DE68926473T2

DE68926473T2 - Mittel zur Konservierung oder Wiederherstellung der gesunden Haut

Info

Publication number: DE68926473T2
Application number: DE68926473T
Authority: DE
Inventors: Gerard Frans Maria Cauwenbergh; Brabander Marc Joris De
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1988-03-28
Filing date: 1989-03-21
Publication date: 1996-10-02
Anticipated expiration: 2009-03-22
Also published as: DK175695B1; PT90134B; DE68926473D1; EP0335442A2; IE73206B1; IL89749A; GR3019926T3; PH26635A; DK146589D0; KR890014089A; JPH029808A; ES2087072T3; JP2747317B2; CA1331140C; ATE137964T1; EP0335442B1; ZA892231B; DK146589A; NZ228447A; EP0335442A3

Description

Die Integrität der Haut kann durch Erscheinungen wie Falten, Striae und Kebide gestört Bein. Obwohl diese Erscheinungen im allgemeinen keine ernsthaften medizinischen Probleme stellen, werden sie häufig als Unannehmuchkeiten betrachtet, die mehr oder weniger starke soziale Folgen haben.
Es wurde nun völlig überraschend gefunden, daß Verbindungen mit serotoninantagonistischer Wirkung zur Erhaltung und Wiederherstellung der Haut verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung mit serotoninantagonistischer Wirkung zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Erhaltung und Wiederherstellung der Integrität einer durch Striae, Falten, Kebide oder Narben gestörten Haut, wobei es sich um eine Verbindung der Formel
eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder deren mögliche stereoisomerische Formen handelt; worin
R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyl bedeutet;
Alk C&sub1;&submin;&sub4;alkandiyl bedeutet;
Q einen Rest der Formel

