JPH021141B2 - - Google Patents

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JPH021141B2
JPH021141B2 JP56158594A JP15859481A JPH021141B2 JP H021141 B2 JPH021141 B2 JP H021141B2 JP 56158594 A JP56158594 A JP 56158594A JP 15859481 A JP15859481 A JP 15859481A JP H021141 B2 JPH021141 B2 JP H021141B2
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JP
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methylthio
thiazolyl
ethyl
methyl
dimethylaminomethyl
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JP56158594A
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JPS5791980A (en
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Pii Piotsuchi Richaado
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Publication of JPH021141B2 publication Critical patent/JPH021141B2/ja
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、有効なヒスタミンH2受容体拮抗薬
として見い出され、それ故に消化性潰瘍の治療に
有効である新規チアゾール誘導体に関する。 イミダゾール誘導体の中で今までに開発された
最も有効なH2拮抗薬はシメチジン
（cimetidine）、Ｎ―シアノ―N′―メチル―N″―
〔２―（〔（５―メチル―1H―イミダゾール―４―
イル）メチル〕チオ）エチル〕グアニジンであ
る。シメチジンは下記の構造式を有しており、例
えばブリテイツシユ・ジヤーナル・オブ・フアー
マコロジ―（Brit.J.Pharmacol.）の53巻、435頁
（1975）に記載されている。 この化合物はヒトの消化性潰瘍の治療に大きな
成果を挙げてきた。 本発明は、下記式（ａ）： ［式中、Ｑは
【式】を表わす。ここで、ＡにＮ ―CNまたはCH―NO2を表わす。ＢはNRR6を表
わす。ここで、ＲおよびR6は独立して水素また
はC1〜C3アルキルを表わす。］ で示されるチアゾール誘導体およびその製薬上許
容され得る塩を提供するものである。式（ａ）
で示される化合物およびその塩は強力なH2受容
体拮抗薬であり、従つて抗潰瘍薬として有用であ
る。即ち、本発明は、上記式（ａ）で示される
チアゾール誘導体またはその製薬上許容され得る
塩を活性成分として含有する抗潰瘍剤をも提供す
るものである。 本発明化合物のうち、好ましい化合物は Ｎ―メチル―N′―２―（〔２―（ジメチルアミ
ノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチ
ル―N″―シアノグアニジン Ｎ―メチル―N′―（〔２―（ジメチルアミノメ
チル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチル―
２―ニトロ―１，１―エテンジアミンおよびその
製薬上許容され得る塩である。 次に本発明化合物の製造方法を示すが、以下の
説明においては、本発明化合物に加えて、その製
造中間体および関連化合物を包含する下記式
（）で示される化合物について包括的に説明す
る： ［式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素、
C1〜C4アルキル、ベンジルもしくはベンゾイル
を表わすか、または隣接した窒素原子と共に、原
子数が５〜７個からなる飽和複素環を形成する。
R3は水素またはC1〜C4アルキルを、ＺはＯ、Ｓ
またはCH2を表わす。ｎは２もしくは３（但し、
ＺはＯもしくはＳを表わす）であるか、または
１，２もしくは３（但し、ＺはCH2を表わす）で
ある。R5は水素またはC1〜C4アルキルを、ｍは
１，２または３を、Ｑは
【式】または
【式】を表わす。ＡはＮ―CN，Ｎ― NO2，CH―NO2，Ｓ，Ｏ，NH，Ｎ―SO2―ア
リーール、Ｎ―SO2―C1〜C4アルキル、Ｎ―CO
―NH2，Ｎ―CO―C1〜C4アルキル、Ｎ―CO2―
C1〜C4アルキル、CH―SO2―アリールまたはCH
―SO2―C1〜C4アルキル（但し、アリールはフエ
ニル、ハロフエニル、C1〜C4アルキルフエニル
またはC1〜C4アルコキシフエニルを表わす）を
表わす。ＢはNRR6（但し、ＲおよびR6はそれぞ
れ独立して水素、C1〜C5アルキル、C3〜C6シク
ロアルキルメチル、ヒドロキシC2〜C5アルキル、
C3〜C6シクロアルキル、アルコキシアルキルも
しくは炭素の総数が８未満でヘテロ原子間に少な
くとも２個の炭素鎖があるジアルキルアミノアル
キルを表わす）またはYR4（但し、Ｙは酸素もし
くは硫黄を表わし、R4はC1〜C5アルキル、―
CH2C2〜C4アルケニルもしくはベンジルを表わ
す）を表わす。］。 前記の式（ａ）で示される本発明の化合物
は、式（）中、R1およびR2がそれぞれメチル、
R3が水素、ＺがＳ、ｎが２、R5が水素、ｍが１、
Ｑが
【式】ＡがＮ―CNまたはCH―NO2，Ｂ がNRR6，ＲおよびR6がそれぞれ独立して水素ま
たはC1〜C3アルキルである化合物である。 （）式においてＢがNRR6である化合物は薬
理的活性物質であり、ＢがYR4である化合物は有
用な中間体である。 （）式に包含される化合物の具体例を以下に
列記する。 Ｎ―エチル―N′―〔２―（２―ジメチルアミ
ノエチル）―５―メチル―４―チアゾリル）メチ
ルチオ〕エチルグアニジン Ｎ―シクロプロピルメチル―N′―（３―（３
―（〔（２―（メチルエチルアミノメチル）―４―
チアゾリル）〕メチルチオ）プロピルグアニジン Ｎ―シクロヘキシル―N′―〔２―（２―アミ
ノメチル―５―ｎ―プロピル―４―（チアゾリ
ル）メチルチオ〕エチル―N″―ニトログアニジ
ン Ｎ―シクロブチルメチル―N′―〔（２―（ジエ
チルアミノエチル）―４―チアゾリル〕メチルチ
オ）エチル―N″―ｐ―クロロフエニルスルホニ
ルグアニジン Ｎ―ｎ―プロピル―N′―２―（〔２―（メチル
アミノメチル）―５―メチル―４―チアゾリル〕
メチルチオ）エチルチオ尿素 Ｎ―イソプロピル―N′―３―（〔２―（エチル
アミノエチル）―５―エチル―４―チアゾリル〕
メチルチオ）プロピルグアニジン Ｎ―エチル―N′―２―（〔２―（ジエチルアミ
ノプロピル）―５―メチル―４―チアゾリル〕メ
チルチオ）エチル・２―（ｏ―ブロモフエニルス
ルホニル）―１，１―エテンジアミンまたは〔１
―（ｏ―ブロモフエニルスルホニル）―２―エチ
ルアミノ―２―（２―（〔２―（ジエチルアミノ
プロピル）―５―エチル―４―チアゾリル〕メチ
ルチオ）エチルアミノ）エチレン Ｎ―シクロペンチルメチル―N′―２―（〔２―
（イソプロピルアミノメチル）―４チルチアゾリ
ル）〕メチルチオ）エチル・２―メタンスルホニ
ル―１，１―エテンジアミン Ｎ―ペンチル―N′―３―（〔２―（ジエチルア
ミノエチル）―５―プロピル―４―チアゾリル〕
メチルチオ）プロピル・２―ニトロ―１，１―エ
テンジアミン Ｎ―（３―メチルブチル）―N′―２―（〔２―
（ｎ―プロピルアミノメチル）―５―エチル―４
―チアゾリル〕メチルチオ）エチル・２―ｏ―ト
リルスルホニル―１，１―エテンジアミン Ｎ―イソブチル―N′―２―（〔２―（エチル―
ｎ―プロピルアミノメチル）―５―ｎ―プロピル
―４―チアゾリル）メチルチオ）エチル・２―ニ
トロ―１，１―エテンジアミン Ｎ―ｎ―プロピル―N′―２―〔（２―ピペリジ
ノメチル―４―チアゾリル）メチルチオ〕エチル
―N″―シアノグアニジン Ｎ―メトキシエチル―N′―３―（〔２―（アミ
ノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）プロ
ピル・２―ニトロ―１，１―エテンジアミン Ｎ―（３―ヒドロキシプロピル）―N′―４―
〔２―（エチルアミノメチル）―５―メチル―４
―チアゾリル〕―１―ブチル―N″―シアノグア
ニジン Ｎ―シクロブチルメチル―N′―５―〔２―
（ジメチルアミノメチル）―４―チアゾリル〕―
１―ペンチル・１，２―ジアミノ―３，４―ジオ
キソ―１―シクロブテンまたは１―（５―（２―
（ジメチルアミノメチル）―４―チアゾリル）―
１―ペンチルアミノ）―２―シクロブチルメチル
アミノ―３，４―ジオキソ―１―シクロブテン Ｎ―シクロペンチル―N′―２―〔（４―モルホ
リノメチル―５―エチル―４―チアゾリル）メチ
ルオキシ〕エチルグアニジン Ｎ―シクロヘキシル―N′―３―（〔２―（１―
ピロリジノメチル）―４―チアゾリル〕メチルオ
キシ）プロピル尿素 Ｎ―シクロプロピルメチル―N′―３―（〔２―
（メチルアミノプロピル）―４―チアゾリル〕メ
チルオキシ）プロピルチオ尿素 Ｎ―ジメチルアミノエチル―N′―３―〔２―
（エチルアミノエチル）―４―チアゾリル〕プロ
ピルグアニジン Ｎ―メチル―N′―３―（〔２―（ジエチルアミ
ノメチル）―５―メチル―４―チアゾリル〕メチ
ルオキシ）プロピル―N″―ニトログアニジン Ｎ―イソプロピル―N′―２―（〔２―（ジ―ｎ
―プロピルアミノメチル）―４―チアゾリル〕メ
チルチオ〕エチル―N″―メトキシカルボニルグ
アニジン Ｎ―２―メチルブチル―N′―５―〔２―（ジ
エチルアミノエチル）―４―チアゾリル〕―１―
ペンチル―N″―アセチルグアニジン Ｎ―ｎ―ブチル―N′―４―〔２―（１―ピロ
リジノ）メチル）―４―チアゾリル〕ブチル―
N″―アミノカルボニルグアニジン Ｎ―メチル―N′―２―（〔２―（４―モルホリ
ノメチル）―５―メチル―４―チアゾリル〕メチ
ルチオ）エチル・２―ニトロ―１，１―エテンジ
アミン Ｎ―エチル―N′―２―（〔２―（１―ピロリジ
ノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチ
ル・２―メタンスルホニル―１，１―エテンジア
ミン （）式において、C1〜C4アルキルとはメチ
ル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―
ブチル等を包含する。そこでC1〜C4アルキルフ
エニルとはｏ，ｍならびにｐ―トリルおよびｏ，
ｍならびにｐ―エチルフエニル等を包含する。同
様にC1〜C4アルコキシフエニルとはｏ，ｍなら
びにｐ―アニシルおよびｏ，ｍならびにｐ―エト
キシフエニル等を包含する。ハロフエニルとは
ｏ，ｍならびにｐ―クロロフエニル、ブロモフエ
ニル、フルオロフエニルおよびヨードフエニルを
包含する。 C1〜C5アルキルとは上記のC1〜C4アルキル基
全てを包含し、またｎ―アミル、イソアミル、２
―メチルブチル、２―メチル―２―ブチル等の基
を包含する。C3〜C6シクロアルキルとはシクロ
ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、メチルシクロペンチル等の基を包含
する。 炭素の総数が８未満でかつ隣接している窒素原
子とヘテロ原子の間に少なくとも２つの炭素鎖が
あるアルコキシアルキルまたはジアルキルアミノ
アルキル基としては、例えば２―メトキシエチ
ル、イソプロポキシエチル、３―エトキシ―２―
メチルプロピル、２―（２―ペンチルオキシエチ
ル）２―ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノ
エチル、２―メチルプロピルアミノ―２―プロピ
