DK175695B1 - Midler til bevaring eller retablering af hudens sundhed - Google Patents

Description

DK 175695 B1 I

Hudens sundhed kan forstyrres af fænomener såsom rynker, striae og I

keloider. Selv om disse fænomener i almindelighed ikke medfører alvorli- I

ge medicinske problemer, vurderes de ofte som gener med mere eller min- I

dre alvorlige sociale implikationer. I

5 Det har nu overraskende vist sig, at forbindelser, der besidder I

Iserotonin-antagonistisk aktivitet, kan anvendes til hudens bevaring og I

retablering. I

Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af en forbindelse, I

som er i besiddelse af serotonin-antagonistisk aktivitet, til I

10 fremstilling af et lægemiddel til bevaring og retablering af hudens I

sundhed, der er blevet forstyrret af striae, rynker, keloider eller ar, I

en forbindelse med formlen I

15 /—( I

Q-AIk-N V-R» (i), I

farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og eventuelle stereoisomere I

former deraf, hvori 20 R er hydrogen eller C^alkyl,

Alk er Cj^alkandiyl, Q er en gruppe med formlen hvori V1 og Y2 hver især uafhængigt er 0 eller S, R2 er hydrogen, halogen, Cj g al kyl eller C^ galkyloxy, R3 er hydrogen eller halogen, eller 30 Q er en gruppe med formlen 2 ___,R4 eyc - I DK 175695 B1 hvori R4 er hydrogen eller C^alkyl, Z er -S-, -CH^- eller -CR5=CR6-, idet R5 og R6 hver især uafhængigt er hydrogen eller Cj^alkyl, og A er en bivalent gruppe -C^-CH^-, -Cf^-CI^-CHj- eller'CR7=CRs-, idet R7 og R8 hver især 5 uafhængigt er hydrogen, halogen, amino eller Cj^alkyl, R1 er en gruppe med formlen hvori Ar er phenyl eller substitueret phenyl, idet den substituerede phenyl bærer en aminogruppe og/eller 1, 2 eller 3 halogenatomer, og hvori X er^C=0^CH-0H/^H-0-C(0)-R9^CH2/\{0C1.6alkyl)2 >V_ ^/=N"0H eller ^C*N-NH2, idet R9 er hydrogen eller ^alkyl og 20 q er et helt tal på 2 eller 3, eller R1 er en gruppe med formel

Rl3'^\=|s=/^' rH

30 hvori R10 er hydrogen eller Cj^alkyl, R11, R12 og ri3 hver især uafhængigt er hydrogen eller halogen, eller R1 er en gruppe med formel

I DK 175695 B1 I

hvori A er 0 eller S, R14 og R15 hver især uafhængigt er hydro- I

gen, halogen, hydroxy, C^alkyloxy eller Cj galkyl. I

Som anvendt i de.foregående definitioner er udtrykket halogen gene- I

5 risk for fluor, chlor, brom og iod, udtrykket "Cj^alkyl" betegner lige- I

kædede eller forgrenede mættede carbonhydridgrupper med 1-6 carbonatomer I

som f.eks. methyl, ethyl, 1-methyl ethyl, 1,1-dimethyl ethyl, propyl, 2- I

methylpropyl, butyl, pentyl, hexyl og lignende, og "Cj^alkandiyl" I

omfatter bivalente ligekædede eller forgrenede alkandiylgrupper med 1-4 I

10 carbonatomer. I

Foretrukne forbindelser med formel (1) ifølge opfindelsen er for- I

bindeiserne, hvori R1 er en gruppe med formel (c). I

Særlig foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge opfindelsen er I

forbindelserne med formel (I), hvori Q er en gruppe med formel (a), I

15 hvori V1 og Y2 begge er oxygenatomer, og R2 og R3 begge er hy- I

drogen, eller hvori Q er en gruppe med formel (b),.hvori R4 er methyl, I

2 er -CR5=CR6-, hvori R5 og R6 uafhængigt er hydrogen eller I

methyl, A er -CR7=CR8-, hvori R7 og R8 uafhængigt er hydrogen I

eller methyl, og/eller hvori X i gruppen (c) er ^C=0, og Ar er ha- I

20 logensubstitueret phenyl. I

De mest foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er valgt fra I

gruppen bestående af 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,4(lH,3H)-quinazolindion, hvilken forbindelse generisk betegnes som ke-tanserin, og 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinylJethyl3-2,7-dimethyl-25 4Jj-pyrido-[],2-aj-pyriroidin-4-on og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

