PL130626B1 - Process for preparing novel derivatives of thiazole - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of thiazole Download PDF

Info

Publication number
PL130626B1
PL130626B1 PL1981238035A PL23803581A PL130626B1 PL 130626 B1 PL130626 B1 PL 130626B1 PL 1981238035 A PL1981238035 A PL 1981238035A PL 23803581 A PL23803581 A PL 23803581A PL 130626 B1 PL130626 B1 PL 130626B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
alkyl
atom
hydrogen
Prior art date
Application number
PL1981238035A
Other languages
English (en)
Other versions
PL238035A1 (en
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22712591&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL130626(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL238035A1 publication Critical patent/PL238035A1/xx
Publication of PL130626B1 publication Critical patent/PL130626B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolu o ogólnym wzorze l,w którym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe d^-alkilowa, R8 oznacza atom wodoru lub grupe Ci^j-alkilowa, Z oznacza atom siarki, n ozna¬ cza 2 lub 3, R5 oznacza atom wodoru lub grupe Ci—a-alkilowa, m oznacza 1, 2 lub 3, Q oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze C—A, w którym A oznacza grupe N—CN, grupe N—N02, grupe CH—N02, grupe N—S02-arylowa, w której aryl oznacza grupe fenylowa, chlorowcofenyIowa, Ci_4-alkilofenylowa lub Ci^-alkoksyfenylowa, wzglednie A oznacza grupe N-SO2-C1—^-alkilowa, a B oznacza grupe o wzorze NRR8, w którym R i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wo¬ doru, grupe Ci_5-alkilowa, grupe C3-6-cykloalkilo- metylowa, grupe hydroksy-C2—5-alkilowa, grupe C3-6-cykloalkilowa albo grupe alkoksyalkilowa*lub dwualkiloaminoalkilowa, w której to grupie calko¬ wita liczba atomów wegla jest mniejsza niz 8, przy czym pomiedzy atomem azotu grupy NRR6 i ato¬ mem tlenu grupy alkoksyalkilowej lub atomem azotu grupy dwualkiloaminoalkilowej znajduje sie lancuch zawierajacy co najmniej 2 atomy wegla, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków.Zwiazki o wzorze 1 stanowia przeciwhistamino- we dzialajace antagonistycznie wzgledem recepto¬ rów H2, a zatem, sa uzyteczne w leczeniu wrzo¬ dów trawiennych. 2 Najkorzystniejszym znanym srodkiem dzialajacym antagonistycznie wzgledem receptorów H2 jest po¬ chodna imidazolu o wzojrze 3, znana jako cymeti- din, bedaca N-cyjano-N'-metylo-N"-2-{[(5-metylo-l- 5 -imidazolilo-4)metylo]tio}etylo/guanidyne. Zwiazek ten, opisany np. w Brit. J. Pharmacol., 53, 435p (1975), stosowany byl z duzym powodzeniem w le¬ czeniu wrzodów trawiennych u ludzi.Obecnie odkryto, ze wytwarzane sposobem we- 10 dlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa szczególnie skutecznie dzialajacymi antagonistami receptorów H2, wzglednie sa one uzyteczne jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania zwiazków o ta¬ kim dzialaniu. 15 Korzystnymi zwiazkami sa zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja grupe Ci_a-alkilowa, R3 oznacza atom wodo¬ ru lub grupe Ci-a-alkilowa, R5 oznacza atom wo¬ doru lub grupe metylowa, A oznacza grupe N—CN, 20 grupe N-NO2, grupe CH-N02, grupe N-S02-arylo- wa, w której aryl oznacza grupe fenylowa, chloro- wcofenylowa, CM,-alkilofenylowa lub Ci-3-alkoksy- fenylowa, R6 oznacza atom wodoru, a Q oznacza grupe C=A, a takze farmakologicznie dopuszczal- 25 ne addycyjne sole tych zwiazków z kwasami.Inne korzystne cechy zwiazków o wzorze 1 przed¬ stawiaja ponizsze punkty: a) n oznacza 2 b) R8 oznacza atom wodoru, 30 c) R5 oznacza atom wodoru, 130 6263 130 626 4 d) m oznacza 1, e) R1 i R* oznaczaja grupy metylowe, f) grupa -/CHRYm-NRiR* jest grupa dwumetylo- aminometylowa, g) A oznacza NCN lub CHNOj, h) B oznacza grupe o wzorze NRR6, w którym R oznacza atom wodoru, a Rfl oznacza grupe Ci_4-alkilowa, i) B oznacza grupe metyloaminowa.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa N-metylq-N'-2-{[2-(dwumetyloaminometylo)-4- Miazólilo]metylotio}-etylo-N^-cyjanoguanidyna i N-metylo-N'-2-{{2-(dwumetyloaminometylo)-4-tiazo- lilo]metylótio}etylo-2-nitro-l,l-etenodwuamina oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole.We wzorze 1 okreslenie „grupa Ci—i-alkilowa" obejmuje grupe metylowa, n-propylowa, izopropy- lowa, n-butylowa, itd. Tak wiec, okreslenie „grupa Ci—i-alkilofenylowa" obejmuje o-, m- i p-tolil, o-, m- i p-etylofonylyl, itd. Podobnie, okreslenie „gru¬ pa Ci—L^alkoksyfenylowa" obejmuje o-, m- i p-ani- zyl, o-, m- i p-^etoksyfenyly, itd. Okreslenie „grupa chlorowcofenylowa" obejmuje o-, m- i p-chlorofe- nyl, bromofenyl, fluorofenyl i jodofenyL Okreslenie „grupa Ci-5-alkilowa" obejmuje wyzej wymienione grupy alkilowe oraz grupe n-amylowa, izoamylowa, 2-metylobutylowa, 2-metylo-2-butylo- wa, itp. Okreslenie „grupa C5-6-cykloalkilowa" obej¬ muje grupe cyklobutylowa, cyklopropylowa, cyklo- pentylowa, cykloheksylowa, metylocyklopentyIowa, itp. * Przykladami grup alkoksyalkilowych i dwualkilo- aminoalkilowych o calkowitej liczbie atomów we¬ gla mniejszej niz 8, w których heteroatom oddzie^ lony jest od atomu azotu, z którym dana grupa jest zwiazana co najmniej dwoma atomami wegla, sa grupa 2-metoksyetylowa, izopropoksyetylowa, 3- -etoksy-2-metylopropylowa, 2-(2-pentyloksyetylo)-2- -dwumetyloaminoetylowa, dwuetyloaminoetylowa, 2-metylopropyIoamino-2-propylowa, itp.Farmakologicznie dopuszczalnymi solami zwiaz¬ ków o wzorze 1 sa sole takich kwasów nieorganicz¬ nych jak kwas solny; fosforowy, siarkowy, bromo- wodorowy, jodowodorowy, fosforawy, itp., a takze takich kwasów organicznych jak alifatyczne kwasy jedno- i dwukarboksylowe, podstawione grupa fe- nyfowa, kwasy alkanokarboksylowe, kwasy hydro- ksyalkanókarboksylowe, kwas^r alkanodwukarbo- ksylowe, kwasy aromatyczne, alifatyczne i aroma¬ tyczne kwasy sulfonowe, itd. tfak wiec do farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli naleza takie sole jak siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siar¬ czyn, wodorosiarczyn, azotan, fosforan, wodorofos- foran, dwuwodorofosforan, metafosforan, pirofos- foran, chlorek, bromek, jodek, fluorek, octan, pro- pionian, kaprynian, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaslan, kaprónian, heksanokarboksylan, propio- lan, szczawian, malonian, bursztynian, suborynian, sebacynian, fumaran, maleinian, migdalan, butyno- dwukarboksylan-1,4, heksynodwukarboksylan-1,6, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzaesan, dwu- nitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzo- esan, ftalan, teraftalan, benzoenosulfonian, tolueno- sulfonian, chlorobenzoenosulfoniari, ksylenosulfo- nian, fenylooctan, fenylopropionian, fenylomaslan, cytrynian, mleczan, p-hydroksymaslan, gUkolan, jablczan, winian, 'metanosulfonian,v propanosulfó- nian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, itp. 5 Zwiazki o wzorze 1 zawieraja co najmniej jedno centrum zasadowosci, to jest grupe aminoalkilowa przy atomie wegla w pozycji 2 pierscienia tiazolo- wego, przy czym moga one zawierac jeszcze druga lub trzecia grupe zdolna do tworzenia soli. Przy- 10 kladowo, podstawiona koncowa grupa amidynowa moze takze zawierac atomy azotu, (które w zalez¬ nosci od rodzaju podstawników moga byc dosta¬ tecznie zasadowe na to, by tworzyc sole z nieto¬ ksycznymi kwasami. 