ル等が挙げられる。 本発明化合物の製薬上許容され得る塩は、塩
酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
亜リン酸等の無機酸との塩および脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フエニル―置換―アルカン酸、
ヒドロキシアルカン酸およびアルカン二酸、芳香
族族、脂肪族ならびに芳香族スルホン酸等の有機
酸との塩を包含する。そこで、この製薬上許容さ
れる塩とは、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜
硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、モノリ
ン酸水素塩、ニリン酸水素塩、メタリン酸塩、ピ
ロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、フツ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸
塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩蟻
酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸
塩、プロピオル酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、
コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチル―
１、４―二酸塩、ヘキシン―１，６―二酸塩、安
息香酸、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、
ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メ
トキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスル
ホン酸塩、フエニル酢酸塩、フエニルプロピオン
酸塩、フエニ酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β―
ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンス
ルホン酸塩、ナフタレン―１―スルホン酸塩、ナ
フタレン―２―スルホン酸塩等の塩を包含する。 （）式で示される化合物は、少なくとも１つ
の塩基中心即ちチアゾール環の２の炭素の位置に
アミノアルキル基を有しているが、第二または第
三の塩基性塩形成基を有してもよい。例えば、置
換されたアミジン末端基には、置換のされ方に依
存して、非毒性酸と塩をつくるのに充分塩基性で
ある窒素が存在してしてもよい。 ＺがＳまたはＯである式（）の化合物は、容
易に２―〔（２―アミノアルキル―４―チアゾリ
ル）メトキシまたはメチルチオ〕アルキルアミン
から合成される。上記の出発物質の合成方法は以
下の工程図Ａに示す通りである。但し、便宜上、
ヘテロ原子が硫黄である化合物について示す。 上記の工程図において、alkはメチルおよびエ
チルが好ましく、R1，R2，R3，R5，ｍおよびｎ
は前記式（）の化合物について示した定義に同
じである。 上記の方法に従つて、アミノアルキルチオアセ
トアミドの酸付加塩をブロモピルビン酸エチル
（R3＝Ｈ）の様なβ―ブロモ―α―ケトエステル
（）と反応させて、２―（アミノアルキル）―
４―チアゾールカルボン酸アルキル（メチルまた
はエチル）（）を得る。このエステルを水素化
トリエチルホウ素リチウム、水酸化アルミニウム
リチウム、水酸化ホウ素ナトリウム、水素化ジイ
ソブチルアルミニウム等の適当な水素化物還元剤
で還元すると対応するヒドロキシメチル化合物
（）を得る。４―ヒドロキシメチルチアゾール
をシステアミンまたはその高次同族体ω―チオプ
ロピルアミンと酸の存在下で反応させるとチアゾ
ール環の５の位置をアルキル基で任意に置換した
２―〔（２―アミノアルキル―４―チアゾリル）
メチルチオ〕アルキルアミン（ａ）が直接得ら
れる。 工程図Ａで示した工程のうち、からにいた
る工程において、ヒドロキシメチル基はたとえば
塩化チオニルと反応させることができ、４―クロ
ロメチルチアゾールが得られる。この化合物は特
定のメルカプトアルキルアミンのナトリウム塩と
反応させることができる。実際は、標準的脱離基
（求核置換反応を受け易い基）をクロロメチル側
鎖のクロロの代わりに用いることができ、ｐ―ト
シルオキシ、メシルオキシ（メタンスルホニルオ
キシ）臭素、ヨウ素などがここで用いられる。 別法として、４―クロロメチルチアゾール塩酸
塩（その他の適当な酸付加塩）はメルカプトアル
キルアミンの塩、例えば塩酸塩と溶融して所望す
る第一級アミン（式ａにおいてＺ＝Ｓ）を得る
ことができる。 もし化合物ａ（Ｚ＝Ｏ）の側鎖が酸素である
類似体を合成しようとするならば、２―クロロエ
チルアミンまたは３―クロロプロピルアミンを利
用して塩基性条件下で４―チアゾールメタノール
と反応させる方法を用いることができ、また、ヒ
ドロキシアルキルアミンのナトリウム塩を利用し
て４―チアゾリルメチルのハロゲン化物と反応さ
せる方法、即ちウイリアムソン（Williamson）
エーテル合成法に類似の方法を用いることもでき
る。 工程図Ａにおいて、構造式 で示される置換されたアミノチオアセトアミド水
素化ハロゲン化物のR1およびR2がC1〜C4アルキ
ルである化合物は、例えばジメチルアミノチオア
セタミド、ジエチルアミノチオアセタミド等とし
て知られており、ジヤーナル・オブ・オルガニツ
ク・ケミストリー（J.Org.Chem.，（ロシア）
（Russia））の６巻884頁（1970）（英語）に記載
されている方法で合成することができる。 式（）の化合物を合成する際に利用できる方
法はいくつかある。それらの方法または合成経路
においては一般式 （式中、ＺはＳ，ＯまたはCH2を表わす。） で示されるアミンを出発物質として利用すればよ
い。上記の経路を下記の工程図Ｂ，ＣおよびＤに
例示する。工程図Ｂに従つて、出発物質である第
一級アミン（工定図Ａの最終生産物）（式ａに
おいてＺ＝Ｓ）を例えばＮ―アルキル（シクロア
ルキル、シクロアルキル―置換―アルキル、アル
コキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキ
ル）―１―メチルチオ―２―ニトロエテンアミン
と反応させる。反応中に、メチルメルカプタンの
成分は消失し、最終の目的生成物（ａ）、Ｎ―
２―〔（２―アミノアルキル―５―任意置換―４
―チアゾリル）―メチルチオ〕アルキル―N′―
アルキル（シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミ
ノアルキル）―２―ニトロ―１，１―ジアミノエ
チレン（またはエテンジアミン）を得る。同様に
第一級アミン（ａ）をＳ―メチル―Ｎ―アルキ
ル（シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアル
キル）―N′―シアノイソチオ尿素と反応させて
所望する生産物（ａ）、即ちＮ―アルキル（シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコ
キシアルキルまたはジアルキルアミノアルキル）
―N′―２―〔（２―アミノアルキル―５―任意置
換―４―チアゾリル）メチルチオ〕エチル―
N″―シアノグアニジンを得る。 （式中、R1〜R6，ｍ、およびｎは前記式（）
の化合物について示した定義に同じである。） 当業者は、上記の工程式においてまた後述する
他の合成方法において、目的としない副反応が起
こるのを減少させるためにR1およびR2の少なく
とも１つは水素以外のものでなければならないこ
とを認めるだろう。 上記の反応において、Ｎ―アルキル等―１―メ
チルチオ―２―ニトロ―エチレンアミンの代わり
にＮ―アルキル等―１―メチルチオ―２―メチル
―スルホニルエチレンアミン（または２―フエニ
ルスルホニルエチレンアミン）が使用できるのは
勿論である。もし（）式においてＱが
【式】お よびＡがＮ―SO2―フエニルである化合物を合成
しようとするなら、この様なN″―フエニルスル
ホニルグアニジンを合成するのに用いられる試
薬、即ちベリヒテ（Ber.）99巻2885頁（1966）に
記載されている一般的方法で合成されるＮ―フエ
ニルスルホニルイミドチオ炭酸ジメチルが用いら
れる。メチルスルホニルグアニジンは同じ方法で
合成されたＮ―メチルスルホニルイミドジチオ炭
酸ジエチルから合成する。同様に明らかなこと
は、Ｎ―アルキル（シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキルまたはジアルキルアミノアルキル）―１
―メチル―チオ―２―アリルスルホニルエチレン
アミン（または２―メチルスルホニルエチレンア
ミン）を、上記工程図のＮ―アルキル等―１―メ
チルチオ―２―ニトロエチレンアミンの代わりに
用いることができることである。スルホニル基を
有する中間体２―アリールスルホニル―１―メチ
ルチオエチレンアミンは、例えば２―アリールス
ルホニル―１，１―ビス―メチルチオエチレン
（フランス化学会誌Bull.，Soc.Chem.Fr.，637巻
（1973）に記載の方法で合成）と１モルのアミン
NH2Rと反応させることにより合成することがで
きる。中間体として有用な２―メチルスルホニル
誘導体は同じ方法で合成することができる。 当然なこととして、架橋基においてＳをＯに置
換したおよびに対応する化合物は、工程図Ｂ
においてａの代わりに２―アミノアルキル―４
―チアゾリルメトキシアルキルアミンを用いて合
成される。 かくして、一般に、（）式においてＢが
NRR6である化合物は、式で示されるアミン中
間体と式L1QBで示される化合物とを反応させる
ことにより合成してもよい。ここでL1は合成を
容易にするのに好ましい脱離基、即ちC1〜C5ア
ルキルチオ、ベンジルチオまたはC2〜C4アルケ
ニルメチルチオ基などであり、ＱおよびＢは先に
定義した通りである。 反応は、水、C1〜C4アルカノールまたはアセ
トニトリルの様な極性溶媒中で、20〜100℃、最
も好ましくは40〜50℃で行うとよい。 式（）の化合物を合成する別法の一例を工程
図Ｃに例示する。この方法に従つて、前と同じ必
要となるチアゾール中間体（）を１，１―ビス
―メチルチオ―２―ニトロ（またはアリールスル
ホニルまたはメチルスルホニル）エチレンと反応
させることＮ―２―〔（２―アミノアルキル―５
―任意置換―４―チアゾリル）メチルチオ〕エチ
ル・１―アミノ―１―メチルチオ―２―ニトロ
（またはアリールスルホニルまたはメチルスルホ
ニル）エチレンアミンが合成される。 （式中、Ｚ，R1〜R6，ｍおよびｎは前記式
（）の化合物について示した定義に同じであ
る。） 工程図Ｃに従つて、メチルメルカプト化合物
またはを第一級アミンNH2R6と反応させると
所望する生成物を得る。例えば、シアノジチオイ
ミド炭酸ジメチルをチアゾリルメチルチオアルキ
ルアミンまたはその他のチアゾリル側鎖アミン
と反応させるとＮ―２―〔（２―アミノアルキル
―５―任意置換―４―チアゾリル）メチルチオ〕
エチル（またはプロピル）―Ｓ―メチル―N′―
シアノシユードチオ尿素（式、但しＺはＳ）が
得られる。この化合物を第一級アミンNH2R6と
再び反応させると所望する化合物を得る。式
においてＡがCH―NO2等である化合物を同様に
合成し、同様に反応させると、式においてエテ
ンジアミン末端基を持つ類似最終生成物を得る。 からに到る工程において、メチルスルフイ
ニル基は優先的にメチルメルカプト基に置換され
るので、１―メチルスルフイニル―１―メチルメ
ルカプト―２―ニトロエチレンを１，１―ビス―
メチルメルカプト―２―ニトロエチレンの代わり
に用いて同じ中間体を得ることができる。 上記の工程に従つて、ある場合には、SCH3基