bedeutet,

worin y¹ und y² jeweils unabhängig O oder S bedeuten;
R² Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyloxy bedeutet;
R³ Wasserstoff oder Halogen bedeutet; oder
Q einen Rest der Formel
bedeutet,
worin R&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyl bedeutet;
Z -S-, -CH&sub2;- oder -CR&sup5;=CR&sup6;- bedeutet; worin R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl bedeuten; und A einen zweiwertigen Rest -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- oder CR&sup7;=CR&sup8;- bedeutet, worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Amino oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyl bedeuten;
R¹ einen Rest der Formel
-X-AR (c)
bedeutet,
worin Ar Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, wobei dieses substituierte Phenyl eine Aminogruppe und/oder 1, 2 oder 3 Halogenatome trägt; und
worin X
bedeutet; worin R&sup9; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyl und
q die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet; oder
R¹ einen Rest der Formel
bedeutet, worin R¹&sup0; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyl bedeutet;
R¹¹, R¹² und R¹³ jeweils unabhängig Wasserstoff oder Halogen bedeuten;
oder R¹ einen Rest der Formel
bedeutet, worin A O oder S bedeutet; und R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyl bedeuten.
Im Zusammenhang mit den obigen Definitionen stellt der Ausdruck Halogen einen Oberbegriff für Fluor, Chlor, Brom und Jod dar; geradkettige und verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, Propyl, 2-Methylpropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl usw. sind durch den Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl" definiert; und "C&sub1;&submin;&sub4;Alkandiyl" soll zweiwertige geradkettige oder verzweigte Alkandiylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassen.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), bei denen R¹ einen Rest der Formel (c) darstellt.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen bevorzugten Verbindungen der Formel (I), bei denen Q einen Rest der Formel (a) bedeutet, worin sowohl Y¹ als auch Y² ein Sauerstoffatom und sowohl R² als auch R³ Wasserstoff bedeuten; oder bei denen Q einen Rest der Formel (b) bedeutet, worin R&sup4; Methyl bedeutet, Z -CR&sup5;=CR&sup6;- bedeutet, worin R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl bedeuten, A -CR&sup7;=CR&sup8;- bedeutet, worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl bedeuten; und/oder bei denen im Rest (c) X C-O und Ar Halogensubstituiertes Phenyl bedeuten.
Die ganz besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend 3- [2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,4(1H,3H- chinazolindion, wobei diese Verbindung gattungsmäßig mit Ketanserin bezeichnet wird, sowie 3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,7-dimethyl-4H-pyrido-[1,2- a]-pyrimidin-4-on sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel (I) können als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze verwendet werden. Letztere können bequem dadurch erhalten werden, daß man die Basenform mit geeigneten Säuren, wie z.B. anorganischen Säuren, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure usw., und Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw.; oder organischen Säuren, wie z.B. Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfamidsäure, 2- Hydroxybenzoesäure, 2-Amino-2-hydroxybenzoesäure und ähnlichen Säuren versetzt.
Besonders wertvolle Verbindungen der Formel (I) sind als Serotoninantagonisten bekannt und ihre Herstellung sowie ihre pharmazeutischen Eigenschaften wurden in den US-Patenten Nr. 4 335 127, 4 342 870, 4 443 451, 4 665 075 und 4 804 663 beschrieben.
Die obengenannten serotoninantagonistischen Verbindungen werden ganz besonders bevorzugt in Form geeigneter Produkte angewendet, insbesondere Produkte, die üblicherweise für die topische Verabreichung von Arzneimitteln oder kosmetischen Produkten verwendet werden. Die obengenannten Produkte enthalten den Wirkstoff sowie einen hautverträglichen Träger. Sie können in verschiedensten Formen vorliegen, wie zum Beispiel festen Formen, z.B. als Pulver; flüssigen Formen, z.B. als Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder öligen Medien; oder als halbflüssige Formulierungen, z.B. Cremes, Gelees, Pasten, Salben oder Balsamprodukte.