Forbindelserne med formel (I) kan anvendes i ren form eller på deres syreadditionssaltform. Den sidstnævnte kan hensigtsmæssigt opnås ved at behandle baseformen med egnede syrer som f.eks. uorganiske syrer så-30 som hydrohalogenidsyre, f. eks. hydrogenchlorid, hydrogenbromid og lignende samt svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre og lignende, eller organiske syrer som f.eks. eddike-, propan-, hydroxyeddike-, 2-hydroxypro-pan-, 2-oxopropan-, ethandi-, propandi-, butandi-, (Z)-2-butendi, (E)-2-butendi-, 2-hydroxybutandi-, 2,3-dihydroxybutandi-, 2-hydroxy-l,2,3-pro-35 pantri carboxyl-, methansulfon-, ethansul fon-, benzensul fon-, 4-methyl-benzensulfon-, cyclohexansulfamin-, 2-hydroxybenzoe-, 4-amino-2-hydroxy-benzoesyre og lignende syrer.

Ι· DK 175695 B1

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fortrinsvis anvendte forbindelser med formel (I) er kendte serotonin-antagonister, og deres fremstilling såvel som deres farmakologiske egenskaber har været beskrevet i US patentskrift nr. 4.335.127, 4.342.870, 4.443.451, 4.665.075 og I 5 4.804.663, der alle er optaget heri ved henvisning, i De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse anvendte serotonin-antagonistiske forbindelser anvendes fortrinsvis i form af eg-j nede sammensætninger, især sammensætninger der sædvanligvis anvendes til topisk administrering af lægemidler eller kosmetiske sammensætninger.

10 Disse sammensætninger indeholder den aktive bestanddel og en bærer, der er acceptabel for huden. De kan antage mange forskellige former som f.eks. faste former, f.eks. pulvere, flydende former f.eks. opløsninger eller suspensioner i vandige eller olieagtige medier, halvflydende formuleringer f.eks. cremer, geléer, pastaer, salver og balsamer.

15 Andre sådanne sammensætninger er præparater af kosmetisk art som eau de toilette, masker* lotioner, skinmi 1ks eller mælkeagtige lotioner.

Præparaterne kan således foruden den aktive bestanddel indeholde komponenter, der sædvanligvis anvendes i sådanne præparater, idet eksempler på sådanne komponenter er olier, fedtstoffer, vokser, overfladeaktive 20 midler, fugtighedsbevarende midler, fortykkelsesmidler, antioxidanter,