をOCH3基に変えたａの様な反応物を用いるこ
とができる。このメトキシ基は、先に例示したＳ
―CH3基の場合の様にアミンNH2R6によつて置
換することができる。例えば、式（CH3O）2―Ｃ
＝Ａ（但し、ＡはＮ―CN）で示される化合物を
用いることができる。同様に、（）式において
Ｂがメチルチオ以外のYR4を示す他の中間体は、
（R4Y）2―Ｃ＝Ａタイプの適当な試薬を用いるこ
とによつて合成できる。 工程図Ｂと同様に、工程図Ｃの工程を改良して
側鎖に酸素を含む適当な出発物質からＺがＯであ
る上記（）に準ずる化合物を合成することがで
きる。 かくして、一般的には、式 （式中、L2は脱離基、好ましくは式YR4で示
される基を表わす。） で示される化合物を式HNRR6で示されるアミン
と反応させ、（）式で示される化合物を得る。 反応は、20〜100℃で水またはC1〜C4アルカノ
ール等の極性溶媒中で行なうのが好ましい。 上記の式の範囲内に入る（）式で示される化
合物の中で第３のタイプはＡがＳであるチオ尿素
である。この化合物の合成例を工程図Ｄに例示す
る。 （式中、R6，R1，R2，R3，R5，Ｚ，ｎおよび
ｍは前記式（）の化合物について示した定義に
同じである。） 工程図Ｄに従つて、出発物質アミン（）、例
えばチアゾールメチルチオアルキルアミン（Ｚ＝
Ｓ）を適切に任意置換したイソチオシアン酸エス
テルと反応させて直接イソチオ尿素（）を得る
が、この（）はチオ尿素自体（XI）と平衡状態
にある。同様に、イソシアン酸エステルR6―Ｎ
＝Ｃ＝Ｏを用いると、その対応する尿素を合成で
きる。 一般的には、（）式においてＱがＣ＝Ａであ
りR6が水素である化合物は、（）式で示される
化合物を式R6―Ｎ＝Ｃ＝Ａで示される試薬と反
応させることにより合成してもよい。 反応は水、C1〜C4アルカノールまたはアセト
ニトリル等の極性溶媒中で行なうのが好ましい。
Ａが酸素である場合、反応は通常アセトニトリル
中で行うのがよい。好ましい反応温度は20〜100
℃であり、至適温度は40〜50℃である。 Ｑが３，４―ジオキソ―１，２―シクロブテン
ジイル基である上記の（）式の化合物は、工程
図Ｃ中の対応するエテンジアミンの合成法に多少
似た方法で合成できる。即ち、２当量の１，２―
ジメトキシ―３，４―ジオキソシクロブテンを２
―アミノアルキル―４―チアゾリルメチルチオ
（またはオキシ）アルキルアミンと反応させると
１―〔２―アミノアルキル―４―チアゾリルメチ
ルチオ（またはオキシ）〕アルキルアミノ―２―
メトキシ―３，４―ジオキソシクロブテンを得る
ことができる。後者の化合物は、次いでアミン
NHRR6と反応させると（）式においてＢが
NRR6である化合物を得ることができる。本工程
においては式YR4で示される脱離基としてメトキ
シ以外の基も使けるのは勿論のことである。 ＢがNH2でありＡがNCNである上式の化合物
は、工程図Ｅに示した固有の反応によつて合成す
ることができる。 （式中、R1，R2，R3，R5，Ｚ，ｎおよびｍは
前記式（）の化合物について示した定義に同じ
である。） この工程においては、通常その塩の１つ、好ま
しくはナトリウム塩から反応系において生成され
てくるジシアンアミドをチアゾリル第一級アミン
（）と反応させるとシアノグアニジン（XII）を
直接得る。 ＡがＮ―CO―NH2である、即ち末端基に
【式】構造を有する上記の （）式の化合物は、その対応するシアノ化合物、
【式】の水和作用により、希薄鉱酸 例えば希塩酸中で合成される。 最終的には、式（）の化合物の多くは、工程
図Ｆに例示した様にカルボジイミド中間体を経由
して容易に合成することができる。 （式中、R1〜R4，Ｚ，ｎおよびｍは前記式
（）の化合物について示した定義に同じである。
R7はCN，COC1〜C3アルキル、CO2C1〜C3アル
キル、SO2アリールまたはSO2CH3を示し、ここ
でアリールはフエニル、ハロフエニル、（C1〜
C3）アルキルフエニルまたはC1〜C3アルコキシ
フエニルである。） 工程図Ｆに従つて、イソチオ尿素ａ（工程図
Ｃの方法または同等の方法で合成）を硝酸銀と反
応させるとカルボジイミド（）が合成され、
更にこれを第一級アミドR6NH2と反応させると
ＡがNCN等である化合物（）が得られる。 一般的に、（）式においてＱがＣ＝Ａであり
ＢがNHR6である化合物は式 で示される化合物を式R6NH2で示されるアミン
と反応させて合成することができる。 （）式においてＺがCH2でありｎが１，２ま
たは３である化合物は下記の工程図Ｇにおいて例
示された方法で合成することができる。 （式中、R1，R2，R3，R5，ｎおよびｍは前記
式（）の化合物について示した定義に同じであ
る。） 工程図Ｇに従つて、ω―（フタルイミド）アル
キルハロメチルケトン（）をジメチルアミノ
チオアセトアミド塩酸塩と反応させて２―アミノ
アルキル―５―置換または非置換―４―ω―（フ
タルイミド）アルキルチアゾール（）を合成
する。フタルイミド基をヒドラジン水和物で加水
分解して取り除いて４―（ω―アミノアルキル）
チアゾール（ｃ）を合成する。アルカリ金属の
水酸化物で加水分解し、希塩酸で処理する方法も
用いられる。この第一級アミン生成物（ｃ）は
工程図Ａによつて合成される出発物質（ａ）に
一致し、工程図ＢからＦに述べられているそれぞ
れの反応を行なうとＺが式（）においてCH2で
ある化合物を合成することができる。 上記の反応工程において、チアゾール環の２の
位置に存在するアミノアルキル基は、反応の各工
程を通じ、用いた出発物質（工程図Ａにおける
）から本質的に変わらずに担持させているもの
として示されている。時としては、R1とR2のど
ちらか一方、または両方が水素である場合は、あ
る特定の別法を用いるのが好ましい。例えば、
R1が水素でR2がアルキルである場合には、ヒド
ロキシメチル誘導体（）を合成するために、提
示された反応工程全体を通じてベンジル保護基を
用いることができ、合成が済めばベンジル基を接
触還元で取り除いて第二級アミン基NHR2とする
ことができる。同様に、アシル保護基をベンゾイ
ル保護基と同様に用いることができ、この保護基
は過剰の水素化ホウ素を用いた水素化トリエチル
ホウ素リチウム還元工程の間にアルコールに還元
されて取り除かれる。同時に、もしチアゾール環
の２の位置に第一級アルキルアミノ基を導入しよ
うとするなら、フタルイミド基の様な保護基が利
用できる。この場合の出発物質（）は、R1と
R2がその隣接する窒素原子とフタルイミド基を
作つている化合物である。この保護基は（エチル
アミンと反応して側鎖できた後に）ヒドラジンに
よる加水分解で除去するに望ましい段階まで、合
成の全過程に渡つて保持することができる。この
様な保護基は中間体として４―クロロメチルチア
ゾールを利用しようとする場合特に重要である。 化合物（）を合成するのに有用である中間体
を合成する別法は、ジクロロアセトンと置換アミ
ノチオアセトアミドとの反応で始まる。R1とR2
のうちただ１つだけがＨである反応生成物４―ク
ロロメチルチアゾールの利用に関しては、工程図
Ａに関連して先に述べた通りである。しかし、こ
の工程は下記の工程図Ｈに例示してあるように
R1とR2が共にＨである化合物を合成する際に特
に重要である。 （式中、R6，R5，Ａ，ｍおよびｎは前記式
（）の化合物について示した定義に同じであ
る。） 工程図Ｈにおいて、２―（フタルイミドアルキ
ルチオアセトアミド）をジクロロアセトンと反応
させ、アメリカ化学会誌（J.Am.Chem.Scc.）64
巻90頁（1942）記載の方法に従つて処理すると、
２―（フタルイミドアルキル）―４―クロロメチ
ルチアゾール（）を得る。この中間体を、所
望する末端“アミジン”を形成する様に、アミン
基置換システアミン（またはホモシステアミン）
誘導体と反応させると、２―（フタルイミド）―
４―チアゾリル誘導体を得、これをヒドラジ
ンで加水分解すると、R1とR2がＨ，ＺがＳ、お
よびＡとR6は前記と同意義である２―アミノア
ルキルチアゾール誘導体（）を得ることができ
る。 この方法は、（）式においてＺが硫黄である
化合物を合成する一般的方法である。かくして式 （式中、L3はハロゲン好ましくはクロロ；エ
ステル、例えばトシルオキシ、ブロシルオキシも
しくはメシルオキシ；またはヒドロキシ等の適当
な脱離基）で示される化合物を式 HS（CH2）o―NH―CA―NRR6 で示されるチオールと共に溶融することができ
る。 この溶融反応は溶媒を必要とせず、60〜130℃、
好ましくは90〜100℃で行なうことができる。 当業者は、本発明のグアニジンとエテンジアミ
ンには多数の互変異性体が存在することを認める
だろう。ある特定の場合には、ただ１つの互変異
性体が例示されることもあるが、本発明は全ての
他の互変異性体まで拡張されることは明らかであ
る。 本発明を以下の実施例でさらに例示するが、実
施例は本発明を限定するものではなない。 参考例 １ モルホリノチオアセトアミド トリエチルアミンとピリジン（各203ml）にモ
ルホリノアセトニトリル（63ｇ）を加えた反応液
を加熱撹拌しながら、これに約2.5時間硫化水素
を通気した。撹拌を常温で一晩続けた。翌日、加
熱撹拌した反応液に硫化水素を更に1.5時間通じ
た。その後溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエー
テルで粉砕した。エーテルを捨て去り、残渣をエ
タノール溶解した。結晶性のモルホリノチオアセ
トアミドを沈澱させ、過して分離した。液を
アルコール性の塩酸で処理すると、融点が64〜80
℃の範囲にあるモルホリノチオアセトアミド塩酸
塩を得た。J.A.C.S.の72巻、2804頁（1950）を参
照。 上記の過程に従つて、しかし、モルホリノアセ
トニトリルの代わりにピペリジノアセトニトリル
を使つて反応させると、酢酸エチルによる再結晶
後、融点が166〜168℃であるピペリジノチオアセ
トアミド塩酸塩を得た。Helv.Chim.Act.の43巻
659（1960）を参照。 収率：出発物質であるピペリジノアセトニトリ
ル62ｇから35ｇ。 上記の工程に従つて、ピロリジノアセトニトリ
ル（100ｇ）を用いて融点が約195〜197℃である
ピロリジノチオアセトアミド塩酸塩（新規）
（68.4ｇ）を得た。 元素分析 計算値：Ｃ，39.88：Ｈ，7.25；Ｎ，15.50；Ｓ，
17.74 実測値：Ｃ，39.66；Ｈ，6.99；Ｎ，15.76；Ｓ，
17.84 メチルエチルアミノアセトニトリル（49ｇ）、
トリエチルアミン（200ml）およびベンゼン（200
ml）を用い、上記の工程に従つて融点が115〜117
℃であるＮ―メチル―Ｎ―エチルアミノチオアセ
トアミド塩酸塩（新規）を得た。 実施例 １ ２―（ジメチルアミノメチル）―４―チアゾー
ルカルボン酸エチルの合成 ジメチルアミノチオアセトアミド塩酸塩（15.5
ｇ）、ブロモピルビン酸エチル（20.5ｇ）および
エタノール（100ml）からなる反応液を約４時間
加熱還流し、その後溶媒を回転式蒸発器で減圧除
去した。上記の反応で得られた２―（ジメチルア
ミノメチル）―４―チアゾールカルボン酸エチル
を含む残渣をエーテルと水の混液に溶かした。水
層は分離採取し、エーテル層は同量の水で抽出し
た後、捨てた。２つの水層を合わせてエーテルで
洗浄した。エーテル層は再び捨て、水層は０〜５
℃の範囲内に冷却した。水層がリトマス試験紙で
塩基性を示すまで固体の炭酸カリウムを加えた。
２―（ジメチルアミノエチル）―４―チアゾール
カルボン酸エチルの遊離塩基を含む油が分離し
た。油層をエーテルで抽出し、得られる抽出物を
分離して乾燥した。エーテルを減圧下で蒸発除去
し、得られた残渣をトルエン―酢酸エチルを溶離
剤として用いたシリカの勾配高圧液体クロマトグ
ラフイーにより精製した。かくして得られた２―
（ジメチルアミノメチル）―４―チアゾールカル
ボン酸エチルは下記の物理的性質を有していた。 元素分析 計算値：Ｃ，50.45：Ｈ，6.59；Ｎ，13.07 ；Ｓ，14.96 実測値：Ｃ，50.13；Ｈ，6.39；Ｎ，12.89 ；Ｓ，15.04 CDCl3中でのTMSを内部標準としたNMRスペ