Zu Produkten dieser Art gehören weiterhin Kosmetikpräparate, wie zum Beispiel wäßrige Pflegezubereitungen, Packungen, Lotionen, Hautmilchprodukte oder milchige Lotionen. Die obengenannten Präparate können daher außer dem Wirkstoff Komponenten enthalten, die üblicherweise bei solchen Präparaten verwendet werden, zum Beispiel Öle, Fette, Wachse, Tenside, Feuchthaltemittel, Verdickungsmittel, Antioxidantien, Viskositätsstabilisatoren, Chelatbildner, Puffer, Konservierungsmittel, Parfums, Farbstoffe und niedrige Alkanole. Gewünschtenfalls können zusätzliche Bestandteile in die Produkte eingearbeitet werden, z.B. entzündungshemmende Mittel antibakterielle und antimykotische Substanzen, Desinfektionsmittel, Vitamine, Sonnenschutzmittel, Mittel gegen Akne, Antibiotika usw.
Zu den Ölen gehören zum Beispiel Fette und Öle wie Olivenöl, sowie hydrierte Öle; Wachse wie z.B. Bienenwachs und Wollwachs; Kohlenwasserstoffe wie z.B. Paraffinöl, mikrokristallines Wachs oder Squalan; Fettsäuren wie z.B. Stearinsäure und Ölsäure; Alkohole, wie z.B. Cetylalkohol, Stearylalkohol, Lanolinalkohol und Hexadecanol; sowie Ester, wie z.B. Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat und Butylstearat. Als Tenside können beispielsweise die folgenden genannt werden: anionische Tenside, wie z.B. Natriumstearat, Natriumcetylsulfat, Polyoxyethylenlauryletherphosphat, Natrium-N-acylglutamat; kationische Tenside, wie z.B. Stearyldimethylbenzylammoniumchlorid und Stearyltrimethylammoniumchlorid; ampholytische Tenside, wie z.B. Alkylaminoethylglycinhydrochlond-Lösungen und Lecithin; sowie nichtionogene Tenside, wie z.B. Glycerinmonostearat, Sorbitanmonostearat, Saccharose-Fettsäureester, Propylenglykolmonostearat, Polyoxyethylen-Oleylether, Polyethylenglykolmonostearat, Polyoxyethylen-Sorbitan-Monopalmitat, Polyoxyethylen-Kokosfettsäuremonoethanolamid, Polyoxyethylenpolyoxypropylenglykol (z.B. die unter der Handelsbezeichnung "Pluronic" erhältlichen Produkte), Polyoxyethylenrizinusöl sowie Polyoxyethylenlanolin. Zu den Feuchthaltemitteln gehören zum Beispiel Glycerin, 1,3-Butylenglykol und Propylenglykol; zu den niedrigen Alkoholen gehören zum Beispiel Ethanol und Isopropanol; zu den Verdickungsmitteln gehören z.B. Xanthangummi, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol sowie Natriumcarboxymethylcellulose; zu den Antioxidantien gehören z.B. butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol, Gallensäurepropylester sowie Zitronensäureethoxyquin; zu den Chelatbildnern gehören zum Beispiel EDTA-Di-Na-Salz sowie Ethanhydroxydiphosphat; zu den Puffern gehören zum Beispiel Zitronensäure, Natriumzitrat, Borsäure, Borax sowie Dinatriumhydrogenphcsphat; und zu den Konservierungsmitteln gehören z.B. Parahydroxybenzoesäuremethylester, Parahydroxybenzoesäureethylester, Dehydroessigsäure, Salicylsäure und Benzoesäure.
Zur Herstellung von Salben, Cremes, wäßrigen Pflegezubereitungen, Hautmilchprodukten u.ä. werden in den obengenannten Produkten üblicherweise 0,01 bis 10%, insbesondere 0,1 bis 5%, ganz besonders 0,2 bis 2,5% Wirkstoff vorliegen, wobei es sich bei diesem Wirkstoff vorzugsweise um Ketanserin handelt. In Salben oder Cremes setzt sich der Träger zum Beispiel aus 1 bis 20%, insbesondere 5 bis 15%, Feuchthaltemittel und 0,1 bis 10%, insbesondere 0,5 bis 5%, Verdickungsmittel und Wasser zusammen; der obengenannte Träger kann sich jedoch aus 70 bis 99%, inbesondere 20 bis 95%, Tensid, 0 bis 20%, insbesondere 2,5 bis 15%, Fett; oder aus 80 bis 99,9%, insbesondere 90 bis 99%, Verdickungsmittel; oder 5 bis 15% Tensid, 2-15% Feuchthaltemittel, 0 bis 80% Öl, sehr kleinen (< 2%) Mengen Konservierungbmittel, Farbstoff und/oder Parfum, sowie Wasser, zusammensetzen. Bei einer wäßrigen Pflegezubereitung setzt sich der Träger zum Beispiel aus 2 bis 10% niedrigem Akohol, 0,1 bis 10%, inbesondere 0,5 bis 1%, Tensid, 1 bis 20%, insbesondere 3 bis 7%, Feuchthaltemittel, 0 bis 5% Puffer, Wasser sowie kleinen Mengen (< 2%) Konservierungsmittel, Farbstoff und/oder Parfum zusammen. Bei einer Hautmilch setzt sich der Träger üblicherweise aus 10-50% Öl, 1-10% Tensid, 50-80% Wasser und 0 bis 3% Konservierungsmittel und/oder Parfum zusammen. Bei den obengenannten Präparaten bedeutet % Gewichts-%. Bei dem in den obengenannten Präparaten erwähnten Feuchthaltemittel, Tensid, Öl usw. kann es sich um irgendeine derartige Komponente handeln, die in der Kosmetiktechnik verwendet wird, jedoch vorzugsweise um eine oder mehrere der obengenannten Komponenten. Stellen weiterhin bei den obengenannten Produkten eine oder mehrere Komponenten den Hauptteil des Produkts dar, so können die anderen Bestandteile natürlich nicht in den angegebenen Maximalkonzenträtionen vorliegen und machen daher den Rest der Produktbestandteile aus.