viskositetsstabilisatorer, kel ateringsmidler, puffere, konserveringsmid- I

ler, parfumer, farvestoffer og lavere alkanoler. Om ønsket kan yderlige- I

re bestanddele inkorporeres i sammensætningerne, f.eks. anti-inflammato- I

riske midler, antibakterielle midler, anti-svampemidler, desinfektions- I

25 midler, vitaminer, solskærmende midler, anti-acnemidler, antibiotika I

etc. I

Eksempler på olier omfatter fedtstoffer og olier såsom olivenolie I

og hydrogenerede olier, vokser såsom bi voks og lanolin, carbonhydrider I

såsom flydende paraffin, ceresin og squalan, fedtsyrer såsom stearinsyre I

30 og oleinsyre, alkoholer såsom cetyl al kohol, stearylal kohol, lanolinalko- I

hol og hexadecanol, og estere såsom isopropylmyristat, isopropylpalmitat I

og butylstearat. Som eksempler på overfladeaktive midler kan nævnes I

anioniske overfladeaktive midler såsom natriumstearat, natriumcetylsul- I

fat, polyoxyethylenlauryletherphosphat, natrium-N-acylglutamat, katio- I

35 niske overfladeaktive midler såsom stearyldimethyl benzylammoniumchlorid I

og stearyltrimethylammoniumchlorid, amfolytiske overfladeaktive midler I

såsom alkylaminoethylglycin,hydrochloridopløsninger og lecitin, og ikke- I

DK 175695 B1 I

ioniske overfladeaktive midler såsom glycerinmonostearat, sorbitanmono- I

stearat, sakkarosefedtsyreestere, propylenglycolmonostearat, polyoxy- I

ethylenoleylether, polyethylenglycolmonostearat, polyoxyethylensorbitan- I

monopalmitat, polyoxyethylenkokosfedtsyremonoethanolamid, polyoxyethy- I

5 lenpolyoxypropylenglycol (f.eks. materialer solgt under varemærket "Plu- I

ronic"), polyoxyethylenricinusolie og polyoxyethylenlanolin. Eksempler I

I på fugtighedbevarende midler omfatter glycerin, 1,3-butylenglycol og I

propylenglycol, eksempler på lavere alkoholer omfatter ethanol og iso* I

propanol, eksempler på fortykkelsesmidler omfatter xanthangummi, hydro- I

10 xypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyethylenglycol og I

natriumcarboxymethylcellulose, eksempler på antioxidanter omfatter buty- I

leret hydroxytoluen, butyleret hydroxyanisol, propyl gallat og citronsy- I

reethoxyquin, eksempler på cheleringsmidler omfatter dinatriumedetat og I

ethanhydroxydiphosphat, eksempler på puffere omfatter citronsyre, na- I

15 triumcitrat, borsyre, borax og di natriumhydrogenphosphat, og eksempler I

på konserveringsmidler er methylparahydroxybenzoat, ethylparahydroxyben- I

zoat, dehydroeddikesyre, salicylsyre og benzoesyre. I

Til fremstilling af salver, cremer, eau de toilette, skinmilks og I

lignende vil typisk fra 0,01 til 10%, især fra 0,1 til 5% og mere spe- I

20 cielt fra 0,2 til 2,5% af den aktive bestanddel være inkorporeret i sam- I

mensætningerne, idet den aktive bestanddel fortrinsvis er ketanserin. I I

salver eller cremer består bæreren f.eks. af 1 til 20%, især 5 til 15% I

af et fugtighedsbevarende middel, 0,1 til 10%, især fra 0,5 til 5% af et I

fortykkelsesmiddel og vand, eller bæreren kan bestå af 70 til 99%, især I

25 20 til 95% af et overfladeaktivt middel, og 0 til 20%, specielt 2,5 til 15% af et fedtstof, eller 80 til 99,9%, især 90 til 99% af et fortykkelsesmiddel eller 5 til 15% af et overfladeaktivt middel, 2-15% af et fugtighedsbevarende middel, 0 til 80% af en olie, meget små (<2%) mængder konserveringsmiddel, farvestof og/eller parfume og vand. I eau de 30 toilette består bæreren f.eks. af 2 til 10% af en lavere alkohol, 0,1 til 10%, især 0,5 til 1% af et overfladeaktivt middel, 1 til 20%, især 3 til 7% af et fugtighedsbevarende middel, 0 til 5% af en puffer, vand og små mængder (<2%) konserveringsmiddel, farvestof og/eller parfume. I skinmilk består bæreren typisk af 10-50% olie, 1 til 10% overfladeaktivt 35 middel, 50-80% vand og 0 til 3% konserveringsmiddel og/eller parfume. I de ovenfor nævnte præparater refererer enhver % til vægt%. Det fugtighedsbevarende middel, det overfladeaktive middel, olien etc., hvortil DK 175695 B1 I' der henvises i præparaterne, kan være en hvilken som helst af de i kos-metikken anvendte komponenter, men vil fortrinsvis være en eller flere af de ovenfor nævnte komponenter. Endvidere er det indlysende, at når en H eller flere af bestanddelene udgør størsteparten af sammensætningen i de 5 ovennævnte præparater, kan andre bestanddele ikke være til stede i deres angivne maksimumskoncentration og vil derfor udgøre den resterende del H af sammensætningen.