クトルのピーク（δ）は以下の通りであつた。 1.43（三重線、3H）、2.40（一重線、6H）、3.87
（一重線、2H）、4.47（四重線、2H）、8.20（一重
線、1H） 上記工程に従つて、ブロモピルビン酸エチル
（20.4ｇ）およびＮ―メチル―２―ベンゾイルチ
オアセトアミド（20.8ｇ）をエタノール（100ml）
に溶かした溶液を約４時間加熱還流した。溶媒を
減圧下で蒸発除去し、得られた残渣を4.5N塩酸
（65ml）に溶解した。酸性の水層をエーテルで抽
出し、エーテル抽出液は捨て、炭酸ナトリウム
（11.5ｇ）を水層に加えた。上記の反応で作られ
た２―（メチルベンゾイルアミノメチル）―４―
チアゾールカルボン酸エチルは水に溶解せず分離
してくるのでエーテルで抽出した。エーテル抽出
液を分離採取して乾燥し、エーテルを蒸発させる
と、酢酸エチルからの再結晶の融点が約151.5〜
153.5℃である２―（メチルベンゾイルアミノメ
チル）―４―チアゾールカルボン酸エチル（20.2
ｇ）を得た。 元素分析 計算値：Ｃ，59.19；Ｈ，5.30；Ｎ，9.20 実測値：Ｃ，58.98；Ｈ，5.25；Ｎ，8.90 CDCl3中でのTMSを内部標準としたNMRスペ
クトルのピーク（δ）は以下の通りであつた。 1.42（三重線、3H）、3.07（一重線、3H）、4.41
（四重線、2H）、4.98（一重線、2H）、7.40（見か
け上一重線、5H）、8.16（一重線、1H） 実施例 ２ ２―（ジメチルアミノメチル）―４―チアゾー
ルメタノールの合成 ２―（ジメチルアミノメチル）―４―チアゾー
ルカルボン酸エチル（12.5ｇ）を無水テトラヒド
ロフラン（約35ml）に溶解した後、窒素気流中で
約０℃まで冷却した。温度を０〜５℃の範囲内に
保ちながら、水素化トリエチルホウ素リチウムの
THF溶液（１モル濃度）（約130ml）を滴加した。
反応液を約２時間撹拌した後、温度を−３℃〜０
℃の範囲に保ちながら6N塩酸（36ml）を加えた。
揮発性成分を回転式蒸発器で減圧除去し、得られ
た残渣に水を加え、再び揮発性成分を除去した。
残渣に再び水を加え、水性溶液をエーテルで数回
抽出し、エーテル抽出液は分離除去した。その後
水溶液を冷却し、固体の炭酸カリウムを加えて塩
基性にした。得られたアルカリ性水溶液を酢酸エ
チルで抽出した。２―（ジメチルアミノメチル）
―４―チアゾールメタノールは塩基性溶液には溶
解せず分離してくるので酢酸エチルで数回にわけ
て抽出した。各酢酸エチル抽出液を合して飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄した後乾燥する。酢酸
エチルは蒸発除去した。残渣は重さ約7.7ｇの茶
色の油であり、上記の反応により生成した２―
（ジメチルアミノメチル）―４―チアゾールメタ
ノールを含んでいる。以下にこの化合物の物理化
学的性状を示す。 元素分析 計算値：Ｃ，48.81；Ｈ，7.02；Ｎ，15.26 実測値：Ｃ，48.71；Ｈ，6.77；Ｎ，15.85 CDCl3中でのTMSを内部標準としたNMRスペ
クトルのピーク（δ）は以下の通りであつた。 2.33（一重線、6H）、3.74（一重線、2H）、4.32
（一重線、1H）、4.72（一重線、2H）、7.15（一重
線、1H） 沸点：0.5torr.で102℃ 上記の工程に従つて、Ｎ―メチル―Ｎ―ベンゾ
イル ２―アミノメチル―４―チアゾールカルボ
ン酸エチル（22.5ｇ）を窒素気流中で無水THF
（125ml）に溶解し、LiEt3BHのTHF溶液（１モ
ル濃度）（320ml）を加えた。（上記の例において、
エチルエステル基をヒドロキシメチル基に還元
し、第二級アミンを離れたベンゾイル基をベンジ
ルアルコールとして取り除く必要性から過剰量の
水素化ホウ素を要した。）反応液は6N塩酸および
水で分離することにより上記の方法に従つて後処
理した。揮発性成分を除去して得られた残渣は濃
厚な油であつた。これを少量の水とエーテル（60
ml）に溶かし、12N塩酸（１ml）を加えて水層を
強酸性とした。エーテル層を分離除去し、水層は
等量のエーテルで更に５回抽出した。エーテル抽
出量は捨て去り、水層を分取し、水を減圧下で蒸
発除去した。酸性残渣は冷却しながら50％水塩化
ナトリウム水溶液（６ｇを６mlの水に溶解）を加
えて強塩基性にした。上記の一連の反応で生成し
た２―メチルアミノメチル―４―チアゾールメタ
ノールはアルカリ層に溶けず分離した。この化合
物は連続抽出器を用いて酢酸エチル中で彩取し
た。溶媒を除去すると２―メチルアミノメチル―
４―チアゾールメタノールを含む重さ10.7ｇのや
や黄褐色の油状残渣を得た。この化合物は、研究
上汎用される方法で二塩酸塩に変換した。 別法として、２―ジメチルアミノメチル―４―
チアゾールカルボン酸エチル（2.14ｇ）および水
素化ホウ素ナトリウム（0.38ｇ）をイソプロパノ
ール（20ml）に溶解した溶液を約14時間撹拌下に
加熱還流した。反応液を冷却し、水（２ml）を注
意深く加え、次に5N塩酸（４ml）を加えた。揮
発性成分は蒸発除去した。メタノール（10ml）を
加え、約１時間混液を加熱還流した。メタノール
を蒸発除去し、残つた固体は蒸気浴の中でイソプ
ロパノール（10ml）中に温浸した。イソプロパノ
ール溶液をデカントで分取し、固体はイソプロパ
ノール（10ml）で再び抽出した。イソプロパノー
ル溶液および抽出液を合し、不溶性物質を除去す
るために熱時過した。液を冷却すると結晶性
の固体が析出し、これを過により分離採取し
た。イソプロパノールから過ケークを再結晶す
ると融点が153〜154℃である２―（ジメチルアミ
ノメチル）―４―チアゾールメタノール塩酸塩
（1.73ｇ）を得た。 元素分析： 計算値：Ｃ，40.28；Ｈ，6.28；Cl；16.99 ；Ｎ，13.42 実測値：Ｃ，40.38；Ｈ，5.04；Cl，17.24 ；Ｎ，13.12 本実施例の工程で製造されたメタノールは以下
の方法によりその対応するチアゾールメチルクロ
ライドに容易に変換される。２―（ジメチルアミ
ノメチル）―４―チアゾールメタノール塩酸塩
（1.05ｇ）をクロロホルム（15ml）に懸濁し、塩
化チオニル（2.50ｇ）を加えた。得られた混液を
約2.75時間撹拌還流した。過剰の塩化チオニルを
含む揮発性成分を蒸発除去し、残渣をクロロホル
ムに懸濁してクロロホルムを蒸発除去した。その
後残渣をメタノールと酢酸エチルの混合溶媒で再
結晶し、融点が136〜138℃である２―（ジメチル
アミノメチル）―４―チアゾリルメチルクロライ
ドの塩酸塩を得た。 元素分析 計算値：Ｃ，37.01；Ｈ，5.32；Cl，31.21 ；Ｎ，12.33 実測値：Ｃ，37.13；Ｈ，5.06；Cl，31.41 ；Ｎ，12.36 実施例 ３ ２―（〔２―（ジメチルアミノメチル）―４―
チアゾリル〕メチルチオ）エチルアミンの合成 ２―ジメチルアミノメチル―４―チアゾールメ
タノール（18.8ｇ）、２―アミノエタンチオール
塩酸塩（システアミン塩酸塩）（12.8ｇ）および
48％臭化水素酸水溶液（160ml）から成る反応液
を約100℃で約11時間撹拌した。揮発性成分を回
転式蒸発器で減圧除去した。水を加え、揮発性成
分を再度蒸発除去した。得られた残渣は上記の反
応で形成された２―（〔２―ジメチルアミノメチ
ル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチルアミ
ン三臭化水素酸塩を含んでおり、エタノールに溶
解した。エタノールを蒸発させて得られる残渣を
再びエタノールに溶解した。エタノールを蒸発さ
せると吸湿性の残渣を得、これをメタノールと酢
酸エチルの混合溶媒で再結晶した。かくして合成
された２―（〔２―（ジメチルアミノメチル）―
４―チアゾリル〕―メチルチオ）エチルアミン三
臭化水素酸塩は以下の物理化学的性状を有してい
た。 元素分析： 計算値：Ｃ，22.80；Ｈ，4.25；Br，50.56 ；Ｎ，8.36；Ｓ，13.53 実測値：Ｃ，23.02；Ｈ，4.31；Br；50.64 ；Ｎ，8.80；Ｓ，13.60 DMSOd6中でのTMSを内部標準としたNMR
スペクトルのピーク（δ）は以下の通りであつ
た。 2.55〜3.2（多重線、4H）、2.84（一重線、6H）、
3.92（一重線、2H）、4.74（一重線、2H）、7.2〜
7.7（幅広、1H）、7.94（一重線、1H）、7.92（幅
広，3H）、10.22（幅広、1H） 上記の工程に従つて、２―（メチルアミノメチ
ル）―４―チアゾールメタノール二塩酸塩
（10.1mmol）、システアミン塩酸塩（1.15ｇ）お
よび48％臭化水素酸水溶液（15ml）を約100℃で
約7.5時間撹拌した。水および臭化水素酸を回転
式蒸発器で除去した。得られた残渣は上記の反応
で形成された２―（〔２―（メチルアミノメチル）
―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチルアミン三
臭化水素酸塩を含んでおり、水に溶解後、水を蒸
発除去した。残渣を水に再び溶解し、水を蒸発除
去した。その後残渣を少量の水に溶解し、炭酸カ
リウム（5.5ｇ）を水（15ml）に溶かした溶液を
加えた。得られたアルカリ性溶液を蒸発乾固し
た。得られた残渣は、２―（〔２―（メチルアミ
ノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチ
ルアミンの遊離塩基を含んでおり、エタノールで
懸濁液とし、エタノールを蒸発させて分離除去し
た。残渣をイソプロパノールで２回懸濁液とし
た。残渣を次には沸騰イソプロパノールで数回抽
出し、イソプロパタノール抽出液を合し、過し
た。イソプロパノールを除去すると黄色の油状物
質を得た。黄色の油状物質をクロロホルムに溶解
し、クロロホルム溶液を過した。クロロホルム
を液から蒸発させて２―（〔２―（メチルアミ
ノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチ
ルアミンを含む黄色の油状物質（1.59ｇ）を得
た。この化合物は下記の物理的性質を有してい
た。 CDCl3中でのTMSを内部標準としたNMRスペ
クトルのピーク（δ）は以下の通りであつた。 1.53（重複した一重線、3H）、2.53（一重線、
3H）、2.62（三重線、2H）、2.86（三重線、2H）、
3.81（一重線、2H）、4.04（一重線、2H）、7.04
（一重線、1H） 上記の第一級アミンは２―ジアルキルアミノア
ルキル―４―イソチアゾリルメチルクロライドの
酸付加塩とシステアミン（またはホモシステアミ
ン）の酸付加塩とを溶融することを含む別の方法
によつても合成することができる。この別法につ
いて以下に例示する。 ２―（ジメチルアミノメチル）―４―チアゾリ
ルメチルクロライドの塩酸塩（1.92ｇ）およびシ
ステアミンの塩酸塩（0.96ｇ）を直接混合し、無
水条件下で約100℃まで１時間を要してゆつくり
と加熱した。その後混合物を104〜110℃の範囲ま
で６時間を要して加熱すると反応が充分に完結し
ていることがTIC〔エタタノール：NH4OH＝
95：５（比重0.88）〕によつて確認された。反応液
を冷却し、冷却した融解物を最少量の水に溶解し
た。溶液を回転蒸発器に移して水を除去した。得
られた残渣を凝固させ、メタノールと酢酸エチル
の混合溶媒で再結晶した。かくして合成された２
―（〔２―（ジメチルアミノメチル）―４―チア
ゾリル〕メチルチオ）エチルアミン三塩酸塩の吸
湿性結晶はHClを放出して約165〜172℃で融解し
た。 元素分析： 計算値：Ｃ，31.72；Ｈ，5.91；Cl，31.21 ；Ｎ，12.33；Ｓ，18.82 実測値：Ｃ，31.63；Ｈ，6.15；Cl，31.34 ；Ｎ，12.62；Ｓ，18.63 実施例 ４ Ｎ―メチル―N′―２―（〔２―（ジメチルアミ
ノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エ