Bei besonderen erfindungsgemäßen Produkten sind die Wirkstoffe der Formel (I) in liposomhaltigen Produkten formuliert. Liposomen werden durch amphipatische Moleküle, wie z.B. polare Lipide, zum Beispiel Phosphatidylcholine, Ethanolamine und Serine, Sphingomyeline, Cardiolipine, Plasmalogene, Phosphatidylsäuren und Cerebioside, gebildet. Liposomen werden dann gebildet, wenn Phospholipide oder andere geeignete amphipatische Moleküle in Wasser oder in wäßrigen Lösungen quellen gelassen werden, wodurch sie Flüssigkristalle bilden, die meistens über eine Mehrfachschichtstruktur aus vielen Doppelschichten, die voneinander durch wäßriges Material getrennt sind, verfügen. Von einer anderen Liposomenart ist bekannt, daß sie aus einer einzigen Doppelschicht besteht, die wäßrige Substanzen verkapselt, was auch als unilamellares Vesikel bezeichnet werden kann. Enthält die wäßrige Phase während des Quellens der Lipide wasserlösliche Substanzen, so werden letztere zwischen den Lipid Doppelschichten gefangen.
Wasserlösliche Wirkstoffe wie zum Beispiel die meisten Salzformen der Verbindungen der Formel (I) sind in den wäßrigen Räumen zwischen den Molekularschichten verkapselt. Lipidlösliche Wirkstoffe, z.B. die meisten Basenformen der Verbindungen der Formel (I) werden in die Lipidschichten eingebaut, obwohl polare Kopfgruppen aus der Schicht in den wäßrigen Raum ragen können. Diese Verbindungen können durch eine Vielzahl von Verfahren verkapselt werden. Bei dem am häufigsten verwendeten Verfahren wird durch Verdunsten eines organischen Lösungsmittels ein dünner Phospholipidfilm auf den Wänden eines Kolbens abgeschieden. Wird dieser Film in einem geeigneten wäßrigen Medium dispergiert, so bilden sich multilamellare Liposomen (auch als Grobliposomen bezeichnet). Bei geeigneter Ultraschallbehandlung bilden die Grobliposomen kleinere, ähnlich geschlossene Vesikel.
Wasserlösliche Wirkstoffe werden üblicherweise dadurch eingebaut, daß man den abgeschiedenen Film in einer wäßrigen Lösung der Verbindung dispergiert. Die nicht verkapselte Verbindung wird dann durch Zentrifugation, Chromatographie, Dialyse oder ein anderes geeignetes Verfahren entfernt. Lipidlösliche Wirkstoffe werden üblicherweise dadurch eingebaut, daß man sie vor dem Abscheiden des Filmes in dem organischen Lösungsmittel mit dem Phospholipid löst. Wenn die Löslichkeit dieser Substanzen in der Lipidphase nicht überstiegen wird oder wenn die vorliegende Menge nicht über derjenigen liegt, die an das Lipid gebunden werden kann, so enthalten die nach dem obigen Verfahren hergestellten Liposomen üblicherweise den Hauptteil der Substanz an die Lipid- Doppeischichten gebunden; ein Abtrennen der Liposomen von der nicht verkapselten Substanz ist nicht erforderlich.
Ein besonders günstiges Verfahren zur Herstellung von Formen der Wirkstoffe gemäß Formel (I), die als Liposomen formuliert sind, ist das in EP-A-253 619 beschriebene Verfahren. Bei diesem Verfahren stellt man einzelne Doppeischicht-Liposome, die Wirkstoffe verkapseit enthalten, dadurch her, daß man die Lipidkomponente, die der Vorläufer der Liposomen ist, in einem organischen Medium löst und die organische Lösung des Lipidbestandteils unter Druck in eine wäßrige Komponente unter gleichzeitigem Vermischen der organischen und der wäßrigen Komponenten mit einem Hochleistungshomogenisator oder Mischgerät einspritzt, worauf spontan Liposomen gebildet werden.
Die einzelnen zweischichtigen Liposomen, die einen Wirkstoff der Formel (I) verkapselt enthalten, können direkt oder in einem zur topischen Verabreichung geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Träger verwendet werden. Die Viskosität der Liposomen läßt sich durch Zusatz eines oder mehrerer geeigneter Verdickungsmittel wie zum Beispiel Xanthangummi, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und deren Mischungen erhöhen. Die wäßrige Komponente kann entweder nur aus Wasser bestehen oder Elektrolyte, gepufferte Systeme und weitere Bestandteile wie zum Beispiel Konservierungsmittel enthalten. Zu den geeigneten Elektrolyten, die verwendet werden können, gehören Metallsalze, wie Alkali- und Erdalkalisalze. Bevorzugt als Metallsalze sind Calciumchlorid, Natriumchlorid und Kaliumchlorid. Die Konzentration des Elektrolyten kann im Bereich von null bis 260 mM, vorzugsweise 5mM bis 160 mM, liegen. Die wäßrige Komponente wird in ein geeignetes Gefäß eingebracht, mit Hilfe dessen durch starkes Verwirbeln der organischen Komponente während des Einspitzvorgangs homogenisiert werden kann. Die beiden Komponenten können innerhalb des Gefäßes homogenisiert werden oder der wäßrige und der organische Bestandteil können wahlweise getrennt in ein außerhalb des Gefäßes befindliches Mischgerät eingespritzt werden. Im letzteren Fall werden die Liposomen im Mischgerät gebildet und dann zum Sammeln in ein zweites Gefäß überführt.