H Særlige sammensætninger ifølge den foreliggende opfindelse er.

sådanne, hvori de aktive bestanddele med formel (I) formuleres i H 10 1 iposomholdige sammensætninger. Liposomer er produkter, der er dannet af H amfifatiske molekyler såsom polære lipider, f.eks. phosphatidylcholiner, ethanolaminer og seriner, sphingomyeliner, cardiolipiner, plasmalogener, Η 1 phosphatidsyrer og cérebiosider. Liposomer dannes, når phospholipider eller andre egnede amfifatiske molekyler får lov til at kvælde i vand 15 eller vandige opløsninger til dannelse af flydende krystaller

i sædvanligvis af en fieriagsstruktur, der omfatter mange dobbeltlag, som I

er skilt fra hinanden af vandigt materiale. En anden kendt type liposom I

består af et enkelt dobbeltlag, der indkapsler vandigt materiale, der I

: også kan omtales som en enbladet blære. Hvis vandopløselige materialer I

: 20 er indeholdt i den vandige fase under lipidernes kvældning, bliver de I

indespærret mellem de lipide dobbeltlag. I

Vandopløselige aktive bestanddele som f.eks. de fleste saltformer I

I af forbindelserne med formel (I) er indkapslet i de vandige mellemrum I

mellem molekyllagene. Lipide opløselige aktive bestanddele f.eks. de I

I 25 fleste baseformer af forbindelserne med formel (I) er inkorporeret i de I

I lipide lag, selv om polære hovedgrupper kan stikke frem fra laget ind i I

I det vandige mellemrum. Indkapslingen af disse forbindelser kan opnås ved I

flere fremgangsmåder. Den i almindelighed mest anvendte fremgangsmåde I

I medfører pålægning af en tynd phospholipidfilm på væggene af en kolbe I

I 30 ved afdampning af et organisk opløsningsmiddel. Når denne film disperge- I

I res i et egnet vandigt medium, dannes multilamellare liposomer (også om- I

I talt som grove liposomer). Efter passende sonikation danner de grove li- I

I posomer på samme måde mindre lukkede blærer. I

I Vandopløslige aktive bestanddele inkorporeres sædvanligvis ved at I

I 35 dispergere den pålagte film med en vandig opløsning af forbindelsen. Den I

I ikke-indkapslede forbindelse fjernes derefter ved centrifugering, kroma- ____ I

I tografi, dialysering eller anden egnet procedure. Lipidopløslige aktive I

DK 175695 B1 7

bestanddele inkorporeres sædvanligvis ved opløsning i det organiske op- I

løsningsmiddel med phospholipidet forud for pålægning af filmen. Hvis I

opløseligheden af disse materialer i den lipide fase ikke overskrides, I

eller den tilstedeværende mængde ikke ligger over, hvad der kan bindes I

5 til lipidet, indeholder liposomer, der er fremstillet ved den ovennævnte I

. metode, sædvanligvis det meste af materialet bundet i de lipide dobbelt- I

lag og adskillelse af liposomerne fra ikke-indkapslet materiale er ikke I

nødvendig. I

En særlig hensigtsmæssig metode til fremstilling af liposomformule- I

10 rede former af de aktive bestanddele med formel (I) er den i EP-A- I

253.619 beskrevne metode, der er optaget heri ved henvisning. Ved denne I

I metode fremstilles enkelte dobbeltlags liposomer indeholdende indkaps- I

lede aktive bestanddele ved opløsning af den lipide komponent, der er I

forløber til liposomerne i et organisk medium, injektion under tryk af I

15 den organiske opløsning af den lipide komponent i en vandig komponent I

under samtidig blanding af de organiske og vandige komponenter med et I

højhastighedshomogeniseringsapparat eller blandemidler, hvorved liposo- I

merne dannes spontant. I

De enkelte dobbeltlags liposomer indeholdende den indkapslede akti -20 ve bestanddel med formel (I) kan anvendes direkte, eller de kan anvendes

i en egnet farmaceutisk acceptabel bærer for topisk administrering. Li- I

posomernes viskositet kan forøges ved tilsætning af et eller flere fortykkelsesmidler som f.eks. xanthangummi, hydroxypropylcellulose, hydro-xypropylmethyl cel lul ose og blandinger deraf. Den vandige komponent kan 25 bestå af vand alene, eller den kan indeholde elektrolytter, pufrede systemer og andre béstanddele som f.eks. konserveringsmidler. Egnede anvendelige elektrolytter omfatter metalsalte såsom alkalimetal- og jordalkalimetalsal te. De foretrukne metalsalte er calciumchlorid, na-triumchlorid og kaliumchlorid. Koncentrationen af elektrolytten kan va-30 riere fra nul til 260 mM, fortrinsvis fra 5 mM til 360 mM. Den vandige komponent anbringes i en passende beholder, der kan tilpasses til udførelse af homogeniseringen ved at bevirke stor turbulens under injektionen af den organiske komponent. Homogenisering af de to komponenter kan udføres inde i beholderen, eller alternativt kan de vandige og organiske 35 komponenter injiceres separat i blandemidlet, som er anbragt uden for beholderen. I sidstnævnte tilfælde dannes liposomerne i et blandemiddel og føres derefter til en anden beholder for at blive opsamlet.