チル―N″―シアノグアニジンの合成 シアノジチオイミド炭酸ジメチル（3.07ｇ）お
よびエタノール（35ml）からなる溶液に２―
（〔２―（ジメチルアミノメチル）―４―チアゾリ
ル〕メチルチオ）エチルアミン（4.62ｇ）をエタ
ノール（50ml）に溶かした溶液を撹拌下に約1.5
時間を要して滴加した。得られた反応液を更に20
時間撹拌した後揮発性成分を回転式蒸発器で除去
した。残渣を、溶離剤としてメタノールを次第に
増量しながら酢酸エチルを用いた勾配溶出による
シリカのクロマトグラフイーに付すと、上記の反
応で形成されたＮ―２―（〔２―（ジメチルアミ
ノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチ
ル―N′―シアノカルバミドチオ酸メチルを含む
分画が得られた。上記の分画を含し、溶媒を回転
式蒸発器で除去した。残渣は重さ4.8ｇで、四塩
化炭素で再結晶すると融点は約75〜77℃であつ
た。 元素分析： 計算値：Ｃ，43.74；Ｈ，5.81；Ｎ，21.25 ；Ｓ，29.19 実測値：Ｃ，43.46；Ｈ，5.71；Ｎ，20.98 ；Ｓ，29.15 上記のチオエステル（2.52ｇ）をメタノール
（12ml）に溶解した。メチルアミンのエタノール
溶液（35％、ｗ／ｗ）（30ml）を撹拌しながら加
えた。５分後、溶媒と過剰量のアミンを回転式蒸
発器で蒸発除去した。残渣は溶離剤として酢酸エ
チルとメタノールの混合溶液を用いた勾配溶出に
よるシリカのクロマトグラフイーによつて精製し
た。上記の反応で生成したＮ―メチル―N′―２
―（〔２―（ジメチルアミノメチル）―４―チア
ゾリル）〕メチルチオ）エチル―N″―シアノグア
ニジンを含む分画を合し、溶媒を蒸発させるとガ
ラス量の残渣（1.86ｇ）を得た。 元素分析： 計算値：Ｃ，46.13；Ｈ，6.45；Ｎ，26.90 実測値：Ｃ，46.43；Ｈ，6.39；Ｎ，26.85 CDCl3中でのTMSを内部標準としたNMRスペ
クトルのピーク（δ）は以下の通りであつた。 2.34（一重線、6H）；2.72（三重線、2H）；2.84
（三重線、3H）、3.42（多重線、2H）；3.74（一重
線、2H）；3.82（一重線、2H）；6.08（多重線、
1H）；6.22（多重線、1H）；7.10（一重線、1H）。 上記の工程に従つて、しかしＮ―２―（〔２―
（ジメチルアミノメチル）―４―チアゾリル〕メ
チルチオ）エチル―N′―シアノカルバミドチオ
酸エステルとの反応でメチルアミンの代わりにエ
チルアミンを用いると、Ｎ―エチル―N′―２―
（〔２―（ジメチルアミノメチル）―４―チアゾリ
ル〕メチルチオ）エチル―N″―シアノグアニジ
ンが合成された。 元素分析： 計算値（C13H22N6S2として）： Ｃ，47.82；H6.79；Ｎ，25.74； S19.64 実測値： Ｃ，48.05；Ｈ，7.01；Ｎ，25.51； Ｓ，19.33 CDCl3中でのTMSを内部標準としたNMRスペ
クトルのピーク（δ）は以下の通りであつた。 1.22（三重線、3H）、2.34（一重線、6H）、2.72
（三重線、2H）、3.1〜3.55（分解していない多重
線、4H）、3.74（一重線、2H）、3.82（一重線、
2H）、5.7（幅広，1H）、6.0（幅広，1H）、7.08
（一重線、1H） 実施例 ５ Ｎ―２―（〔２―（ジメチルアミノメチル）―
４―チアゾリル〕メチルチオ）エチル―N′―
メチル ２―ニトロ―１，１―エテンジアミン
の合成 実施例３の方法により、50ｇの２―（ジメチル
アミノメチル）―４―チアゾリルメタノールから
合成されて得られる量の２―（〔２―（ジメチル
アミノメチル）―４―チアゾリル）〕メチルチオ）
エチルアミン三臭化水素酸塩を水（150ml）に溶
解した。そこへ炭酸カリウム（125ｇ）および水
（150ml）からなる溶液を注意深く加えた。水を減
圧下で蒸発除去した。得られるアルカリ性の残渣
をエタノールとイソプロパノールで粉砕し、アル
カノールをそこから蒸発除去した。得られた残渣
は加熱したイソプロパノールで数回抽出し、抽出
液を過して無機塩を除去した。液から溶媒を
蒸発させて得られる残渣をクロロホルムに溶解し
て過した。クロロホルムを回転式蒸発器により
液から除去した。得られる残渣は、２―（〔２
―（ジメチルアミノメチル）―４―チアゾリル〕
メチルチオ）エチルアミンの遊離塩基を含んでお
り、水（250ml）に溶解した。この溶液をＮ―メ
チル―１―メチルチオ―２―ニトロエチレンアミ
ン（ベルギー特許859388の方法に従つて合成）
（40.7ｇ）の懸濁液に撹拌しながら50℃で加えた。
得られた溶液を添加終了後約４時間同温で撹拌し
た。その後、水を回転式蒸発器により減圧下で蒸
発除去した。得られた残渣をエタノールに溶解
し、溶媒を蒸発除去した。残渣をエタノールとア
セトニトリルの混合溶媒で結晶させ、エタノール
と酢酸エチルの混合溶媒で再結晶させると融点が
約130〜132℃であるＮ―メチル―N′―２―（〔２
―（ジメチルアミノメチル）―４―チアゾリル〕
メチルチオ）エチル ２―ニトロ―１，１―エテ
ンジアミン（49.5ｇ）を得た。 元素分析： 計算値：Ｃ，43.48；Ｈ，6.39；Ｎ，21.13 ；Ｏ，9.65 実測値：Ｃ，43.66；Ｈ，6.40；Ｎ，21.14 ；Ｏ，9.46 CDCl3中でのTMSを内部標準としたNMRスペ
クトルのピーク（δ）は以下の通りであつた。 2.24（一重線、6H）、2.68（三重線、2H）、2.74
（一重線、3H）、3.34（多重線、2H）、3.70（一重
線、2H）、4.84（一重線、2H）、6.46（一重線、
1H）、7.16（幅広、1H）、7.40（一重線、1H）、
9.96（幅広、1H）、 上記の工程に従つて、２―（〔２―（メチルア
ミノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エ
チルアミンおよびＮ―メチル―１―メチルチオ―
２―ニトロエチレンアミンを水溶液中で反応させ
た。以下同様に後処理し、生成物を上記の方法で
分離し、アセトニトリルで再結晶し、次いでエタ
ノールで再結晶すると融点が105〜170℃であるＮ
―メチル―N′―２―（〔２―（メチルアミノメチ
ル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチル ２
―ニトロ―１，１―エテンジアミンを得た。 元素分析： 計算値：Ｃ，41.62；Ｈ，6.03；Ｎ，22.06；Ｏ，
10.08 実測値：Ｃ，41.79；Ｈ，6.10；Ｎ，21.80；Ｏ，
10.28 上記の工程に従つて、２―（〔２―（ジメチル
アミノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）
エチルアミンをＮ―エチル―１―メチルチオ―２
―ニトロエチレンアミンと反応させ、融点が約89
〜90℃であるＮ―エチル―N′―２―（〔２―（ジ
メチルアミノメチル）―４―チアゾリル〕メチル
チオ）エチル ２―ニトロ―１，１―エテンジア
ミンを得た。 元素分析： 計算値（C13H23N5O2S2）として： Ｃ，45.19；Ｈ，6.71；Ｎ，20.27； Ｏ，9.26 実測値： Ｃ，45.32；Ｈ，6.70；Ｎ，20.44； Ｏ，9.49 参考例 ２ Ｎ―メチル―N′―２―（〔２―（ジメチルアミ
ノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エ
チルチオ尿素の合成 ２―（〔２―（ジメチルアミノメチル）―４―
チアゾリル〕エチルチオ）エチルアミン（0.80
ｇ）およびメチルイソチオシアン酸塩（0.29ｇ）
をエタノール（10ml）に溶解した溶液を室温で約
17時間撹拌しその後溶媒を減圧下で蒸発除去し
た。残つたガム状物質は上記の反応で生成したＮ
―メチル―N′―２―（〔２―ジメチルアミノメチ
ル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチルチオ
尿素を含んでおり、溶離剤としてメタノールを次
第に増量しながら加えた酢酸エチルを用いる勾配
溶出法によるシリカのクロマトグラフイーによつ
て精製した。上記の化合物を含む分画を合し、溶
媒をそこから減圧下で蒸発させると残渣としてガ
ラス質の固体（0.83ｇ）を得た。 元素分析： 計算値：Ｃ，43.39；Ｈ，6.62；Ｎ，18.40 ；Ｓ，31.59 実測値：Ｃ，43.62；Ｈ，6.49；Ｎ，18.15 ；Ｓ，31.70 CDCl3中でのTMSを内部標準としたNMRスペ
クトルのピーク（δ）は以下の通りであつた。 2.34（一重線、6H）、2.80（三重線、2H）、3.00
（二重線、3H）、3.74（一重線、2H）、3.82（一重
線、2H）、3.6〜3.9（多重線、2H）、6.9（幅広、
1H）、7.08（一重線、1H）、7.2（幅広、1H） 上記の反応工程式に従つて、２―〔２―ジメチ
ルアミノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチ
オ）エチルアミン（0.93ｇ）を無水アセトニトリ
ル（10ml）に溶かした溶液にイソシアン酸メチル
（0.22ml）を無水アセトニトリル（５ml）に溶か
した溶液を加え、常温で約2.5時間撹拌し、溶媒
を蒸発除去した。得られた残渣をゆつくり結晶化
し、シクロヘキサンで再結晶すると融点が約56〜
59℃であるＮ―メチル―N′―２―（〔２―（ジメ
チルアミノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチ
オ）エチル尿素（約0.97ｇ）を得た。 元素分析： 計算値：Ｃ，45.81；Ｈ，6.99；Ｎ，19.42 ；Ｏ，5.55 実測値：Ｃ，46.03；Ｈ，6.66；Ｎ，19.41 ；Ｏ，5.71 参考例 ３ Ｎ―メチル―N′―２―（〔２―（ジメチルアミ
ノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エ
チル―N″―ｐ―トリルスルホニルグアニジン
の合成 ｐ―トルエンスルホニルイミドジチオ炭酸ジメ
チル（1.35ｇ）をエタノール（10ml）に加えて懸
濁液をつくり、これを常温で撹拌しながら、２―
（〔２―（ジメチルアミノメチル）―４―チアゾリ
ル〕メチルチオ）エチルアミン（1.16ｇ）をエタ
ノール（10ml）に溶かした溶液を15分間を要して
添加した。添加終了後、反応液を2.5時間撹拌し
た。その後溶媒を減圧下で蒸発除去した。得られ
た残渣をエタノール性メチルアミンの35％溶液
（ｗ／ｗ）（20ml）と混合した。この反応液を約15
時間撹拌した後、溶媒およびその他の揮発性成分
を減圧下で蒸発除去した。残渣を、溶離剤として
メタノールを次第に増量しながら酢酸エチルを用
いた勾配溶出法によるシリカのクロマトグラフイ
ーに付した。上記の反応で生成したＮ―メチル―
N′―２―（〔２―（ジメチルアミノメチル）―４
―チアゾリル〕メチルチオ）エチル―N″―ｐ―
トリルスルホニルグアニジンを含む分画を合し、
そこから溶媒を除去するとガラス質の残渣（1.9
ｇ）を得た。 元素分析： 計算値：Ｃ，48.95；Ｈ，6.16；Ｎ，15.86；Ｏ，
7.25 ；Ｓ，21.78 実測値：Ｃ，49.25；Ｈ，6.27；Ｎ，16.10；Ｏ，
7.45 ；Ｓ，21.62 CDCl3中でのTMSを内部標準としたNMRスペ
クトルのピーク（δ）は以下の通りであつた。 2.34（一重線、6H）、2.38（一重線、3H）、2.62
（二重線、2H）、2.80（二重線、3H）、3.35〜
3.55（多重線、2H以上）、3.72（一重線、2H）、
3.74（一重線、2H）、7.06（一重線、1H）、7.18
（二重線、2H）、7.70（二重線、2H） 上記の工程をメタンスルホニルイミドジチオ炭
酸ジメチルを出発物質として繰り返した。酢酸エ
チルで再結晶すると融点が95〜97℃であるＮ―メ
チル―Ｎ―２―（〔２―（ジメチルアミノメチル）
―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチル―N″―