Die organische Komponente besteht aus einem geeigneten nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol, Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykol, sowie einem in diesem Lösungsmittel löslichen, geeigneten Phospholipid. Zu den geeigneten Phospholipiden, die verwendet werden können, gehören Lecithin, Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatydylserin, Phosphatidylinosit, Lysophosphatidylcholin und Phosphatidylglycerin. Weitere lipophile Zusatzstoffe können zwecks selektiver Abände rung der Liposomeneigenschaften verwendet werden. Zu diesen weiteren Zusatzstoffen gehören zum Beispiel Stearylamin, Phosphatidylsäure, Tocopherol, Cholesterin und Lanolinextrakte.
Die Verwendung mikronisierter Formen des Wirkstoffs, d.h. Material mit einer durchschnittlichen Korngröße unter 10 Mikrometer, kann von Vorteil sein, da die große Oberfläche das Lösen der Liposomenkomponenten erleichtert.
Zusätzlich kann die organische Komponente mit weiteren Bestandteilen versetzt sein, die eine Oxidation der Phospholipide verhindern können. Zu diesen weiteren Bestandteilen gehören zum Beispiel Tocopherol, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Ascorbylpalmitat und Ascorbyloleat. Weiter können auch Konservierungsmittel wie Benzoesäure, Methylparaben und Propylparaben zugegeben werden.
Diejenigen Formen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, die als Liposomen formuliert sind, insbesondere diejenigen, die nach dem oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung solcher als Liposomen formulierten Formen erhalten wurden, können als solche oder in Kombination mit irgendeinem der obengenannten Träger zur Herstellung von Salben, Cremes, Gelees, wäßrigen Pflegezubereitungen usw. verwendet werden.
Abgesehen von den oben beschriebenen Produkten kann man auch Abdeckungen verwenden, z.B. Pflaster, Bandagen, Verbände, Gazebausche usw., die eine geeignete Menge eines wie oben beschriebenen Produkts enthalten. In manchen Fällen kann man Pflaster, Bandagen, Verbände, Gazebausche usw. verwenden, die mit einer flüssigen wirkstoffhaltigen Formulierung impragniert oder beträufelt worden sind, z.B. mit einer keimfreien wäßrigen Lösung, oder die mit einem pulverförmigen festen Produkt bestreut oder mit einem halbflüssigen Produkt bestrichen, bedeckt oder beschichtet wurden.
Der Wirkstoff der Formel (I) läßt sich auch durch Iontophorese oder durch lokale Injektion, z.B. mit einer Spritze oder einem Dermojet-Gerät, verabreichten. Bei den letztgenannten Verabreichungsverfahren ist es günstig, wenn das Produkt in flüssiger Form vorliegt. Bei auf Iontophorese basierender Verabreichung wird man flüssige Formulierungen verwenden, die Säureadditionssalze der Wirkstoffe der Formel (I) enthalten.
Der oben verwendete Ausdruck "Haut", auch als Cutis bezeichnet, soll als äußere Abdeckung oder Hülle des Körpers verstanden werden, die aus Dermis und Epidermis besteht. Als Störungen der Integrität der Haut sind alle Arten von Hautstriae, wie Striae atrophicae, Striae albicantes, sowie Striae, die mit Gewiöhtszunahme während der Schwangerschaft (Striae gravidarum) oder Gewichtszunahme und anschließender Gewichtsabnahme, Auszehrung, raschem Wachstum, z.B. während der Pubertät oder Adoleszenz, in Zusammenhang stehen, zu nennen. Zu weiteren Störungen gehören Falten, insbesondere Fältchen, z.B. im Frühstadium der Hautalterung. Solche Störungen können durch zu starkes Dehnen der Haut (Dehnungsstreifen), Alterung oder den Einfluß von Wind, Wasser, insbesondere Meerwasser, sowie Sonnenlicht verursacht werden. Als weitere störungen der Integrität der Haut sind Kebide und Narben, insbesondere kleine Narben, zu nennen. Beispiele für letztere sind durch Akne verursachte Narben (zum Beispiel durch Akne induzierte tiefliegende Narben), hypertrophische Narben usw.
Weiterhin wird ein Produkt zur Verfügung gestellt, das als Wirkstoff einen Serotoninantagonisten enthält, bei dem es sich vorzugsweise um eine Verbindung der wie oben definierten Formel (I) handelt, sowie einen Träger und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthält. Im allgemeinen kann dieses Produkt 0,01% bis 10%, insbesondere 0,1% bis 5%, Wirkstoff enthalten. Diese Produkte können nach allgemein in der pharmazeutischen Formulierungstechnik gebräuchlichen Verfahren hergestellt werden, z.B. zur Herstellung von Pulvern durch inniges Vermahlen und Mischen der Komponenten; bei Lösungen durch Lösen des Wirkstoffs im flüssigen Medium durch Schütteln oder Rühren, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur; bei halbflüssigen Formulierungen durch Dispergieren des Wirkstoffs im halbflüssigen Träger; sowie ähnliche Methoden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Umfangs der vorliegenden Erfindung in all ihren Ausgestaltungen.

Beispiele

A. Beispiele für Zusammensetzungen

Bei Pluronic L35 , das in den folgenden Beispielen verwendet wird, handelt es sich um ein Varenzeichen für ein Blockpolymer, das Polyoxyethylen- und Polyoxypropyleneinheiten enthält.

Beispiel 1

3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl)ethyl]-2,4(1H,3H- chinazolindion (Ketanserin) 0, 25%ig.
3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]- ethyl]-2,4(1H,3H-chinazolindiontartrat 3,46 mg
Propylenglykol 99,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,6 mg
Wasser 881,9 mg
Das Wasser wird mit dem Wirkstoff Ketanserintartrat unter starkem Rühren versetzt, worauf man die anderen Bestandteile zugibt.

Beispiel 2

3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,7- dimethyl-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-on, 0, 25%ig:
3-(2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinylethyl]-2,7-dimethyl-4H-pyrido(1,2-a]- pyrimidin-4-on 2,5 mg
Propylenglykol 99,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,6 mg
Wasser 881,9 mg

Beispiel 3

mikrofeines Ketanserin 2%
Pluronic L35* 90,5%
Glycerinmonostearat 7,5%

Herstellungsverfahren

Glycerinmonostearat und Pluronic L35* werden in einem doppeiwandigem, mit Mantel versehenem Gefäß vorgelegt und auf ungefähr 65ºC erhitzt. Men rührt, bis man eine homogene klare Flüssigkeit erhält. Diese klare Flüssigkeit wird unter leichtem Rühren auf ungefähr 40ºC abgekühlt. Hierauf bildet sich eine leicht zähe salbenartige Masse.
Während die Mischung homogenisiert wird, wird anschließend Ketanserin durch Anlegen eines Vakuums an das Gefäß in die Salbe gesaugt. Man homogenisiert, bis das Ketanserin in der Salbe gleichmäßig verteilt ist. Die Salbe wird unter leichtem Rühren weiter auf 20-25ºC abgekühlt.

Beispiel 4

mikrofeines Ketanserin 2%
Polyethylenglykol 400 78%
Polyethylenglykol 4000 20%

Herstellungsverfahren

Polyethylenglykol 4000 und Polyethylenglykol 400 werden in einem doppelwandigem, mit Mantel versehenem Gefäß vorgelegt und auf ungefähr 65ºC erhitzt. Man rührt, bis man eine homogene klare Flüssigkeit erhält. Diese klare Flüssigkeit wird unter leichtem Rühren auf ungefähr 40ºC abgekühlt. Hierauf bildet sich eine leicht zähe salbenartige Masse. Während die Mischung homogenisiert wird, wird anschließend Ketanserinpulver durch Anlegen eines Vakuums an das Gefäß in die Salbe gesaugt. Man homogenisiert, bis das Ketanserin in der Salbe gleichmäßig verteilt ist. Die Salbe wird unter leichtem Rühren weiter auf 20-25ºC abgekühlt.