15 Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym L* oznacza grupe odszczepiajaca sie ó ogólnym wzorze YR4, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, a R4 oznacza grupe Ci—Cs-alkilowa, grupe —CH*—C2— 20 —C4-alkenyiowa lub grupe benzylowa, a R1, R*, R8, R5, n, Z, n i Q maja wyzej, podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji z amina o wzorze NHRR8, w któ¬ rym R i R8 maja wyzej podane znaczenie, po czym powstaly zwiazek ewentualnie przeprowadza .sie 25 w farmakologicznie dopuszczalna sól. Reakcje ko¬ rzystnie prowadzi sie w temperaturze 20—100°C, w rozpuszczalniku polarnym, takim jak Ci, C4-alka- nol.Przykladowy wariant realizacji sposobu wedlug 30 wynalazku (z wytwarzaniem zwiazków wyjscio¬ wych wlacznie) przedstawia schemat. Zgodnie z procesem przedstawionym na schemacie, zwiazek b wzorze 5 poddaje sie reakcji z 1,1-bis-metylotio- -2-nitro-/lub arylosulfonylo- lub metylosulfonylo/- 35 -etylenem o wzorze 6b, otrzymujac N-2-(/2-amino- alkilo-5-ewentualnie podstawiona-4-tiazolilo/metylo- tio]etylo-l-amino-l-metylotio^-nitro /lub arylosul¬ fonylo- lub metylosulfonylo-Zetylenoamine o wzo¬ rze 7. Zadany produkt otrzymuje sie poddajac zwia- 40 zek o wzorze 8 lub 7 z I-rzedowa amina o wzorze NH2R6. Przykladowo, N-cyjanoimid dwutioweglanu dwumetylu o ogólnym wzorze 6a poddaje sie re¬ akcji z tiazolilo-metylotioalkiloamina lub amina o wzorze 5 o innym lancuchu bocznym, otrzymujac 45 N-2-(/2-aminoalkilo-5Tewentualnie podstawiony -4- -tiazolilo/metylotioetylo/ lub, prop^lo-/-S-metylo-N'- -cyjanopseufdotiómocznik o wzorze 8 (w którym Z oznacza atom siarki). W wyniku reakcji tego zwiaz¬ ku z I-rzedowa amina o wzorze NH2R8 równiez w otrzymuje sie zadany produkt o wzorze 9. Zwiazki, w których A oznacza grupe CH—N02, itd., jak we wzorze 7, otrzymuje sie analogicznie, wytwarzajac produkt zawierajacy etenodwuaminowa grupe kran¬ cowa, jak we wzorze 10.W W reakcji przemiany zwiazku o wzorze 5 w zwiazek o wzorze 7 zamiast 1,1-bis-metylomerkap- to-2-nitroetylenu mozna stosowac 1-metylosulfiny- lo-l-metylomerkapto-2-nitroetylen, otrzymujac taki sam zwiazek' posredni o wzorze 7, jako ze istnieje * preferencja wymiany grupy metylosulfinylowej na grupe metylomerkapto.Stosujac tok postepowania przedstawiony na schemacie, w pewnych przypadkach mozna stoso^ wajft reagenty typu zwiazków o wzorze 6a lub 6b, « w któr-ych grupy SCHj zastapiono grupami OCH3,5 Taka grupa metoksylowa moze ulegac wymianie w reakcji z amina o wzorze NH*R» tak samo jak grupa SCH3. Przykladowo, mozna stosowac zwia¬ zek o wzorze /CH2O/2—C=A, w którym A oznacza grupe o wzorze N—CN. Podobnie mozna wytwarzac zwiazki o wzorze 4, w którym L2 oznacza grupe YR* inna niz grupa metylotio^ a mianowicie sto¬ sujac odpowiednie reagenty o wzorze /R4Y/a—C=A.Zwiazki o wzorze 1, w którym Q oznacza grupe 3,4-dwuketo-l,2-cyklobutadienylowa o wzorze 2 mozna wytwarzac w sposób analogiczny do sposo¬ bu przedstawionego na schemacie, a sluzacego do otrzymywania etenodwuamin. Mianowicie, 1,2-dwu- metoksy-3,4-dwuketocyklobuten mozna poddac re¬ akcji z 2-aminoalkilo-4-tiazolilometylotio /lub oksy- -/alkiloamia, otrzymujac l-^2-aminoalkilo^4-tiazoli- lometylotió-yiub oksy-/]alkilo-aminó-2-metoksy-3,4- -dwuketócyklobuten. Zwiazek ten mozna z kolei poddac reakcji z amina o wzorze NHRR§, otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 1, w którym B oznacza grupe NRR*. Jest rzecza oczywista, iz' zamiast gru¬ py metoksylowej mozna w omówionej sekwencji reakcji uzyc inna odszczepiajaca sie grupe o wzo¬ rze YR4. Dla fachowców jest rzecza oczywista, iz zwiazki o wzorze 1 moga istniec w postaci wielu róznych tautomerów. Wszystkie postacie tautome- ryczne zwiazków o wzorze 1 objete sa zakresem wynalazku.Zwiazki o wzorze 1, w którym B oznacza grupe NRR1 sa silnie dzialajacymi antagonistami recep¬ torów Ha, £ zatem stanowia-srodki przeciwwrzodo- we. Zaleznosc miedzy receptorami Hj i wydziela¬ niem trawiennym u ssaków opisali Black i inni w Nature, 236, 385 (1972).W celu stwierdzenia dzialania blokujacego recep¬ tory Hj przeprowadzono nastepujacy test. W 24 go¬ dziny przed rozpoczeciem próby podano estron samicom szczura bielaka. Szczury zabito i usunieto z nich rogi macicy, z których w temperaturze po¬ kojowej sporzadzono zawiesine w izolowanej ka¬ pieli zawierajacej roztwór De Jalone (0,9 g NaCl, 0,42 g KC1, 0,6 g CaCl2,;0,5 g NaHCO^ i 0,5 g dek- strozy w 1 litrze wody). Po wyrównowazeniu, skrawki macicy poddano dzialaniu wodnego roz¬ tworu KCi ó stezeniu 50 mmoli, wywolujacemu utrzymujacy sie skurcz. Podczas takiego skurczu macicy, histamina wywoluje zalezne od dawki rozluznienie, w którego powstaniu biora udzial re¬ ceptory Hi.Sporzadza sie krzywa kontrolna w ukladzie daw¬ ka—reakcja -na histamine dla kazdego preparatu tkankowego. Po dokladnym wymyciu histaminy, dodaje sie poszczególne zwiazki badane (dzialajace antagonistycznie) w stezeniu 10-5 mola. Po uplywie 30 minut wywoluje sie skurcz skrawków macicy za pomoca wodnego" roztworu KCI. Sporzadza sie druga krzywa w ukladzie dawka—reakcja na hista¬ mine w obecnosci antagonisty. W obecnosci dziala¬ jacego przeciwstawnie badanego zwiazku krzywa ulega równoleglemu przesunieciu w prawo, bez obnizenia maksimum w stosunku do krzywej kon¬ trolnej. Stosunek dawek (DR) oblicza sie dla kaz¬ dego stezenia antagonisty dzielac wartosc ED50 dla histaminy w obecnosci antagonisty przez wartosc kontrolnej wartosci EDm dla samej histaminy. Stala J6626 y S" dysocjacji KB dla antagonisty oblicza sie ze sto¬ sunku dawek, korzystajac z nastepujacego równa¬ nia: KB=(antagonista): (DR—1). Jako wzorzec we¬ wnetrzny stosuje sie cymetidin. 5 Wyniki powyzszej próby. dla N-metylo-N'-2-([/2- -/dwumetyloaminometylo/-4-tiazolilo]metylotio}ety- lo-2-nitro-l,l-etenodwuaminy wykazaly, iz badany zwiazek wykazuje okolo jedenastokrotnie wyzsze powinowactwo do receptorów Hi niz cymetidin. 10 Powinowactwo N-metylo-N'-2-{[2-/dwumetyloami- nometylo/-4-tiazolilo]metylotio}etylo-N"-cyjanogua- nidyny Jest okolo 1,5 razy wyzsza od powinowa¬ ctwa cymetidinu. KB dla tego zwiazku przy steze¬ niu w nanomolach wynosi 87, a dla cymetidinu 871, 15 co wskazuje na fakt, iz powinowactwo wzgledne wynosi okolo 10:1 (wedlug Schilda).Inna próbe okreslajaca dzialanie blokujace re¬ ceptory Hi opisali Warrick i Lin w Communication in Chem. Pathology and Prarmacology, 13, 149, * U976). Próbe te zrealizowano nastepujaco. Sluzów* ke zoladka zaby (Rana catesbeiana) oddzielono od miesni zoladka i umieszczono miedzy dwoma ko¬ morami Ussinga wykonanymi z lucytu. Komory wypelniono zabim roztworem Ringera i wywolano ** wydzielanie kwasu, dodajac histamine po surowi¬ czej stronie sluzówki. Koncowe stezenie wynosilo IO-5 mola/litr. Wydzielajacy sie kwas miareczko¬ wano automatycznie do wartosci pH 4,5. Po uzy-^ -skaniu stalej reakcji na stezenie histaminy 10-« 30 mola/litr do komory po stronie surowiczej docfano badany zwiazek i zarejestrowano maksymalne za¬ hamowanie dla danego stezenia antagonisty recep¬ torów H2. Z krzywej dawka—reakcja obliczono ED50 dla danego leku. Wzgledna sile dzialania dla 33 kazdego nieznanego. antagonisty obliczono dzielac wartosc ED50 dla cymetidinu przez wartosc ED*« dla badanego zwiazku. Sila dzialania N-metylo- -N'{[2-(dwumetyloaminometylo)-4-tiazolilo]metylo- tio}-etylo-2-nitro-l,l-etenodwuaminy wynosila 17,78 40 (1,0 dla cymetidinu).W próbie in vivo okreslajacej dzialanie zapobie¬ gajace wydzielaniu wykazywane przez badane zwiazki wykorzystuje sie psy z przetoka zoladkowa, u których za posrednictwem nerwu blednego po- 49 budza sie przetoke zoladkowa, a odnerwia torebke Heidenthaina. W próbie tej stale wydzielanie zo¬ ladkowe wywoluje sie dozylnym podaniem histami- t ny. Badane zwiazki podaje sie albo w ciagu 30 mi¬ nut droga wlewu dozylnego, albo doustnie na 75 50 minut przed zebraniem wydzieliny zoladkowej, z przetoki. Przy podawaniu dozylnym dzialanie N* -metylo-N'-{[2-(dwumetyloaminom,etylo)-4-tiazolilo]- metylotio}etylo-2-nitro-l,l-etenodwuaminy bylo 6,3 razy, a przy podaniu doustnym 11 razy silniejsze 55 od dzialania cymetidinu. Wynik ten dowodzi, iz wymieniony zwiazek oraz