H DK 175695 B1 M Den organiske komponent består af et egnet, ikke-toksisk farmaceu- H . tisk acceptabelt opløsningsmiddel som f.eks. ethanol, glycerol, propy- H lenglycol og polyethylenglycol og et egnet phospholipid, som er opløse- H ligt i opløsningsmidlet. Egnede anvendelige phospholipider omfatter f.

5 eks. lecitin, phosphatidylcholin, phosphatidylethanolamin, phosphatydyl-serin, phosphatidyl inositol, lysophosphatidylchol in og phosphatidylgly-cerol. Andre lipofile additiver kan anvendes for selektivt at modificere ^R liposomernes karakteristiske træk. Eksempler på sådanne andre additiver omfatter stearylamin, phosphatidinsyre, tocopherol, cholesterol og lano-10 linekstrakter.

Det kan være fordelatigt at anvende mikroniserede former af den ak-ti ve bestanddel, dvs. materiale med en middelpartikelstørrelse på mindre end 10 pm, eftersom det store overfladeareal vil lette opløsningen af de liposomale komponenter.

H 15- Desuden kan andre bestanddele, der kan forebygge oxidation af H phospholipiderne, sættes til den organiske komponent. Eksempler på så- danne andre komponenter omfatter tocopherol, butyleret hydroxyanisol, H butyleret hydroxytoluen, ascorbylpalmi tat og ascorbyloleat. Konserve- ringsmidler såsom benzoesyre, methylparaben og propylparaben kan ligele- 20 des tilsættes.

De liposomformulerede former af de aktive bestanddele ifølge den H foreliggende opfindelse, specielt de der er opnået ved den ovenfor om- talte metode til fremstilling af sådanne liposomformulerede former, kan | anvendes i ren form eller i kombination med enhver af de tidligere nævn-

25 te bærere til fremstilling af salver, cremer, geleer, eau de toilette J

I etc.

Ud over de ovenfor beskrevne sammensætninger kan dækningsmaterialer R anvendes f.eks. plastre, bandager, forbindinger, gazetamponer og lignen- de, der indeholder en passende mængde af en ovenfor omtalt sammensæt- 30 ning. I nogle tilfælde kan der anvendes plastre, bandager, forbindinger, I gazetamponer og lignende, som er blevet imprægneret eller bestænkt med en flydende formulering indeholdende det aktive middel, f.eks. med en I aseptisk vandig opløsning, eller bestrøet med en fast pulverformig sam- ! I mensætning eller oversmurt, dækket eller overtrukket med en halvflydende | 35 sammensætning. j I Den aktive bestanddel med formel (I) kan også anvendes ved iontofo- i I rese eller ved lokal injektion, f.eks. med sprøjte eller dermojet. Ved ! DK 175695 B1 9 de sidstnævnte anvendelsesmåder vil sammensætningerne hensigtsmæssigt være i flydende form. Til applikationer baseret på iontoforese anvendes flydende formuleringer indeholdende syreadditionssalte af de aktive bestanddele med formel (I).

5 Det ovenfor anvendte udtryk hud, også omtalt som cutis, omfatter den yderste hud eller det yderste lag af kroppen bestående af dermis og epidermis. Som forstyrrende elementer af hudens sundhed kan nævnes alle slags hudstriae såsom striae atrophicae, striae albicantes, graviditetsrelateret (striae gravidarum) obesitet, obesitet efterfulgt af slanke-10 kure, afmagring, hurtig vækst f.eks. under puberteten eller den tidlige ungdomstid. Yderligere forstyrrelser omfatter rynker, specielt fine rynker f.eks. på et tidligt stadium af aldrende hud. Sådanne forstyrrelser kan forårsages af overdreven strækning af huden (strækmærker), alder, I udsættelse for blæst, vand, specielt havvand eller solskin. Som andre 15 forstyrrende elementer af hudens sundhed kan nævnes keloider og ar, specielt små ar. Eksempler på sidstnævnte er acne-forårsagede ar (f.eks. acne-inducerede gruber), hypertrofe ar og lignende.