Beispiel 5

Ketanserin 59
Weinsäure 39
wasserfreie Dextrose 50 g
Propylenglykol 51,8 g
Wasser (ad 1 l) 914,2 g

Herstellungsverfahren

50 ml Propylenglykol, 3 g Weinsäure und 5 g Ketanserin werden unter Rühren in 500 ml heißem (90-95ºC) sterilen Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 50 g wasserfreier Dextrose in 250 ml Wasser versetzt. Das Ganze wird mit sterilem Wasser auf 1 l verdünnt, wodurch man ein Flüssigpräparat für Verabreichungen mittels Dermojet-Gerät oder lontophorese erhält.

Beispiel 6

Bei Lipoid S45 , das im folgenden Beispiel erwähnt wird, handelt es sich um ein Warenzeichen für eine Formulierung, die 49,0% Phosphatidylcholin, 48,0% nichtpolare Lipoide, 0,1% DL-α-Tocopherol (Vitamin E) sowie Wasser enthält.
Ketanserintartrat 3,5 mg
Lipod 545 (flüssig) 100,0 mg
Cholesterin 10,0 mg
Methylparaben 2,0 mg
Propylparaben 0,02 mg
Methylcel lulose 15,0 mg
destilliertes Wasser ad 1000,0 mg
Methanol p.a. 400,0 µl
Chloroform p.a. 800,0 µl

Verfahren 1

3,5 mg Ketanserintartrat, 100,0 mg Lipod S54 und 10,0 mg Cholesterin werden unter Rühren in einer Mischung aus 0,4 ml Methanol und 0,8 ml Chloroform gelöst. Die letztgenannten Lösungsmittel werden anschließend im Vakuum abgedampft (Temperatur 40-50ºC) (Lösung 1).
0,02 mg Propylparaben und 2,0 mg Methylparaben werden in destilliertem Wasser mit einer Temperatur von 80-90ºC gelöst (Lösung 2). Diese letztgenannte Lösung 2 wird abgekühlt und zu Lösung 1 durch ein Rohr unter Homogenisieren mit einem geeigneten Hochleistungshomogenisator zugegeben (Lösung 3).
15 mg Methylcellulose werden mit 3 ml destilliertem Wasser mit einer Temperatur von 80-90ºC befeuchtet. Dies wird unter starkem Rühren bei der Homogenisierung zur Lösung 3 gegeben.

Verfahren 2

100 mg Lipoid S45 und 10 mg Cholesterin werden unter Rühren erwärmt, bis man eine klare Lösung erhält (Lösung 1). 2 mg Methylparaben und 0,02 mg Propylparaben werden in destilliertem Wasser bei einer Temperatur von 80-90ºC gelöst. Manm läßt diese Lösung abkühlen und gibt sie dann durch ein Rohr unter Homogenisieren mit einem Hochleistungshomogenisator (Lösung 2) zu Lösung 1. 15 mg Methylcellulose werden mit 3 ml destilliertem Wasser mit einer Temperatur von 80-90ºC befeuchtet. Dies wird unter starkem Rühren während der Homogenisierung zu Lösung 2 gegeben.

B. Klinische Beispiele

Die nützlichen Eigenschaften der beim erfindungsgemäßig Verfahren zu verwendenden serotoninantagonistischen verbindungen bezüglich der Erhaltung und/oder Wiederherstellung der Integrität der Haut lassen sich durch die folgenden Versuche nachweisen.