inne badane zwiazki o wzorze 1 sa latwiej przyswajalne przy podawa¬ niu doustnym od cymetidinu i innych ostatnio opracowanych antagonistów receptorów Hi o dzia- 60 laniu przeciwhistaminowym. Te lepsza przyswajal- nosc przy podawaniu doustnym potwierdza rów¬ niez stosunkowo wyzsza wartosc toksycznosci przy podawaniu doustnym (w porównaniu z toksycz¬ noscia przy podawaniu dozylnym) wykazywana • przez zwiazki o wzorze 1.130 626 8 Wartosc LD50 dla wymienionej powyzej eteno- dwuaminy jest nastepujaca: LD50 dla myszy 265 mg/kg (dozylnie) i 1685 mg/kg (doustnie), LD50 dla szczurów powyzej 300 mg,/kg (dozylnie) i 1680 mg/ /kg (doustnie). Odpowiednie wartosci dla cymeti- dinu wynosza wedlug danych literaturowych 150, 2600, 106 i 5000. Wzgledny brak toksycznosci (w porównaniu) z cymetidinem przy podawaniu* dozylnym zwiazków o wzorze 1 jest równiez zaska¬ kujacy jak wyzsza przyswajalnosc przy podawaniu doustnym.Powyzsze dane dotyczace sily dzialania i toksycz- nosci wskazuja na bardzo korzystny wskaznik te¬ rapeutyczny zwiazków o wzorze 1. Wstepne próby okresu dzialania leków wykazaly ponadto, iz zwiaz¬ ki o wzorze 1 maja dzialanie trwajace dluzej od dzialania cymetidinu.Zwiazki o wzorze 1 jako srodki hamujace wy¬ dzielanie mozna podawac pozajelitowo lub doust¬ nie. Nadajace sie do tego preparaty farmaceutycz¬ ne zawieraja zwiazek o wzorze 1, w którym B oznacza grupe NRR6, wzglednie farmakologicznie dopuszczalna sól tego zwiazku, wespól z farmako¬ logicznie dopuszczalnym nosnikiem lub nosnikami.W przypadku podawania doustnego preparaty maja korzystnie postac kapsulek lub tabletek.W celu uzyskania dawki doustnej, wolna zasade o wzorze 1 lub jej farmakologicznie dopuszczalna sól, miesza sie z jedna lub wiecej niz jedna znana - zaróbka, np. skrobia,'po czym mieszanine umiesz¬ cza sie w teleskopowych kapsulkach zelatynowych lub prasuje w tabletki. Ilosc substancji czynnej w kapsulce lub tabletce wynosi zazwyczaj 100—400 mg. Tabletki mozna nacisnac, co umozliwia poda¬ wanie dawek mniejszych lub podzielonych.W celu podawania pozajelitowego metoda wlewu dozylnego korzystnie stosuje sie izotoniczny roz¬ twór soli, jakkolwiek mozna równiez sporzadzac izotoniczhe preparaty wolnych zasad.Ze wzgledu na lepsza przyswajalnosc przy po- . dawaniu doustnym oraz dluzszy okres dzialania zwiazków o wzorze 1 uwaza sie, iz w celu kon¬ troli wydzielania kwasów u pacjentów z wrzodami, a zatem zlagodzenia objawów tej choroby, wystar¬ czajaca doustna dawka jest okolo 50—80 mg zwiaz¬ ku o wzorze 1, a zwlaszcza N-metylo-N'-2-{[2-(dwu- metyloaminometylo)-4-tiazolilo]metylotio}etylo-2-ni- trb-l,l-etenodwuaminy, podawane 3—4 razy dzien¬ nie. Na ogól jednak dzienna dawka doustna prze¬ znaczona dla ludzi wynosi 140—800 mg. Mozna równiez stosowac mniejsze dawki z wieksza czesto¬ tliwoscia. Korzystny zakres dawki doustnej wynosi okolo 2—5 mg/kg" dziennie, jakkolwiek mozna sto¬ sowac zakres 1—10 mg/kg dziennie (w przeliczeniu na wage ciala ssaka).Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady. Sto¬ sowany w przykladach skrót „tt". oznacza tempe¬ rature topnienia.Przyklad I. Wytwarzanie 2-/dwumetyloami- nometylo/tiazolokarboksylanu-4 etylu.Mieszanine 15,5 g chlorowodorku dwumetyloami- notioacetamidu, 20,5 g bromopirogronianu etylu i 100 m] etanolu ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 4 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem w wyparce obrotowej. Pozosta¬ losc zawierajaca 2n'dwumetyloaminometylo/tiazolo- karboksylan-4 etylu powstaly w powyzszej reakcji rozpuszcza sie w mieszaninie eteru i wody. Po 5 oddzieleniu warstwy wodnej warstwe eterowa eks¬ trahuje sie taka sama objetoscia wody i odrzuca.Dwie warstwy wodne laczy sie i przemywa ete¬ rem. Po odrzuceniu warstwy eterowej warstwe wodna chlodzi sie do temperatury 0—5°C, a na- 10 stepnie dodaje weglan potasowy do chwili uzyska¬ nia odczynu zasadowego na lakmusie. Oddziela sie olej stanowiacy zadany produkt w postaci wolnej zasady. Warstwe oleju ekstrahuje sie eterem, po czym ekstrakt eterowy oddziela sie i suszy. Eter 15 odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc oczyszcza droga wysokocisnieniowej chro¬ matografii cieczowej (HPLC) na krzemionce, sto¬ sujac mieszanine toluenu i octanu etylu jako elu- ent. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy. 20 Analiza elementarna: obliczono: C 50,45 H 6,59 N 13,07 S 14,96 stwierdzono: C 50,13 H 6,39 N 12,89 S 15,04 Widmo NMR (CDCl* TMS): 1,43 (r, 3H), 2,40 (s, 6H), 3,87 (s, 2H), 4,47 (q, 2H); 8,20 s, 1H). 25 Stosujac powyzszy tok postepowania, roztwór 20,4 g bromopirogronianu etylu i 20,6 g N-metylo- -N-benzoilotioacetamidu w 100 ml etanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 4 godzin. Rozpuszczalniki odparo- 30 wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozosta¬ losc rozpuszcza w 65 ml 4,5n kwasu solnego. War¬ stwe wodna ekstrahuje sie eterem i ekstrakt od¬ rzuca. Do warstwy wodnej dodaje sie 11,5 g we¬ glanu sodowego. Wytraca sie nierozpuszczalny w 35 roztworze 2-,/metylobenzoiloaminometylo/tiazolokar- boksylan-4 etylu, który oddziela sie i ekstrahuje wodorem. Ekstrakt oddziela sie i suszy, a nastep¬ nie odparowuje eter, otrzymujac 20,2 g produktu o tt. 151,5—153,5°C (po rekrystalizacji z octanu 40 etylu).Analiza elementarna: obliczono: C 59,19 H 5,30 N 9,20 ' stwierdzono: C 58,98 H 5,25 N 8,90 Widmo NMR (CDClfc TMS): 1,42 (t, 3H), 3,07 (s, « 3H), 4,41 (q, 2H), 4,98 (s, 2H), 7,40 (wyrazny s, 5H), 8,16 (s, 1H).Przyklad II*. Wytwarzanie [2-/dwumetyloami- , nometylo/-4-tiazolilo]metanolu.Roztwór 12,5 g 2-/dwumetyloaminometylo/tiazolo- 50 karboksylanu-4 etylu w okolo 35 ml bezwodnego tetrahydrofuranu (THF) oziebia sie w atmosferze azotu do temperatury okolo 0°C, po czym utrzy¬ mujac temperature 0—5°C wkrapla sie okolo 130 ml Im roztworu trójetyloborowodorku litu w THF. 55 Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu okolo 2 godzin, po czym utrzymujac temperature od —3°C do 0°C dodaje sie 36 ml 6n wodnego roz¬ tworu kwasu solnego. Substancje lotne odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w wyparce obro- 60 towej, a do pozostalosci dodaje sie wode i ponow- * nie usuwa skladniki lotne. Po dodaniu wody do pozostalosci wodna mieszanine ekstrahuje sie kil¬ kakrotnie eterem. Ekstrakty eterowe oddziela sie i odrzuca, a warstwe wodna ochladza i alkalizuje ®s za pomoca stalego weglanu potasowego. Powstala130 626 9 10 zasadowa mieszanine wodna ekstrahuje sie octa¬ nem etylu. Nierozpuszczalny w zasadowym roz¬ tworze tytulowy produkt oddziela sie kilkakrotnie ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty octanowe la¬ czy sie, pr^feroywa nasyconym roztworem wodnym NaCl i suszy? Po oclparowaniu-octanu etylu otrzy¬ muje sie 7,7 g tytulowego-zwiazku w postaci bra¬ zowego oleju.Analiza elementarna: obliczono: C 48,81 H 7,02 N 15,26 stwierdzono: C 48,71 H 6,77 N 15,85 Widmo NMR (CDC1* TMS): 2,33 (s, 6H), 3,74 (s, 2H), 4,32 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 7,15 (s, 1H).Temperatura wrzenia: 102°C/66,6 Pa Stosujac powyzszy tok postepowania, 22,5 g N- -metylo-N-benzoilo-2-aminometylotiazolokarboksy- lanu-4 etylu rozpuszcza sie w atmosferze azotu w 125 ml bezwodnego THF, po czym dodaje sie 320 ml Im roztworu Li/C2H5/3BH w THF. Nadmiar borowodorku stosuje sie ze wzgledu na koniecz¬ nosc zredukowania grupy etylowej, estru do grupy hydroksymetylowej oraz usuniecia grupy benzoilo- wej, z wytworzeniem alkoholu benzylowego i II- -rzedowej aminy. Mieszanine reakcyjna poddaje sie obróbce opisanej powyzej, prowadzac rozklad za pomoca 6n kwasu solnego i wody. Pozostalosc po odparowaniu substancji lotnych^ majaca postac ge¬ stego oleju, roztwarza sie w niewielkiej ilosci wo¬ dy i 60 ml eteru. Faze wodna zakwasza sie silnie, dodajac 1 ml 12n wodnego roztworu kwasu solne¬ go. Po usunieciu warstwy eterowej faze wodna ekstrahuje sie pieciokrotnie równymi porcjami ete¬ ru. Ekstrakty eterowe odrzuca sie. Warstwe wodna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a kwasowa pozostalosc alkalizuje silnie, stosujac chlodzenie, za pomoca 50% wodnego roztworu NaOH (6 g i(*6 ml wody). Powstaly [2-/metylo- aminometylo/-4-tiazolilo]metanol wydziela sie jako nierozpuszczalny w warstwie alkalicznej. Zwiazek ten roztwarza sie w octanie etylu stosujac ciagla ekstrakcje. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie brazowawa oleista pozostalosc o wadze 10,7 g.Produkt przeprowadza sie znana metoda w dwu- chlorowodorek.Alternatywnie, mieszanine 2,14 g 2-dwumetylo- aminometylotiazolokarboksylanu-4-etylu i 0,38 g borowodorku sodu w 20 ml izopropanolu ogrzewa sie mieszajac w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu okolo 14 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, po czym ostroznie dodaje sie kolejno 2 ml wody i 4 ml 5n wodnego, roz¬ tworu kwasu solnego. Po odparowaniu substancji lotnych dodaje sie 10 ml metanolu i mieszanine ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 1 godziny. Po odparowaniu metanolu stanowiaca pozostalosc substancje stala roztwarza ^ie w* 10 ml izopropanolu na lazni pa¬ rowej. Roztwór w izopropanolu dekantuje sie, a stala pozostalosc ekstrahuje izopropanolem. Roz¬ twór i ekstrakty laczy sie i przesacza na goraco w celu oddzielenia substancji nierozpuszczalnych.^Przesacz oziebia sie, a wytracona krystaliczna sub¬ stancje odsacza i rekrystalizuje z izopropanolu, otrzymujac 1,73 g chlorowodorku {2-(dwumetylo- aminometylo)-4-tiazolilo]metanolu o temperaturze topnienia 153—154°C.Analiza elementarna: obliczono: C 40,28 H 6,28 Cl 16,99 N 13,42 5 stwierdzono: C 40,38 H 5,04 Cl 17,24 N 13,12 Pochodne metanolu wytworzone wyzej opisana metoda przeprowadza sie latwo w odpowiednie chlorki tiazólilometylu stosujac nastepujacy tok po^ stepowania.** Do zawiesiny 1,05 g chlorowodorku [2-(dwume- tyloaminometylo)-4-tiazolilo]metanolu w 15 ml chlo¬ roformu dodaje sie 2,50 g chlorku tionylu i powsta¬ la mieszanine miesza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 2,75 godziny. 15 Wszystkie substancje lotne, w tym nadmiar chlor¬ ku tionylu, odparowuje sie, a pozostalosc dyspergu¬ je sie w chloroformie. Po odparowaniu chlorofor¬ mu pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny me¬ tanolu i octanu etylu, otrzymujac chlorowodorek *° chlorku [2-(dwumetyloaminometylo)-4-tiazolilo]me- tylu o temperaturze topnienia 136—138°C.Analiza elementarna: obliczono: C 37,01 H 5,32 Cl 31,21 N 12,33 stwierdzono: C 37,13 H 5,06 Cl 31,41 N 12,36 25 Przyklad III. Wytwarzanie 2-{[2-(dwumetylo- aminometylo)-4-tiazolilo]metylotio}etyloaminy.Mieszanine 18,8 g [2-/dwumetyloaminometylo/-4- -tiazolilo]metanolu, 12,8 g chlorowodorku 2-amino- etanotiolu i 160 ml 48% kwasu borowodorowego 30 miesza sie w temperaturze okolo 100°C w ciagu okolo 11 godzin, po czym substancje lotne odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem na wy¬ parce obrotowej. Po dodaniu wody ponownie usu¬ wa sie substancje lotne, a powstaly trójbromowo- 35 dorek 2-{[2-/dwumetyloaminometylo/-4-tiazolilo]me- tylotio}-etyloaminy rozpuszcza w etanolu. Po od¬ parowaniu etanolu pozostalosc ponownie rozpuszcza sie w etanolu i znowu odparowuje sie rozpuszczal¬ nik. Higroskopijna pozostalosc rekrystalizuje sie 40 z mieszaniny metanolu i octanu etylu. Otrzymuje sie trójbromowodorek tytulowego zwiazku.Analiza elementarna: obliczono: C 22,80 H 4,25 Br 50,56 N 8,86 S 13,53 45 stwierdzono: C 23,02 H 4,31 Br 50,64 N 8,80 S 13,60 Widmo NMR (DMSO-D6, TMS): 2,55—3,2 (m, 4H), 2,84 (s, 6H), 3,92 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,2—7,7 (sze¬ roki pik, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,92 (szerokj pik, 3H), 50 10,22 (szeroki pik, 1H).Stosujac powyzszy tok postepowania, 10,1 mmola dwuchlorowodorku [2-(melyloaminometylo)-4-tiazo- lilo]metanolu, 1,15 g chlorowodorku 2-aminoetano- tiolu i 15 ml 48% kwasu bromowodorowego miesza 55 sie w temperaturze okolo 100°C w ciagu okolo 7,5 godziny. Wode i kwas bromowodorowy odpa¬ rowuje sie w wyparce obrotowej, a stanowiacy pozostalosc trójbromowodorek 2-{[2-(metyloamino- metylo)-4-tiazolilo]metylotio} etyloaminy rozpuszcza 60 sie w wodzie. Po odparowuniu wody pozostalosc ponownie rozpuszcza sie w wodzie, po czym wode odparowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w nie¬ wielkiej ilosci wody i dodaje do roztworu 5,5 g K2C03 w 15 ml wody. Powstaly zasadowy roztwór w odparowuje sie do ,sucha. Stanowiaca pozostalosc\ 1306 li 2-{{2-(metyloaminometyló)-4-tiazolilo]metylotio}ety- loamine w postaci wolnej zasady dysperguje sie w etanolu, który nastepnie odparowuje sie. Pozo¬ stalosc dwukrotnie dysperguje sie ty izopropanolu, po czym pozostalosc ekstrahuje kilkakrotnie wrza- * cym izopropanolem, a polaczone ekstrakty przesa¬ cza. Po usunieciu izopropanolu otrzymuje sie zólty olej, który rozpuszcza sie w chloroformie. Roztwór przesacza sie i z przesaczu odparowuje chloroform, otrzymujac 1,59 g 2^{[2-(metyloaminometylo)-4-tia- io zolilo]metylotio}etyloaminy w postaci zóltego oleju.Widmo NMR (CDC13, TMS): l,53b (zachodzace na siebie singlety, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 7,04 (s, IH).Wyzej wymieniona I-rzedowa amine mozna 15 otrzymac alternatywnym sposobem, który realizuje sie nastepujaco. 1,92 g chlorowodorku chlorku 2-,/dwumetyloami- nometylo-4-tiazolilometylu i 0,96 g chlorowodorku 2-aminoetanotiolu miesza sie dokladnie, po czym 2& mieszanine ogrzewa sie powoli w warunkach bez¬ wodnych do temperatury okolo KM)0C w ciagu 1 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie w temperaturze 104—110°C w ciagu 6 go¬ dzin. Chromatogram cienkowarstwowy wywolany 25 mieszanina etanolu i NH4OH (95 : 5) wykazuje, ze reakcja przebiegla zasadniczo do konca. Po ochlo¬ dzeniu mieszaniny reakcyjnej ochlodzony stop roz¬ puszcza sie w niewielkiej ilosci wody, po czym wode z roztworu odparowuje sie w wyparce obro- 30 towej. Pozostalosc zestala sie, po czym tak po¬ wstala stala substancje rekrystalizuje sie z mie¬ szaniny metanolu i octanu etylu. Otrzymuje sie higroskopijne krysztaly trójchlorowodorku 2-{[2- -(dwumetyloaminometylo)-4^tiazolilo]metylotio}ety- 35 loaminy topniejacej w temperaturze 165—172°C z wydzielaniem sie HC1.Analiza elementarna: obliczono: C 31,72 H 5,91 Cl 31,21 N 12,33 S 18,82 40 stwierdzono: C 31,63 H 6,15 Cl 31,43 N 12,62 S 18,63 Przyklad IV. Wytwarzanie N-metylo-N'-2-{|2- -(dwumetyloaminometylo7-4-tiazólilo]metylotio}ety- lo-N"-cyjanoguanidyny. 