メタンスルホニルグアニジンが得られた。 元素分析： 計算値：Ｃ，39.43；Ｈ，6.34；Ｏ，8.75 実測値：Ｃ，39.71；Ｈ，6.19；Ｏ，8.72 参考例 ４ Ｎ―メチル―N′―２―（〔２―（ジメチルアミ
ノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エ
チル―N″―ニトログアニジンの合成 ２―（〔２―（ジメチルアミノメチル）―４―
チアゾリル〕メチルチオ）エチルアミン（1.2
ｇ）、Ｓ―メチル―Ｎ―メチル―N′―ニトロイソ
チオ尿素（0.77ｇ）およびメタノール（10ml）か
らなる反応液を4.25時間加熱還流し、その後溶媒
を蒸発除去した。固体の残渣の一部を、溶離剤と
してメタノールを次第に増量しながら酢酸エチル
を用いた勾配溶出法によるシリカのクロマトグラ
フイーに付した。TLCにより、上記の反応で生
成したＮ―メチル―N′―２―（〔２―（ジメチル
アミノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）
エチル―N″―ニトログアニジンを含むことが示
された分画を合し、溶媒を除去した。得られた残
渣をエノールで粉砕すると結晶性の固体を得、そ
れをメタノールと酢酸エチルの混合溶媒で再結晶
すると融点が約86.5〜88℃である結晶（83ｇ）を
得た。 元素分析： 計算値：Ｃ，39.74；Ｈ，6.06；Ｎ，25，28；
Ｏ，9.62 ；Ｓ，19.29 実測値：Ｃ，39.92；Ｈ，5.89；Ｎ，25.15；Ｏ，
9.38 ；Ｓ，19.49 上記の工程に従つて、２―（〔２―（ジメチル
アミノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）
エチルアミンをＳ―メチル Ｎ―ニトロイソチオ
尿素と反応させると、酢酸エチルで再結晶した場
合に融点が104〜105.5℃であるＮ―２―（〔２―
（ジメチルアミノメチル）―４―チアゾリル〕メ
チルチオ）エチル―N′―ニトログアニジンが得
られた。この化合物を、溶離剤として酢酸エチル
とメタノールの混合溶媒を用いたシリカのクロマ
トグラフイーに付して精製した。 元素分析： 計算値：Ｃ，37.72；Ｈ，5.70；Ｎ，26.39 ；Ｏ，10.05 実測値：Ｃ，37.88；Ｈ，5.41；Ｎ，26.10 ；Ｏ，10.34 参考例 ５ Ｎ―メチル―N′―２―（〔２―（ジメチルアミ
ノメチル）―５―メチル―４―チアゾリル〕メ
チルチオ）エチル―２―ニトロ―１，１―エテ
ンジアミンの合成 実施例１の方法に従つて、２―オキソ―３―ブ
ロモ酪酸エチル（33.88ｇ）〔Helv. Chim. Acta.の
33巻725頁（1950）に記載のシーフアート
（Siefert）等の方法により合成〕、ジメチルアミ
ノチオアセトアミド塩酸塩（21.52ｇ）および無
水エタノール（100ml）からなる反応液を撹拌し、
約2.5時間加熱還流した。反応液を一晩室温で放
置した後、減圧下で蒸発させて濃縮した。氷水
（100ml）を得られた残渣に加え、水層を酢酸エチ
ルで抽出し、酢酸エチル層を捨てた。水層を冷却
した後、2N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性
（PH＝11）にした。得られたアルカリ層を数回等
量の酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を合
した。合した抽出液を水で、次に飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄した後乾燥し、減圧下で濃縮す
ると２―（ジメチルアミノメチル）―５―メチル
―４―チアゾールカルボン酸エチルを含んだ赤色
の油状物質を得た。収率＝21.2ｇ（57％）。 水素化トリエチルホウ素リチウムのTHF溶液
（１モル濃度）（200ml）を窒素気流中氷浴の中で
冷却した。２―（ジメチルアミノメチル）―５―
メチル―４―チアゾールカルボン酸エチル（21.2
ｇ）をTHF（60ml）に溶かした溶液を約1.5時間
を要して滴加した。反応液を０℃でさらに１時間
放置し、その後水（４ml）とTHF（６ml）を、さ
らに6N塩酸（50ml）を注意深く加えて分解した。
得られた反応液を減圧下で濃縮し、残渣を水で処
理した。固体の炭酸カリウムを、その水溶液にPH
11になるまで加えた。得られたアルカリ性の水溶
液を等量の酢酸エチルで数回抽出した。酢酸エチ
ル抽出液を分離し、合した抽出液を乾燥した。そ
こから酢酸エチルを減圧下に除去すると残渣とし
て２―（ジメチルアミノメチル）―５―メチル―
４―チアゾールメタノールを得た。収率＝6.44ｇ
（44％）。 実施例３の工程に従つて、エチル ２―（ジメ
チルアミノメチル）―５―メチル―４―チアゾー
ルメタノール（6.4ｇ）、システアミン塩酸塩
（4.2ｇ）および48％臭化水素酸水溶液（30ml）か
らなる反応液を約100℃で窒素気流中約４時間放
置した。反応液を冷却し、揮発性成分を減圧下で
除去した。得られた暗色の残渣をエタノールで２
回粉砕しエタノールを蒸発させて除去して、残つ
たHBrを除去した。その後残渣を5N水酸化ナト
リウム水溶液（50ml）で処理した。アルカリ層を
連続的にエーテルで18時間を要して抽出した。エ
ーテル抽出物を乾燥し、そこからエーテルを減圧
下で除去すると、上記の反応で合成された２―
（〔２―（ジメチルアミノメチル）―５―メチル―
４―チアゾリル〕メチルチオ）エチルアミンを得
た。収率＝1.38ｇ。この化合物は下記の物理的性
状を有する茶色の油状物質であつた。 CDCl3中でのTMSを内部標準としたNMRスペ
クトルのピーク（δ）は以下の通りであつた。 1.48（一重線、2H）、2.35（一重線、6H）、2.42
（一重線、3H）、2.80（多重線、4H）、3.72（一重
線、2H）、3.80（一重線、2H） 実施例５の工程に従つて、２―（〔２―（ジメ
チルアミノメチル）―５―メチル―４―チアゾリ
ル〕メチルチオ）エチルアミン（1.38ｇ）をメタ
ノール（10ml）に溶かした溶液を撹拌しながらＮ
―メチル―１―メチルチオ―２―ニトロエチレン
アミンで処理した。反応液を室温で一晩放置し、
その間に全ての固体は溶けた。〔酢酸エチル：メ
タノール：水酸化アンモニウム＝10：10：１〕の
溶媒系を用いたシリカの薄層クロマトグラフイー
により、生成物は実質的に１つであることが判明
した。反応液をメタノールを蒸発させて濃縮し、
得られたガス状の黄色残渣を冷エーテルで数回に
分けて粉砕すると黄白色のガス状物質を得た。冷
１，２―ジメトキシエタンで繰り返し粉砕すると
上記の反応で生成した融点が約104〜106℃である
Ｎ―２―（〔２―（ジメチルアミノメチル）―５
―メチル―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチル
―N′―メチル―２―ニトロ―１，１―エテンジ
アミンを得た。 元素分析： 計算値：Ｃ，45.19；Ｈ，6.71；Ｎ，20.27 実測値：Ｃ，45.54；Ｈ，6.47；Ｎ，19.60 化合物は下記の物理的性状を有していた。 CDCl3中でのTMSを内部標準としたNMRスペ
クトルのピーク（δ）は以下の通りであつた。 2.33（一重線、6H）、2.40（一重線、3H）、2.85
（多重線、2H）、2.97（二重線、3H）、3.48（多重
線、2H）、3.68（一重線、2H）、3.82（一重線、
2H）、6.67（一重線、1H）、10.3（幅広、2H以
下） 参考例 ６ Ｎ―４―〔２―（ジメチルアミノメチル）―４
―チアゾリル〕ブチル―N′―メチル ２―ニ
トロ―１，１―エテンジアミンの合成 実施例１の工程に従つて、ジメチルアミノチオ
アセトアミド塩酸塩（3.2ｇ）およびブロモメチ
ル４―フタルイミドブチルケトン（6.48ｇ）
「Chem. Listy.49巻1385頁（1955）；C.A.50巻
5573c頁（1956）に記載の方法で合成〕をエタノ
ール（50ml）に溶解した撹拌溶液を約５時間加熱
還流し、その後冷却した。揮発性成分を減圧下で
蒸発させて除去すると半固形残渣として２―（ジ
メチルアミノメチル）―４―（フタルイミド―１
―ブチル）チアゾールを得た。この化合物はこれ
以上精製せずに利用した。 上記の生成物をメタノール（50ml）に溶かした
溶液を撹拌しながら85％ヒドラジン水和物（２
ml）を加え、得られた混合液を約２時間加熱還流
した。この時点で85％ヒドラジン水和物（２ml）
を追加し、加熱をさらに２時間続けた。その後反
応液を４倍量の水で希釈し、濃縮した水酸化ナト
リウム水溶液で強塩基性にした。得られたアルカ
リ層を連続的に24時間エーテルで抽出した。エー
テル抽出液を乾燥し、そこからエーテルを減圧下
で除去すると４―〔２―（ジメチルアミノメチ
ル）―４―チアゾリル〕ブチルアミンを茶色の油
状物質として得た。重さ1.81ｇ。（収率はブロモ
ケトンから42％）。 質量スペクトル：ｍ／e142，138，128，112，
96，79，71，58，42，30，15 前記の工程で合成した第一級アミン（1.1ｇ）
をメタノール（15ml）に溶かした溶液にＮ―メチ
ル １―メチルチオ―２―ニトロエチレンアミン
（3.20ｇ）をメタノール溶液に溶かした溶液を撹
拌しながら加えた。反応液を室温で約24時間放置
すると、その間にメチルメルカプタンが著明に放
出された。反応の進行状態はTLCで追跡した。
TLC分析により反応が完結したことが判明した
ら、揮発性成分を減減圧下で除去し、得られた残
渣を酢酸エチル：メタノール ９：１の混合溶媒
に溶解した。この溶液をヴエルム（Woelm）の
シリカ（15ｇ）で処理して前記と同様の混合溶媒
で展開した。TLCにより上記の反応で生成した
Ｎ―４―〔２―（ジメチルアミノメチル）―４―
チアゾリル〕ブチル―N′―メチル ２―ニトロ
―１，１―エテンジアミンを含むことが示された
分画を合し、そこから減圧下で溶媒を除去すると
ガム状の残渣を得る。このガム状物質を少量のト
ルエンで繰り返し粉砕し、粉砕した固体をベンゼ
ンで繰り返し再結晶すると融点が97〜99℃である
黄白色の結晶を得た。 元素分析 計算値：Ｃ，49.82；Ｈ，7.40；Ｎ，22.35 ；Ｓ，10.23 実測値：Ｃ，49.56；Ｈ，7.25；Ｎ，22.12 ；Ｓ，9.95 この化合物は質量スペクトルで以下の通りのピ
ークを有していた：ｍ／e236，212，194，178，
153，126，112，97，85，71，58，42，32，15 参考例 ７ Ｎ―メチル―N′―２―（〔２―（モルホリノメ
チル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチル
２―ニトロ―１，１―エテンジアミンの合成 実施例１の工程に従つて、モルホリノチオアセ
トアミド塩酸塩をブロモピルビン酸エチルと縮合
させると、二塩化メチレンと酢酸エチルの混合溶
媒で再結晶した場合、融点が129〜130℃である２
―（４―モルホリノメチル）―４―チアゾールカ
ルボン酸エチルを得た。 元素分析： 計算値：Ｃ，51.54；Ｈ，6.29；Ｎ，10.93 実測値：Ｃ，51.36；Ｈ，6.05；Ｎ，10.88 実施例２の工程に従つて、上記のエステルはそ
の対応するチアゾールメタノールでありCDCl3中
でのTMSを内部標準とした時、以下の通りの
NMRスペクトルのピーク（δ）を有する２―
（４―モルホリノメチル）―４―チアゾールメタ
ノールに還元された。 2.55（多重線、4H）、3.35〜3.90（一重線と多重
線、6H）、4.70（3H）、7.13（一重線、1H） チアゾールメタノールを実施例５の工程に従つ
てシステアミン塩酸塩と反応させると、以下の物
理的性状を有する２―（〔２―（４―モルホリノ
メチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチル
アミンを得た。 CDCl3中でのTMSを内部標準としたNMRスペ
