41)N-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
    (42)N-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
    (43)N-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
    (44)N-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일] -2-아미노에탄올;
    (45)N-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
    (46)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
    (47)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
    (48)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
    (49)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
    (50)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
    (51)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
    (52)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
    (53)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
    (54)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
    (55)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
    (56)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
    (57)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
    (58)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
    (59)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
    (60)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
    (61)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
    (62)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
    (63)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
    (64)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
    (65)N-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
    (66)N-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
    (67)N-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
    (68)N-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일] -2-아미노에탄올;
    (69)N-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-c d]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
    (70)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
    (71)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
    (72)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
    (73)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
    (74)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
    (75)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
    (76)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
    (77)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
    (78)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
    (79)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-1,2-에탄디아민;
    (80)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
    (81)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
    (82)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
    (83)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
    (84)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-메틸-1,2-에탄디아민;
    (85)N'-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
    (86)N'-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
    (87)N'-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
    (88)N'-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
    (89)N'-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-N-히드록시에틸-1,2-에탄디아민;
    (90)N-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
    (91)N-[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
    (92)N-[2-[2-(메틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
    (93)N-[2-[2-아미노에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올;
    (94)N-[2-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-5-일]-2-아미노에탄올.
  6. 하기의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제 1항의 화합물.
    (1)N'-[2-(2-디메틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[3',2':5, 6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸;
    (2)N'-[2-(2-디메틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸;
    (3)N'-[2-(2-디메틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[4',3':5, 6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸;
    (4)N'-[2-(2-디메틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[2',3':5, 6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸;
    (5)N'-[2-(2-디에틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[3',2':5, 6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸;
    (6)N'-[2-(2-디에틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[3',4':5, 6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸;
    (7)N'-[2-(2-디에틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[4',3':5, 6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸;
    (8)N'-[2-(2-디에틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[2',3':5, 6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸;
    (9)N'-[2-(2-메틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸;
    (10)N'-[2-(2-메틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸;
    (11)N'-[2-(2-메틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸;
    (12)N'-[2-(2-메틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸;
    (6)N'-[2-(2-디에틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[3',4':5, 6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸;
    (7)N'-[2-(2-디에틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[4',3':5, 6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸;
    (13)N'-[2-아미노에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸;
    (14)N'-[2-아미노에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸;
    (15)N'-[2-아미노에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸;
    (16)N'-[2-아미노에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸;
    (17)N'-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도 [3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸;
    (18)N'-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도 [3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸;
    (19)N'-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도 [4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸;
    (20)N'-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-5-(2'-아미노-아세틸아미노)-2H-피리도 [2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸.
  7. 하기의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제 1항의 화합물.
    (1)N,N-디에틸-5-니트로-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (2)N,N-디에틸-5-니트로-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (3)N,N-디메틸-5-니트로-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (4)N,N-디에틸-5-니트로-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (5)N,N-디메틸-5-니트로-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (6)N,N-디에틸-5-니트로-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (7)N-메틸-5-니트로-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (8)N-메틸-5-니트로-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (9)N-메틸-5-니트로-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (10)N-메틸-5-니트로-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (11)5-니트로-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (12)5-니트로-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (13)5-니트로-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (14)5-니트로-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (15)N-히드록시에틸-5-니트로-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (16)N-히드록시에틸-5-니트로-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (17)N-히드록시에틸-5-니트로-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (18)N-히드록시에틸-5-니트로-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
  8. 하기의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제 1항의 화합물.
    (1)N,N-디에틸-5-아미노-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (2)N,N-디에틸-5-아미노-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (3)N,N-디메틸-5-아미노-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (4)N,N-디에틸-5-아미노-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (5)N,N-디메틸-5-아미노-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (6)N,N-디에틸-5-아미노-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (7)N-메틸-5-아미노-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (8)N-메틸-5-아미노-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (9)N-메틸-5-아미노-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (10)N-메틸-5-아미노-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민
    (11)5-아미노-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (12)5-아미노-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (13)5-아미노-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (14)5-아미노-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (15)N-히드록시에틸-5-아미노-2H-피리도[3',4':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (16)N-히드록시에틸-5-아미노-2H-피리도[3',2':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (17)N-히드록시에틸-5-아미노-2H-피리도[4',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민;
    (18)N-히드록시에틸-5-아미노-2H-피리도[2',3':5,6]티오피라노[4,3,2-cd]인다졸-2-에탄아민.
  9. (a) 일반식(3)의 화합물과 일반식(4)의 히드라진을 반응시켜 일반식(2)의 화합물을 수득하는 것으로 구성되는 일반식(1) 화합물의 제조방법.
    (3)
    식중에서, X, Y, Z 및 T는 제 1항에 정의된바와 같고, U는 F 또는 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
    H2N-NH-B' (4)
    식중에서, B'는 일반식(1)에서 정의되어 있는 B와 동일하거나 또는 B'에 임의로 존재하는 1차 또는 2차 아민 및 히드록시 그룹에 대한 보호그룹을 제거함으로써 B로 전환될 수 있다.
    (2)
    식중에서, X, Y, Z, T 및 B'는 상기에 정의된 바와 같다.
  10. 제 9항에 있어서, 임의로 존재하는 보호그룹을 제거하는 단계를 추가로 포함하여 D가 니트로 그룹인 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
  11. 제 9항에 있어서,
    (a) 중간체(2)의 니트로그룹을 환원시켜 일반식(2a)의 중간체를 수득하는 단계:
    (2a)
    (b)임의로 존재하는 보호그룹을 제거함으로써 D가 아미노 그룹인 일반식(1)의 화합물로 전환시키는 단계:
    를 추가로 포함하는 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
  12. 제 1항의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 부형제로 구성되는 제약학적 조성물.
  13. 제 1항의 화합물의 항종양 활성 유효량을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 치료를 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법.
  14. 항종양성 화합물로서 제 1항의 화합물을 사용하는 방법.
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