43 Do roztworu 3,07 g N-cyjanoimidu dwutioweglanu dwumetylu i 35 ml etanolu wkrapla sie stosujac mieszanie w ciagu okolo 1,5 godziny roztwór 4,62 g 2- {[2-(dwumetyloaminometylo)-4-tiazolilo]metylo- tio}etyloaminy w 50 ml etanolu. Powstala miesza- 30' nine reakcyjna miesza sie w ciagu 20 godzin, od¬ prowadzajac substancje lotne przy uzyciu wyparki obrotowej. Pozostalosc chromatografuje sie na krze¬ mionce stosujac jako eluent octanu etylu zawie¬ rajacy stopniowo rosnace ilosci metanolu. Frakcje « zawierajace N-cyjanoimid N'-/2-{[2-(dwumetyloami- nometylo)-4-tiazolilo]metylotio}etylo/amidutiowegla- nu metylu laczy sie odparowuje z nich rozpusz¬ czalnik w wyparce obrotowej. Pozostalosc o wadze 4,8 g topnieje po rekrystalizacji z czterochlorku 60 wegla w temperaturze okolo 75—77°C.Analiza elementarna: obliczono: C 43,74 H 5,81 N 21,25 S 29,19 stwierdzono: C 43,46 H 5,71 N 20,98 S 29,15 2,52 g powyzszego produktu rozpuszcza sie w « 12 12 ml metanolu, po czym w trakcie mieszania do¬ daje sie 30 ml 35% roztworu metyloaminy w meta¬ nolu. Po uplywie 5 godzin rozpuszczalnik i nad¬ miar aminy odparowuje sie w wyparce obrotowej, a pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na krzemionce, stosujac jako eluent octanu etylu o stale wzrastajacej zawartosci metanolu. Frakcje za¬ wierajace zwiazek tytulowy laczy sie i odparowuje, otrzymujac 1,86 g szklistego produktu.Analiza elementarna: obliczono: C 46,13 H 6,45 N 26,9p stwierdzono: C 46,43 H 6,39 N 26,85 Widmo NMR (CDCI3, TMS): 2,34 (3, 6H), 2,72 (t, 2H), 2,84 (d, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 6,08 (m, IH), 6,22 (m, IH), 7,10 (s, IH).Stosujac powyzszy tok postepowania, lecz zaste¬ pujac metyloamine etyloamina w reakcji z N-cyja- noimidem otrzymuje sie N-etylo-N'-2-{[2-(dwume- tyloaminometylo)-4-tiazolilo]metylotio}etylo-N''-cy- janoguanidyne.Analiza elementarna: obliczono: C 47,82 H 6,79 N 25,74 S 19,64 stwierdzono: C 48,05 H 7,01 N 25,51 S 19,33 Widmo NMR (CDCI3, TMS): 1,22 (t,3H), 2,34 (s, 6H), 2,72 (t, 2H), 3,1—3,55 (nierozdzielone multiplety, 4H), 3,74 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 5,7 (szeroki pik, IH), 6,0; (szeroki pik, IH), 7,08 (s, IH). ; Pr z y k l a d V. Wytwarzanie N-metylo-N'-2-{[2- -dwumetyloaminometylo)-4-tiazolilo]metylptió}ety- lo-N"-p-tolilósulfqnyloguanidyny.Do mieszanej w temperaturze pokojowej zawie¬ siny \35 g N-p-toluenosulfozyloimidu dwutiowegla¬ nu dwumetylu dodaje sie w ciagu 15 minut roz¬ twór 1,16 g 2-{[2-(dwumetyloaminometylo)-4-tiazo- lilo]metylotio}etyloaminy w 10 ml etanolu. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie nastepnie w ciagu 2,5 godziny, po czym rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z 20 ml 35% roztworu metyloaminy w meta¬ nolu. Mieszanine miesza sie w ciagu 15 godzin, po czym rozpuszczalnik i inne substancje lotne odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc chromatografuje sie na krzemionce, stosujac jako eluent octan etylu zawierajace rosnace ilosci metanolu. Frakcje zawierajace zwiazek tytulowy laczy sie i odparowuje z nich rozpuszczalnik, otrzy¬ mujac 1,9 g szklistej substancji. n Analiza elementarna: obliczono: C 48,95 H 6,16 N 15,86 O 7,25 S 21,78 stwierdzono: . C 49,25 H 6,27 N 16,10 O 4,45 S 21,62 Widmo NMR (CDCl* TMS): 2,34 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,80 (d, 3H), 3,35—3,55 (m, ponad' 2H), 3,72 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 7,06 (s, IH), 7,18 (d, 2H), 7,70 (d, 2H).Stosujac powyzszy tok postepowania z uzyciem N-metanosulfonyloimidu dwutioweglanu dwumety¬ lu otrzymuje sie po rekrystalizacji z octanu etylu N-metylo-N^-lP^dwumetyloaminometyloM-tiazo- lilo]metylotio}etylo-N"-metanosulfonyloguanidyne o tt. 95—97°C.Analiza elementarna: obliczono: C 39,43 H 6,34 O 8,75 stwierdzono: C 39r71 ':r H 6,19 O 8,72/: x"V mi 18 ;-.: &r*yklad VL Wytwarzanie N^2-{I2i-(dwum«ty- ltfamlnoii(ietylo)^-tia*3lU6}m^tylotio}etylo-NV2^ine- toksyetylo/-2-nitro^l,l-etenodwuaminy.Mieszanine 2,31 g 2-{{2-(dwumetyloaminometylo)- -4-tiazolilo]metylotio}etyloaminy, 1,65 g J-ftitro-2,2- * -bis(metylotio)etylenu i 30 ml acetonitrylu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 4 godzin, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik.1 Pozostalosc chromatografuje sie na krzemionce, stosujac octan etylu jako eluent. Frak- l0 cje zawierajace wedlug analizy TLC zadany pro¬ dukt laczy sie i odparowuje, otrzymujac 2,39 g l-/{2-[2-(dwumetyloaminonietylo)-4-tiazolilo]metylo- tioJetyloaminot-l-metylotio-^-nitroetylenu o tt. oko¬ lo 68,5—70,0°C po rekrystalizacji z octanu etylu. I15 Analiza elementarna: obliczono: C 41£6 H 5,78 N lt,08 S 27,60 . stwierdzono: C4i,54 H 5,61 N 16,14 S 27,54 1,25 g powyzszego produktu, 0,27 g 2-metoksy- etyloaminy i 20 ml etanolu ogrzewa sie w tempe- *° raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo $ godzin, #o czym rozpuszczalnik odparo¬ wuje sle*a pozostalosc chromatografuje na krze¬ mionce,stosujac eluowanie -gradientowe. Zadany produkt ehnlje sie mieszanina metanolu i octanu 25 etylu (2X5 :35). Po lisuniedu^rozpuszczalnika otrzy* muje sie N-2-{{2-(dwumetyloaminometylo)*4Jtiazo- lilolmetylótioyetyló-jr-^-metoksyetyloJ-^-nitro-l,!- -etenodwUamine w postaci oleju.Analiza elementarna;: *° obliczono: C 44,78 H 6,71 N 18,65 O 12r78 stwierdzono: C 44;05 H 6,59 N 18,32 O 13,03 - Widmo NKR (CDCla): 2,36 (s, 6H), 2,76 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,1—3,65 (multiplety, 6H),^3,75 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 6,54. (sr 1H), 6,75 (szeroki pik, 1H), 7,08 (s, » 1H), 10,35 (szeroki pik, 1H).Stosujac powyzszy tok postepowania, 1-/2-{(2- -(dwumetyloaminometylo)-4-tiazoliloJmetylotio}ety- loamino-l-metylotio-2-nitroetylenu poddaje sie re¬ akcji z takimi aminami jak 3-dwumetyloaminopro- 40 pyloamina, cyklopropyloamina, 2-hydroksyetyloami- na, dwumetyloamina i amoniak, otrzymujac odpo¬ wiednio: N-2-{{2-(dwumetyloaminometyloM*tiazoli- lojmetylotio}etylo-N'-(3^lwumetyloaminopropylo)-2- -nitro-l,l-etenódwuamine w postaci szklistej sub- * stancji stalej.Analiza elementarna: obliczono: C 47,74 H 7,51 N 20,80 stwierdzono: C 47,82 H 7,24 N 21,16 Widmo NMR (CDCls): 1,77 (q, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,28 W (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,23—2,28 (ponizej osi, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,0—3,5 (multiplety, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 6,50 i 6,53 (s, ogólem 1H), 7,11 (s, lii), 8,6 (szeroki pik, 1H), 10,2 (szeroki pik, 1H).N-2-{{2-(dwumetyloaminometylo)-4-tiazolilo]metyJo- 85 tio}etylo-N'-cyklopropylo-2-nitro-l,l-etenodwuamine o tt. 128,5—131,5°C po rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i octanu etylu.Analiza elementarna: obliczono: C 47,04 H 6,49 N 19,59 w stwierdzono: C 47,31 H 6,12 N 19,35 N-2-{(2-(dwumetyloaminometylo)-4-tiazolilo]mety- lotio}etylo-N'-(2-hydróksyetylo)-2-nitro-l,l-eteno- dwuamine. otrzymana w postaci szklistej substancji stalej, chromatografuje sie na kolumnie z wypel- & 14 niehiem krzemionkowym: stosujac jako «luenl mie¬ szanine octanu etylu, metanolu i NHiOH (94 :5 :1).R^ 0,43 (krzemionka, mieszanina (95:5) etanolu i NH4OH jako eluent).Widma NMR (CDCI3): 2,37 (s, 6H), 2,80 (t, 2H), 34— 3,6 (multiplety, 4H), 3,74 (s, 2H), 3,85 (s, 1H), okoio 3,8 (nierozdzielony multiplet, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,11 , 10,36 (szeroki pik, 1H).N-2-{[2-(dwumetyloaminometylo)-4-tiazolilo]metylo- tio}etylo-N',N'-dwumetylo-2-nitro-l ,1-etenodwuami- ne oczyszcza sie chromatograficznie na krzemionce, stosujac jako eluent mieszanine octanu etylu i me¬ tanolu (95:5). Produkt otrzymuje sie w postaci oleju.Analiza elementarna: obliczono: C 45,19 H 6,71 N 20,27 stwierdzono: C 45,32 H 6,71 N 20,54 Widmo NMR (CDCla): 2,36 (s, 6H), 2,79 (t, 2H), 2,91 (s, 6H), 3,44 (dwa t, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 9,46 (szeroki pik, 1H).Otrzymuje sie równiez N-2-{[2-(dwumetyloamino- metylo)-4-tiazolilo]metylotio}etylo-2-nitro-l,l-eteno- dwuamine o tt. 125—127°C po oczyszczeniu chro¬ matograficznym na krzemionce z uzyciem miesza¬ niny octanu etylu, metanolu i NH4OH (94:5:1) jako eliienta. • Analiza elementarna: obliczono: C 41,62 H 6,03 N 22,0$ stwierdzono: C 41,38 H 6,21 N 21,87 Przyklad VII. Wytwarzanie 3-«/2-{(2-(dwume- tyloammometylo)-4-tiazolilo]metylotio}etyloamino/^ -4-metyfoamino-3-cyklobutenodion-l,2.Do roztworu 568 mg 3,4-dwumetoksy-3^cyklobu- tenodionu-1,2 w 15 ml metanolu dodaje sie w trak¬ cie mieszania w ciagu okolo 1,5 godziny roztwór 925 mg 2-{[2- metylotio}etyloan@dny w 25 ml metanolu. Po uply¬ wie 3 godzin z,f|nieszaniny reakcyjnej odsacza sie niewielka ilosc:; stalej substancji, zas przesacz od¬ parowuje sie $o.objetosci okolo* 10 ml i dodaje don 8 inl 35^/t rr$ztworu metyloaminy .w etanolu. Po -larwie okolo 2,25 godziny wyiriaca sie substancja stala, która odsacza sie. i przemywa metanolem.Otrzymuje ^ ^^ ^i^iyl^owego zwiazku o tt. 163—167°C.Analiza elementarna: obliczono: C 49,39 H 5,92 N 16,46 O 9,40 stwierdzono: C 49,49 H 6,01 N 16,18 O 9,59 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tia- zolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R8 sa jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja grupe Ci_3-alkilo^ wa, R8 oznacza atom wodoru lub grupe C2-C3-alki- lowa, Z oznacza atom siarki, n oznacza 2 lub 3, R* oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, m oznacza 1,. 