NO803521L

NO803521L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolo-pyrimidin-karboksamid-derivater

Info

Publication number: NO803521L
Application number: NO803521A
Authority: NO
Inventors: Saul Bernnard Kadin
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1979-11-23
Filing date: 1980-11-21
Publication date: 1981-05-25
Also published as: ES8203363A1; NZ195596A; PH16666A; FR2470132A1; DE3043979C2; IT8026176A0; CS241476B2; PL132354B1; SU1042620A3; YU41953B; CS782080A2; CA1143731A; LU82950A1; KR830004322A; YU295080A; AU6459580A; GB2063862A; ES497066A0; JPS617432B2; GB2063862B

Abstract

Nye, terapeutisk aktive forbindelser, som særlig har antiallergisk og antisår-virkning, med formelen:. hvor. Rog Rsammen er alkylen med 3 til 9 karbonatomer eller fenylalkylen med 9 til 11 karbonatomer, med det forbehold at det således dannede ringsystem er 5- til 8-leddet; og Rog R 2 hver for seg er hydrogen eller alkyl med 1 til 5 karbonatomer.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder analogifremgangsmåte for fremstilling av derivater av 1-okso-lH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksamider og deres syre forløpere. Disse amider, og i mange tilfeller deres syreforløpere, er nyttige for å hindre frigjøring av allergiske formidlere (histamin, serotonin, SRS-A,osv.) og kan derfor anvendes ved behandling av bronkial ast-

ma, høyfeber, rinitt, atopisk dermatitt, osv. og er videre an-vendbar som antisår-midler.

Allergiske reaksjoner, symptomer som oppstår ved en anti-genantilegeme-vekselvirkning, manifesterer seg på mange forskjellige måter og i forskjellige organer og vev. Vanlige allergiske sykdommer er eksempelvis allergisk rinitt, en tilstand som erkarakterisert vedsesongmessig eller stadig nysing, ren-nende nese, tett nese, med kløe og tette øyne; høyfeber, en varietet av allergisk rinitt som oppstår ved overfølsomhet for gress-pollen; og bronkial astma, en av de mest lammende og svekkende av allergiske reaksjoner, en sykdom som erkarakterisert vedover-reaktivitet hos bronkiene ved eksponering for forskjellige immunogene eller ikkeimmunogene stimuli, som resulterer i bronko-kramper med tung pust, kort-varige anfall og utbredt sammentrekning av luftvei-passasjene. Den mekaniske tilstopping av luftstrøm i luftveiene reverseres generelt ved bruk av bronkodilatorer, som gir symptomatisk lindring. I mot-setning til dette hindrer antiallergiske midler frigjøring av formidlere av anafylaksi fra vev-lagere, og virker derved på profylaktisk måte til å forebygge fremkalling av bronko-tilstopping av mediatorene.

Cox og medarbeidere, Adv., in Drug Res.,. 5, 115 (1970) , be-skrev farmakologien til dinatrium-kromoglykat [1,3-bis(2-kar-boksykromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan, Intal]. Det er ingen bronko-dilator men formidler sine terapeutiske virkninger ved inhibering av frigjøring av formidlere av anafylaksi og administreres profylaktisk. Det lider av mangel på oral effektivitet og administreres for optimale resultater ved inhalering som et fast inhaleringsmiddel.

Senere er det beskrevet en rekke andre antiallergi-midler, omfattende N-(5-tetrazolyl) -^l-okso-lH-6 -a lkoksypyrimido-[1, 2-a]-kinolin-2-karboksamider (Kadin, U.S. patent 4.017.625), 1-okso-lH-6-substituert-pyrimido[1,2-a ]kinolin-2-karboksylsyrer

(US patent 4.066.766), tetrazolo[a]kinazol-5-oner (US patent 4.085.213), pyrimido[2,l-a]isokinoliner (US patent 4.127.720) og N-(5-tetrazolyl)-4-okso-4H-pyrimido-(2,l—b)benzotiazol-3-karboksamider (US patent 4.041.163).

Kronisk mage- og tolvfingertarm-sår, samlet kjent som pep-tiske sår, er en vanlig lidelse for hvilken en rekke behandlin-ger er utviklet.Behandlingen avhenger av alvoret ved såret og kan variere fra diett- og medisinsk behandling til kirurgisk behandling. En lang rekke medisiner er brukt for sårbehand-ling. Det siste som har vunnet utbredt oppmerksomhet er kar-benoksolon-natrium, dinatriumsaltet av hemisuksinatet av gly-cyrretinsyre. Det er rapportert å hindre dannelse av og akse-lerere helbredelse av magesår hos dyr, inkludert mennesker ("Carbenoxolone Sodium: A Symposium," j. M. Robson and F. M. Sullivan, Eds., Butterworths, London, 1968). Dets bruk blir imidlertid fulgt av uønskede aldosteron-liknende bivirkninger, som f.eks. markant antidiuretisk og natrium-tilbakeholdende aktivitet og ofte kaliumtap, slik at fortsatt terapi med dette middel ofte fører til forhøyet trykk, muskelsvakhet og til slutt kongestiv hjertesvikt.. Enda senere er det introdusert en histaminreseptor-antagonist, cimetidin, i medisinsk praksis. Den sistnevnte forbindelse lindrer sår ved å redusere utskil-lelse av magesyre.

En rekke andre forbindelser er oppgitt å ha antisår-aktivitet, omfattende l-okso-lH-6-piperidinopyrimidino[1,2-a]kinolin-2-karboksylsyre-estere (US patent 4.014.881), 1-okso-lH-6-substituert-pyrimidino(1,2-a)kinolin-2-karboksylsyrer og estere (US patent 4.031.217) og tetrazolofa )kinazol-5-oner (US patent 4.085.213) .

Amidene og de fleste av mellomprodukt-syrene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er nye forbindelser. De kjente syrer er de med formel II hvor R-j_ og R2er hydrogen eller R-j_ er metyl og R2 er hydrogen (Dunwell et al., J. Chem. Soc. (C), 1971, 2094). De tilsvarende etylestere er også kjente, sammen med etylesteren i hvilken R-^er metyl ogR2er hydrogen (Dunwell et al., J.Chem. Soc. (C) 1971, 2094; Allen et al., J. Org. Chem. 24, 779 (1959)) . Ingen av disse publikasjoner beskriver en anvendelse for enten syrene eller esterene.

Det.er nå funnet at forbindelser med formel (I)

bg deres farmasøytiske godtagbare, kationiske salter er oralt effektive antiallergi- og antisår-midler. I formel (i) er og R2hver hydrogen eller lavere alkyl med 1 til 5 karbonatomer (som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, 2-metyl-l-propyl (isobutyl) , pentyl, osv.) eller R-^ ogR2som sammen danner et tredje,. 5- til 8-leddet, ringsystem, er alkylen med 3 til 9 karbonatomer, f.eks.: eller fenylalkylen med 9-11 karbonatomer, f.eks.: Det er også funnet at syrer med formelen (II),

hvor R-^og R2er som definert ovenfor, ikke bare. er verdifulle mellomprodukter for syntese av amidene, men i mange tilfeller sammen med sine farmasøytisk godtagbare kationiske salter har nyttig biologisk aktivitet. Syrer som har nyttig antiallergisk aktivitet er de hvor R^og R2sammen er alkylen med 4 til 9 karbonatomer, eller fenylalkylen med 9 til 11 karbonatomer med det forbehold at det således dannede ringsystem er 5- til 8-leddet, eller når hver for seg R^er alkyl med 2 til 5 karbonatomer ogR2er hydrogen eller alkyl med 1 til 5 karbonatomer. De foretrukne syrer for antiallergisk bruk er de hvor R^og R2sammen er alkylen med 4 til 6 karbonatomer, spesielt butylen. Syrer med litt forskjellig struktur har antisår-aktivitet, nemlig de hvor R-^ogR2sammen er alkylen med 3 til 9 karbonatomer eller fenylalkylen med.9 til 11 karbonatomer, med det forbehold at det ringsystem som dannes slik er 5- til 8-leddet, eller R-^

og R2 hver for seg er hydrogen eller alkyl med 1 til 5 karbonatomer, med det forbehold at når R2er hydrogen, er R^forskjellig fra hydrogen eller metyl. I dette tilfelle er de foretrukne forbindelser de hvor R^og R2er hver for seg, spesielt når R-j^ er etyl og R2er hydrogen eller alkyl med 1 til 2 karbon-

atomer.

Ved uttrykket "farmasøytisk godtagbare, kationiske salter" menes salter som f.eks. alkalime ta Usaltene , f.eks. natrium-og kalium-saltene; jordalkalimetallsaltene som f.eks. kalsium-og magnesium-saltene; aluminiumsaltene; ammoniumsaltene; og salter med organiske baser, f.eks. aminer som f.eks. trietylamin, tributylamin, piperidin, trietanolamin, dietylaminoetyl-amin, N,N'-dibenzyletylendiamin og pyrrolidin.

De 5-substituerte tetrazoler kan som kjent eksistere i to isomere former, nemlig:

som sam-eksisterer i en dynamisk, tautomer likevektsblanding. Begge former av tetrazolamidene ligger innenfor oppfinnelsens område.Forbindelser med spesiell interesse i foreliggende oppfinnelse er de med formel (i) hvor er hydrogen eller metyl og R-2 er.'metyl. Av disse er den forbindelse hvor R-^er hydrogen foretrukket, siden den tilsvarende syre, som antas å være dens metabolitt, også viser aktivitet. De forbindelser hvor R^og R2sammen er propylen, butylen eller pentylen er også av spesiell interesse. Spesielt ønskelig er den forbindelsen hvor R^og R2sammen er butylen, dvs. N-(5-tetrazolyl)-1-okso-lH-cykloheksenotiazolo-[3,2-a]pyrimidin-2-karboksamid (formel III)

siden den viser utmerket oral aktivitet og er meget stabil i

ren, fast tilstand, så vel som i nærvær av farmasøytiske stan-' dard fortynningsmidler og i oppløsning. Videre viser dens metabolitt (den tilsvarende karboksylsyre) god aktivitet. Den foretrukne form av tetrazolylamidet (III) er natriumsaltet (trihyd-ratet), som er ikke-hygroskopisk og har god vannløselighet

hvilket sikrer god biotilgjengelighet.

De antiallergiske egenskaper for forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen bedømmes ved den passive, kutane anafylaksi (PCA)-testen (Ovary. J. Immun., 31, 355, 1958). I PCA-testen injiseres normale dyr intradermalt (i.d.) med antilegemer inneholdt i serum oppnådd fra aktivt sensibiliserte dyr. Dyrene tilføres så intravenøst antigen som er blandet med et fargestoff, som f.eks. Evans Blue. Den økede kapillærpermeabili-teten forårsaket.av antigen-antilegeme-reaksjonen, får fargen til å lekke fra stedet for antilegeme-injeksjonen. Testdyrene kveles så og intensiteten av reaksjonen bestemt ved å måle diameteren og intensiteten av den blå fargingen på innersiden av dyrenes hud.

Antisår-aktiviteten til forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen bedømmes med det såkalte kulde-hindrede for-søket på stressede rotter. Alternativt bestemmes antisår-aktiviteten ved hjelp av et nylig etablert, etanol-indusert rotte-sår-forsøk som er beskrevet nedenfor.

Følgende analogifremgangsmåter for fremstilling av de terapeutisk aktive tiazolo-pyrimidin-karboksamid-derivatene anvendes i oppfinnelsen:

I det første trinn i synteserekkefølgen kondenseres det passende substituerte 2-aminotiazol med en støkiometrisk mengde av et dialkyletoksymetylen-malonat, vanligvis med det lett tilgjengelige dietyletoksymetylen-malonat, idet valget av ester ikke er kritisk for det endelig ønskede produkt som oppnås ved oppfinnelsen- Kondensasjonen utføres ved en temperatur på fra ca. 80 til ca. 125°c. Lavere temperaturer er ikke ønskelige fordi reaksjonen da går for langsomt. Høyere temperaturer kan anvendes men later ikke til å by på fordeler. Reaksjonen ut-føres således hensiktsmessig som en smelte. Den kan naturligvis utføres i et løsningsmiddel eller en blanding av løsnings- midler; f.eks. etanol, N,N-dimetylformamid, acetonitril. Fra et praktisk synspunkt synes et løsningsmiddel imidlertid å være unødvendig. Produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er 4- og/eller 5-substituerte-2-(2,2-dikarbalkoksyetenylamino)tia-zoler. Det skal bemerkes at når R, og R2sammen danner et ringsystem, modifiseres nomenklaturen og nummererings-systemene som følger:

En alternativ nomenklatur for cykloheksenotiazoler er tet-rahydrobenzotiazoler.

Det andre trinn i syntese-sekvensen er cyklisering av de 4- og/eller 5-substituerte 2-(2,2-dikarbalkoksyetenylaminotia-zoler med eliminering av en ekvivalent alkanol (etanol i tilfelle av etylesteren). I en metode gjennomføres denne cyklisering ved oppvarming av mellomproduktet til en temperatur på fra ca. 175 til ca. 250°C inntil reaksjonen er i hovedsak fullstendig, vanligvis i løpet av en til to timer.Cykliseringen oppnås fordelaktig ved å oppvarme mellomproduktet i et passende reaksjons-inert fortynningsmiddel; dvs. i en forbindelse som muliggjør regulering av reaksjonstemperaturen, er stabilt overfor de relativt høye temperaturer som anvendes og som ikke re-agerer med startmateria lene eller produktene ved cykliseringen. Representative for slike fortynningsmidler er høytkokende hyd-rokarboner som f.eks. perhydronaftalen, mineralolje, dietylben-zen, eddiksyreanhydrid inneholdende svovelsyre, difenyleter og difenyl,. spesielt den som inneholder 26,5% difenyl og 73,5% difenyleter og selges under varemerket "Dowtherm A".

Cykliseringen utføres alternativt under mildere betingel-ser (70-130°C) ved oppvarming av mellomproduktet i nærvær av et overskudd (1,1 til 3 ekvivalenter) tri fluoreddiksyre i et inert løsningsmiddel som f.eks. toluen, inntil reaksjonen er fullført (f.eks. 15-20timer ved toluens tilbakeløpstemperatur). Ved begge metoder er produktene fra cykliseringstrinnet alkyl-1-okso-lH-6-og/eller-7-substituert-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylater.

Det skal bemerkes at når ogR^sammen danner et ringsystem, modifiseres nomenklaturen og nummereringssysternene som følger:

1-okso-lH-cykloheksenotiazolo(3,2-a)pyrimidiner kalles alternativt 6,7,8,9-tetrahydro-l-okso-lH-pyrimidino(2,l^b)benz-tiazoler eller ved bruk av et annet nummereringssystem, 5,6,7, 8-tetrahydro-4-okso-4H-pyrimido(2,1-b)benztiazoler.

Det er klart at kondensasjons- og cykliserings-trinnene kan gjennomføres i en enkelt operasjon uten behov for separe-ring av mellomproduktet 2-(2,2-karbalkoksyetenylamino)tiazol, enten ved å anvende en tilstrekkelig høy reaksjonstemperatur slik at både kondensering og cyklisering gjennomføres, eller ved kondensasjon som beskrevet ovenfor, fulgt av tilsetning av et inert løsningsmiddel (om ikke allerede til stede) og et overskudd av tri fluoreddiksyreanhydrid (2,1 til 4 ekvivalenter) og fortsette med cykliseringstrinnet.

Den foretrukne metode omfatter separate kondenserings- og cykliserings-trinn som beskrevet ovenfor. Isolering av mellom-produktforbindelsen og etterfølgende rensing av denne før cyklisering gir generelt et cyklisert produkt av bedre kvalitet.

De estere som oppnås ved ovenstående kondensasjon/cyklisering, hydrolyseres så til. de tilsvarende l-okso-lH-6- og/eller 7-substituert-tiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyrer.

(Bemerk nomenklatur og modifiserte nummereringssystemer beskrevet ovenfor når og R2sammen danner en tredje ring). Syre-katalysert hydrolyse foretrekkes.Tilbakeløpsbehandling av esteren i 48%-ig hydrobro msyre inntil hydrolysen er fullført (0,5 til 3 timer er generelt tilfredstillende) er en spesielt egnet metode. Dersom skumming er et problem, kan hydrolysen utføres ved litt forhøyet trykk, f.eks. 0,5 kg/cm 2(overtrykk)' ved 85°C.

N-(5-tetrazolyl)amidene som fremstilles ifølge oppfinnelsen fremstilles hensiktsmessig ved dehydratiserende kobling av syrene med 5-aminotetrazol. Den dehydratiserende kobling gjen-nomføres ved hjelp av en rekke forskjellige midler som vanlig anvendes i peptid-synteser. Representative midler omfatter N,N'-karbonyldiimidazol, N,N'-karbonyldi-s-triazin, etoksyace-tylen, 1,1-diklordietyleter, difenylketen-p-tolylimin, N-hyd-roksyftalimid, N-hydroksysuksinimid, N-hydroksypiperidin, etylenklorfosfitt, dietyletylen-pyrofosfitt, N-etyl-5-fenyl-isoksazolium-3'-sulfonat, fenylfosfordi-(1-imidazolat) og kar-bodiimider som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, 1-cykloheksyl-3-(2-morfolinometyl) -ka.rbodiimid , N - (3 -dime ty laminopropyl) -N ' - etylkarbodiimid-hydroklorid, l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)-karbodiimid-hydroklorid og diétylcyanamid.

De ovenfor beskrevne koblings-midler omsettes generelt først med syre-reaktanten og det resulterende produkt omsettes så uten isolering med 5-amino-tetrazol for å gi det ønskede l-okso-lH-6 og/eller 7-substituerte-tiazolo(3,2-a)pyrimidin.

(Bemerk nomenklaturen og modifiserte nummereringssystemer beskrevet ovenfor når R-^og R2sammen danner en tredje ring) .

Reaksjonen utføres i et reaksjons-inert løsningsmiddel-system hvor den sure reaktanten ikke behøver være løselig. Det eneste krav til løsningsmiddelsys.temet er at det ikke deltar nevneverdig i reaksjon med reaktantene eller produktene. De forskjellige koblings-midlene som kan brukes for å gjennomføre den dehydratiserende kobling muliggjør et bredt valg av løs-ningsmidler. Representative løsningsmidler erN,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan, metylenklorid, nitrometan og acetonitril.

Reaksjonen mellom syre-reaktanten og koblingsmidlet ut-føres ved en temperatur på fra ca. 20 til ca. 110°C. Det reaktive mellomproduktet omsettes så med 5-aminotetrazol ved fra ca. 20 til ca. 110°C. Hvert av disse trinn utføres fordelaktig ved fra ca. 50 til ca. 100°C siden hastighet og utbytte ved reaksjonen forbedres.

Molforholdet mellom syre:koblingsmiddel:5-aminotetrazol er generelt ca. 1:1:1 til ca. 1:1,1:1,1.Høyere forhold mellom koblingsmiddel og 5-aminotetrazol kan brukes men byr ikke på fordeler. Overskudd på ti molprosent er tilfredsstillende.

Som det vil være klart for fagmannen kan alle reaktanter tilsettes samtidig istedenfor trinnvis som beskrevet ovenfor. Forhåndsdannelse av det reaktive mellomprodukt (syre-koblingsmiddel-produkt) gir imidlertid bedre utbytte av de ønskede N-(5-tetrazolyl)amider.

Alternativt kan de ønskede amider syntetiseres ved å koble syrene med 5-aminotetrazol ved å bruke en blandet-anhydrid-metode. i dette tilfelle omdannes syrene føirst in situ til tertiært aminsalt i nærvær av et 1 til 1,1 molart overskudd av aminet. Forskjellige tertiære aminer kan brukes (R'^N) for dette formål. Eksempler er trietylamin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dimetylanilin eller kinolin. Egnede inerte løs-ningsmidler er metylenklorid, kloroform, dimetylformamid og dimetylacetamid. Det foretrekkes at syren er fullstendig oppløst av overskudd tertiært amin, hvilket kan kreve en omrøringstid,

sammen med forsiktig oppvarming om nødvendig. Løsningen av

aminsaltet omsettes så med en ekvivalent alkyl- (f.eks. etyl-), benzyl- eller fenyl-klorformiat, ved en temperatur i området av

-40 til 25, fortrinnsvis i området -10 til 10°C, for å danne et blandet anhydrid: N N 0RNN N

A +Cl-i-OR l— P- A A + R -N.HCl

0=*C>0~ O^^O-C-OR;l ;i løsning. Uten isolering omsettes det blandede anhydrid direkte med 5-aminotetrazol, fortrinnsvis oppløst i et inert løs-ningsmiddel som er av samme type som brukes for fremstilling av det blandede anhydrid, for å gi de ønskede N-(5-tetrazolyl)amider. Reaksjonen startes vanligvis ved en lav temperatur (som f.eks. -40 til 15°c), men får varmes opp til høyere temperaturer (som f.eks. 15 til 40 o C) for a ofullføre reaksjonen. Det typiske molforholdet mellom syre:amin:klorformiat:5-aminotetrazol er 1:2:1:1 til 1:2,1:1,1:1,1. ;Både amidene og syrene tjener som mellomprodukter for de farmasøytiske godtagbare, kationiske saltene som fremstilles ifølge oppfinnelsen. Saltdannelse gjennomføres ved å omsette dmidene eller syrene med et passende metallsalt (som f.eks. kar-bonat, etylheksanoat, alkoksyd eller hydroksyd) eller et passende amin i et egnet medium som f.eks. vann, metanol eller etanol ifølge velkjente fremgangsmåter. Saltene utvinnes ved standard-metoder som f.eks. filtrering om de er uløselige i mediet, ved fordampning av løsningsmidlet om de er løselige i mediet eller ved utfelning ved tilsetning av et ikke-løsningsmiddel for sal- . tet. ;Mange av de nødvendige 2-aminotiazol-startmaterialene er beskrevet i litteraturen. De som ikke ur det kan fremstilles ved kondensasjon av et passende alfa-halogenketon med tiourea eller ved kondensasjon av et passende aldehyd med tiourea og sulfurylklorid, som illustrert i spesielle eksempler. Alfa-halogenketoner kan, når de ikke er tilgjengelige i litteraturen, oppnås ved standardfremgangsmåter, f.eks. ved halogenering åv ketoner (f.eks. catch et al., J. Chem. Soc, 272 (1948); Levine, Org. Synthesis Coll. Vol. II, 38 (1943);Buchman et al., J. Am. Chem. Soc. 67, 400 (1945)) , ved innvirkning av hyd.rogenhaloge-nider på diazoketoner (f.eks.Catch et al., J. Chem.Soc, 278 ;(1948); Lutz et al., J. Org.Chem. 12, 767 (1947); Wagner et al., ;J. Am. Chem. Soc. 72, 2884 (1950)), dekarboksylering av alfa-halogen-beta-ketosyrer (McPhee et al., j. Am. Chem. Soc. 66, 1132 (1944)) og den spontane kløvning av dibromderivatene av alkenylestere (f.eks. Slanina et al., J. Am. chem. Soc. 58, 891 ;(1936)). ;Reaksjonene i syntesesekvensen som fører fra 2-amino-tia-zoler til syrene og N-(5-tetrazolo)amidene i foreliggende oppfinnelse kontrolleres hensiktsmessig ved standard tynnsjikts-kromatografi på silikagelplater inneholdende en ultrafiolett-indikator, som er kommersielt tilgjengelig fra mange kilder. Elueringsmidlet varieres for å passe til den reaksjon som ut-føres og naturen til substituentene, slik at det oppnås Rf-verdier som ligger mellom 0 og 1,0, og slik at det skilles mellom mellomproduktet som går inn i reaksjonen og det produkt som fremstilles ved reaksjonen. Elueringsmiddel som er spesielt velegnet for tiazol-dannelse, kondensasjons-, cykliserings- og hydrolyse-reaksjoner i foreliggende oppfinnelse er kloroform'-1% etanol, mens hydrolyse og omdannelse av syrer til N-(5-tetrazolyl)amider kontrolleres best ved å bruke kloroform</>5% eddiksyre. Som vel kjent for fagmannen kan polariteten til elueringsmidlet reduseres dersom materialer har tendens til å bevege seg for raskt (dvs. i løsningsmiddeltronten). Dersom materialene har tendens til å bevege seg for langsomt kan polariteten heves. Slik kromatografi anvendes for å fastslå om reaksjonen er ferdig og for å bestemme renheten, men kan også brukes for ytterligere å optimere reaksjonsbetingelsene (konsentrasjon, tid, temperatur, løsningsmiddel, osv.). ;Produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen og de far-masøytisk godtagbare salter derav er nyttige som profylaktiske midler for å inhibere eller hindre frigjøring av formidlere av anafylaksi (allergi, umiddelbare overfølsomhetsreaksjoner) og opptreden av allergiske symptomer hos pattedyr, og kan administreres for slike anvendelser individuelt eller som blandinger med andre midler,; f.eks. med teofyllin eller symptomatiske aminer. Produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er også nyttige som antisår-midler. Disse produkter ikke bare aksele-rer helbredelse av slike sår men hindrer også dannelse av sår og minsker magesyreavgivelse hos dyr, inkludert mennesker. De kan derfor sies å være anvendbare for kontroll av magesår.';De verdifulle forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan administreres alene, men generelt administreres de med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den ønskede administrasjonsmåte og farmasøytisk standard-praksis. Eksempelvis kan de kombineres med forskjellige farmasøytiske godtagbare, inerte bærere i form av tabletter, kapsler, pastiller, trocheer, hårde sukkertøy, pulvere, aerosol-spray, vandige suspensjoner eller løsninger, injiserbare løsninger, eliksirer, siruper og liknende. Slike bærere omfatter faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile vandige media og forskjellige ikke-toksis-ke organiske løsningsmidler. Videre kan orale farmasøytiske preparater passende søtgjøres og smaksettes ved hjelp av forskjellige midler av den type som vanligvis anvendes for dette formål. ;Den spesielle bærer som velges og mengden av aktiv ingrediens i forhold til bærer influeres av løseligheten og den kjemiske natur av de terapeutiské forbindelsene, den valgte administrasjonsmåte og behovene til farmasøytisk standard-praksis. Når eksempelvis forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres oralt i form av tabletter, kan det brukes bindemid-ler som f.eks. laktose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat og di-kalsiumfosfat. Forskjellige desintegreringsmidler som f.eks. stivelse, alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med smøremidler som f.eks. magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk, kan også brukes for fremstilling av tabletter for oral. administrasjon av disse forbindelser. For oral administrasjon i kapselform er laktose og polyetylenglykoler med høy molekyl-vekt blant de foretrukne materialene for bruk som farmasøytisk godtagbare bærere. Når det skal brukes vandige suspensjoner for oral administrasjon, kan forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kombineres med emulgerings- eller suspenderings-midler. Fortynningsmidler som f.eks. etanol, propylenglykol, gly-cerol og kloroform og deres kombinasjoner kan anvendes så vel som andre materialer. ;For parenteral administrasjon og inhalering kan det anvendes løsninger eller suspensjoner av disse forbindelser i sesam-eller peanøtt-olje eller det kan brukes propylenglykol-løsnin-ger, så vel som sterile, vandige løsninger av de løselige far-masøytiske godtagbare salter beskrevet her. Disse spesielle løsninger er spesielt egnet for intramuskulær og subkutan injeksjon, dersom slike administrasjonsmåter skulle være ønskelige. De vandige løsninger, inkludert de hvor saltene er opp-løst i rent, destillert vann, er også anvendbare for intravenøs injeksjon forutsatt at deres pH er riktig justert på forhånd. Slike løsninger skal også være passende bufret om nødvendig, og det væskeformige fortynningsmidlet først gjøres isotonisk med tilstrekkelig saltløsning eller glukose. ;Når de brukes som profylaktiske midler for å hindre fri-gjøring av formidlere av anafylaksi, kan forbindelsene administreres ved inhalering. Preparater egnet for inhalering kan omfatte 1) en løsning eller suspensjon av den aktive ingrediens i et flytende medium av den type som er nevnt ovenfor for administrasjon med en forstøvningsinnretning; 2) en suspensjon eller løsning av den aktive ingrediens i et flytende drivmiddel som f.eks. diklordifluormetan eller klortrifluoretan for administrasjon fra en trykksatt beholder; eller 3) en blanding av den aktive ingrediens og et fast fortynningsmiddel (f.eks. laktose) for administrasjon fra en pulveringhaleringsinnretning. Preparater som er egnet for inhalering ved hjelp av en konven-sjonell forstøvningsinnretning vil omfatte ca. 0,1 til ca. 1% aktiv ingrediens; og de for anvendelse i trykksatte beholdere vil omfatte fra ca. 0,5 til ca. 2% aktiv ingrediens. Preparater for bruk som pulverinhaleringsmidler kan omfatte mengder av aktiv ingrediens i forhold til fortynningsmiddel på fra 1:0,5 til ca. 1:1,5 . ;I betraktning.av de foranstående faktorer antas det at en effektiv daglig oral dosering av antiallergi- eller antisår-forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er for mennesker fra ca. 10 til ca. 1500 mg pr. dag, med et foretrukket område på fra ca. 10 til ca. 600 mg pr. dag i enkle eller oppdelte doser, eller med ca. 0,2 til ca. 12 mg/kg kroppsvekt. Disse verdier er illustrerende og de kan naturligvis i enkelte tilfeller være høyere eller lavere. Med omsorgsfull kontroll kan doseringsni-vået gå opp til så høyt som ca. 2 g pr. dag. ;Når midlet administreres parenteralt for hvilken som helst anvendelse eller ved inhalering som antiallergisk middel, er den effektive daglige dose fra ca. 0,05 til ca. 400 mg pr. dag, og fortrinnsvis fra ca. 0,25 til 200 mg pr. dag, eller med ca. ;0,005 til 4 mg/kg kroppsvekt i en enkelt eller delt dose..;Det er nødvendig at den aktive ingrediens danner en del av preparatet slik at det vil oppnås en egnet doseringsform. Ty-deligvis kan . f lere doseringsformer administreres på omtrent samme tid. Selv om preparater med mindre enn 0,005 vekt% aktiv ingrediens kan anvendes i visse tilfeller, foretrekkes at det anvendes preparater som ikke inneholder mindre enn 0,005 % av aktiv ingrediens, for ellers vil mengden av bærer bli for stor. Aktiviteten øker med økende konsentrasjon av den aktive ingrediens. Preparatene kan inneholde 10, 50, 75, 95 eller enda høyere vekt% av den aktive ingrediens. ;PCA-testen er et mål på den antiallergiske (spesielt anti-astmatiske) aktiviteten til en forbindelse. Forbindelser som inhiberer en positiv PCA-test indusert ved rotters immunokje-miske motsvarighet til humant immunoglobulin E (igE), eller reagin, ansees å ha antiallergisk aktivitet (C. Mota, Ann.N.Y. Acad. Sei. 103, 264 (1963)) . (Reagin er det hoved-immunoglobulin som er ansvarlig for allergisk astma, anafylaksi, høyfeber, følsomhet for næringsmidler og visse manifestasjoner av medisin-følsomhet, selv om nyere arbeider tilskriverIgG-klassen av antilegemer en betydelig rolle ved overføring av allergiske sykdommer). Slike forbindelser vil, når de administreres til en følsom pasient, menneske eller dyr, før den tid pasienten kommer i kontakt med antigener eller substanser som han er føl-som overfor, hindre den allergiske reaksjon som ellers ville opptre. De tilveiebringer derfor en fremgangsmåte for profylaktisk behandling av allergi eller ana fylaktiske reaksjoner av reagin-frembragt natur. ;For å si det på en annen måte blokkerer slike forbindelser frigjøring av formidlere som resulterer fra antigen-antilegeme (allergisk)-reaksjon som illustrerer i PCA-testen ved bruk av homocytotropisk rotte-antilegeme — et kjent korrelat til rea-gint, humant antilegeme.Inhibering av reagine antigen-antilegeme-reaksjoner hos rotter, testdyret i PCA-testen, betraktes som representativ for inhibering av humane, reagine antigen-antilegeme-reaksjoner som opptrer under allergiske episoder. ;PCA-reaksjons-testprosedyren som anvendes for å vurdere forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, demonstrerer en utmerket korrelasjon mellom aktivitet for forbindelser i denne test og deres anvendbarhet ved behandling av allergisk astma. Evnen hos midler til å innvirke på PCA-reaksjoner måles på Charles River Wistar harirotter på 170-210 g. Reagin-antiserum som er rikt på igE-antilegemer, fremstilles ifølge Petillo et al., Int. Arch. Allergy, 44, 309 (1973). Hyperim-munt antiserum som er rikt på IgG-antilegemer mot hønseegg-albumin fremstilles ifølge Orange et al., J. Exptl. Med. 127, ;767 (1968). Førti-åtte timer før antigentilsetningen injiseres reagin-antiserumet intradermalt (i.d.) i barbert hud hos en normal rottes rygg; 5 timer før tilsetningen injiseres hyperim-mune antisera på liknende måte. Pa et tredje sted injiseres 60 meg histamin-dihydroklorid og 0,5 meg serotonin-creatinin-sul-fat i.d. like før antigen-tilsetningen, som en sjekk på antihistamin-, antiserotonin- og uspesifiserte typer av blokkering. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen eller en saltløs-ning administreres så i.v. og følges straks av tilsetning av 5 ;mg eggalbumin og 2,5 mg Evans Blue fargestoff i saltløsning. I •tilfelle av oral administrasjon gis Evans Blue fargestoff og eggalbumin 5 minutter etter administrasjon av medisinen. Tredve minutter senere kveles dyrene med kloroform og huden fra rotteryggen avtas og snus for observasjon. En score gis hvert injeksjonssted som er lik produktet av diameteren for stedet i mm og en gradpå 0,1, 0,5, 1, 2, 3 eller 4 proporsjonalt med intensiteten av fargeutviklingen . Scoren for et gitt injeksjonssted oppsummeres for hver gruppe på fem dyr bg sammenliknes med de saltløsningsbehandlede kontrollene. Forskjellen uttrykkes som prosent blokkering på grunn av den anvendte forbindelse. ;Forbindelser som er representative for foreliggende oppfinnelse, testes på antiallergisk aktivitet ved hjelp av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte og de resulterende aktiviteter oppgis som grad (%) beskyttelse. "Intal", dinatrium-kromoglykat, et kommersielt antiallergi-middel er ikke innført som sam-menlikning, siden det ikke er aktivt når det gis oralt. ;Forbindelser med formel I (amider) og II (syrer, R3er hydrogen) som er testet på antiallergi-aktivitet ved hjelp av PCA-testen, er angitt i detalj i tabellene I og II: ; Effektiviteten til produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen som antisår-midler bestemmes med det såkalte kulde-hindrede forsøket med stressede rotter. I denne test administreres til ikke-fastende hunrotter (Charles River C-D-stamme) som veier 70-140 g intraperitonealt medisinen eller bæreren (kontrolldyr) (i saltløsning inneholdende 1% karboksymetylcel-lulose og 0,1% "Tween 80") eller oralt (i vann) tre timer før de ble lett bedøvet med eter og fastklebet liggende på ryggen til adskilte ark av pleksiglass. Etter å ha kommet til seg selv etter bedøvelsen ble de hindrede dyrene plassert horison-talt i et kjøleskap holdt ved 10-I2°c°g tre timer senere drept, ved knekking av nakken. Hver rottes buk åpnes, mageporten sammenklemmes, magen oppfylles med saltløsning via et oralt rør, spiserøret sammenklemmes og mågen fjernes. Magene plasseres i en 0,4%-ig formaldehydløsning i ca. 30 sekunder for å hårdne de ytre sjiktene og lette undersøkelsen. Hver mage skjæres så opp etter den ytre krumning og den kjertelaktige delen (bakre mage) undersøkes på ødeleggelse. Antallet mage-erosjoner, hvor al-vorlige de er og fargen på magen nedtegnes. Mann-Whitney-Wilcoxons graderings-summetest brukes for å sammenlikne median-tallet for mage-sår i kontrollgruppen med median-tallet for magesår i hver medisin-behandlet gruppe for å bestemme om de er statistisk forskjellige. (Dixon et al., "Introduction to Sta-tistical Analysis", 3dje utg., McGraw-Hill Book Company, New York, sider 344-347, 1969). I denne test virker N-(5-tetrazo-lyl)tiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksåmid (forbindelseIII) meget kraftig, som vist i detalj nedenfor. ;Alternativt bestemmes effektiviteten for produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen som antisår-midler i et etanol-indusert rotte-sår-forsøk. I denne test gis hanrotter som har fastet over natten, medisin (5 mg/kg) eller vann oralt femten minutter før en oralt administrert dose absolutt etanol (1,0 ml). En time etter etanoltilsetningen drepes dyrene (8/gruppe) og magene undersøkes på nærvær av lesjoner. Alle medisiner ble oppløst i fortynnetNaOH. Etter å ha blitt drept ble rottenes mager åpnet og en lukkende hemostat plassert ved mageporten. ;6 Ml av en 4%-ig løsning av formaldehyd ble injisert i magen med et magematingsrør og en andre lukkende hemostat ble brukt for å forsegle spiserøret. Magen ble så fjernet og åpnet langs den store krumning og undersøkt på sårdannelser. ;Scorings-systemet som ble brukt for å kvantifisere de etanol-induserte lesjonene angis nedenfor. ; For hver gruppe av dyr beregnes en sår-indeks som følger: Sårdannelsesindeks = (summen av score for gruppen) x (summen av antall sår i gruppen) x (den del av gruppen med opptreden av sår). ;Prosentuell inhibering av sår beregnes som følger:;% inhibering;lOO x sårindeks- kontroller - sårindeks- medisin- behandlet sårindeks-kontrolier ;Tabell III viser aktiviteten i denne test for forskjellige 5-tetrazolylamider som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, mens tabell IV viser aktiviteten for forskjellige syrer. ; Som tidligere bemerket er den mest foretrukne forbindelse som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, den som har formel III, dvs. formel i hvor R-^ og R2 sammen er butylen [N - (5- tetrazoly])-1-okso-iH-cykloheksenotiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksamid, som alternativt kan kalles 5,6,7,8-tetrahydro-N-(5-tetrazolyl)-4-okso-4H-pyrimido(2,1-b)berizotiazol-3-karboksamid]. ;I tillegg til sin orale, antiallergiske aktivitet som er vist i tabell i, oppviser forbindelse in intravenøs aktivitet i området 0,03-1,0 mg/kg i PCA-testen, og er 26 ganger mere po-tent enn "Intal" ved denne administrasjonsmåte (som tidligere bemerket mangler "Intal" effektivitet når det gis oralt). Forbindelse III blokkerer også forandringer i kutan permeabilitet som induseres ved en IgE-forårsaket passiv kutan anafylaksi (PCA), men innvirker ikke på forandringer i permeabilitet forårsaket av intradermal injeksjon av eksogent histamin og serotonin. Fravær av antihistamin- og antiserotonin-virkninger viser at den antiallergiske mekanisme består i inhibering av formidler-frigjøring heller enn antagonisme ved formidler-resep-toren. ;Forbindelse ill inhiberer dekstran-indusert frigjøring av histamin inn i rottens peritonel-hulrom. Dens ED^q er 0,33^ug/kg, i.p. og for "Intal" er den 14,0^ug/kg, hvilket viser den overlegne potens til den førstnevnte. Stigningen i plasma-histamin forårsaket av antigen-tilsetning til rotter som er pas-sivt sensibilisert méd IgE-rikt antiserum (passiv systemisk anafylaksi hindres av forbindelse III). Dens ED50er 28/ug/kg, ;i.v., 13 ganger sterkere enn "Intal".;Marsvin gitt forbindelse III i doser, på 30 mg/kg i.p., ble ikke beskyttet mot den bronko-sammensnørende virkningen av in- ;o -8 -4 ;halert histamin. I konsentrasjonsomradet 10 til 10 m mot-virker ikke III kramper i isolert marsvin-mellomtarm som er indusert med acetylcholin, histamin eller langsomt reagerende anafylaksi-substans (SRS-A) og syntesen av og frigjøringen av SRS ;i isolerte rottemonocytter stimulert av en ionofor, inhiberes ikke av III. ;I tillegg til sin kraftige aktivitet i det etanol-induserte rotte-sårforsøket (se tabell III ovenfor) er forbindelse III meget kraftig i den kulde-hemmede, stress-betingede magesår-testen (beskrevet i detalj ovenfor), hvor den gir dose-avhengig beskyttelse ved orale doser i området 3 til 100^ug/kg. Forbindelse III beskytter også mot aspirins sårdannende virkninger i mengder på 100mg/kg p.o. hvor dose-avhengige virkninger kan iakttas i doseringsområdet 10 til 1000 /ug/kg, p.o. med en ED^0på 100/ug/kg. Forbindelse III er også aktiv i en fenylbutazon magesår-mode11 hvor det observeres en oral ED^Q på 100/ug</>kg. ;Selv om ill er et meget sterktvirkende antisår-middel, på-virker det ikke pentagastrin-stiniulert syreavgivelse i Heiden-hain posehunder (5 mg/kg i.v.) og er derfor forskjellig fra.de anti-sekretutskillende prostaglandinene, og fra cimetidin og atropin. "Cyto-beskyttende", et uttrykk som nylig er laget for å beskrive antisår-virkningene til prostaglandiner som er uav-hengige av antisekretutskillende aktivitet, (Robert, Advances in Prostaglandin and Thromoxane Research 2, 507.(1976); Miller et al., Gut 20, 75 (1979); Robert et al., Gastroenerology 72, 1121 (1977)) karakteriserer virkningene av forbindelse ill på passende måte. ;Videre oppviser forbindelse III diuretisk aktivitet. Når den ble gitt oralt, forårsaket den en dose-relatert økning av urin-volumet ved doser i området 0,3 til 5 mg/kg. Den maksimale virkning var en fordobling av urinvolumet. Urinens konsentrasjon av natrium- og kalium-ioner var uforandret men på grunn av volumøkningen ble det observert en økning av natrium-og kalium-utskillelsen. Disse funn indikerer at dose-respons-området for diuretisk aktivitet er betydelig høyere enn for antisår-virkningen og like under området for antiallergiske ;virkninger (1 til 10mg/kg).;Rotter som hadde fastet i 24 timer, ble gitt oralt doser;av III på 10, 30 eller 100 mg/kg. De viste ingen forandring i blodsukkernivå. ;Virkningen av III på glukosetoleransen ble undersøkt hos rotter som ble gitt 10, 30 eller 100 mg/kg p.o. samtidig med glukose, 1 g/kg p.p. En tilsynelatende dose-avhengig forbed-ring av glukose-toleransen ble observert. Denne virkning kan være forårsaket av en forsinket absorpsjon av glukose forbundet med en mulig virkning på magetømningen. ;Forbindelse ill har ingen signifikante anticholinergiske virkninger. Hos bedøvede hunder i kumulative doser på 5 og 15 mg/kg i.v. forårsaket den forbigående undertrykk og forskjellige variasjoner i hjertehastigheten . Trykk-responser på epi-nefrin og bilateral halsokklusjon ble minsket litt. De forbigående hjertekarforandringer opptrer bare ved kumulative, in-travenøse doser som er 5 til 10 ganger høyere enn den maksimale effektive intravenøse dose for antiallergi-virkning og svært meget høyere enn de orale doser som behøves for antisår-virkninger. ;I toleranseundersøkelser ble m gitt oralt til hunder i;en periode på syv dager i doser på 50, 100 og 300 mg/kg/dag.Brekninger, som er vanlig hos hunder, ble observert ved alle doser men etterfølgende undersøkelser avslørte at brekningsjvirk-ningen kunne elimineres dersom medisinen ble administrert med kapsler etter istedenfor før måltidene. Ingen store patologiske forandringer ble observert og mikroskopisk undersøkelse av lever, nyrer, hjerte og lunge avslørte ingen foranddnger. I andre undersøkelser forble serum-enzymnivåene hos hunder som ble gitt III intravenøst i fem dager med påfølgende daglige doser på 1, 3,. 10, 3 og 3 mg/kg, normale. ;Rotter ble gitt III oralt i doser på 50, 100 og 300 mg/kg/- dag i 10 dager. Det var ingen resulterende patologiske forandringer ved grove og mikroskopiske vurderinger av lever, nyrer, hjerte og lunge. Bortsett fra en svak økning i serum-glutamin-pyrodrue-trans-aminase observert ved den høyeste dose, ble det ikke observert noen klinisk-kjemiske forandringer. ;Forbindelse III ble administrert subkutant til mus i doser på 100, 300 eller 1000 mg/kg. Ingen symptomer eller dødelighet ble observert og det konkluderes med at medisinen tolereres godt akutt med en subkutan LD^q 1000 mg/kg. I doser på 32 mg/kg gitt subkutant ble det ikke observert noen reaksjoner med et batteri avCNS-aktive medisiner. ;Enkle orale doser av III, 40 mg/kg, ble administrert til grupper av mus som ble drept 6, 12 eller 24 timer senere. Mikroskopisk undersøkelse av benmargen avslørte ingen kromosom-ødeleggelse. Liknende funn ble gjort når mus ble behandlet i fem påfølgende dager med en dose på 20mg/kg. In vitro-under-søkelser hvor III ble inkubert méd human-lymfocytter i konsen-trasjoner på 1000, 100, 10 eller 0/ug/ml mislyktes også i å avsløre noen signifikant medisin-indusert kromosom-ødeleggelse. Forbindelse ill induserte ikke noen induseringspunkt-mutasjoner 1 Ames-testen in vitro. Fra disse funn er det klart at III ikke har noe tydelig mutagentpotensial. ;I rotte-PCA-testen er forholdet mellom sammenliknbare effektive orale og intravenøse doser av III overensstemmelse med god oral absorpsjon. Dette understøttes av observasjoner av plasmakonsentrasjoner på 3 til 7 ./ug/ml en time etter oral administrasjon av III, 50 til 300 mg/kg. Hos hunder synes medisinen å absorberes lett etter oral administrasjon av suspensjoner eller kapsler, hvorved dét oppnås plasmakonsentrasjoner på 9 til 26 yug/ml en time etter orale doser på 50 til 300 mg/kg. Hos begge arter er plasmanivåer av den tilsvarende karboksylsyre-metabolitt (den tilsvarende forbindelse med formelII) sammenliknbar med.de for II, hvilket identifiserer denne forbindelse som en viktig metabolitt av III. Etter den åttende daglige dose var nivåene for opprinnelig medisin og metabolyt 2 til 4 ganger større enn etter den opprinnelige dose, hvilket antyder at det er mulig å bibeholde terapeutiske medisin-nivåer i forlengede perioder. ;Forbindelse III i fast tilstand"alene eller sammenblandet med inerte standard-ingredienser brukt i orale preparater, eller i løsninger, oppviser spesielt god stabilitet, hvilket gjør det lett å fremstille stabile preparater av denne forbindelse for klinisk bruk. ;Følgende eksempler skal tjene som illustrasjon og ikke be-grense oppfinnelsen, og mange variasjoner er mulige uten å fra-vike fra oppfinnelsens ånd eller omrade. ;Eksempel 1 ;2- Amino- 4- etyl- 5- metyltiazol;Tiourea (20,9 g, 0,275 mol) ble oppløst i 250 ml etanol under tilbakeløp. 2-Brom-3-pentanon (41,3 g, 0,2 5 mol) oppløst i 50 ml etanol ble tilsatt dråpevis i løpet av 25 minutter til den tilbakeløpende urealøsningen. Etter ytterligere 2 timers tilbakeløpsbehandling ble reaksjpnsblandingen kokt ned til ca .100 ml, avkjølt og råproduktet gjenvunnet som hydrobromidsaltet ved filtrering. Renset 2-amino-4-etyl-5-metyltetrazol (15,1 g, smp. 45-50°C, m/e beregnet: 142, funnet: 142) ble oppnådd ved oppløsning i vann. og gjenutfélning med vandig, 3n kaliumhydroksyd. ;Ved hjelp av samme metode ble l-brom-2-heptanon, 3-brom-4-heptanon, og 4-brom-2,5-dimetyl-3-heksanon omdannet til 2-amino-4-pentyltiazol, 2-amino-4-etyl-5-propyltiazol og 2-amino-4, 5-diisopropy'ltiazol, respektive. ;Eksempel 2 ;2- Amino- 4, 5- dietyltiazol- hydroklorid;Tiourea (21,8 g, 0,286 mol), 4-klor-3-heksanon (34,4 g, 0,26 mol) og 200 ml etanol ble kombinert og oppvarmet til til-bakeløp i 19 timer. Reaks jonsblandingen ble avkjølt og gjort fri for løsningsmiddel for å gi råproduktet som et hvitt faststoff. Hvite krystaller av 4,5-dietyltiazol-hydroklorid (31 g, smp. 154-156°C) ble oppnådd ved omkrystallisasjon fra en blanding av etylacetat og etanol. ;Eksempel 3 ;2- Amino- cykloheptenotia zol;Tiourea (41,9 g, 0,55 mol), 2-klorcykloheptanon (72,3 g, 0,49 mol) og 500 etanol ble kombinert og tilbakeløpsbehandlet i 7 timer.Løsningsmidlet ble fordampet, hvorved det ble tilbake ;et halvfast stoff som ble fordelt mellom etylacetat og vann. Uomsatt klorketon, gjenvunnet fra etylacetatfasen ved fordampning, ble kombinert med 20 g tiourea og etanol, tilbakeløpsbe-handlet i 24 timer, fordampet og ytterligere råprodukt fordelt mellom etylacetat og vann som ovenfor. i hvert tilfelle ble det gjenvunnet produkt ved å gjøre den vandige fase basisk med ;~"VaTnmbh~i"u^ tørke over vannfritt natriumsulfat, inndampe til en olje, fastgjøre ved utgnidning med heksan og.filtrere Renset 2-aminocykloheptenotiazol (49,5 g, smp. 77-78,5°c) ble oppnådd ved omkrystallisasjon fra cykloheksan. ;Eksempel 4 ;2- Ami n6- 4- i sopropy lt i a z o1 ;Tiourea (52,5 g, 0,69 mol) ble oppslemmet i 400. ml etanol. 1- Brom-3-metyl-2-butanon (109,5 g, 0,66 mol) ble tilsatt til oppslemmingen.. Den resulterende eksoterme reaksjon forårsaket oppløsning og tilbakeløp. Tilbakeløp ble fortsatt med ytre oppvarming i en time.Løsningsmiddel ble fjernet ved koking og inndamping for å gi en olje som krystalliserte ved henstand. Endelig rensing av 2-amino-4-isopropyltiazol-hydrobromid ble oppnådd ved utgnidning med eter. ;Hydrobromidsaltet ble omdannet til den frie basen (58,6 g) ved oppløsning av saltet i vann, basifisering med overskudd ammoniumhydroksyd, ekstrahering av den frie basen med eter, tørking av eteren over vannfritt" natriumsulfat og inndamping til en olje. ;Eksempel 5 ;2- Amino- 6- fenylcykloheksenotiazol;Tiourea (397,5 mg, 5,22mmol) ble oppslemmet i 6 ml etanol. 2- Brom-4-fenylcykloheksanon (1,2 g, 4,74 mmol) ble tilsatt til oppslemmingen, hvilket resulterte i en eksoterm reaksjon og oppløsning. Løsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter, avkjølt og løsningsmidlet inndampet for å gi råprodukt som hydrobromidsaltet. ;Dette rå salt ble oppløst i varmt vann, filtrert og den fri base utfelt ved tilsetning av ammoniumhydroksyd. Rå base ble utvunnet ved filtrering og renset 2-amino-6-fenylcykloheksenotiazol (802,4 mg, smp. 181-183°C) oppnådd ved omkrystallisasjon fra en blanding av vann og etanol. ;Alternativt ble ved anvendelse av, i større skala, 3,2 g tiourea, 24,6 g 2-brom-4-fenylcykloheksenon og 125 ml etanol, løsningen etter en 30 minutters tilbakeløpsbehandling, avkjølt i et isbad og hydrobromidsaltet gjenvunnet direkte ved filtre ring. Hydrobromidsaltet ble oppløst i vann inneholdende spor av etanol ved oppvarming og den frie base (10,4 g, smp. 180-I82°c) utfelt ved tilsetning av overskudd ammoniumhydroksyd. ;Ved den samme metode ble 2-brom-3-fenylcyklopentanon, 2-brom-3,5-dimetylcykloheksanon, 2-brom-3,5,5-trimetylcyklopenta-non og 2-brom-5-metylcyklooktanon omdannet til enten hydrobromidsaltet eller den frie basen av 2-amino-6-fenylcyklopenteno-tiazol, 2-amino-5,7-dimetylcykloheksenotiazol, 2-amino-4,4,6-trimetylcyklopentenotiazol og 2-amino-7-metylcyklooktenotiazol, respektive. ;Eksempel 6 ;2- Amino- 6- metylcykloheksenotiazol;Tiourea (22,3 g, 0,29 mol) ble oppslemmet i 275 ml etanol. 2-Brom-4-metylcykloheksanon ble tilsatt og blandingen oppvarmet til tilbakeløp i 75 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og råproduktet gjenvunnet som hydrobromidsalt ved filtrering. Det rå saltet ble oppløst i varmt vann, filtrert og gjort basisk med ammoniumhydroksyd for å utfelle den frie base som en olje, som krystalliserte ved avkjøling. Renset 2-amino-6-metylcykloheksenotiazol (25,2 g, smp. 98-100°C) ble oppnådd ved omkrystallisasjon fra cykloheksan. ;Eksempel 7 ;2- Amino- 6, 6- dimetylcykloheksenotiazol 2-Amino-6,6-dimetylcykloheksenotiazol (9,8 g, smp.109-111°C) ble fremstilt fra tiourea (9,2 g, 0,12 mol) og 2-brom-4,4-dimetylcykloheksanon (22,6 g, 0,11 mol) i 100 ml etanol i-følge fremgangsmåten fra eksempel 5. ;Eksempel 8;2- Amino- 4-( 2- butyl) tiazol;Tiourea (16,7 g, 0,22 mol), l-brom-3-metyl-2-pentanon (36 g, 0,2 mol) og 100 ml etanol ble kombinert og oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Vandig kaliumhydroksyd (3n, 100ml) ble tilsatt og tilbakeløpsbehandlingen fortsatt i ytterligere 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, surgjort med saltsyre og ikke-basiske forurensninger ekstrahert vekk med eter. Den vandige fase ble gjort basisk med ammoniumhydroksyd og produk tet ekstrahert med eter. Etter vasking med vann og tørking over vannfritt natriumsulfat ble eteren fordampet for å gi 10 g 2-amino-4-(2-butyl)tiazol som en mørkebrun, viskos olje. ;Eksempel 9;2- Amino- 5- metyltiazol;Tiourea (45,7 g, 0,6 mol) og propionaldehyd (7,4 g, 0,3 ;mol) ble kombinert med 150 ml kloroform og avkjølt i et isbad. Sulfurylklorid (44,5 g, 0,33 mol) ble tilsatt i løpet av 15 minutter. Den eksoterme reaksjonen ble holdt mellom 15 og 24°C.Gassutvikling som opptrådte under tilsetningen, opphørte ca. 1 time etter at tilsetningen var avsluttet. Det meste av kloroformen ble kokt av på et dampbad. Etanol (150 ml) ble tilsatt og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. ;Reaksjonsblandingen ble inndampet til en olje, som ble fordelt mellom vann og etylacetat. Den vandige fase ble gjort basisk med ammoniumhydroksyd og produktet ekstrahert over i frisk etylacetat. Etylacetatet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet for å gi råproduktet som et hvitt faststoff. Renset 2-amino-5-metyltiazol (8,36 g, smp. 94-95°C) ble oppnådd ved omkrystallisasjon fra cykloheksan. ;Eksempel 10;2- Amino- 5- etyltiazol;Tiourea (45,7 g, 0,6 mol) og butyraldehyd (21,6 g, 0,3 mol) ble kombinert med 150 ml kloroform og avkjølt i et isbad. Sulfurylklorid (44,5 g, 0,33 mol) ble tilsatt i løpet av 15 minutter. Den eksoterme reaksjonen ble holdt mellom 15 og 25°C. Gassutvikling opptrådte under tilsetningen og i ca. 1 time etter. Etanol (400 ml) ble tilsatt, kloroformen ble kokt av og reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandlet over natten (ca. 16 timer).Reaksjonsblandingen ble inndampet til en olje og omkrystallisert 2-amino-5-etyltiazol (11,7 g, smp. 54-55°C) isolert ifølge metoden fra eksempel 9. ;Ved hjelp av samme metode ble pentanal, 3-metylbutanal og heptanal omdannet til 2-amino-5-propyltiazol, 2-amino-5-isopro-pyltiazol og 2-amino-5-pentyltiazol, respektive. ;Eksempel 11 2 -( 2 , 2- Dikarbetoksyetenylamino)- 4, 5- dimetyltiazol 2-Amino-4,5-dimetyltiazol (2,56 g, 20 mmol), dietyl-etoksymetylenmalonat (4,8 g, 22 mmol) og etanol (5 ml) ble tilbake-løpsbehandlet i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og råproduktet utfelt med heksan. Renset 2-(2,2-dikarbetoksyetenylamino)-4,5-dimetyltiazol (4,21 g, smp. 82-83,5°C) ble oppnådd ved omkrystallisasjon fra heksan. ;Eksempel 12 ;2-( 2, 2- Dikarbetoksyetenylamino)- 4- etyl- 5- metyltiazol 2-Amino-4-etyl-5-metyltiazol (2,84 g, 20 mmol) og dietyletoksymetylenmalonat (4,76 g, 2 2 raiol) ble kombinert og oppvarmet på et dampbad i 3 timer. Produktet, oppnådd som en olje ved avkjøling, ble brukt uten ytterligere rensing i det følgen-de trinn. ;Ved hjelp av samme metode ble 2-amino-4-pentyltiazol, 2-amino-4-propyl-5-etyltiazol, 2-amino-4,5-diisopropyltiazol, 2-amino-5-propyltiazol, 2-amino-5-isopropyltiazol, 2-amino-5-pen-tyltiazol, 2-amino-6-fenylcyklopentenotiazol, 2-amino-5,7-dimetylcykloheksenotiazol, 2-amino-4,6,6-trimetylcy klopentenotia-zol og 2-amino-7-metylcyklooktenotiazol omdannet til de tilsvarende 2-(2,2-dikarbetoksyetenylamino)tiazol-derivater. ;Ved samme.metode fremstilles de tilsvarende dimetyl-, dipropyl- og diisopropyl-estere ved å erstatte dietyletoksymetylen-malonat med dimetyl-, dipropyl- eller diisopropyl-etoksymetylenmalonat. ;Eksempel 13 ;2-( 2, 2- Dikarbetoksyetenylamino)- 4- metyl- 5- etyltiazol 4-Metyl-5-etyltiazol (5,68 g, 40 mmol) og dietyletoksymetylenmalonat (9,52 g, 44 mmol) ble oppvarmet i kort tid til 86°C og så avkjølt for å gi produktet som en olje, som ble brukt direkte i neste trinn. ;Eksempel 14 ;2-( 2, 2- Dikarbetoksyetenylamino)- 4, 5- dietyltiazol Dietyltiazol-hydroklorid (15,4 g, 80 mmol),dietyletoksy- ;metylenmalonat (19,0 g, 88 mmol), trietylamin (8,1 g, 80 mmol) og etanol (125 ml) ble kombinert og tilbakeløpsbehandlet i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmidlet inndampet. Det resulterende, halvfaste produkt ble fordelt mellom etylacetat og vann. 2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-4,5-dietyltiazol (28,6 g) ble oppnådd som en gylden olje fra etylacetat-fasén ved tørking over vannfritt natriumsulfat og inndamping. ;Ved samme metode ble hydrobromidsaltene av 5,7-dimetylcykloheksenotiazol, 4,4,6-trimetylcyklopentenotiazol og 7-metyl-cyklooktenotiazol omdannet til de tilsvarende 2-(2,2-dikarbetoksyetenylamino)tiazol-derivater. ;Ved samme metode fremstilles tilsvarende dimetyl-, dipropyl- og diisopropyl-estere ved å anvende passende dimetyl-, dipropyl- eller diisopropyl-etoksymetylenmalonat.istedenfor di-etyl-etoksyrnetylenmalonat. ;Eksempel 15 ;2-( 2, 2- Dikarbetoksyetenylamino) cyklppentenotiazol 2-Aminocyklopentenotiazol (3,6 g, 34,5 mmol) og dietyletoksymetylenmalonat (8,2 g, 38,0 mmol) ble kombinert og oppvarmet på et dampbad i 100 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 2-(2,2-dikarbetoksyetenylamino)cyklopentenotiazol (7,0 g, Rf 0,6 på silikagel tynnsjiktkromatografi med kloroform/1% etanol som elueringsmiddel) krystallisert ved tilsetning av heksan. ;Eksempel 16 ;2 -( 2, 2- Dikarbetoksyetenylamino) cykloheksenotiazol 2-Aminocykloheksenotiazol (7,7 g, 50 mmol) og dietyletoksymetylenmalonat (11,9 g, 55 mmol) ble kombinert med 10 ml etanol og tilbakeløpsbehandlet i 50 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 2-(2,2-dikarbetoksyetenylamino)cykloheksenotiazol ;(15 g, Rf 0,5 på silikagel tynnsjiktkromatografi med kloroform/- 1% etanol som elueringsmiddel) utfelt ved tilsetning av 50 ml heksan. ;Alternativt ble 58,4 g 2-aminocykloheksenotiazol, 89,82 g dietyletoksymetylenmalonat og 584 ml cykloheksan kombinert og tilbakeløpsbehandlet under nitrogen i 2,5 timer,, avkjølt til 15°C og produkt (96 g, smp. 113°C) oppnådd ved filtrering. Eksempel 17 2 -{ 2 , 2 - Dikarbetoksyetenylamino) cyklooktenotia zol 2-Aminocyklooktenotiazol (2,0 g, 11 mmol) og dietyletoksymetylenmalonat (2,62 g, 12,1 mmol) ble kombinert og oppvarmet på et dampbad i 2,75 timer.Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 2-(2 , 2-dikarbetoksyetenylamino) cyklooktenotiazol (3,13 g, Rf 0,6 på silikagelkromatografi med kloroform/1% etanol som elueringsmiddel) utfelt ved tilsetning av heksan. ;Eksempel 18 ;2-( 2, 2- Karbetoksyetenylamino)- 4- metyltiazol 2-Amino-4-metyltiazol (4,57 g, 40 mmol) og dietyletoksymetylenmalonat (9,51 g, 44 mmol) ble kombinert og oppvarmet på et dampbad i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 2-(2,2-dikarbetoksyetenylamino)-4-metyltiazol (9,8 g, Rf 0,5 på silikagel tynnsjiktkromatografi med kloroform/1% etanol som elueringsmiddel) utfelt ved tilsetning av 60 ml heksan. ;Eksempel 19 ;2-( 2, 2- Dikarbetoksyetenylamino) tiazol 2-Aminotiazol (10,0g, 0,10 mol) og dietyletoksymetylen-malonat (23,8 g, 0,11 mol) ble kombinert og oppvarmet på dampbad i 1,25 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og det resulterende halvfaste stoff omkrystallisert fra heksan for å gi renset 2-(2,2-dikarbetoksyetenylamino)tiazol (17,2 g i to utbytter, Rf på silikagel tynnsjiktkromatografi med kloroform</>1% etanol ;som elueringsmiddel).;Eksempel 20 ;2-( 2, 2- Dikarbetoksyetenylamino) 5- metyltiazol 2-Amino-5-metyltiazol (6,85 g, 60 mmol) og dietyletoksymetylenmalonat (14,3 g, 66 mmol) ble oppvarmet på et dampbad i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og produktet utfelt ved tilsetning av ca. 75 ml heksan. Renset 2-(2,2-dikarbetoksyetenylamino)-5-metyltiazol (14,1 g i to utbytter, Rf 0,55-0,65 på silikagel tynnsjiktkromatografi med kloroform/1% etanol som elueringsmiddel) ble oppnådd ved omkrystallisasjon fra heksan . ;Eksempel 21 ;2-( 2, 2- Dikarbetoksyetenylamino)- 5- etyltiazol 2-Amino-5-etyltiazol (11,7 g, 91,3 mmol) og dietyletoksymetylenmalonat (21,7 g, 100,43 mmol) ble kombinert og oppvarmet på et dampbad i 45 minutter. 2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-5-etyltiazol (27,2 g, Rf 0,6 og 0,7 respektive, ved silikagel tynnsjiktkromatografi med kloroform/1% etanol og med 2:1 heksan :etylacetat som elueringsmidler) ble oppnådd som en olje ved avkjøling og brukt direkte i neste trinn. ;Eksempel 22 ;2 -( 2, 2- Dikarbetoksyetenylamino)- 4-( 2- metyl- 2- propyl) tiazol 2-Amino-4-(2-metyl-2-propyl)tiazol (15,6 g, 0,1 mol) og dietyletoksymetylenmalonat (23,8 g, 0,11 mol) ble kombinert og oppvarmet på dampbad i 2 timer. 2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino) -4-(2-metyl-2-propyl)tiazol ble oppnådd som et fuktig faststoff ved avkjøling og brukt direkte i neste trinn.. Eksempel 23 2 -( 2, 2- Dikarbetoksyetenylamino)- 4- etyltiazol 2-Amino-4-etyltiazol (20,5 g, 0,16 mol) og dietyletoksymetylenmalonat (35 g, 0,17 mol) ble kombinert og oppvarmet på dampbad i 2 timer. 2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-4-etyltiazol ble oppnådd som en olje ved avkjøling, og ble brukt direkte i neste trinn (Rf ved silikagel tynnsjiktkromatografi med kloroform/1% etanol som elueringsmiddel). ;Ved samme metode ble 2-amino-4-isopropyltiazol (58,6 g, 0,415 mol) og dietyletoksymetylenmalonat (92 ml, 0,455 mol) omdannet til 2-(2,2-dikarbetoksyetenylamino)-4-isopropyltiazol. ;(Rf 0,7 på silikagel tynnsjiktkromatografi med kloroform/1% etanol som elueringsmiddel) . ;Eksempel 24 ;2-( 2, 2- Dikarbetoksyetenylamino)- 6- fenylcykloheksenotiazol 2-Amino-6-fenylcykloheksenotiazol (10,4 g, 45,2 mmol) og dietyletoksymetylenmalonat (10 ml, 49,5 mmol) ble kombinert og oppvarmet på et dampbad. Etter 15 minutters forløp oppsto en løsning. Etter ytterligere 10 minutters oppvarming ble hele ;massen fast. Råproduktet ble omkrystallisert fra cykloheksan for å gi renset 2-(2,2-dikarbetoksyetenylamino)-6-fenylcykloheksenotiazol (15,8 g, smp. 131-133°C). ;Eksempel 25 ;2-( 2, 2- Dikarbetoksyetenylamino)- 6- metylcykloheksenotiazol 2-Amino-6-metylcykloheksenotiazol (23,3 g,0,139 mol) ble kombinert med dietylektoksymetylenmalonat (31 ml, 0,153 mol) og oppvarmet på et dampbad. Etter ca. 10 minutters oppvarming oppsto en klar, oransjefarget olje. Etter en times oppvarming ble krystallisasjon indusert ved skraping. Renset 2-(2,2-dikarbetoksyetenylamino) -6-metylcykloheksenotiazol (40,2 g, smp. 106-109°C) ble oppnådd ved omkrystallisasjon fra etanol.. ;Eksempel 26 2 -( 2, 2- Dikarbetoksyetenylamino)- 6, 6- dimetyleykloheksenotiazol 2-Amino-6,6-dimetylcykloheksenotiazol (9,8 g, 53,8 mmol), dietyletoksymetylenmalonat (12 ml, 59,4 mmol) og etanol (ca. 5 ml) ble kombinert og oppvarmet på et dampbad i 1,5 timer. Eta-nolen ble avdampet under den første del av oppvarmingsperioden. Ved avkjøling og skraping krystalliserte produktet. Renset 2-(2,2-dikarbetoksyetenylamino)-6,6-dimetylcykloheksenotiazol (14,3 g, smp. 83-85°C) ble oppnådd ved omkrystallisasjon fra heksan. ;Analyse beregnet:<C>17H2404N2S: C, 57,93; H,'6,86; ;N, 7,95. ;Funnet : C, 57,72; H, 6,66; ;N, 7,94. ;Eksempel 2 7 ;2- ( 2 , 2- Dikarbetoksyetenylamino)- 4-( 2- butyl) tiazol 2-Amino-4-(2-butyl)tiazol (8,44 g, 54 mmol) og dietyletoksymetylenmalonat (11,7 g, 54 mmol) ble kombinert og oppvarmet på et dampbad i 1 time og avkjølt for å gi 2-(2,2-dikarbetoksyetenylamino) -4- (2-butyl) tiazol (17,6 g, Rf 0,75 på silikagel tynnsjiktkromatografi med kloroform/1% etanol som elueringsmiddel) . ;Eksempel 28 ;Etyl-l-okso-lH-6,7-dimetyltiazolo-(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat ; ' ;2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-4,5-dimetyltiazol (4,17 g, 14 mmol) ble kombinert med 30 ml "Dowtherm A" og oppvarmet ved 220°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ca. 125 ml petroleter tilsatt. Det faststoff som skilte seg ut ble av-filtrert, gjenkombinert med moderluten og kromatografert på en 70 x 180 mm kolonne av silikagel med kloroform som elueringsmiddel. Etter en første fraksjon på 125 ml ble det oppsamlet seks fraksjoner på 250 ml, inndampet tLl tørrhet for å gi råproduktet (2,42 g,. smp. 114-115°C) . Omkrystallisas jon fra cykloheksan ga renset etyl-l-okso-lH-4,5-dimetyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (1,64 g, smp. 119-120°C). ;Analyse beregnet: C11H12N2°3S: C'52'37?H'4,79; N, 11,10; ;masseion, 252; ;Funnet: : C, 52,21; H, 4,35;-N, 11,23; ;masseion, 252.;Eksempel 29 ;Etyl-l-okso-lH-6-metyl-7-etyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2- karboksylat ;2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-4-etyl-5-metyltiazol (6,25 g) ble kombinert med 30 ml "Dowtherm A" og oppvarmet til 215°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, petroleter tilsatt og råproduktet (1,96 g) gjenvunnet ved filtrering. Råproduktet (630 mg) ble omkrystallisert fra cykloheksan og det ble oppnådd renset etyl-l-okso-lH-6-metyl-7-etyltiazolo-(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (301 mg, smp. 122-124°c). Analyse beregnet: C12H14N2°3S:C'54'12; H'5'30'N'10,52. ;Funnet : C, 54,09; H, 5,26; N, 10,63. ;Eksempel 30 ;Etyl-l-okso-lH-6-etyl-7-metyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2 - ka rbok s y la t ;2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-4-metyl-5-etyltiazol (12g) ble kombinert med 60 ml "Dowtherm A" og oppvarmet til 205°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og kromatografert på ;en 90 x 205 mm kolonne av silikagel, eluert med kloroform som inneholdt 1% etanol. Syv produkt-holdige fraksjoner på 250 ml hver ble oppsamlet, kombinert, inndampet til en olje og rekro-matografert på silikagel (60 x 600 mm) med samme elueringsmiddel. Fraksjoner (165 x 8 ml) ble kombinert, inndampet til en olje og krystallisert ved utgnidning med diisopropyleter. Omkrystallisas jon fra cykloheksan ga renset etyl-l-okso-lH-6- . etyl-7-metyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (2,45 g, smp.65-66°c). ;Analyse beregnet: C12H14N203S: C, 54,12; H, 5,30; N, 10,52; ;masseion, 266. ;Funnet : C, 54,26; H, 5,23; N, 10,57; ;masseion, 266.;Eksempel 31 ;Etyl-l-okso-lH-6,7-dietyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat ;2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-4,5-dietyltiazol (26,1 g) og 300 ml "Dowtherm A" ble kombinert og oppvarmet til 225°c i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og kromatografert på en silikagelkolonne (60 x 320 mm). "Dowtherm A" ble eluert med heksan og produktet ble eluert med 2:1 heksan:kloroform. Trettitre fraksjoner på hver 250 ml ble oppsamlet. Den åttende til trettitredje ble kombinert og inndampet for å gi etyl-1-okso-lH-6,7-dietyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (22g, Rf 0,4-0,5 på silikagel tynnsjiktkromatografi med kloroform/1% etanol som elueringsmiddel), som en olje. ;Ved hjelp av samme fremgangsmåte ble følgende produkter fra eksemplene 12 og 14: 2-(2,2-Dikarbometoksyetenylamino)-4-ety1-5-metyltiazol; 2-(2,2-Dikarbopropoksyetenylamino)-4-etyl-5-metyltiazol; 2-(2,2-Dikarboisopropoksyetenylamino)-4-etyl-5-metyltiazol; 2-(2,2-Dikarbometoksyetenylamino)-4,5-dietyltiazol; 2-(2,2-Dikarbopropoksyetenylamino)-4,5-dietyltiazol; 2-(2,2-Dikarboisopropoksyetenylamino)-4,5-dietyltiazol; 2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-4-pentyltiazol; 2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-4-propyl-5-etyltiazol; 2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-4,5-diisopropyltiazol; 2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-5-propyltiazol; 2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-5-isopropyltiazol; 2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-5-pentyltiazol; 2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-6-fenylcyklopentenotiazol; 2 -(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-5,7-dimetyleykloheksenotiazol; 2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-7-metylcyklooktenotiazol og 2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-4,4,6-trimetylcyklopenteno-metyltiazol omdannes, respektive til: Metyl-l-okso-lH-6-metyl-7-etyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylat; Propyl-l-okso-lH-6-metyl-7-etyltiazolo[3,2-a]pyrimimidin-2-karboksylat; ;Isopropyl-l-okso-lH-6-metyl-7-etyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylat; ;Metyl-l-okso-lH-6,7-dietyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylat; Propyl-l-okso-lH-6,7-dietyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylat; ;Isopropyl-l-okso-lH-6,7-dietyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylat; ;Etyl-l-okso-lH-7-pentyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylat; Etyl-l-okso-lH-6-etyl-7-propyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylat; Etyl-l-okso-lH-6,7-diisopropyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylat; Etyl-l-okso-lH-6-propyltiazolo[3,2-a jpyrimidin-2-karboksylat; Etyl-l-okso-lH-6-isopropyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylat; Etyl-l-okso-lH-6-pentyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylat; Etyl-l-okso-lH-6-fenylcyklopenténotiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylat; Etyl-l-okso-lH-6,8-dimetylcykloheksenotiazolo[3,2-a jpyrimidin-2-karboksylat; ;Etyl-l-okso-lH-8-metylcyklooktenotiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylåt og ;Etyl-l-okso-lH-6,8,8-trimetylcyklopentenotiazolo[3,2-a jpyrimi-din-2-karboksyla t. ;Eksempel 32 ;Etyl-l-okso-lH-cyklopentenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat ;2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)cyklopentenotiazol (7,0 g) ble kombinert med 40 ml "Dowtherm A" og oppvarmet til 225-230°C i ca. 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og kromatografert på silikagel (70 x 190 ml). "Dowtherm A" ble eluert med heksan. Produktet ble eluert med kloroform-1% etanol. Fire fraksjoner på hver 250 ml ble oppsamlet, kombinert og befridd for løsningsmiddel for å gi en olje. En del av oljen ble krystallisert ved utgnidning med cykloheksan for å gi råproduktet (1,91 g). Omkrystallisasjon av 0,6 g råprodukt ga renset etyl-1-okso-lH-cyklopentenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (0,33 g, smp. 102-103°C). ;Analyse beregnet:C12H]_2<N>203S: C'54,53; H»4,58;.;N, 10,60. ;Funnet : C, 54,54; H, 4,71; ;N, 10,71. ;Eksempel 33 ;Etyl-l-okso-lH-cykloheksenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksyla t ;2-(2 ,.2-Dikarbetoksyetenylamino) cykloheksenotiazol (12,6 g) ble kombinert med 125 ml "Dowtherm A" og oppvarmet til 230°C i 25 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og kromatografert på silikagel (60 x 320 mm). "Dowtherm A" ble eluert med heksan og produktet eluert med kloroform-1% etanol i 14 fraksjoner på hver 125 ml. Rått etyl-l-okso-lH-cykloheksenotiazolo(3,2-a)-pyrimidin-2-karboksylat (10,7 g, smp. 92-94°c) ble oppnådd ved å kombinere fraksjonene og fordampe løsningsmidlet. ;Alternativt ble 2-(2,2-dikarbetoksyetenylamino)cykloheksenotiazol (30 g, 0,25 mol), trifluoreddiksyreanhydrid (101 g, 68 ml, 0,48 mol), toluen (0,3 1) og etanol (1 1) kombinert og til-bakeløpsbehandlet i 21 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 300 ml vann tilsatt. Toluenet (det øvre sjiktet) ble fra-skilt, vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert til 150 ml (oppslemming) , fortynnet med. 1 1 etanol (løsning), konsentrert til 280 ml, avkjølt til 5°c, granulert og filtrert for å gi relativt rent etyl-l-okso-lH-cykloheksenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (47 g, smp. 105-106°C). ;Eksempel 34 ;Etyl-l-okso-lH-cykloheptenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat ;2-Aminocykloheptenotiazol (25,2 g, 0,15 mol), dietyletoksymetylenmalonat (35,7 g, 0,165 mol) og "Dowtherm A" (400ml) ble kombinert og oppvarmet til 220-230°c i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og kromatografert på silikagel (90 x 235 mm). "Dowtherm A" ble eluert med heksan. Produktet ble eluert med 1:1 heksan:kloroform i tredve fraksjoner på hver 500 ml. De sjette til de enogtredevte fraksjoner ble kombinert og inndampet for å gi råproduktet som et fuktig faststoff. Renset etyl-1-okso-lH-cykloheptenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (27,1 g, smp. 78-79°C) ble oppnådd ved omkrystallisasjon fra cykloheksan. ;Det samme produkt oppnås ved oppvarming av 2-(2,2-dikarbetoksyetenylamino)cykloheptenotiazol i "Dowtherm A" og isolering og rensing på liknende måte. ;Eksempel 3 5 ;Etyl-l-okso-lH-cyklooktenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat ;2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)cyklooktenotiazol (3,13 g) ble kombinert med 30ml "Dowtherm A" og oppvarmet til 220°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og kromatografert på silikagel (70 x 190 mm). "Dowtherm A" ble eluert med heksan. Produktet ble eluert med kloroform-1% etanol i fire 125 ml fraksjoner. Fraksjonene ble kombinert, løsningsmidlet inndampet slik at det ble dannet en olje og fast etyl-l-okso-lH-cyklooktenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (1,956 g, Rf 0,5 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel eluert med kloroform-1% etanol) oppnådd ved utgnidning med heksan. ;Eksempel 36 ;Etyl-l-okso-lH-7-metyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat ;2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-4-metyltiazol (9,8 g) ble kombinert med 50 ml "Dowtherm A" og oppvarmet til 220°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 50 ml heksan tilsatt og råproduktet gjenvunnet ved filtrering. Omkrystallisasjon av råproduktet fra etanol ga renset etyl-l-okso-lH-7-metyltiazolo-(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (4,6 g, smp. 187-189°c). ;Alternativt kan denne ester fremstilles ved kondensering av 2-amino-4-metyltiazol direkte med etyl-etoksymetylenmalonat ved tilbakeløpsbehandling i triklorbenzen (Allen et al., J.Org.Chem., 24, 779 (1959)) . ;Eksempel 37 ;Etyl- l- okso- lH- tiazolo( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksylat 2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)tiazol (17,2 g) ble kombinert med 200 ml "Dowtherm A" og oppvarmet til 215°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt for å gi en oppslemming. Heksan (100 ml) ble tilsatt og råproduktet utvunnet ved filtrering. Omkrystallisasjon fra etanol ga renset etyl-l-okso-lH-tiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (8,0 g, smp. 184-185°C). ;Alternativt kan denne ester fremstilles ved kondensering av 2-aminotiazol direkte med etyletoksymetylenmalonat ved til-bakeløpsbehandling i triklorbenzen (Allen et al., J. Org. Chem., 24, 779 (1959)) . ;Eksempel 38 ;Etyl-1-okso-1H-6-metyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat ;2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-5-metyltiazol (14,1 g) ble kombinert med 150 ml "Dowtherm A" og oppvarmet til 220°c i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ca. 300 ml heksan tilsatt. Produktet ble utvunnet ved filtrering og renset etyl-l-okso-lH-6-metyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (6,4 g, smp. 149-151°c) oppnådd ved omkrystallisasjon fra diisopropyleter. ;Alternativt kan denne ester fremstilles ved kondensering av 2-amino-5-metyltiazol direkte nted etyletoksymetylenmalonat i kokende triklorbenzen (Dunwell et al. , J.Chem. Soc, (C) 1971, 2094) . ;Eksempel 39 ;Etyl- l- okso- lH- 6- etyltiazolo( 3 , 2- a) pyrimidin- 2- karboksylat 2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-5-etyltiazol (25,7 g, 86 mmol), trifluoreddiksyreanhydrid (36,2 g, 172 mmol) og toluen (150 ml) ble kombinert og oppvarmet til tilbakeløp i ca. 20 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og opptatt i 300 ml kloroform. Kloroformløsningen ble vasket med mettet natriumbikarbonat- og så mettet natriumklorid-løsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, inndampet til tørrhet og utgnidd med diisopropyleter for å gi etyl-l-okso-lH-6-etyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (17,8 g, smp. 148-150°C). En porsjon av produktet (5,2 g) ble omkrystallisert fra ca. 75 ml etylacetat for å gi ytterligere renset produkt (4,1 g, smp. 149-150°C). Analyse beregnet: C-L1H12N2°3S : C ' 52<37;H'4,79; ;N, 11,10. ;Funnet : C, 52,30; H, 4,51; ;N, 11,14. ;Eksempel 40 ;Etyl-l-okso-lH-7-(2-metyl-2-propyl)tiazolo(3,2-a)pyrimidin- 2 - karboksylat ;2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-4-(2-metyl-2-propyl)tiazol (32,6 g) ble kombinert med 400 ml "Dowtherm A" og oppvarmet til 230°C. i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og kromatografert på silikagel (60 x 600 mm). "Dowtherm A" ble eluert med ;heksan. Produktet ble eluert med kloroform. Ni 500 ml fraksjoner ble oppsamlet. De sjette til niende fraksjoner ble kombinert og inndampet til tørrhet for å gi etyl-l-okso-lH-7-(2-metyl-2-propyl)tiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (11,4 g, smp. 145-147°c). Ytterligere produkt (2,04 g) ble oppnådd fra den femte fraksjon ved å inndampe den til et fuktig faststoff og gni det ut med cykloheksan. Ett gram av det største utbyt-tet ble omkrystallisert fra cykloheksan for å gi ytterligere renset produkt (0,62 g, smp. 148-149°C). ;Analyse beregnet:<c>13<H>16<N>2<0>3<S:>C, 55,70; H, 5,75; ;N, 9,99. ;Funnet : C, 55,14; H, 5,58; ;N, 9,95. ;Eksempel 41 ;Etyl- l- okso- lH- 7- etyltiazolo( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksylat 2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-4-etyltiazol (47,7 g, 0,16 mol) ble omrørt i 500 ml toluen og tri fluoreddiksyreanhydrid ;(45 ml, 0,32 mol) ble tilsatt. Det ble notert en mild eksoterm reaksjon. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 26 timer, avkjølt og 250 ml etylacetat tilsatt. Blandingen ble forsiktig ekstrahert med 250 ml vandig natriumbikarbonat (kar-bondioksydutvikling) og så med 250 mi mettet natriumkloridløs-ning, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørr-het. Resten ble oppslemmet i diisopropyleter og råproduktet utvunnet ved filtrering. Omkrystallisasjon av råproduktet fra acetonitril ga renset etyl-l-okso-lH-7-etyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2 -karboksyla t (10,33 g, smp. 175-177°c). ;Analyse beregnet: c 11H]_2N203S: C/52'37'H'4'79?;N, 11,10. ;Funnet : C, 52,34; H, 4,85; ;N, 11,27 ;Et andre utbytte (1,58 g, smp. 176-178°C) ble oppnådd fra acetonitril-moderluten. ;Eksempel 42 ;Etyl-l-okso-4H-7-isopropyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat ;2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-4-isopropyltiazol (10 g) ble kombinert med 100 ml "Dowtherm A" og. oppvarmet ved 220°C i 2 timer, avkjølt til romstemperatur over natten og gjenoppvar-met til 220°C i ytterligere 5 timer. Blandingen ble avkjølt til romstemperatur, ca. 200 ml heksan ble tilsatt og filtrert for å fjerne spor av uløselige stoffer. Heksanet ble inndampet og resten kromatografert på ca. 500 g silikagel. "Dowtherm A" ble eluert med heksan og produktet eluert med kloroform. Fraksjoner som inneholdt produkt ble kombinert og inndampet til tørrhet, resten oppslemmet i diisopropyleter og produktet (smp. ;143-144°C) gjenvunnet ved filtrering. Råproduktet ble omkrystallisert fra etanol for å gi renset etyl-l-okso-lH-7-isopropyltiazolo(3,2-a)pyrimidin^2-karboksylat (1,49 g, smp. 145-147°c, n.m.t.: singletter ved £8,6 og £7,3 tilsvarende et pro-ton hver, og multipletter sentrert ved £4,2 og Sl,2 tilsvarende tre protoner og ni protoner respektive. ;Eksempel 43 ;Etyl-l-okso-lH-7-fenylcykloheksenotiazolo(3,2-a)pyrimidin- 2 - karboksylat ;2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-6-fenylcykloheksenotiazol (15,3 g, 38,2 mmol) ble oppslemmet i 150ml toluen. Trifluoreddiksyreanhydrid (10,3 ml, 76,5 mmol) ble tilsatt slik at det ble oppnådd en klar løsning som ble tilbakeløpsbehandlet i 16 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romstemperatur, fortynnet med 150 ml etylacetat, ekstrahert to ganger med 5%-ig natrium-karbonatløsning og en gang med 150 ml mettet natriumkloridløs-hing, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Den faste rest ble omkrystallisert fra acetonitril for å gi renset etyl-l-okso-lH-fenylcykloheksenotiazolo(3,2-a)-pyrimidin-2-karboksylat (9,89 g, smp. 160-161,6°C). ;Eksempel 44 ;Etyl-l-okso-lH-7-metylcykloheksenotiazolo(3,2-a)-pyrimidin- 2- karboksylat ;2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-6-metylcykloheksenotiazol (40,2 g, 0,119 mol) ble oppløst i 400 ml toluen. Trifluoreddiksyreanhydrid (33,5 ml, 0,237 mol) ble tilsatt hvilket førte til en mild eksoterm reaksjon. Reaksjonsblandingen ble tilbake-løpsbehandlet over natten (16 timér), avkjølt til romstemperatur, fortynnet med 400 ml etylacetat, ekstrahert to ganger med 400 ml ln kaliumkarbonat-løsning og en gang med 400 ml mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Omkrystallisasjon fra cykloheksan inneholdende en liten mengde etylacetat ga renset etyl-l-okso-lH-7-metylcykloheksenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (29,3 g, smp. 12 7-129°C). ;Eksempel 45 ;Etyl-l-okso-lH-7,7-dimetylcykloheksenotiazolo(3,2-a) - pyrimidin- 2- karboksylat ;2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-6,6-dimetyltiazol (13 g, 36,9 mmol) ble oppløst i 130 ml toluen.Trifluoreddiksyrean-hydrid (10,4 ml, 73,6 mmol) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romstemperatur, fortynnet med 150 ml,etylacetat, ekstrahert to ganger med 130 ml mettet natriumbikarbonat-løsning og en gang med 150 ml mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Omkrystallisasjon fra heksan ga renset etyl-l-okso-lH-7,7-dimetylcykloheksenotiazolo-(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (9,40 g, smp. 92-94°C). ;Analyse beregnet: ci5<H>i6<N>2°3S: C, 58,80; H, 5,92; ;N, 9,14. ;Funnet : C, 58,93; H, 5,48; ;N, 9,01. ;Eksempel 46 ;Etyl-l-okso-lH-7-(2-butyl)tiazolo(3,2-a)pyrimidin-2 - karboksylat ;2-(2,2-Dikarbetoksyetenylamino)-4-(2-butyl)tiazol (17,6 g) ble kombinert med 175 ml "Dowtherm A" og oppvarmet til 225°c i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og kromatografert på silikagel (60 x 600 mm). "Dowtherm A" ble eluert med heksan. Produktet ble eluert med 2:1 kloirform:heksan. Fraksjoner 4-8 (500 ml hver) ble kombinert og inndampet til en olje, som ble tatt opp i ca. 400 ml varmt heksan, behandlet med kull og av-kjølt for å gi krystallisk etyl-l-okso-lH-7-(2-butyl)tiazolo^;(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (2,12 g, smp. 105,5-l08°C). Analyse beregnet:<C>13<H>16°3<N>2<S:>C'55'70'H, 5,75; ;N, 9,99. ;Funnet : C, 55,82; H, 5,40; ;N, 10,22. ;Eksempel 47 l- Okso- lH- 6, 7- dimetyltiazolo( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksylsyre Etyl-l-okso-lH-6,7-dimetyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (1,41 g) ble oppvarmet på et dampbad med 20 ml 48%-ig hydrobromsyre i 1 time. Oppløsning inntrådte i løpet av få minutter og faststoffer begynte å danne seg ved slutten av reaksjonsperioden. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og produktet utvunnet ved filtrering. Omkrystallisasjon fra etanol ga renset l-okso-lH-6,7-dimetyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (508 mg, smp. 189-190°c). ;Analyse beregnet: CgH303N2S: C, 48,21; H, 3,60,;N,. 12,49; masseion, 224.;Funnet : C, 48,21; H, 3,68; ;N, 12,44; masseion, 224. ;Eksempel. 48 ;l-0kso-lH-6-metyl-7-etyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karbok syl syre ;Etyl-l-okso-lH-6-metyl-7~etyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (971 mg) ble oppvarmet på et dampbad med 15 ml 48%-ig hydrobromsyre. Oppløsning inntrådte nesten straks. Oppvarming ble fortsatt i 2,5 timer ved hvilken tid reaksjonsblandingen ble avkjølt og dannet et filtrerbart faststoff. Omkrystallisasjon av råproduktet fra isopropylalkohol ga renset 1-okso-1H-6-mety1-7-etyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (3 54 mg, smp. 20l-202°C). ;Analyse beregnet:<c>i0<H>io°3<N>2<S:>C'50'41'H'4'23; ;N, 11,76. ;Funnet : C, 50,28; H, 4,26; ;N, 11,80. ;Eksempel 49 ;l-Okso-lH-6-etyl-7-metyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre ;Etyl-l-okso-lH-6-etyl-7-metyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (1,33 g) ble oppvarmet på dampbad med 10 ml 48%-ig hydrobromsyre i 30 minutter, ved hvilket tidspunkt det begynte å dannes et faststoff. Blandingen ble avkjølt og råprodukt gjenvunnet ved filtrering. Omkrystallisasjon fra isopropylalkohol ga renset l-okso-lH-6-etyl-7-metyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (596 mg, smp. 174-176°C). ;Analyse beregnet:<c>i0<H>io°3<N>2<S:>C'50'41'H, 4,23; ;N, 11,76. ;Funnet : C, 50,44; H, 4,22; ;N, 11/32. ;Eksempel 50 ;l- 0kso- lH- 6, 7- dietyltiazolo( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksylsyre Etyl-l-okso-lH-6,7-dietyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (19,2 g) ble oppvarmet til 85°C med 48%-ig, vandig HBr i 1 time.Gassutvikling (sannsynlig dekarboksylering av produktet) ble notert. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og gjort basisk med kons. ammoniumhydroksyd, og uomsatt startmateriale og forurensninger ekstrahert bort med etylacetat. Den vandige fasen ble surgjort med eddiksyre og fast produkt gjenvunnet ved filtrering. Råproduktet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, hvilket ga renset produkt i to utbytter (5,4. g) . Delvis ;renset materiale (2,5 g) ble omkrystallisert for annen gang fra isopropylalkohol, hvorved det ble oppnådd renset l-okso-lH-6,7-dietyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (1,6 g, smp. 104-106°C, tåket) . ;Analyse beregnet: C-^H-^O^^: C , 52 , 37; H, 4, 79 ; ;N, 11,10. ;Funnet : C , 52 , 31; H , 4 , 79 ; ;N, 11,16. ;Eksempel 51 ;1- Okso- lH- cyklopentenotiazolo( 3, 2- a) pyriroidin- 2- karboksylsyre ;Etyl-1-okso-lH-cyklopentenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (1,3 g) ble oppvarmet med 15 ml 48%-ig hydrobromsyre på et dampbad i 30 minutter. Oppløsning inntrådte etter ca. 5 minutters forløp; et faststoff begynte å dannes ved slutten av oppvarmingsperioden. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og et råprodukt gjenvunnet ved filtrering. Omkrystallisasjon fra isopropylalkohol ga renset 1-okso-lH-cyklopenteno.tiazolo ( 3 , 2-a) - pyrimidin-2-karboksylsyre (0,51 g, smp. 202-203,5°C). ;Analyse beregnet: Cl0H303N2S: C, 50,84; H, 3,41; N, 11,36. ;Funnet : C, 50,42; H, 3,57; N, 11,65. ;Natrium- og kaliumsaltene oppnås ved å oppløse den frie syren i vann med en ekvivalent av det passende hydroksyd og enten inndampe vannet i vakuum eller frysetørke. ;N-metylmorfolinsaltet fremstilles ved å oppløse syren i metylenklorid med et lite overskudd av N-me tylnior folin og inndampe til tørrhet, eller utfelle saltet ved avkjøling og tilset-te heksan. ;Eksempel 52 ;1- Okso- lH- cykloheksenotiazolo( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksylsyre ;Etyl-l-okso-lH-cykloheksenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (2,8 g) ble oppvarmet på et dampbad med 30 ml 48%-ig hydrobromsyre. Oppløsning inntrådte i løpet av få minutter etter start av oppvarmingen; utfelling av produkt var begynt ved slutten av reaksjonsperioden. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og 1-okso-lH-cykloheksenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (1,66 g, smp. 188-189°C) isolert ved filtrering. Omkrystallisasjon fra etanol ga 1,38 g med samme smeltepunkt. ;Alternativt ble dette produkt fremstilt ved omrøring av 22,3 g av etylesteren med 223 ml 48%-ig hydrobromsyre i et lav-trykkskar. Oppløs ning inntrådte ved 65—70 c. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i en 40minutters periode til en maksi-mumstemperatur på 85°c og et maksimumstrykk på 0,5 kg/cm<2>overtrykk. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 45°c, utluftet, av-kjølt til 5°c, omrørt i 1 time og det relativt rene produkt gjenvunnet direkte ved filtrering (12,4 g, smp. 192-194°c). ;Natriumsaltet fremstilles ved å oppløse syren i metanol med en ekvivalent natriummetoksyd og inndampe til tørrhet eller utfelle saltet ved avkjøling og tilsetning av heksan. ;Eksempel 53 ;1- Okso- lH- cykloheptenotiazolo( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksylsyre ;Ety1-1-okso-lH-cykloheptenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (5,8 g) ble oppvarmet i 15 minutter på et dampbad med 50 ml hydrobromsyre. Reaksjonsblandingen ble helt i is, omrørt og råproduktet gjenvunnet ved filtrering. Omkrystallisasjon fra etanol ga renset 1-okso-lH-cykloheptenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2 -karboksylsyre (2,63 g, smp. 162-163°C). ;Analyse beregnet: C12Hi203<N>2<S:>C'54'53; H- 4,58:,;N, 10,60; masseion, 264. Funnet : C , 54,72; H, 4,73 ; ;N, 10,88; masseion, 264. ;Aminsalter fremstilles ved tilsetning av en ekvivalent amin til en varm etanol-løsning av syren fulgt av avkjøling, konsentrering eller tilsetning av heksan. ;Eksempel 54 ;1- Okso- lH- cyklooktenotiazolo( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksylsyre Etyl-l-okso-lH-cyklooktenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (1,23 g) ble oppvarmet i et oljebad med 30 ml 48%-ig hydrobromsyre ved 90°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt, pH justert til 1,5 og produktet ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstrakten ble vasket méd vann og så mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til en olje. Oljen ble gjenoppløst i etylacetat og produktet ekstrahert med ln kaliumhydroksyd. Den basiske løs-ningen ble surgjort igjen med 3n saltsyre og produktet ekstrahert tilbake med etylacetat. Etylacetatløsningen ble ekstrahert med vann og så mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet for å gi 1-okso-lH-cyklooktenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (308 mg, Rf 0,6 på silikagel tynnsjiktkromatografi med kloroform/1% etanol som elueringsmiddel). ;Metoden fra eksemplene 47 til 53 anvendes for å omdanne de tilsvarende alkyl-1-okso-lH-tiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksy-latene fra eksempel 31 til: l-0kso-lH-6-metyl-7-etyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; l-0kso-lH-6,7-dietyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; 1-Okso-lH-7-pentyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; l-Okso-lH-6-etyl-7-propyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre ; l-0kso-lH-6,7-diisopropyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre ; l-0kso-lH-6-propyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; l-0kso-lH-6^isopropyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; 1-Okso-lH-6-pentyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; l-0kso-lH-6-fenylcyklopentenotiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karbok sylsyre; l-Okso-lH-6,8-dimetylcykloheksenotiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; l-Okso-lH-8-metylcyklooktenotiazolq[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre og 1- 0kso-lH-6,8,8-trimetylcyklopentenotiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre. Eksempel 55 l- Okso- lH- 7- metylbiazolo( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksylsyre Etyl-l-okso-lH-7-metyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (3,1 g) ble oppvarmet på et dampbad med 50 ml 48%-ig hydrobromsyre. Oppløsning inntrådte i løpet av 5 minutter. Etter ca. 15 minutters oppvarming ble reaksjonsblandingen avkjølt, og produktet, som falt ut, gjenvunnet ved filtrering. Omkrystallisasjon fra eddiksyre ga renset l-okso-lH-7-mety1-tiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (1,4 g, smp. 265°c, (dek.)). Analyse beregnet:CqH6<0>3<N>2S: C, 45,71; H, 2,88; N, 13,33. ;Funnet: C, 45,57; H , 3,04; N, 13,40. ;Eksempel 56 ;1- Okso- lH- tiazolo( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksylsyre Ety1-1-okso-lH-tiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (7,5 ;g) ble oppvarmet på et dampbad i 20 minutter med 80 ml 48%-ig hydrobromsyre. Oppløsning inntrådte i løpet av 5 minutter og ;utfelning av et faststoff begynte noen minutter senere. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og råproduktet gjenvunnet ved filtrering. Renset 1-okso-lH-tiazolo(3,2-a)pyrimidin-2- karboksylsyre (4,66 g, smp. 276°C (dek.)). ;Analyse beregnet: C-^O^S: C, 42,86; H, 2,06; N, 14,28. Funnet : C, 42,71; H, 2,21; N, 14,32. ;Alternativt kan denne syre fremstilles fra samme mellomprodukt ved å tilbakeløpsbehandle det i overskudd 2n saltsyre (Allen et al., J. Org. Chem., 24, 779 (1959)). ;Eksempel 57 ;l- Okso- lH- 6- metyltiazolo( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksylsyre Etyl-l-okso-lH-6-metyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (5,96 g) ble oppvarmet på et dampbad i 1 time med 60 ml ;48%-ig hydrobromsyre. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og råproduktet gjenvunnet ved filtrering og vasket med isopropylalkohol og eter. Omkrystallisasjon av råproduktet fra dimetylformamid ga renset l-okso-lH-6-metyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2 -karboksylsyre (3,73 g, smp. 246-248°c (dek.)). ;Analyse beregnet: CQH,0oN_S: C, 45,71; H, 2,88; N, 13,33.;b b J2.;Funnet : C, 45,87; H, 2,94; N, 13,47. ;Alternativt kan denne syre fremstilles fra samme mellomprodukt ved tilbakeløpsbehandling i 2n saltsyre (Dunwell et al., J. Chem. Soc. (C) 1971, 2094). ;Eksempel 58 ;1- Okso- lH- 6- etyltiazolo( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksylsyre Ety1-1-okso-lH-6-etyItiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksy- ;lat (12,6 g) ble oppvarmet på et dampbad med 125 ml 48%-ig hydrobromsyre. Oppløsning inntrådte i løpet av få minutter. Etter 10 minutters forløp begynte det å dannes et bunnfall. Oppvarming ble fortsatt til en total oppvarmingsticTpå 40 minut-te-r. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og råproduktet (10,1 g) gjenvunnet ved filtrering. Omkrystallisasjon av 2,32 g råprodukt ;(av 6,3 gjenvunnet fra forsøkt omkrystallisasjon fra eddiksyre);fra isopropylalkohol ga renset l-okso-lH-6-etyltiazolo(3,2-a)-pyrimidin-2-karboksylsyre (1,85 g, smp. 162-163°c). Analyse beregnet: CgHgO^S: C, 48,21; H, 3,60; N, 12,49. ;Funnet : C, 48,17; H, 3,73; N, 12,42. ;Eksempel 59 ;l-0kso-lH-7-(2~metyl-2-propyl)tiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre ;Etyl-l-okso-lH-7-(2-metyl-2-propyl)tiazolo(3,2-a)pyrimidin-2 -karboksyla t (5,6 g) ble oppvarmet på et dampbad i 6 timer med 60 ml 48%-ig hydrobromsyre. Etter ca. 10 minutter, før fullstendig oppløsning av esteren, ble reaksjonsblandingen ;meget tykk. Ved slutten av oppvarmingsperioden ble reaksjonsblandingen avkjølt og råprodukt gjenvunnet ved filtrering. Omkrystallisas jon fra eddiksyre og tørking over dimetylformamid ga renset l-okso-lH-7-(2-metyl-2-propyl)tiazolo(3,2-a)pyrimidin-2 -karboksylsyre (333 g, smp. 241-242°C (dek.)). ;Analyse beregnet:<c>11<H>i2°3<N>2<S:>C'52, 37; H'4'79; N' 11'10- ;Funnet : : C, 52,45.; H,4,82; N, 11,26. ;Eksempel 60 l- Okso- lH- 7- etyltiazolo( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksylsyre Etyl-l-okso-lH-7-etyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksyla t (1,5 g) ble oppvarmet på et dampbad med 15 ml 48%-ig hydrobromsyre i 20 minutter. I løpet av 5 minutter opptrådte oppløsning og etter 10 minutter begynte utfelning av et faststoff. Ved. slutten av reaksjonsperioden ble blandingen avkjølt til romstemperatur, fortynnet med ca. 25 ml vann og råproduktet gjenvunnet ved filtrering. Råproduktet ble delvis renset ved opp-løsning i ln kaliumkarbonat-løsning og gjenutfelning vad sur-gjøring med 3n saltsyre..Omkrystallisasjon fra eddiksyre ga renset l-okso-lH-7-ety1tiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (594 mg, smp. 206-209°c). ;Analyse beregnet: CoHoN_0_S: C, 48,21; H, 3,60; N, 12,49.;y oz 6;Funnet : C, 48,01; H, 3,69; N, 12,50. ;Eksempel 61 l- Qkso- lH- 7- isopropyltiazolo( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksylsyre Etyl-l-okso-lH-7-isopropyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (909 mg) ble oppvarmet på et dampbad med 10 ml 48%-ig hydrobromsyre i 20 minutter. I løpet av 5 minutter opptrådte oppløsning; i løpet av 10 minutter begynte produktet å falle ut. Etter oppvarmingsperioden ble reaksjonsblandingen avkjølt til romstemperatur og råprodukt gjenvunnet ved filtrering. Omkrystallisasjon fra etanol ga renset l-okso-lH-7-isopropyltiazolo-(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (538 mg, smp. 216-217°c). ;Eksempel 62 ;l-Okso-lH-7-fenylcykloheksenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre ;Etyl-l-okso-lH-7-fenylcykloheksenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (9,8 g) ble oppvarmet til tilbakeløp med 200 ml 48%-ig hydrobromsyre i 20 minutter, idet oppløsning inntrådte etter ca. 10 minutters forløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og råproduktet gjenvunnet ved filtrering. Omkrystallisasjon fra eddiksyre ga renset l-okso-lH-7-fenylcykloheksenotiazolo-(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (2,25 g, smp. 224-226°C). ;Analyse beregnet: C.-H. N O S: C, 62,56; H, 4,32; N, 8,58.;J- / J. 4-2. j;Funnet : C, 62,26; H, 4,11; N, 8,52. ;Et andre utbytte ble oppnådd fra moderluten (704 mg, smp. 217-220°C). ;Eksempel 63 ;1- 0kso-lH-7-metylcykloheksenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2- karboksylsyre ;Etyl-l-okso-lH-7-metylcykloheksenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylat (27,5 g) ble oppvarmet på et dampbad med 275 ml ;48%-ig hydrobromsyre i 35 minutter. Etter 10 minutters forløp oppsto en klar løsning; etter 15 minutter begynte utfelning av produktet. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romstemperatur og råprodukt (14,9 g, smp. 181,5-183,5°C) gjenvunnet ved filtrering med vannvasking.Omkrystallisasjon fra dimetylformamid ga renset l-okso-lH-7-metylcykloheksenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (10,1 g, smp. 183,5-185,5°C). ;Analyse beregnet: C12H12<N>2<0>3S: C, 54,53; H, 4,58; N, 10,60. Funnet : C, 54,41; PI, 4,28; N, 10,58. ;Et andre utbytte ble oppnådd ved tilsetning av vann til dimetylformamid-moderluten (3,11 g, smp. 182-184°c). ;Eksempel 64 ;l-0kso-lH-7,7-dimetylcykloheksenotiazolo(3,2-a) - pyrimidin- 2 - karboksylsyre ;Ety1-1-okso-1H-7,7-dimetylcykloheksenotiazolo(3,2-a)-pyrimidin-2 -karboksylat (7,9 g) ble kombinert med 80 ml 48%-ig hydrobromsyre og oppvarmet på et dampbad i 50 minutter. Før opp-løsning av esteren var ferdig, begynte utfelningen av syren. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med ca. 100 ml vann og råprodukt (6,7 g) gjenvunnet ved filtrering og vasket med en liten vannmengde. Omkrystallisasjon av råproduktet fra etanol ga renset l-okso-lH-7,7-dimetylcykloheksenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2 -karboksylsyre . (4,7 g, smp. 197-198C). ;Analyse beregnet: c ]_3Hi4N2°3S : C'56'10:H- 5,07; N, 10,06. Funnet : C, 55,85; H, 4,84; N, 10,14. Eksempel 65 l- Okso- lH- 7-( 2- butyl) tiazolo( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksylsyre Etyl-l-okso-lH-7-(2-butyl)tiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-kar boksylat (2,0 g) ble kombinert med 20 ml 48%-ig hydrobromsyre og oppvarmet på et dampbad i 25 minutter. I løpet av 5 minutter opptrådte oppløsning; i løpet av 10 minutter begynte utfelning av produktet. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romstemperatur, fortynnet med ca. 40 ml vann og råprodukt (1,3 g, smp. 191-194°c) gjenvunnet ved filtrering med vasking med litt vann. Omkrystallisasjon av råproduktet fra etylacetat inneholdende en liten mengde etanol ga renset l-okso-lH-7-(2-butyl) - tiazolo ( 3 , 2-a) pyrimidin-2-karboksylsyre (606 mg,, smp. 194-197°C). Analyse beregnet: cnHi2N2°3S : C'.52'37>H'4-79; N*H/10. Funnet : C, 52,20; H, 4,48; N, 11,11.

Etylacetat-moderluten ble konsentrert for å oppnå et lite andre utbytte.

Eksempel 66

N-(5-Te trazoly1)-l-okso-lH-6,7-dimetyltiazolo(3,2-a)-pyrimidin- 2- karboksamid l-Okso-lH-6,7-dimetyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (367 mg, 1,6 mmol) ble oppløst i 3 ml dimetylformamid ved oppvarming på et dampbad. 1,1<1->Karbonyldiimidazol (292 mg, 1,8 mmol) ble tilsatt. Det utviklet seg straks en gass. Så snart som gassutviklingen opphørte ble det tilsatt 5-aminotetrazol .

(153 mg, 1,8 mmol). Det oppsto en oppløsning og det dannet seg et nytt faststoff. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og råprodukt oppnådd ved filtrering. Omkrystallisasjon av råproduktet fra dimetylformamid ga renset N-(5-tetrazolyl)-l-oks.o-lH-6 , 7-dimetyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksamid (336 mg, 317°C). • Analyse beregnet: Cl0Hg02N7S: C, 41,23; H, 3,11; N, 33,66.

Funnet : C, 41,52; H, 3,40; N, 33,47.

Eksempel 67

N-(5-Tetrazoly1)-l-okso-lH-6-metyl-7-etyl-tiazolo-( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksamid

l-Okso-lH-6-metyl-7-etyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (238 mg, 1,0 mmol) ble oppløst i 5 ml dimetylformamid og oppvarmet på et dampbad. 1,1'-Karbonyldiimidazol (178 mg, 1,1 mmol) ble tilsatt. Da gassutviklingen opphørte, ble 5-aminotetrazol (93,5 mg, 1,1 mmol) tilsatt. Et faststoff begynte å falle ut etter ca. 15 minutters forløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert for å gi N-(5-tetrazolyl)-1-okso-lH-6-metyl-7-etyltiazolo-(3,2-a)pyrimidin-2-karboksamid (227 mg, smp. 310°C).

Analyse beregnet: C^H^C^N-^: C, 43,27; H, 3,63; N, 32,11. Funnet : C, 43,20; H, 3,72; N, 31,88.

Eksempel 68

N-(5-Tetrazolyl)-l-okso-lH-6-etyl-7-metyltiazolo-( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksamid l-Okso-lH-6-etyl-7-metyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (476 mg, 2,0 mmol) ble oppløst i dimetylformamid på et

dampbad. 1,1'-Dikarbonyl-imidazol (357 mg, 2,2 mmol) ble tilsatt til den varme løsningen; gassutvikling opptrådte. Straks gassutviklingen stanset ble 5-aminotetrazol (187 mg, 2,2 mmol) tilsatt. I løpet av noen minutter begynte et faststoff å dannes. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og råproduktet oppnådd ved filtrering.Omkrystallisasjon fra dimetylformamid ga renset N - (5-tetrazolyl) -l-okso-lH-6-etyl-7-metyltiazolo ( 3 , 2-a).-pyrimidin-2-karboksamid (388 mg, smp. 303°C (dek )).

Analyse beregnet: ciiHn°2N7S:C'43,3; 11' 3'5;N'32 >lm Funnet : C, 43,6; H, 3,9; N, 32 , 3 .

Eksempel 69

N-(5-Tetrazolyl)-l-okso-lH-6,7-dietyltiazolo-( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksamid l-Okso-lH-6,7-dietyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (2,52 g, 10 mmol) og 1,1'-karbonyldiimidazol (1,78 g, 11 mmol) ble kombinert med 15 ml dimetylformamid og oppvarmet på et dampbad. Gassutvikling og oppløsning opptrådte. Da gassutviklingen stanset, ble 5-aminotetrazol (1,13 g, 11 mmol) tilsatt og oppvarming fortsatt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og det utfelte produkt gjenvunnet ved filtrering. Omkrystallisasjon av råproduktet fra eddiksyre ga renset N-(5-tetrazolyl)-l-okso-lH-6,7-dietyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksamid (1,11 g, smp. 283°C (dek.)).

Analyse beregnet: C12H1302<N>7<S:>C, 45,13; H, 4,10;

N, 30,70; masseion, 319. Funnet : C, 45,18; H, 4,24;

N, 30,52; masseion, 319.

Eksempel 70

N-(5-Tetrazoly1)-1-okso-lH-cyklopentenotiazolo-( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksamid

1-Okso-lH-cyklopentenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (378 mg, 16 mmol) og 1,1'-karbonyldiimidazol (285 mg, 17,6 mmol) ble kombinert med 3 ml dimetylformamid og oppvarmet på et dampbad. Oppløsning og gassutvikling ble observert. Da gassutviklingen opphørte, ble 5-aminotetrazol (150 mg, 17,6 mmol) tilsatt. I løpet av få minutter begynte produktet å falle ut. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og råproduktet gjenvunnet ved filtrering. Omkrystallisasjon fra dimetylformamid ga renset N-(5-tetrazolyl)-1-okso-lH-cyklopentenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksamid (313 mg, smp. >3l0°C).

Analyse beregnet: C^HgO^-^S: C, 43,6; H, 3,0; N, 32,3. Funnet : C, 43,6; H, 3,3; N, 32,0.

Eksempel 71

N-(5-Tetrazoly1)-1-okso-lH-cykloheksenotiazolo-( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksamid

1-Okso-lH-cykloheksenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (0,5 g,. 2 mmol) og 1, 1 '-karbonyldiimidazol (0,36 g, 2,2 mmol) ble oppløst i 3 ml dimetylformamid ved romstemperatur. Oppløsning og gassutvikling ble observert. Da gassutviklingen opphørte, ble reaksjonsblandingen oppvarmet på et dampbad og det utviklet seg mere gass ved denne behandling. 5-Aminotetrazol (0,19 g, 2,2 mmol) ble tilsatt til den varme løsningen. I løpet av noen minutter begynte utfeining av produkt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og råprodukt gjenvunnet ved filtrering. Omkrystallisasjon av råproduktet ga renset N-(5-tetrazolyl)-1-okso-lH-cykloheksenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksamid (319 mg, smp. 310°C (dek.) ) .

Analyse beregnet:<c>i2Hn°2<N>7S:C'45 ' 42; H'3 '49 ; N'30 ' 90 • Funnet : C , 45 , 59 ; I-l, 3 , 62 ; N , 30 , 44 .

Alternativt ble syren (2,07 g) oppløst i 40 ml metylenklo-

rid og 1,74 ml trietylamin ved 0°c. Etylklorformiat (0,85 ml)

i 8,1 ml metylenklorid ble tilsatt i løpet av 20 minutter, mens temperaturen i blandingen ble holdt mellom 0 og 5°c . Etter bi-behold av 0-5°C i 45 minutter ble 5-aminotetrazol (0,87 g) i 8,1 ml dimetylacetamid tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 20°c i løpet av 25 minutter og holdt ved denne temperatur i 90 minutter. Produktet ble oppnådd ved filtrering (2,0 g, smp. 308-3lO°c). Produkt fremstilt på denne måte (3,9

g) ble omkrystallisert fra dimetylacetamid og det ble oppnådd renset N-(5-tetrazolyl)-1-okso-lH-cykloheksenotiazolo(3,2-a) -

pyrimidin-2-karboksamid (3,1 g, smp. 314-315°C).

Natriumsaltet av dette amid ble fremstilt ved å oppløse

5,5 g (17,3 mmol) av amidet i 44 ml vann og 17,3 ml (17,3 mmol) standardisert ln natriumhydroksyd ved omrøring i 30 minutter (pH 11). Oppløsningen ble klarnet og natriumsaltet utfelt ved tilsetning av 35 ml aceton. Oppslemmingen ble avkjølt til 5°C, granulert i 3 timer og natriumsaltet (4,9 g) oppnådd ved filtrering og vasking med kald aceton. Dette natriumsalt (100 mg oppslemmet i 1 ml vann) oppviste pH på 10,22. Natriumsaltet ble omkrystallisert ved oppløsning av 2,3 g i 23 ml vann ved 60°C. Den klare løsningen ble avkjølt i en time til 5°C og granulert ved denne temperatur i 1 time. Natriumsalt (1,68 g) ble oppnådd ved filtrering. Omkrystallisert natriumsalt (100 mg) i 1 ml vann hadde pH på 8,80.

Analyse beregnet: C12Hl002N7SNa.3H20: H20, 13,7; tap av vekt ved tørking, 13,7;

nøytralisasjon

ekvivalent, 393..

Funnet ho, 13,43; tap av vekt ved tørking, 13,8; .nøytra li sa sjon ekvivalent, 391.

I den blandede anhydrid-fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor, anvendes ekvivalente mengder av metylklorformiat, pro-pylklorformiat, isopropylklorformiat, butylklorformiat, tert.-butylklorformiat, pentylklorformiat, fenylklorformiat eller ben-zylklorformiat istedenfor etylklorformiat med i hovedsak tilsvarende resultater. På samme måte omsettes ekvivalente mengder av de andre syrer som er beskrevet i eksemplene 47 til 65 med klorformiater, og deretter med 5-aminotetrazol for å gi de tilsvarende N-(5-tetrazolyl)amider.

Eksempel 72

N-(5-Tetrazoly1)-1-okso-lH-cykloheptenotiazolo-( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksamid

1-Okso-lH-cykloheptenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (2(1 g, 9 mmol) og 1,1'-karbonyldiimidazol (1,4 g, 8,8 mmol) ble kombinert med 15 ml dimetylformamid og oppvarmet på et dampbad. Da gassutvikling opphørte, ble 5-aminotetrazol-monohydrat (0,86 g, 8,8 mmol) tilsatt. Det dannet seg et faststoff i løpet av 5 minutter. Etter ytterligere 30 minutters oppvarming ble reaksjonsblandingen avkjølt og produktet oppnådd ved filtrering. Omkrystallisasjon av råproduktet fra dimetylformamid ga renset N-(5-tetrazolyl)-1-okso-lH-cykloheptenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksamid (1,61 g, smp. 295-296°C

(dek.) ) .

Analyse beregnet:<C>13<H>l3<0>2<N>7<S:>C, 47,12; H, 3,95; N, 29,59. Funnet : C, 47,10; H, 4,11; N, 29,72.

Eksempel 73

N-(5-Tetrazoly1)-1-okso-lH-cyklooktenotiazolo(3,2-a)-pyrimidin- 2- karboksamid

1-Okso-lH-cyklooktenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (308 mg, 1,1 mmol) ble oppløst i 10 ml dimetylformamid og oppvarmet på et dampbad. 1,1'-Karbonyldiimidazol (196 mg, 1,21 mmol) ble tilsatt. Da gassutviklingen opphørte, ble 5-amino-tetrazol (103 mg, 1,21 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 10 minutter i løpet av hvilken tid det begynte å falle ut et faststoff. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og råproduktet oppnådd ved filtrering. Omkrystallisasjon fra dimetylformamid ga renset N-(5-tetrazolyl)-1-okso-lH-cyklooktenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksamid (183 mg, smp.-3lO°C (dek.) ) .

Analyse beregnet: C^H 02N7S: C, 48,69; H, 4,38; N, 28,39. Funnet : C, 49,01; H, 4,63; N, 27,35..

Eksempel 74

N-(5-Tetrazoly1)-1-okso-lH-7-metyltiazolo(3(2-a)-pyrimidin- 2- karboksamid l-0kso-lH-7-metyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (0,91 g, 4,3 mmol) og 1,1'-karbonyldiimidazol (0,89 g, 5,5 mmol) ble plassert i 5 ml dimetylformamid og oppvarmet på et dampbad. Da gassutviklingen opphørte, ble 5-aminotetrazol (0,47 g, 5,5 mmol) tilsatt. Før det ble oppnådd fullstendig oppløsning begynte et nytt faststoff å falle ut. Etter få minutters forløp ble reaksjonsblandingen avkjølt og råproduktet oppnådd ved filtrering. Om krystallisasjon fra dimetylformamid ga renset N-(5-tetrazolyl)-l-okso-lH-7-metyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksamid (1,0 g, smp. 310°C) .

Analyse beregnet: CgH702N7S: C, 38,99; H, 2,54; N, 35,36. Funnet : C, 38,97; H, 2,73; N, 34,97.

Eksempel 75

N-( 5- Tetrazoly1)- 1- okso- lH- tiazolo( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksamid

1-Okso-lH-tiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (1,96 g, 10 mmol) ble oppløst i 20 ml dimetylformamid på et dampbad. 1,1'-Karbonyldiimidazol (1,78 g, 11,0 mmol) ble tilsatt. Da gassutviklingen opphørte, ble 5-aminotetrazol-monohydrat (1,13 g, 11 mmol) tilsatt. Det dannet seg et faststoff på mindre enn 1 minutt. Etter oppvarming i ytterligere 15 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt og råproduktet oppnådd ved filtrering. Omkrystallisasjon fra dimetylformamid ga renset N-(5-tetrazo-lyl) -1-okso-lH-tiazolo ( 3 , 2 -a) pyrimidin-2 -karboksamid (1,8 g, smp. ;>315°C).

Analyse beregnet: CgH^lS^S: c, 36,50; H, 1,91; N, 37,25. Funnet : C, 36,62; H, 2,26; N, 37,72.

Eksempel 76

N-(5-Tetrazolyl) -l-okso-lH-6-metyltiazolo(3,2-a) - pyrimidin- 2- karboksamid

l-0kso-lH-6-metyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (2,1 g, 10 mmol) og 1,1'-karbonyldiimidazol (1,78 g, 11 mmol) ble kombinert med 15 ml dimetylformamid og oppvarmet på et dampbad. Gassutvikling startet og oppløsning inntrådte. Da gass utviklingen opphørte, ble 5-aminotetrazol-monohydrat (1,13 g, 11 mmol) tilsatt. Det dannet seg et faststoff på mindre enn ett minutt. Etter 5 minutters oppvarming ble reaksjonsblandingen avkjølt. Filtrering ga N-(5-tetrazolyl)-l-okso-lH-6-metyltiazolo(3,2-a) pyrimidin-2-karboksamid (2,33 g, smp. >318 oC) . Analyse beregnet: CgH?02N7S: C, 38,99; H, 2,54; N, 35,36. Funnet : C, 39,35; H, 3,00; N, 35,06.

Eksempel 77

N-(5-Tetrazoly1)-l-okso-lH-6-etyltiazolo(3,2-a)-pyrimidin- 2- karboksamid l-0kso-lH-6-etyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (4,48 g, 20mmol) og 1, 1 '-karbonyldiimidazol (3,57 g, 22- mmol) ble kombinert med 20 ml dimetylformamid og oppvarmet på et dampbad. Det ble observert gassutvikling og oppløsning. Da gassutviklingen opphørte, ble det tilsatt 5-aminotetrazol-monohydrat (2,27 g, 22 mmol). Det dannet seg faststoff i løpet av 1 minutt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 15 minutter, avkjølt og råproduktet oppnådd ved filtrering.. Omkrystallisas jon fra dimetylformamid ga renset N-(5-tetrazolyl)-l-okso-lH-6-etyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksamid (4,7 g, smp. 2 74°c (dek.)).

Analyse beregnet: CloHg02N7S: C, 41,23; H, 3,11; N, 33,66. Funnet : C, 41,41; H, 3,30; N, 33,84.

Eksempel 78

N-(5-Tetrazolyl) -l-okso-lH-7-(2-metyl-2-propyl) - tiazolo( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksamid l-0kso-lH-7-(2-mety1-2-propyl)tiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (2,52 g, 10 mmol) og 1,1'-karbonyldiimidazol (1,78 g, 11 mmol) ble kombinert med 15 ml dimetylformamid og oppvarmet.på et dampbad. Det opptrådte gassutvikling og opp-løsning, og det dannet seg et faststoff i løpet av få minutter. Oppvarming ble fortsatt i totalt ca. 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og råprodukt oppnådd ved filtrering. Omkrystallisasjon fra dimetylformamid ga renset N-(5-tetrazo-lyl) -l-okso-lI-I-7- (2-metyl-2-propyl) -tiazolo ( 3 , 2-a) pyrimidin-2 - karboksamid (1,62 g, smp. 280°c (dek.)).

Analyse beregnet: C12<H>13<0>2N7S: C, 45,13; H, 4,10; N, 30,70.

Funnet : C, 45,22; H, 4,40; N-, 30,05.

Eksempel 79

N-(5-Tetrazolyl)-l-okso-lH-7-etyltiazolo(3,2-a)-pyrimidin- 2- karboksamid l-0kso-lH-7-etyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (502,5 mg, 2,24 mmol) og 1,1<1->karbonyldiimidazol (399,7 mg, 2.46 mmol). ble kombinert med 3 ml dimetylformamid og oppvarmet på et dampbad. Dette resulterte i gassutvikling og oppløsning.. Etter at gassutviklingen var opphørt, ble det tilsatt 5-amino-tetrazol-monohydrat (253,0 mg, 2,45 mmol). Dette resulterte i en klar løsning. Etter 2 minutters forløp begynte det å falle ut et faststoff. Blandingen ble oppvarmet i ytterligere 20 minutter, avkjølt til romstemperatur og råprodukt oppnådd ved filtrering. Omkrystallisasjon fra dimetylformamid ga renset N-(5-tetrazolyl)-1-okso-lH-7-etyltiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksamid (486,8 mg, smp. 261-262°C (dek.)).

Analyse beregnet:<C>l0HgN702S: C, 41,23; H, 3,11;

N, 33,66; masseion, 291. Funnet : C, 41,35; H, 3,31;

N, 33,55; masseion, 291.

Eksempel 80

N-(5-Tetrazolyl)-l-okso-lH-7-isopropyltiazolo(3,2-a) - pyrimidin- 2- karboksamid

1 -Okso-lH-7-isopropy.ltiazolo ( 3 , 2-a) pyrimidin-2 -karboksylsyre (537 mg, 2,25 mmol) og 1, 1.'-karbonyldiimidazol (401 mg, 2.47 mmol) ble kombinert med 3 ml dimetylformamid og oppvarmet på et dampbad. Oppløsning og gassutvikling inntrådte. Etter at gassutviklingen var opphørt, ble det tilsatt 5-aminotetra-zolmonohydrat (255 mg, 2,47 mmol).Utfelning av produkt begynte umiddelbart. Oppvarming ble fortsatt i 20 minutter, hvor-etter reaksjonsblandingen ble avkjølt og råprodukt oppnådd ved filtrering. Omkrystallisasjon fra dimetylformamid ga renset N-(5-tetrazolyl) -okso-lH-7-isopropyltiazolo (3 , 2-a) pyrimidin-2-karboksamid (328 mg, smp. >300°C)-

Analyse beregnet: C^H^O^S : C, 43,27; H, 3,63; N, 32,11. Funnet : C, 43,34; H, 3,76; N, 31,82.

Eksempel 81

N-(5-Tetrazolyl)-l-okso-lH-7-fenylcyklohekseno-tiazolo( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksamid l-0kso-lH-7-fenylcykloheksenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (980mg, 3,0mmol) og 1,1'-karbonyldiimidazol (320mg, 3,1 mmol) ble kombinert med 12 ml dimetylformamid og. blandingen oppvarmet på dampbad. Da gassutviklingen opphørte, ble det tilsatt 5-aminotetrazol-monohydrat (496 mg, 3,1 mmol). Etter 10 minutters forløp begynte produktet å falle ut. Etter en totaltid på 1 time med oppvarming ble reaksjonsblandingen avkjølt til romstemperatur og råproduktet (312 mg) oppnådd ved filtrering. Omkrystallisasjon fra dimetylformamid ga renset N-(5-tetrazoly1)-1-okso-lH-7-fenylcykloheksenotia zolo(3,2-a)-pyrimidin-2-karboksamid (131,5 mg, smp. >300°C).

Analyse beregnet: C1QH15<0>2<N>7<S:>C, 54,95; H, 3,84; N, 24,92. Funnet : C, 54,38; H, 3,93; N, 24,61.

Eksempel 82

N-(5-Tetrazolyl)-1-okso-lH-7-metyleyklohekseno-tiazolo( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksamid . l-0kso-lH-7-metylcykloheksenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (1,0 g, 3,78 mmol) og 1,1'-karbonyldiimidazol (675 mg, 4,16 mmol) ble kombinert i 6 ml dimetylformamid og oppvarmet på et dampbad. Gass ble utviklet og det oppnåddes en oppløsning. Etter at gassutviklingen var stanset ble 5-amino-tetrazol (429 mg, 4,16 mmol) tilsatt og oppvarming fortsatt. Etter noen få minutter begynte det å dannes et bunnfall. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt og råprodukt (smp.

> 300°C) oppnådd ved filtrering.. Omkrystallisas jon fra dimetylformamid ga renset N-(5-tetrazolyl)-l-okso-lH-7-metylcyklo-heksenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksamid (980 mg, smp.

> 300°C) .

Analyse beregnet:<C>13<H>13<0>2<N>7<S:>C, 47,12; H, 3,95; N, 29,59. Funnet : C, 47,32; H, 4,18; N, 29,60.

Eksempel 83

N-(5-Tetrazolyl)-l-okso-lH-7,7-dimetylcyklohekseno-tiazolo( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksamid

l-0kso-lH-7,7-dimetylcykloheksenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-

2-karboksylsyre (558 mg, 2,0 mmol) og 1,1 '-karbonyldiimidazol (357 mg, 2,2 mmol) ble kombinert med 3 ml dimetylformamid og oppvarmet på et dampbad. Gassutvikling startet og oppløsning inntrådte. Straks gassutviklingen opphørte ble 5-aminotetrazol-monohydrat (227 mg, 2,2 mmol) tilsatt og oppvarming fort-, satt i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og råproduktet (561 mg, smp. ^300°C) oppnådd ved filtrering. Omkrystallisasjon fra dimetylformamid ga renset N-(5-tetrazolyl)-1-okso-lH-7,7-dimetylcykloheksenotiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksamid (469 mg, smp. >300°C).

Analyse beregnet:C14H15<0>2<N>7S: C'48'69; H, 4,38; N, 28,39. Funnet : C, 48,80; H, 4,18; N, 28,42.

Eksempel 84

N-(5-Tetrazolyl)-l-okso-lH-7-(2-butyl)tiazolo-( 3, 2- a) pyrimidin- 2- karboksamid

l-0kso-lH-7-(2-butyl)tiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyre (379 mg, 1,5 mmol) og 1,1'-karbonyldiimidazol (270 mg, 1,66 mmol) ble kombinert i 3 ml dimetylformamid og oppvarmet på et dampbad. Gass ble utviklet og oppløsning ble resultatet. Etter at gassutviklingen var ferdig ble 5-aminotetrazol-monohydrat (170 mg, 1,65 mmol) tilsatt og oppvarmingen fortsatt i 20 minutter, idet blandingen begynte å utskille et bunnfall

etter noen få minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romstemperatur og råprodukt ble oppnådd ved filtrering. Omkrystallisas j on ga renset N-(5-tetrazolyl)-1-okso-lH-7-(2-butyl)tiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboksamid (247 mg, smp.

> 300°C) .

Analyse beregnet: C12<H>13<0>2<N>7<S:.>C, 45,13;H, 4,10; N, 30,70. Funnet : C, 45,12; H, 4,05; N, 30,68.

Eksempel 85

Ved å følge metodene fra eksemplene 66 til 84 ble følgende forbindelser fremstilt fra de tilsvarende 1-okso-lH-tiazolo-(3,2-a)pyrimidin-2-karboksylsyrer: N-(5-Tetrazolyl)-1-okso-lH-7-pentyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksamid; N-(5-tetrazolyl)-1-okso-lH-6-etyl-7-propyltiazolo[3,2-a]-pyrimidin-2-karboksamid; N-(5-tetrazolyl)-l-okso-lH-6,7-diisopropyltiazolo[3,2-a]-pyrimidin-2-karboksamid; N-(5-tetrazolyl)-l-okso-lH-6-propyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksamid; N-(5-tetrazolyl)-l-okso-lH-6-isopropyltiazolo[3,2-a]-pyrimidin-2-karboksamid; N-(5-tetrazolyl)-l-okso-lH-6-pentyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksamid; N-(5-tetrazolyl)-l-okso-lH-6-fenylcyklopentenotiazolo[3,2-a]-pyrimidin-2-karboksamid; N-(5-tetrazoly1)-l-okso-lH-6,8-dimetylcykloheksenotiazolo-[3,2-a]pyrimidin-2-karboksamid;

N-(5-tetrazolyl)-l-okso-lH-8-metylcyklooktenotiazolo[3,2-a]-pyrimidin-2-karboksamid og

N-(5-tetrazolyl)-l-okso-lH-6,8,8-trimetylcyklopenteno-metyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksamid.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv, forbindelse med formelen: (^

hvor og R2 sammen er alkylen med 3 til 9 karbonatomer eller fenylalkylen med 9 til 11 karbonatomer, med det forbehold at det således dannede ringsystem er 5- til 8-leddet; og R^ og R2 hver for seg er hydrogen eller alkyl med 1 til 5 karbonatomer, karakterisert ved at(a) en forbindelse med formelen:

hvor og R2 er som angitt ovenfor, omsettes med minst én ekvivalent av 5-aminotetrazol ved innvirkning av minst én ekvivalent av et dehydratiserende koblingsmiddel ved en temperatur på 20-110°C i et inert, organisk oppløsningsmiddel, eller (b) en forbindelse med formel (II) hvor R^ og R2 er som angitt ovenfor, omsettes med ca. én ekvivalent av en forbindelse med formelen

hvor R er alkyl, benzyl eller fenyl, i nærvær av minst én ekvivalent av et tertiært amin ved -40 til 25°C i et reaksjons-inert, organisk oppløsningsmiddel for å danne en oppløsning av en forbindelse med formelen

hvor R^, R2 og R er som ovenfor angitt, og derefter omsettes denne oppløsning med ca. én ekvivalent av 5-aminotetrazol ved -40 til 40°C i det samme eller i et annet lignende reaksjons-inert organisk opplø sningsmiddel.

2. Fremgangsmåte som' angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et utgangs-materiale med formel II hvor R^ og R2 sammen er butylen.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et utgangs-materiale med formel II hvor R^ er etyl og R2 er hydrogen.