Beispiel 7

Sechs Patienten mit Dehnungsstreifen (durch Schwangerschaft oder sportliche Betätigung verursachte Striae) wurden mit täglichen Verabreichungen einer Salbe mit 2% Ketanserin (Formulierung wie in Beispiel 3) behandelt. Die Dehnungsstreifen waren über einen Zeitraum von 4 Wochen bis über ein Jahr verhanden gewesen. Nach einem Mindestverabreichnungszeitraum von einem Monat berichteten alle 6 Patienten, daß die Sichtbarkeit und Erscheinung der Striae wesentlich verringert worden war. Vier Patienten mit Kebiden, die für einen Zeitraum von 2 Jahren bis über 10 Jahre verhanden waren, wurden mittels eines Dermojet-Geräts oder durch Iontophorese mit Ketanserinverabreichungen behandelt. Die bei diesen letztgenannten Verabreichungen verwendete Formulierung entsprach Beispiel 5. Bei drei Patienten lag das Keloid prästernal und bei einem Patienten am Rücken. Ketanserin wurde über einen Zeitraum zwischen 3 Wochen und 3 Monaten verabreicht. Bei den 2 Patienten mit der kürzesten Behandlungsdauer wurde eine mittelmäßige Verbesserung der Kebide (verringerte Größe und Härte) beobachtet. Bei zwei Patienten erstreckte sich die Behandlung auf 3 Monate. Bei einem verschwand das Keloid vollkommen. Beim zweiten Patienten wurde eine wesentliche Verkleinerung des Keloids beobachtet.
Sechs Patienten, die zwischen 1 Monat und 1 Jahr unter hypertrophischen Narben gelitten hatten, wurden mit Ketanserin topisch behandelt, und zwar in Form einer Salbe oder mittels eines Dermojet-Geräts oder durch Iontophorese. Der Behandlungszeitraum erstreckte sich auf 2 bis 3,5 Monate. Bei allen Patienten zeigte sich eine Verbesserung oder auch ein vollständiges Verschwinden der Narben. Ein weiterer Patient litt unter tiefliegenden, akneinduzierten Narben im Gesicht. Diese waren 1 Jahr vorhanden gewesen. Durch tägliche topische Anwendungen von 2% Ketanserin über 2,5 Monate wurde die normale Morphologie der Haut praktisch wiederhergestellt. Bei keinem dieser 17 Patienten traten Nebenwirkungen auf.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung mit serotoninantagonistischer Wirkung zur Herstellung eines pharmazeutischen Produkts zur Erhaltung und Wiederherstellung der Integrität einer durch Striae, Falten, Kebide oder Narben gestörten Haut,

wobei es sich bei der Verbindung mit serotoninantagonistischer Aktivität um eine Verbindung der Formel

eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder deren mögliche stereoisomerische Formen handelt; worin

R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyl bedeutet;

Alk C&sub1;&submin;&sub4;alkandiyl bedeutet;

Q einen Rest der Formel

bedeutet,

worin Y¹ und y² jeweils unabhängig O oder S bedeuten;

R² Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyloxy bedeutet;

R³ Wasserstoff oder Halogen bedeutet; oder

Q einen Rest der Formel

bedeutet,

worin R&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyl bedeutet;

Z -S-, -CH&sub2;- oder -CR&sup5;=CR&sup6;- bedeutet; worin R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyl bedeuten; und A einen zweiwertigen Rest -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CR&sup7;=CR&sup8;- bedeutet, worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Amino oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyl bedeuten;

R¹ einen Rest der Formel

-X-AR (c)

bedeutet,

worin Ar Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, wobei dieses substituierte Phenyl eine Aminogruppe und/oder 1, 2 oder 3 Halogenatome trägt; und

worin X

bedeutet; worin R&sup9; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyl und

q die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet; oder

R¹ einen Rest der Formel

bedeutet, worin R¹&sup0; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyl bedeutet;

R¹¹, R¹² und R¹³ jeweils unabhängig Wasserstoff oder Halogen bedeuten;

oder R¹ einen Rest der Formel

bedeutet, worin A O oder S bedeutet; und R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;alkyloxy oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyl bedeuten.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (I) um Ketanserin handelt.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung der Formel (I) mit einem hautverträglichen Träger in einem Kosmetikprodukt verwendet wird.

4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die Verbindung der Formel (I) in einem Liposom verkapselt vorliegt.

5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei es sich bei dem Liposom um ein Doppelschicht-Einzelliposom handelt.

6. Verwendung gemäß Anspruch 3, 4 oder 5, wobei das Produkt in Form einer Creme oder Salbe, einer wäßrigen Pflegezubereitung oder einer Hautmuch vorliegt.

7. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei das Produkt 0,01% bis 10% (w/w) einer Verbindung der Formel (I) enthält.

8. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei das Produkt 0,1% bis 5% (w/w) einer Verbindung der Formel (I) enthält.

9. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei das Produkt 0,2% bis 2,5% (w/w) einer Verbindung der Formel (I) enthält.