2 lub 3, Q oznacza grupe o wzorze C=A, w którynr A oznacza grupe N-CN, grupe N-NO2, grupe CH-NO2, grupe N-SCfe-CiCa-alkilo- wa lub grupe N-S02-arylowa, w której rodnikiem arylowym jest grupa fenylowa, chlorowcofenylo- wa, Ci-C3-alkilofenylowa lub Ci-C3-alkoksyfenylo- wa, a B oznacza grupe o wzorze NRR§, w któ-15 130 626 16 rym R oznacza atom wodoru* grupe Ci-Cs-alkilowa, grupe C3-C6-cykloalkilometylowa, grupe hydroksy- -C£-C5-alkiilowa lub grupe Cg-Cs^cykloalkilowa albo grupe alkoksyalkilowa lub dwualkiloaminoalkilo- wa, w których to grupach calkowita liczba atomów wegla jest mniejsza niz 8, przy czym pomiedzy atomem azotu grupy NRR6 i atomem tlenu grupy alkoksyalkilowej lub atomem azotu grupy dwualki- loaminoalkilowej znajduje sie lancuch zawieraja¬ cy co najmniej 2 atomy wegla, a'R8 oznacza atom wodoru, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym L2 oznacza grupe odszczepiajaca sie o ogólnym wzorze YR4, w któ¬ rym Y oznacza atom tlenu lub siarki, a R4 ozna¬ cza grupe Ci-Cs-alkilowa, grupe -CH2-C2-C4-alke- nylowa lub grupe benzylowa, a R1, R2, R8, R5, n, Z, n i Q maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze NHRR8, w którym R i, Rfl maja wyzej podane znaczenie, po czym powstaly zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-metylo-N'-2{[2-(dwu- metyloaminometylo)-4-tiazolilo]metylotio}-etylqr2- -nitro-l,l-etenódwuamine lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli, zwiazek o wzorze 4, w którym R1 i R2 oznaczaja grupy metylowe, n oznacza 1, R8 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, Z oznacza atom siarki, n oznacza 2, a Q oznacza CH-N02, a L8 ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z amina o wzorze CH3NH2. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tia- zolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe Ci-C4-alki- lowa, R8 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-C4-al- kilowa, Z oznacza atom siarki, n oznacza 2 lub 3, Rl oznacza atom wodoru lub grupe Ci-C4-alkilowa, m oznacza 1, 2 lub 3, Q oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe C=A, w którym A oznacza grupe N-CN, grupe N-NO2, grupe CH-NO2, grupe N-SO2-C1-CU- -alkilowa lub grupe N-S02-arylowa, w której rod¬ nikiem arylowym jest grupa fenylowa, chlorowco- fenylowa, Ci-C4-alkilofenylowa lub Ci-C4-alkoksy- fenylowa, a B oznacza grupe o wzorze NRR8, w którym R i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe Ci-C5-alkilowa, grupe C3-C6- -cykloalkilometylowa, grupe hydroksy-C2-C5-alkilo- wa lub grupe Ca-Ce-cykloalkilowa albo grupe alko¬ ksyalkilowa lub dwualkiloaminoalkilowa, w któ¬ rych to grupach liczba atomów wegla jest mniej¬ sza niz 8, przy czym pomiedzy atomem azotu w grupie NRR8 i atomem tlenu w grupie alkoksyal¬ kilowej lub atomem azotu w grupie dwualkiloami- noalkilowej znajduje sie lancuch zawierajacy co najmniej 2 atomy wegla, z wyjatkiem przypadku gdy R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe Ci-Cs-alkilowa, R8 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-C^-alkilowa, Z oznacza atom siarki, n oznacza 2 lub 3, R5 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, m oznacza 1, 2 lub 3, Q oznacza grupe o wzór* C—A, w którym A oznacza grupe N-CN, grupe N-NO2, grupe CH-NO2, grupe N-SO2- -Ci-Ca-alkilowa lub grupe N-SOj-arylowa, w której rodnikiem arylowym jest grupa fenylowa, chlorow- cofenylowa, Ci-Ca-alkilofenylowa lub Ci-Cs-alko- ksylenylowa, a B oznacza grupe o wzorze NRR8, w którym R oznacza atom wodoru, grupe Ci_5- -alkilowa, grupe C3-C6^cykloalkilometylowa, grupe hydroksy-Ca-Cs-alkilowa lub grupe C-3-C6-cykloal- kilowa albo grupe alkoksyalkilowa lub dwualkilo¬ aminoalkilowa, w których to grupach, calkowita liczba atomów wegla jest mniejsza niz 8, przy czym pomiedzy atomem azotu grupy NRR8 i ato¬ mem tlenu grupy alkoksyalkilowej lub atomem azotu grupy dwualkiloaminoalkilowej znajduje sie lancuch zawierajacy co najmniej 2 atomy wegla, a R8 oznacza atom wodoru, a takze farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym .wzorze 4, w którym L2 oznacza grupe odszczepiajaca sie o ogól¬ nym wzorze YR4, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, a R4 oznacza grupe Ci-C5-alkilowa, gru¬ pe -CH2-G2-C4-alkenylowa lub grupe benzylowa, a R1, R2, R8 R5, n, Z, n i Q maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze NHRR8, w którym R i R8 maja wyzej podane znaczenie, po czym powstaly zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól. 10 15 20 25 30 35 40Ol -tozw *u- 6 jlozp ?aN-fsHH3) saHN-3-HN-"(;H3)-Z-JH30^ " 0VZ*H3O #'" ^NXS eH3-S-3-HN-"(?H3)-Z-^H3^4a H3-N?0 ?0N-H3-3-(sEH3) -ni\ ND-N °9 *°*M i ^a N0-N=3-z(SeH0) | xi £¦ vczAf I t/N-%dH3) :HN-TH3)-Z-?H31^ia £. IOZM N-(cdH3) ,1-&-HN-(2H0)-ZiH0-l=l-ca f .(OZAf e M H3-CT1 X) H cH3-HN-3-HN-"H33-S-2H3-3—NH N3-N 3-0 i i 0-3-3=0 I IOZM \ & a-5-HN(2H3)-Z-H3- N^(5HH3) ]|=iL 929 OCI PL PL PL PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tia- zolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R8 sa jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja grupe Ci_3-alkilo^ wa, R8 oznacza atom wodoru lub grupe C2-C3-alki- lowa, Z oznacza atom siarki, n oznacza 2 lub 3, R* oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, m oznacza 1,. 2 lub 3, Q oznacza grupe o wzorze C=A, w którynr A oznacza grupe N-CN, grupe N-NO2, grupe CH-NO2, grupe N-SCfe-CiCa-alkilo- wa lub grupe N-S02-arylowa, w której rodnikiem arylowym jest grupa fenylowa, chlorowcofenylo- wa, Ci-C3-alkilofenylowa lub Ci-C3-alkoksyfenylo- wa, a B oznacza grupe o wzorze NRR§, w któ-15 130 626 16 rym R oznacza atom wodoru* grupe Ci-Cs-alkilowa, grupe C3-C6-cykloalkilometylowa, grupe hydroksy- -C£-C5-alkiilowa lub grupe Cg-Cs^cykloalkilowa albo grupe alkoksyalkilowa lub dwualkiloaminoalkilo- wa, w których to grupach calkowita liczba atomów wegla jest mniejsza niz 8, przy czym pomiedzy atomem azotu grupy NRR6 i atomem tlenu grupy alkoksyalkilowej lub atomem azotu grupy dwualki- loaminoalkilowej znajduje sie lancuch zawieraja¬ cy co najmniej 2 atomy wegla, a'R8 oznacza atom wodoru, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym L2 oznacza grupe odszczepiajaca sie o ogólnym wzorze YR4, w któ¬ rym Y oznacza atom tlenu lub siarki, a R4 ozna¬ cza grupe Ci-Cs-alkilowa, grupe -CH2-C2-C4-alke- nylowa lub grupe benzylowa, a R1, R2, R8, R5, n, Z, n i Q maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze NHRR8, w którym R i, Rfl maja wyzej podane znaczenie, po czym powstaly zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-metylo-N'-2{[2-(dwu- metyloaminometylo)-4-tiazolilo]metylotio}-etylqr2- -nitro-l,l-etenódwuamine lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli, zwiazek o wzorze 4, w którym R1 i R2 oznaczaja grupy metylowe, n oznacza 1, R8 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, Z oznacza atom siarki, n oznacza 2, a Q oznacza CH-N02, a L8 ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z amina o wzorze CH3NH2.