Yderligere tilvejebringes en sammensætning, der som aktiv bestanddel indeholder en serotonin-antagonist, der fortrinsvis er en 20 forbindelse med formel (I) som defineret ovenfor og en bærer samt om ønsket en eller flere aktive bestanddele. Generelt kan sammensætningen indeholde fra 0,01% til 10% af den aktive bestanddel, og især fra 0,1% til 5%. Sammensætningerne kan fremstilles ved at følge de i formuleringen af farmaceutiske midler generelt anvendte metoder, f.eks.

25 til fremstilling af pulvere ved grundig knusning og blanding af komponenterne, opløsninger ved opløsning af den aktive bestanddel i det flydende medium ved omrystning, omrøring, om ønskeligt ved højere temperaturer, halvflydende formuleringer ved dispersion af den aktive bestanddel i den halvflydende bærer og lignende metoder.

30 De følgende eksempler har til formål at belyse omfanget af den foreliggende opfindelse i alle dens aspekter.

H DK 175695 B1 H Eksempler Α. Sammensætninqseksempler H Som anvendt i de følgende eksempler er Pluronic L35® et varemærke H 5 for en blokcopolymer indeholdende polyoxyethylen- og polyoxypropylen- H blokke.

Eksempel 1 10 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,4(lH,3H-quinazolin- dion (ketanserin) 0,25%: 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]- H 2,4(lH,3H)-quinazolindiontartrat 3,46 mg propylenglycol 99,0 mg 15 hydroxypropylmethylcellulose 15,6 mg vand 881,9 mg H Den aktive bestanddel ketanserintartrat sættes til vandet under H kraftig omrøring, hvorefter de andre ingredienser tilsættes.

20 Eksempel 2 j I 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,7-dimethyl-4H- pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 0,25%: 3-[2 -[4-(4-f1uorbenzoyl)-1-pi peri d i nylJethyl]- H 2,7-dimethyl-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 2,5 mg 25 propylenglycol 99,0 mg hydroxypropylmethylcellulose 15,6 mg I vand 881,9 mg

Eksempel 3 30 Ketanserin mikrofin 2% I Pluronic L35* 90,5% I Glycerolmonostearat 7,5% I 35 Fremstillingsmetode.

I Glycerolmonostearat og Pluronic L 35* indføres i en beholder forsy- I net med.dobbeltvægge og opvarmes til ca. 65°C. Omrøring fortsættes ind- DK 175695 B1

In I

til opnåelse af en homogen klar væske. Denne klare væske afkøles til ca. I

40eC under forsigtig omrøring. Herefter dannes en let viskos, olieagtig I

masse. Under homogeniseringen af blandingen suges ketanserin derefter I

i ind i salven ved evakuering af beholderen. Homogenisering fortsættes, I

5 indtil ketanserin er jævnt fordelt i salven. Salven afkøles yderligere i I

til 20-25eC under forsigtig omrøring. I

Eksempel 4 I

10 Ketanserin mikrofin 2% I

Polyethylenglycol 400 78¾ I

Polyethylenglycol 4000 20% I

Fremsti11inosmetode I

15 Polyethylenglycol 4000 og polyethylenglycol 400 indføres i en be- I

holder forsynet med dobbeltvægge og opvarmes til ca. 65eC. Omrøring I

I fortsættes indtil opnåelse af en homogen, klar væske. Denne klare væske I

afkøles til ca. 40eC under forsigtig omrøring. Herefter dannes en let I

viskøs, olieagtig masse. Under homogeniseringen af blandingen suges ke- I

20 tanserinpul veret derefter ind i salven ved evakuering af beholderen. Homogenisering fortsættes, indtil ketanserin er jævnt fordelt i salven.

Salven afkøles yderligere til 20-25’C under forsigtig omrøring.