クトルのピーク（δ）は以下の通りであつた。 1.83（一重線、2H）、2.3〜3.1（多重線、8H）、
3.4〜3.9（多重線と一重線、8H）、7.03（一重線、
1H） 実施例５の工程に従つて、２―（〔４―チアゾ
リル）メチルチオ〕エチルアミンをＮ―メチル―
１―メチルチオ―２―ニトロエチレンアミンと反
応させると、メタノールと酢酸エチルとの混合溶
媒で再結晶した場合、融点が151〜153℃であるＮ
―メチル―N′―２―（〔２―（４―モルホリノメ
チル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチル―
２―ニトロ―１，１―エテンジアミンを得た。 元素分析： 計算値：Ｃ，45.02；Ｈ，6.21；Ｎ，18.75； 実測値：Ｃ，45.23；Ｈ，6.24；Ｎ，18.56 参考例 ８ Ｎ―メチル―N′―２―（〔２―（１―ピロリジ
ノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エ
チル ２―ニトロ―１，１―エテンジアミンの
合成 参考例７と同工程の反応を、出発物質をピロリ
ジノメチルチオアセトアミド塩酸塩として行なう
と、以下に示す中間体が得られた。 ２―（１―ピロリジノ）―４―チアゾールカル
ボン酸エチル。トルエンと酢酸エチルの混合溶媒
で再結晶した場合の融点は81〜81.5℃であつた。 CDCl3中でのTMSを内部標準としたNMRスペ
クトルのピーク（δ）は以下の通りであつた。 1.40（三重線、3H）、1.82（多重線、4H）、2.70
（多重線、4H）、4.02（一重線、2H）、4.45（四重
線、2H）、8.17（一重線、1H）、 ２―（１―ピロリジノメチル）―４―チアゾー
ルメタノール。CDCl3中でのTMSを内部標準と
したNMRスペクトルのピーク（δ）は以下の通
りであつた。 1.77（多重線、4H）、2.65（多重線、4H）、3.92
（一重線、2H）、4.73（一重線、3H）、7.15（一重
線、1H） ２―（〔２―（１―ピロリジノメチル）―４―
チアゾリル〕メチルチオ）エチルアミン三臭化水
素酸塩をイソプロパノールで結晶化した。 上記の臭化水素酸塩から得られるエチルアミン
をＮ―メチル―１―メチルチオ―２―ニトロエチ
レンアミンと反応させるとメタノールと、酢酸エ
チルの混合溶媒で再結晶した場合、融点が119〜
120℃であるＮ―メチル―N′―２―（〔２―（１
―ピロリジノメチル）―４―チアゾリル〕メチル
チオ）エチル ２―ニトロ―１，１―エテンジア
ミンが得られた。 元素分析： 計算値：Ｃ，47.04；Ｈ，6.49；Ｎ，19.59 実測値：Ｃ，46.81；Ｈ，6.55；Ｎ，19.04 参考例 ９ Ｎ―メチル―N′―２―（〔２―（１―ピペリジ
ノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エ
チル ２―ニトロ―１，１―エテンジアミンの
合成 参考例７の反応工程式に従つて、以下に示す中
間体を１―ピペリジノチオアセトアミド塩酸塩か
ら合成した。 ２―（１―ピペリジノメチル）―４―チアゾー
ルカルボン酸エチル（融点は95〜97℃）。 CDCl3中でのTMSを内部標準としたNMRスペ
クトルのピーク（δ）は以下の通りであつた。 1.40（三重線、3H）、1.53（多重線、6H）、2.53
（多重線、4H）、3.85（一重線、2H）、4.45（四重
線、2H）、8.20（一重線、1H） ２―（１―ピペリジノメチル）―４―チアゾー
ルメタノール。 CDCl3中でのTMSを内部標準としたNMRスペ
クトルのピーク（δ）は以下の通りであつた。 1.53（多重線、6H）、2.47（多重線、4H）、3.77
（一重線、2H）、4.77（一重線、＞3H）、7.13（一
重線、1H）、 ２―（〔２―（１―ピペリジノメチル）―４―
チアゾリル〕メチルチオ）エチルアミン三臭化水
素酸塩（イソプロパノールで結晶化） DMSOd6中でのTMSを内部標準としたNMR
スペクトルのピーク（δ）は以下の通りであつ
た。 1.77（多重線、6H）、2.6〜3.8（8H，多重線）、
3.97（一重線、2H）、4.80（一重線、2H）、7.80
（一重線、1H）、8.12（幅広、3H） 上記の塩から得られる第一級アミンをＮ―メチ
ル１―メチルチオ―２―ニトロエチレンアミンと
反応させると、メタノールと酢酸エチルの混合溶
媒で再結晶した場合、融点が約100〜103℃である
Ｎ―メチル―N′―２―（〔２―（１―ピペリジノ
メチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチル
２―ニトロ―１，１―エテンジアミンが得られ
た。 元素分析： 計算値：Ｃ，48.49；Ｈ，6.78；Ｎ，18.85 実測値：Ｃ，48.72；Ｈ，6.94；Ｎ，18.64 参考例 10 Ｎ―メチル―N′―２―（〔２―（メチルエチル
アミノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチ
オ）エチル ２―ニトロ―１，１―エテンジア
ミンの合成 参考例７の反応工程式に従つて、出発物質をＮ
―メチル―Ｎ―エチル アミノチオアセトアミド
塩酸塩およびブロモピルビン酸エチルとして反応
を行なうと以下に示す中間体が合成された。 ２―（メチルエチルアミノメチル）―４―チア
ゾールカルボン酸エチル（非結晶化油状物質）。 ２―（メチルエチルアミノメチル）―４―チア
ゾールメタノール。CDCl3中でのTMSを内部標
準としたNMRスペクトルのピーク（δ）は以下
の通りであつた。 1.10（三重線、3H）、2.33（一重線、3H）、2.53
（四重線、2H）、3.80（一重線、2H）、4.73（一重
線、2H）、5.30（一重線、1H）、7.20（一重線、
1H）、 ２―（〔２―（メチルエチルアミノメチル）―
４―チアゾリル〕メチルチオ）エチルアミン。
CDCl3中でのTMSを内部標準としたNMRスペク
トルのピーク（δ）は以下の通りであつた。 1.08（三重線、3H）、1.57（一重線、2H）、2.33
（一重線、3H）、2.2〜3.0（多重線、6H）、3.78
（見掛け上一重線、4H）、7.03（一重線、1H） 上記の第一級アミンをＮ―メチル―１―メチル
チオ―２―ニトロエチレンアミンと反応させる
と、メタノールと酢酸エチルの混合溶媒で再結晶
した場合、融点が114〜116℃であるＮ―メチル―
N′―２―（〔２―（メチルエチルアミノメチル）
―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチル ２―ニ
トロ―１，１―エテンジアミンを得た。 元素分析 計算値：Ｃ，45.19；Ｈ，6.71；Ｎ，20.27 実測値：Ｃ，45.48；Ｈ，6.80；Ｎ，19.98 参考例 11 Ｎ―メチル―N′―２―（〔２―ジメチルアミノ
メチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチ
ル―N″―アミノカルボニルグアニジンの合成 Ｎ―メチル―N′―２―（〔２―（ジメチルアミ
ノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチ
ル―N″―シアノグアニジン（約0.6ｇ）を1.5N塩
酸（８ml）に溶解した。得られた溶液を常温で約
４日間放置した。その後揮発性成分を減圧下で蒸
発除去した。得られた残渣は上記の反応で生成し
たＮ―メチル―N′―２―（〔２―（ジメチルアミ
ノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチ
ル―N″―アミノカルボニルグアニジン二塩酸塩
を含んでおり、エタノールに溶解後、エタノール
を蒸発除去した。得られた残渣をイソプロパノー
ルで再結晶させた。結晶性生成物を集め、酢酸エ
チルで温浸した。酢酸エチルを蒸発除去し、得ら
れた生成物をイソプロパノールで結晶化すると融
点が156.5〜159.5℃である Ｎ―メチル―N′―２
―（〔２―（ジメチルアミノメチル）―４―チア
ゾリル〕メチルチオ）エチル―Ｎ―″―アミノカ
ルボニルグアニジン二塩酸塩を得た。 元素分析 計算値：（C12H23Cl2N6OS2として）： Ｃ，35.82；Ｈ，5.76；Cl，17.62； Ｏ，3.98 実測値： Ｃ，35.64；Ｈ，6.30；Cl，17.73； Ｏ，4.38 実施例 ６ Ｎ―（１―メチルエチル）―N′―２―（〔２―
（ジメチルアミノメチル）―４―チアゾリル〕
メチルチオ）エチル―N″―シアノグアニジン
の合成 硝酸銀（357mg）、イソプロピルアミン（３ml）
およびエタノール（12ml）からなる反応液を撹拌
しながら、実施例４で合成したＮ―２―（〔２―
（ジメチルアミノメチル）―４―チアゾリル〕メ
チルチオ）エチル―N′―シアノカルバミドチオ
酸メチル（658mg）をエタノール（15ml）に溶か
した溶液を加えた。反応液を常温で約18時間撹拌
し、その後生成した沈澱を過して分離した。
過ケークをエタノールで洗浄した。液と洗液を
蒸発させて得られる残渣を勾配溶出法を用いたシ
リカのクロマトグラフイーに付した。97.5％酢酸
エチルと2.5％メタノールを溶離剤として含む混
合溶媒でＮ―（１―メチルエチル）―N′―２―
（〔２―（ジメチルアミノメチル）―４―チアゾリ
ル〕メチルチオ）エチル―N″―シアノグアニジ
ンを含む分画を溶出した。この化合物は油状物質
であつた。 元素分析： 計算値：Ｃ，49.38；Ｈ，7.10；Ｎ，24.68；Ｓ，
18.83 実測値：Ｃ，49.08；Ｈ，7.19；Ｎ，24.77；Ｓ，
18.62 NMR（CDCl3）：δ1.26（二重線、6H）；2.37（一
重線、6H）；2.65（三重線、2H）；3.45（二
重三重線、2H）；3.76（一重線、2H）；3.83
（一重線、2H）；5.23（二重線、1H）；5.81
（三重線、1H）；7.08（一重線、1H）；3.5〜
4.1（多重線、1H） 実施例 ７ Ｎ―２―（〔２―（ジメチルアミノメチル）―
４―チアゾリル〕メチルチオ）エチル―N′―
シアノグアニジンの合成 ２―（〔２―（ジメチルアミノメチル）―４―
チアゾリル〕メチルチオ）エチルアミン（1.16
ｇ）、ナトリウムジシアンアミド（0.45ｇ）、1N
塩酸（4.8ml）およびｎ―ブタノール（８ml）か
らなる反応溶液を約16時間加熱還流し、その後
過した。液を蒸発乾固して得られる残渣を酢酸
エチル：メタノール：98：２の混合溶媒を溶離剤
として用いたシリカのクロマトグラフイーで精製
した。TLCで所望する生成物を含むことが示さ
れた分画を合し、そこから溶媒を蒸発させた。か
くしてＮ―２―（〔２―（ジメチルアミノメチル）
―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチル―N′―
シアノグアニジンをガラス質として得た。 元素分析： 計算値：Ｃ，44.27；Ｈ，6.08；Ｎ，28.16 実測値：Ｃ，43.91；Ｈ，5.90；Ｎ，27.93 NMR（CDCl3）：δ2.32（一重線、6H）；2.76（三
重線、2H）；3.50（二重三重線、2H）；3.74
（一重線、2H）；3.83（一重線、2H）；6.38
（幅広、2H）；7.01（一重線、1H）；7.64（幅
広、1H） 参考例 12 Ｎ―３―（〔２―ジメチルアミノメチル）―４
―チアゾリル〕メチルチオ）プロピル―N′―
メチル ２―ニトロ―１，１―エテンジアミン
の合成 実施例３の工程に従つて、２―（ジメチルアミ
ノメチル）―４―チアゾリルメタノール（10ｇ）、
ホモシステアミン （３―アミノプロパンチオー
ル）臭化水素酸塩（9.2ｇ）および48％臭化水素
酸水溶液（100ml）を約６時間加熱還流した。揮
発性成分を蒸発除去し、結晶性の残渣をイソプロ
パノールで粉砕し、イソプロパノールをデカンテ
ーシヨンした。この工程を数回繰り返し、結晶性
生成物を最終的に過すると、融点が179〜181℃
であり吸湿性の３―（〔２―（ジメチルアミノメ
チル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）プロピル