3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tia- zolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe Ci-C4-alki- lowa, R8 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-C4-al- kilowa, Z oznacza atom siarki, n oznacza 2 lub 3, Rl oznacza atom wodoru lub grupe Ci-C4-alkilowa, m oznacza 1, 2 lub 3, Q oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe C=A, w którym A oznacza grupe N-CN, grupe N-NO2, grupe CH-NO2, grupe N-SO2-C1-CU- -alkilowa lub grupe N-S02-arylowa, w której rod¬ nikiem arylowym jest grupa fenylowa, chlorowco- fenylowa, Ci-C4-alkilofenylowa lub Ci-C4-alkoksy- fenylowa, a B oznacza grupe o wzorze NRR8, w którym R i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe Ci-C5-alkilowa, grupe C3-C6- -cykloalkilometylowa, grupe hydroksy-C2-C5-alkilo- wa lub grupe Ca-Ce-cykloalkilowa albo grupe alko¬ ksyalkilowa lub dwualkiloaminoalkilowa, w któ¬ rych to grupach liczba atomów wegla jest mniej¬ sza niz 8, przy czym pomiedzy atomem azotu w grupie NRR8 i atomem tlenu w grupie alkoksyal¬ kilowej lub atomem azotu w grupie dwualkiloami- noalkilowej znajduje sie lancuch zawierajacy co najmniej 2 atomy wegla, z wyjatkiem przypadku gdy R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe Ci-Cs-alkilowa, R8 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-C^-alkilowa, Z oznacza atom siarki, n oznacza 2 lub 3, R5 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, m oznacza 1, 2 lub 3, Q oznacza grupe o wzór* C—A, w którym A oznacza grupe N-CN, grupe N-NO2, grupe CH-NO2, grupe N-SO2- -Ci-Ca-alkilowa lub grupe N-SOj-arylowa, w której rodnikiem arylowym jest grupa fenylowa, chlorow- cofenylowa, Ci-Ca-alkilofenylowa lub Ci-Cs-alko- ksylenylowa, a B oznacza grupe o wzorze NRR8, w którym R oznacza atom wodoru, grupe Ci_5- -alkilowa, grupe C3-C6^cykloalkilometylowa, grupe hydroksy-Ca-Cs-alkilowa lub grupe C-3-C6-cykloal- kilowa albo grupe alkoksyalkilowa lub dwualkilo¬ aminoalkilowa, w których to grupach, calkowita liczba atomów wegla jest mniejsza niz 8, przy czym pomiedzy atomem azotu grupy NRR8 i ato¬ mem tlenu grupy alkoksyalkilowej lub atomem azotu grupy dwualkiloaminoalkilowej znajduje sie lancuch zawierajacy co najmniej 2 atomy wegla, a R8 oznacza atom wodoru, a takze farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym .wzorze 4, w którym L2 oznacza grupe odszczepiajaca sie o ogól¬ nym wzorze YR4, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, a R4 oznacza grupe Ci-C5-alkilowa, gru¬ pe -CH2-G2-C4-alkenylowa lub grupe benzylowa, a R1, R2, R8 R5, n, Z, n i Q maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze NHRR8, w którym R i R8 maja wyzej podane znaczenie, po czym powstaly zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól. 10 15 20 25 30 35 40Ol -tozw *u- 6 jlozp ?aN-fsHH3) saHN-3-HN-"(;H3)-Z-JH30^ " 0VZ*H3O #'" ^NXS eH3-S-3-HN-"(?H3)-Z-^H3^4a H3-N?0 ?0N-H3-3-(sEH3) -ni\ ND-N °9 *°*M i ^a N0-N=3-z(SeH0) | xi £¦ vczAf I t/N-%dH3) :HN-TH3)-Z-?H31^ia £. IOZM N-(cdH3) ,1-&-HN-(2H0)-ZiH0-l=l-ca f .(OZAf e M H3-CT1 X) H cH3-HN-3-HN-"H33-S-2H3-3—NH N3-N 3-0 i i 0-3-3=0 I IOZM \ & a-5-HN(2H3)-Z-H3- N^(5HH3) ]|=iL 929 OCI PL PL PL PL PL PL
PL1981238035A 1980-10-02 1981-10-02 Process for preparing novel derivatives of thiazole PL130626B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/193,192 US4375547A (en) 1980-10-02 1980-10-02 N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL238035A1 PL238035A1 (en) 1983-02-28
PL130626B1 true PL130626B1 (en) 1984-08-31

Family

ID=22712591

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981233295A PL130526B1 (en) 1980-10-02 1981-10-02 Process for preparing novel derivatives of thiazole
PL1981238035A PL130626B1 (en) 1980-10-02 1981-10-02 Process for preparing novel derivatives of thiazole

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981233295A PL130526B1 (en) 1980-10-02 1981-10-02 Process for preparing novel derivatives of thiazole

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4375547A (pl)
EP (1) EP0049618B1 (pl)
JP (1) JPS5791980A (pl)
KR (1) KR850001795B1 (pl)
AR (1) AR241439A1 (pl)
AU (1) AU542553B2 (pl)
BG (1) BG60249B1 (pl)
CA (1) CA1166248A (pl)
CS (1) CS227015B2 (pl)
CY (1) CY1351A (pl)
DD (1) DD200371A5 (pl)
DE (1) DE3171819D1 (pl)
DK (2) DK164056C (pl)
EG (1) EG15678A (pl)
ES (2) ES8301950A1 (pl)
FI (2) FI813058L (pl)
GB (1) GB2084581B (pl)
GR (1) GR75023B (pl)
HK (1) HK15987A (pl)
HU (1) HU188697B (pl)
IE (1) IE51603B1 (pl)
IL (1) IL63980A (pl)
LU (1) LU88293I2 (pl)
MX (1) MX5723A (pl)
MY (1) MY8700247A (pl)
NL (1) NL930107I2 (pl)
NO (1) NO155885C (pl)
NZ (1) NZ198523A (pl)
PH (1) PH18135A (pl)
PL (2) PL130526B1 (pl)
PT (1) PT73757B (pl)
RO (2) RO82215A (pl)
SU (1) SU1184443A3 (pl)
UA (1) UA6081A1 (pl)
YU (1) YU42728B (pl)
ZA (1) ZA816817B (pl)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4904792A (en) * 1980-10-02 1990-02-27 Eli Lilly And Company N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds
NZ202797A (en) * 1981-12-28 1985-08-30 Lilly Co Eli Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4474794A (en) * 1982-03-19 1984-10-02 Eli Lilly And Company N-Thiazolylmethylthioalkyl-N1 -alkenyl (or alkynyl)guanidines and related compounds
FR2531703A1 (fr) * 1982-08-13 1984-02-17 Sanofi Sa 2-aza-5-thiahexan-1-ones 1,6-disubstituees, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
ATE84530T1 (de) * 1983-02-07 1993-01-15 Lilly Co Eli Synthese von nizatidin.