Eksempel 5 25 Ketanserin 5 g

Vinsyre 3 g

Vandfri dextrose 50 g

Propylenglycol 51,8 g

Vand (ad 1 liter) 914,2 g

Fremstil 1 i ngsmetode I 500 ml varmt (90-95"C) sterilt vand opløses 50 ml propylenglycol, 3 g vinsyre og 5 g ketanserin under omrøring. En opløsning af 50 g 35 vandfri dextrose i 250 ml vand sættes til den førstnævnte opløsning.

Blandingen fortyndes med sterilt vand til 1 liter, hvilket giver et flydende præparat til dermojet- eller iontoforeseapplikationer.

Ι·

DK 175695 B1 I

Eksempel 6

Som omtalt i det følgende eksempel er Lipoid S45® et varemærke for en formulering indeholdende 49,0% phosphatidylcholin, 48,0% ikke-po-lære lipoider, 0,1% DL-a-Tocopherol (vitamin E) og vand.

Ketanserintartrat 3,5 mg ·

Lipoid S45 (flydende)® 100,0 mg

Cholesterol 10,0 mg .

methyl paraben 2,0 mg 10 propylparaben 0,02 mg methyl cellulose 15,0 mg destilleret vand ad 1000,0 mg methanol p.a. 400,0 μΐ chloroform p.a. 800,0 μΐ

Procedure 1

3,5 mg ketanserintartrat, 100,0 mg af Lipoid S45® og 10,0 mg cho- I

lesterol opløses under omrøring i en blanding af 0,4 ml methanol og 0,8 I

ml chloroform. Derefter afdampes de sidstnævnte opløsningsmidler i va- I

20 kuum (temperatur 40-50’C) (opløsning 1). I

0,02 mg propylparaben og 2,0 mg methylparaben opløses i destilleret 1

vand med en temperatur på 80-90oC (opløsning 2). Opløsning 2 afkøles og I

sættes til opløsning 1 gennem et rør under homogenisering med et egnet I

højtydende homogeniseringsapparat (opløsning 3). I

25 15 mg methyl cellulose gøres fugtig med 3 ml destilleret vand med en I

temperatur på 80-90eC. Sidstnævnte sættes til opløsning 3 under intensiv I

omrøring til homogenisering. I

Procedure 2 I

30 100 mg Lipoid S45® og 10 mg cholesterol opvarmes under omrøring I

indtil opnåelse af en klar opløsning (opløsning 1). 2 mg methylparaben I

og 0,02 mg propylparaben opløses i destilleret vand med en temperatur på I

80-90°C. Opløsningen får lov til at afkøle og sættes dernæst gennem et I

rør til opløsning 1 under homogenisering med et højtydende homogenise- I

35 ringsapparat (opløsning 2). 15 mg methyl cel lul ose gøres fugtig med 3 ml I

destilleret vand med en temperatur på 80-90°C. Sidstnævnte sættes til I

opløsning 2 under kraftig omrøring til homogenisering. I

Η

DK 175695 B1 I

13 I

B. Kliniske eksempler I

De til hudens sundhed værdifulde bevarings- og/eller retablerings- I

egenskaber af de serotonin-antagonistiske forbindelser, der anvendes ved I

5 fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, kan påvises ved føl- I

gende forsøg. I

Eksempel 7 I

Seks patienter med strækmærker (striae påført ved graviditet eller I

10 fysisk øvelse) behandledes med daglige applikationer af 2% ketanserin- I

salve (sammensætning ifølge eksempel 3). Strækmærkerne havde været til I

j stede i tidsrum fra 4 uger til mere end 1 år. Efter en minimal applika- I

tionstid på 1 måned rapporterede alle 6 patienter en signifikant nedgang I

1 synligheden og udseende af striae. I

j 15 Fire patienter med keloider, der havde været til stede i tidsrum på I

2 år indtil mere end 10 år behandledes med ketanserinapplikationer ved I

dermojet eller iontoforese. Den i de sidste applikationer anvendte sam- I

I mensætning var sammensætningen ifølge eksempel 5. Tre patienter havde I

keloid méd præsternal placering og én havde keloid på ryggen. Ketanserin I

20 blev anvendt i løbet af 3 uger til 3 måneder. De to patienter med den I

korteste behandling udviste moderat forbedring af deres keloider (redu- I

ceret størrelse og hårdhed). To patienter fortsatte behandlingen i 3 må- I

neder. Hos den ene var keloidet helt forsvundet. Den anden patient havde en tydelig reduktion af keloidet.

25 Seks patienter med hypertrofiske ar, der havde været til stede i 1 måned op til 1 år modtog topisk ketanserin i salve, ved dermojet eller ved iontoforese. Behandlingen varede i 2 til 3½ måned. Alle patienter oplevede forbedring, eller at deres ar forsvandt fuldstændigt. En anden . patient havde acne-inducerede gruber i ansigtet. Disse havde været til 30 stede 1 år. Daglige applikationer af 2% topisk ketanserin i t\ måned retablerede faktisk den normale hudmorfologi. Ingen af disse 17 patienter nævnte bivirkninger.

Claims (9)

1. Anvendelse af en forbindelse, som er i besiddelse af serotonin I antagonistisk aktivitet, til fremstilling af et lægemiddel til bevaring · I 5 og retablering af hudens sundhed, der er blevet forstyrret af striae, I rynker, keloider eller ar, KENDETEGNET ved, at forbindelsen med I serotonin-antagonistisk aktivitet er en forbindelse med formlen I Q-A1k—i/ R1 O). I i 15 et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og den eventuelle I stereoisomere form deraf, hvori I R er hydrogen eller Cj_6alkyl, I Alk er Cj^alkandiyl, I Q er en gruppe med formlen I hvori Y1 og Y2 hver især uafhængigt er 0 eller S, I R2 er hydrogen, halogen, Cj_5 alkyl eller Cj^alkyloxy, I R3 er hydrogen eller halogen, eller I 30. er en gruppe med formlen I rVV‘ vyNv\ ^ I O I

35 I hvoriR4 er hydrogen eller Cj_6alkyl, I Z er -S-, -CH^- eller -CR5=CR6-, idet R5 og R6 hver især I m I DK 175695 B1 I uafhængigt er hydrogen eller C^alkyl, og A er en bivalent gruppe I -CH2-CH2-, -CH2-CK2-CH2- eller -CR7=CR8-, idet R7 og R8 hver j især uafhængigt er hydrogen, halogen, amino eller C^alkyl, I . 5 R1 er en gruppe med formlen I -X-Ar (c), hvori Ar er phenyl eller substitueret phenyl, idet den substituere- I 10 de phenyl bærer en aminogruppe og/eller 1, 2 eller 3 halogenatomer, og I hvori X er \=0, \h-0H, \h-0-C(0)-R9 , \η?,\(0(λ _6al kyl)? \ / ^ \ ^ ^ , (CH^ C=N-0H eller C=N-NH2> I 15 / / I idet R9 er hydrogen eller Cj^alkyl og I q er et helt tal på 2 eller 3, eller I R1 er en gruppe med formel I 4. • hvori R10 er hydrogen eller Cjgalkyl, R11, R12 og R13 hver især uafhængigt er hydrogen eller halogen, 30 eller R1 er en gruppe med formel 35 hvori A er 0 eller S, RJ4 og R15 hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, hydroxy, C^alkyloxy eller Cj_galkyl.______ H DK 175695 B1

2. Anvendelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at forbindelsen med formel (I) er ketanserin.

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at forbindelsen med formel (I) anvendes i en kosmetisk sammensætning med en 5 hudacceptabel bærer.

4. Anvendelse ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at forbindelsen med H formel (1) er indkapslet i et liposom.

5. Anvendelse ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at liposomet er et enkelt dobbeltlagsliposom. I 10

6. Anvendelse ifølge krav 3, 4 eller 5, KENDETEGNET ved, at sammensætningen antager form som en creme, en salve, eau de toilette eller skinmilk.

7. Anvendelse ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at sammensætningen omfatter fra 0,01% til 10% (vægt-%) af en forbindelse med formlen (1). I 15

8. Anvendelse ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at sammensætningen I omfatter fra 0,1% til 5% (vægt-%) af en forbindelse med formlen (I).

9. Anvendelse ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, at sammensætningen I omfatter fra 0,2% til 2,5% (vægt-%) af en forbindelse med formlen (I). 20 I 30 1 35