アミン三臭化水素酸塩（7.0ｇ）を得た。 元素分析： 計算値：Ｃ，24.61；Ｈ，4.54；Br，49.11 ；Ｎ，8.61 実測値：Ｃ，24.46；Ｈ，4.34；Br，49.31 ；Ｎ，8.38 上記のプロピルアミン（0.8ｇ）および１―メ
チルアミノ―１―メチルチオ―２―ニトロエチレ
ン（0.53ｇ）をエタノール（10ml）に溶かした反
応液を約20時間加熱還流した後、溶媒を蒸発除去
し、得られた残渣をエーテルで粉砕した。かくし
て合成されたＮ―３―（〔２―（ジメチルアミノ
メチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）プロピ
ル―N′―メチル ２―ニトロ―１，１―エテン
ジアミンは以下の通りの物理的性状を有してい
た。 元素分析： 計算値：Ｃ，45.19；Ｈ，6.71；Ｎ，20.27 実測値：Ｃ，45.25；Ｈ，6.51；Ｎ，19.99 NMR（CDCl3）：δ1.93（五重線、2H）；2.42（一
重線、6H）；2.65（三重線、2H）；2.92（幅
広、3H）；3.34（多重線、2H）；3.81（一重
線、2H）；3.83（一重線、2H）；6.58（一重
線、1H）；7.10（一重線、1H） 参考例 13 ３―〔２―（〔２―（ジメチルアミノメチル）
―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチル〕アミ
ノ―４―メチルアミノ―３―シクロブテン―
１，２―ジオンの合成 ３，４―ジメトキシ―３―シクロブテン―１，
２―ジオン（568mg）およびメタノール（15ml）
からなる溶液に、２―（〔２―（ジメチルアミノ
メチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチル
アミン（925mg）をメタノール（25ml）に溶かし
た溶液を撹拌下に約1.5時間を要して加えた。３
時間後、少量の固体を過によつて反応液から除
去した。液を約10mlまで濃縮し、メチルアミン
のエタノール溶液（35％）を60ml加えた。約2.25
時間反応させた後、固体を分取した。この固体を
過し、過ケークをメタノールで洗浄した。エ
タノールで再結晶すると融点が163〜167℃である
３―〔２―（〔２―（ジメチルアミノメチル）―
４―チアゾリル〕メチルチオ）エチル〕アミノ―
４―メチルアミノ―３―シクロブテン―１，２―
ジオン（0.72ｇ）を得た。 元素分析： 計算値：Ｃ，49.39；Ｈ，5.92；Ｎ，16.46 ；Ｏ，9.40 実測値：Ｃ，49.49；Ｈ，6.01；Ｎ，16.18 ；Ｏ，9.59 （）式においてＢがNRR6である化合物は強
力なH2受容体拮抗薬であり、従つて抗潰瘍薬で
ある。哺乳類の胃液分泌に対するH2受容体の関
係はブラツク（Black）等によるNature，236
巻、385頁（1972）に記載されている。 H2受容体阻害活性は以下の様にして測定した。
実験を始める24時間前、雌の白ねずみをエストロ
ンで処理した。ねずみを殺し、子宮角（uterine
horns）を取り出して常温でド・ジヤロン（De
Jalon）の溶液を入れた摘出臓器浴中に保つた。
平衡化した後、子宮帯（uterine strips）を塩化
カリウム水溶液（50mmol）にさらすと持続的収
縮をひきおこす。子宮がその様な収縮をおこした
場合はヒスタミンによりその用量に依存してH2
受容体を介した弛緩が引きおこされる。ヒスタミ
ンに対する標準の用量―反応曲線を各組織につい
て作製する。標準の用量―反応曲線を得た後ヒス
タミンを完全に洗い流し、拮抗薬（本発明化合
物）をそれぞれ30分間10-5モル濃度で加えた。そ
こで、拮抗薬（antagonist）の存在下で塩化カリ
ウム水溶液により起こる子宮帯の収縮を測定し
て、ヒスタミンに対するもう１つの用量―作用曲
線を得る。競合的拮抗薬の存在下でのヒスタミン
に対する用量―反応曲線は、標準曲線に比し最大
値を低下させることなく右側へ平行移動したもの
となる。用量率（dose ratio）（DR）は、拮抗薬
の各濃度について次式により求められる。 DR＝ 競合的拮抗薬の存在下でのヒスタミンのED50）／（ヒス
タミンのED50（コントロール）） 拮抗薬に対する解離定数（KB）は次式によつ
て用量率から求められる。 KB＝（拮抗薬の濃度）／（DR―１） ジメチジンは内部標準として用いられる。 Ｎ―メチル―N′―２―（〔２―（ジメチルアミ
ノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチ
ル ２―ニトロ―１，１―エテンジアミンに対し
て上記の測定を行なうと、本化合物は、H2受容
体に対する親和性がジメチジンの約11倍も高かつ
た。Ｎ―メチル―N′―２―（〔２―（ジメチルア
ミノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エ
チル―N″―シアノグアニジンはジメチジンの約
1.5倍も高い親和性を有していた。シルトプロツ
ト（Schild plot）を用いて回折すると、nmolの
濃度では、ジメチジンのKBは871であるのに比
し、前者の化合物のKBは87であり、相体的親和
性が約10：１であることが示された。 もう１つのH2受容体阻害活性の測定には、分
離したウシガエルの胃粘膜を用いる。（ワーリツ
ク（Warrick）およびリン（Lin）等による
COmmunications in Chem.Pathology and
Pharmacologyの13巻149頁（1976）参照。）この
測定方法は以下の通りである。ウシガエル
（Rana catesbeiana）の胃粘膜を胃の筋肉系から
分離してルーサイト（lucite）製の一組のUssing
チエンバーの間に置く。チエンバーをカエルのリ
ンガー液で満たし、粘膜の漿膜側にヒスタミンを
最終濃度が10-5（モル濃度）になる様に添加して
酸分泌を誘起する。酸の排出量は自動的にPH4.5
に対して滴定される。ヒスタミン（10-5モル濃
度）に対する反応が一定になつた後、拮抗薬（本
発明化合物）を漿膜チエンバーに加え、H2―拮
抗薬のそれぞれの濃度において最大阻害を記録す
る。用量―反応曲線から、薬のED50を計算する。
未知の拮抗薬それぞれの相対的強度は、次式で求
まる。 （相対的強度）＝（シメチジンのED50）／（試験薬の
ED50） Ｎ―メチル―N′―２―（〔２―（ジメチルアミ
ノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エチ
ル ２―ニトロ―１，１―エテンジアミンはシメ
チジンが１に比して17.78の相対的強度を有して
いた。 酸分泌に対する諸々の薬の抗分泌作用を生体内
系で測定するには、迷走神経に支配されている胃
〓と迷走神経を除神経したハイデンハイン小胃
（Heidenthain pouch）を有する胃〓犬を利用す
る。この方法では、ヒスタミンを静脈注射すれば
安定した胃液分泌が起る。本テストにおいては、
抗分泌薬は静脈注射により30分を要して注入する
かまたは胃〓からでる胃液分泌物を集める75分前
に経口的に溶える。この方法によればＮ―メチル
―N′―２―（〔２―（ジメチルアミノメチル）―
４―チアゾリル〕メチルチオ）エチル ２―ニト
ロ―１，１―エテンジアミンは静脈注射の場合、
シメチジンの約6.5倍活性が高く、経口投与の場
合、11.0倍活性が高かつた。 上記の最後の結果は、Ｎ―メチル―N′―２―
（〔２―（ジメチルアミノメチル）―４―チアゾリ
ル〕メチルチオ）エチル ２―ニトロ―１，１―
エテンジアミンおよびその他の本発明化合物が経
口的にはシメチジンまたはその他の最近開発され
たヒスタミンH2拮抗薬よりも吸収が良いことを
示している。この様に経口的に吸収がより優れて
いることは、本発明化合物の経口毒性が（静注毒
性に比べて）比較的大きいことからも示される。
上記のエテンジアミンとシメチジンに関する
LD50は以下の様にして決められている。すなわ
ち、Ｎ―メチル―N′―２―（〔２―（ジメチルア
ミノメチル）―４―チアゾリル〕メチルチオ）エ
チル ２―ニトロ―１，１―エテンジアミンに関
するLD50は下記のとおりであつた。 マウス、静脈注射： 265mg／Kg マウス、経口投与： 1685mg／Kg ラツト、静脈注射： 約300mg／Kg ラツト、経口投与： 1680mg／Kg シメチジンのLD50の文献値は、それぞれ、
150，2600，106，5000mg／Kgである。本発明化合
物の静脈注射による毒性は、経口吸収の場合より
は大きいが、（シメチジンに比べると）相対的に
少ないのは驚くべきことである。作用強度と毒性
に関する上記の数字は本発明化合物に関する治療
係数が好ましいことを示している。初期試験にお
いてはまた、本発明化合物はシメチジンよりも作
用持続時間が長いことが示されている。 本発明化合物を抗分泌作用薬として利用する際
には、非経口投与または経口投与が用いられる。 本発明を具体化する方法の一つは、活性成分と
して、式（ａ）で示される化合物あるいはその
製薬上許用され得る塩を包含するかあるいは１つ
またはそれ以上の製薬上許容され得る上記化合物
の担体も同時に包含する製薬上の形式を規定する
ことである。カプセルや錠剤の様な経口的に許容
される形式は投与方法の好ましい型をなすもので
ある。 経口用剤に関しては、本発明化合物の遊離塩基
またはその製薬上許用され得る塩の適量を１つま
たはそれ以上の汎用される賦形剤、例えばデンプ
ン等と混合し、活性成分を通常100〜400mgづつ含
む様に、ゼラチンカプセルに入れるか錠剤に圧搾
する。錠剤の場合、１錠より少量か数分の一量を
使用する場合は、それに割線をつけるとよい。静
脈注射による非経口投与用としては、塩の等張溶
液が好ましく用いられるが、可溶性の遊離塩基を
等張溶液にすることができる。 本発明化合物、特にＮ―メチル―N′―２―
（〔２―（ジメチルアミノメチル）―４―チアゾリ
ル〕メチルチオ）エチル ２―ニトロ―１，１―
エテンジアミンは経口吸収がより高く作用持続時
間がより長いので、１日に３〜４回、約50〜80mg
を経口投与すれば、潰瘍患者における酸分泌を調
整し、かくして潰瘍の症状を軽減するのには充分
であろう。しかし一般的に本発明化合物はヒトに
対して経口的に一日用量140〜800mgの範囲で投与
される。もつと頻繁に少量ずつ与えるのもよい。
経口用量の好ましい範囲は、哺乳類の体重あた
り、約２〜５mg／Kg／日であるが、１〜10mg／
Kg／日の預量範囲で用いることもできる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式で表わされるチアゾール誘導体または
    その製薬上許容され得る塩。 ［式中、Ｑは【式】を表わす。ここで、ＡにＮ ―CNまたはCH―NO2を表わす。ＢはNRR6を表
    わす。ここで、ＲおよびR6は独立して水素また
    はC1〜C3アルキルを表わす。］ ２ Ｎ―メチル―N′―２―（［２―（ジメチルア
    ミノメチル）―４―チアゾリル］メチルチオ）エ
    チル―N″―シアノグアニジンである特許請求の
    範囲１記載の化合物またはその製薬上許容され得
    る塩。 ３ Ｎ―メチル―N′―２―（［２―（ジメチルア
    ミノメチル）―４―チアゾリル］メチルチオ）エ
    チル―２―ニトロ―１，１―エテンジアミンであ
    る特許請求の範囲１記載の化合物またはその製薬
    上許容され得る塩。 ４ 下記式で表わされるチアゾール誘導体または
    その製薬上許容され得る塩を活性成分として含有
    する抗潰瘍剤。 ［式中、Ｑは【式】を表わす。ここで、ＡはＮ ―CNまたはCH―NO2を表わす。ＢはNRR6を表
    わす。ここで、ＲおよびR6は独立して水素また
    はC1〜C3アルキルを表わす。］ ５ カプセルまたは錠剤である特許請求の範囲４
    記載の抗潰瘍剤。
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