US4587344A (en) * 1983-02-07 1986-05-06 Eli Lilly And Company Isothiourea synthesis process
US4468517A (en) * 1983-05-12 1984-08-28 Eli Lilly And Company Synthesis of thiazoles
DE3417127A1 (de) * 1984-05-09 1985-11-14 Papst-Motoren GmbH & Co KG, 7742 St Georgen Kleinstventilator
DE3531504A1 (de) * 1985-09-04 1987-03-12 Basf Ag 3-aminomethylpyrrol-1-yl-alkylamine und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel
US4777260A (en) * 1985-12-18 1988-10-11 Eli Lilly And Company Synthesis of nizatidine intermediate
CA1277325C (en) * 1985-12-18 1990-12-04 Bruce A. Slomski Synthesis of nizatidine
EP0285681B1 (de) * 1987-04-06 1993-03-10 HEUMANN PHARMA GMBH & CO Verfahren zur Herstellung von Nitroethenderivaten
ES2007959A6 (es) * 1988-07-11 1989-07-01 Vinas Lab Procedimiento para la obtencion de derivados tiazolicos.
IL101915A (en) * 1991-05-21 1996-12-05 Lilly Co Eli Process for the preparation of nizididine intermediates and related compounds
ES2038922B1 (es) * 1991-12-30 1994-04-16 Fermentaciones Y Sintesis Espa Procedimiento para la obtencion de nizatidina.
US5294433A (en) * 1992-04-15 1994-03-15 The Procter & Gamble Company Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis
US5574054A (en) * 1992-05-12 1996-11-12 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Quaternary ammonium salts and use thereof as medicine
US5541335A (en) * 1994-07-11 1996-07-30 Torcan Chemical Ltd. Process for preparing nizatidine
US5470865A (en) * 1994-08-30 1995-11-28 Eli Lilly And Company Pharmaceutical composition
EP0927172A1 (en) * 1996-09-11 1999-07-07 Knoll Aktiengesellschaft Process for the preparation of nizatidine
IT1299198B1 (it) * 1998-03-05 2000-02-29 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci antiulcera
EP1140066A4 (en) 1998-11-17 2005-11-09 Nitromed Inc NITRO- AND NITROSYL COMPOUNDS OF H2 RECEPTOR ANTAGONISTS, COMPOSITIONS AND THEIR USES OF USE
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
US20080044481A1 (en) * 2004-05-27 2008-02-21 Mordechai Harel Microparticles for Oral Delivery
US20080045575A1 (en) * 2004-12-29 2008-02-21 Van Dyke Thomas E Delivery of H2 Antagonists
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
US20090275622A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Prasoona Linga Nizatidine formulations
WO2013135852A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
DK3021832T3 (da) 2013-07-19 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Konserverede etherificerede cyclodextrinderivater indeholdende flydende vandig farmaceutisk sammensætning
ES2593210T3 (es) 2013-12-04 2016-12-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composiciones farmacéuticas mejoradas de pimobendán
WO2015155297A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
EP2942058A1 (en) 2014-05-09 2015-11-11 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and H2-receptor antagonists
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
US3917593A (en) * 1972-05-22 1975-11-04 Smithkline Corp N-alkenyl and N-alkynyl (2-quinolyl)thio-acetamides
US3853865A (en) * 1972-06-26 1974-12-10 Smithkline Corp N-aminomethyl-2-amino(and 2-amino-methyl)-2-heterocyclic-thioacetamides
GB1421792A (en) * 1973-05-17 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them
US4191769A (en) * 1974-03-12 1980-03-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Isothiourea compounds and pharmacological use
US4061637A (en) * 1974-05-14 1977-12-06 Istituto Luso Farmaco D'italia S.R.L. Certain 4-aryl-5-(4-phenylpiperazino)alkyl-4-thiazolin-2-ones
US4173644A (en) * 1975-02-03 1979-11-06 Smith Kline & French Laboratories Limited Thiourea compounds, compositions and methods and use
US4166856A (en) * 1975-05-21 1979-09-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Thiazole and isothiazole derivative as blockers of histamine H2 -receptors
GB1574214A (en) * 1976-03-11 1980-09-03 Smith Kline French Lab Amidines
GB1602458A (en) * 1977-05-05 1981-11-11 Smith Kline French Lab Bisamidines as histamine h2-antagonists
DE2835695A1 (de) * 1977-08-29 1979-03-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese enthalten
JPS5444660A (en) * 1977-08-29 1979-04-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Heterocyclic compound and its preparation
US4210658A (en) * 1977-09-08 1980-07-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Amidinosulphonic acid derivatives
DE2905134A1 (de) * 1978-02-17 1979-08-23 Degussa Neue acylierte aminoalkyl-cyanoguanidine mit einem heterocyclischen rest
EP0006679B1 (en) * 1978-05-24 1982-07-21 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4200578A (en) * 1978-12-18 1980-04-29 Bristol-Myers Company Thiazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK12391D0 (da) 1991-01-24
AU542553B2 (en) 1985-02-28
DK435181A (da) 1982-05-12
YU236481A (en) 1983-10-31
NL930107I2 (nl) 1997-02-03
DK167759B1 (da) 1993-12-13
MX5723A (es) 1993-12-01
RO85815B (ro) 1984-11-30
MY8700247A (en) 1987-12-31
LU88293I2 (fr) 1994-05-04
UA6081A1 (uk) 1994-12-29
NL930107I1 (nl) 1993-10-18
BG60249B2 (en) 1994-03-24
PL233295A1 (pl) 1982-12-20
RO82215A (ro) 1983-07-07
FI76570B (fi) 1988-07-29
FI76570C (fi) 1988-11-10
DK164056C (da) 1992-09-28
IE51603B1 (en) 1987-01-21
ES8306135A1 (es) 1983-05-01
PT73757A (en) 1981-11-01
BG60249B1 (bg) 1994-03-24
EP0049618A1 (en) 1982-04-14
AR241439A1 (es) 1992-07-31
EG15678A (en) 1986-12-30
RO85815A (ro) 1984-11-25
IL63980A0 (en) 1982-01-31
RO82215B (ro) 1983-06-30
US4375547A (en) 1983-03-01
DE3171819D1 (en) 1985-09-19
DK164056B (da) 1992-05-04
DD200371A5 (de) 1983-04-20
YU42728B (en) 1988-12-31
NZ198523A (en) 1985-12-13
NO155885B (no) 1987-03-09
JPH021141B2 (pl) 1990-01-10
AU7594581A (en) 1982-04-08
KR850001795B1 (ko) 1985-12-21
ES514868A0 (es) 1983-05-01
GB2084581A (en) 1982-04-15
PT73757B (en) 1983-01-13
FI813058L (fi) 1982-04-03
HU188697B (en) 1986-05-28
IL63980A (en) 1986-04-29
ES505950A0 (es) 1983-01-01
CA1166248A (en) 1984-04-24
GB2084581B (en) 1985-02-27
GR75023B (pl) 1984-07-12
PH18135A (en) 1985-04-03
DK12391A (da) 1991-01-24
EP0049618B1 (en) 1985-08-14
ES8301950A1 (es) 1983-01-01
JPS5791980A (en) 1982-06-08
KR830007602A (ko) 1983-11-04
PL130526B1 (en) 1984-08-31
PL238035A1 (en) 1983-02-28
ZA816817B (en) 1983-05-25
SU1184443A3 (ru) 1985-10-07
NO155885C (no) 1987-06-17
HK15987A (en) 1987-02-27
IE812285L (en) 1982-04-02
NO813334L (no) 1982-04-05
CS227015B2 (en) 1984-04-16
CY1351A (en) 1987-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL130626B1 (en) Process for preparing novel derivatives of thiazole
DD201589A5 (de) Verfahren zur herstellung von aminothiadiazolen
GB1601459A (en) Aminoalkyl thiophene derivatives
DE69704060T2 (de) Tetrahydroisochinolinderivate und ihre pharmazeutische anwendung
DD143770A5 (de) Verfahren zur herstellung von imidazolderivaten
EP0262448A1 (de) Imidazolylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4159338A (en) Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
DE3615180C2 (de) Disubstituierte 1,4-Piperazinylderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE3886314T2 (de) Substituierte Thieno(2,3-b) thiophen-2-sulfonamide als Mittel gegen Glaukoma.
GB2125404A (en) Thiazole derivatives
US3898335A (en) Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting gastric acid secretion
US4904792A (en) N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds
EP0329126B1 (en) Heterocyclic compounds and antiulcer agents
DE3302814C2 (pl)
PL141540B1 (en) Process for preparing n-substituted 1-oxide of nicotinic acid amide
GB1564184A (en) Antiinflammatory 4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulphoxides and sulphones
EP0091220B1 (en) Thiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Shafik et al. Synthesis of novel 2-[2-(substituted amino) phenethyl]-1H-benzimidazoles; 3, 4-dihydro and 1, 2, 3, 4,-tetrahydropyrimido [1, 6-a]-benzimidazoles as potential antiulcer agents
US4760075A (en) N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds
NL8503426A (nl) 8alfa-acylamino-ergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
US3882126A (en) 2-amino(and 2-aminomethyl)-2-quinolylthioacetamides
FI80458C (fi) Foerfarande foer framstaellning av . terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2-a/bensimidazoler och 2,3-dihydroanaloger daerav.
DE2501286A1 (de) Neue thioamide
US4288437A (en) 2-[(Amino)-aryl-methylene]-benzo[b]thiophen-3(2H)-ones
EP0073971A1 (en) Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents