Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolu o ogólnym wzorze l,w którym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe d^-alkilowa, R8 oznacza atom wodoru lub grupe Ci^j-alkilowa, Z oznacza atom siarki, n ozna¬ cza 2 lub 3, R5 oznacza atom wodoru lub grupe Ci—a-alkilowa, m oznacza 1, 2 lub 3, Q oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze C—A, w którym A oznacza grupe N—CN, grupe N—N02, grupe CH—N02, grupe N—S02-arylowa, w której aryl oznacza grupe fenylowa, chlorowcofenyIowa, Ci_4-alkilofenylowa lub Ci^-alkoksyfenylowa, wzglednie A oznacza grupe N-SO2-C1—^-alkilowa, a B oznacza grupe o wzorze NRR8, w którym R i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wo¬ doru, grupe Ci_5-alkilowa, grupe C3-6-cykloalkilo- metylowa, grupe hydroksy-C2—5-alkilowa, grupe C3-6-cykloalkilowa albo grupe alkoksyalkilowa*lub dwualkiloaminoalkilowa, w której to grupie calko¬ wita liczba atomów wegla jest mniejsza niz 8, przy czym pomiedzy atomem azotu grupy NRR6 i ato¬ mem tlenu grupy alkoksyalkilowej lub atomem azotu grupy dwualkiloaminoalkilowej znajduje sie lancuch zawierajacy co najmniej 2 atomy wegla, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków.Zwiazki o wzorze 1 stanowia przeciwhistamino- we dzialajace antagonistycznie wzgledem recepto¬ rów H2, a zatem, sa uzyteczne w leczeniu wrzo¬ dów trawiennych. 2 Najkorzystniejszym znanym srodkiem dzialajacym antagonistycznie wzgledem receptorów H2 jest po¬ chodna imidazolu o wzojrze 3, znana jako cymeti- din, bedaca N-cyjano-N'-metylo-N"-2-{[(5-metylo-l- 5 -imidazolilo-4)metylo]tio}etylo/guanidyne. Zwiazek ten, opisany np. w Brit. J. Pharmacol., 53, 435p (1975), stosowany byl z duzym powodzeniem w le¬ czeniu wrzodów trawiennych u ludzi.Obecnie odkryto, ze wytwarzane sposobem we- 10 dlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa szczególnie skutecznie dzialajacymi antagonistami receptorów H2, wzglednie sa one uzyteczne jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania zwiazków o ta¬ kim dzialaniu. 15 Korzystnymi zwiazkami sa zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja grupe Ci_a-alkilowa, R3 oznacza atom wodo¬ ru lub grupe Ci-a-alkilowa, R5 oznacza atom wo¬ doru lub grupe metylowa, A oznacza grupe N—CN, 20 grupe N-NO2, grupe CH-N02, grupe N-S02-arylo- wa, w której aryl oznacza grupe fenylowa, chloro- wcofenylowa, CM,-alkilofenylowa lub Ci-3-alkoksy- fenylowa, R6 oznacza atom wodoru, a Q oznacza grupe C=A, a takze farmakologicznie dopuszczal- 25 ne addycyjne sole tych zwiazków z kwasami.Inne korzystne cechy zwiazków o wzorze 1 przed¬ stawiaja ponizsze punkty: a) n oznacza 2 b) R8 oznacza atom wodoru, 30 c) R5 oznacza atom wodoru, 130 6263 130 626 4 d) m oznacza 1, e) R1 i R* oznaczaja grupy metylowe, f) grupa -/CHRYm-NRiR* jest grupa dwumetylo- aminometylowa, g) A oznacza NCN lub CHNOj, h) B oznacza grupe o wzorze NRR6, w którym R oznacza atom wodoru, a Rfl oznacza grupe Ci_4-alkilowa, i) B oznacza grupe metyloaminowa.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa N-metylq-N'-2-{[2-(dwumetyloaminometylo)-4- Miazólilo]metylotio}-etylo-N^-cyjanoguanidyna i N-metylo-N'-2-{{2-(dwumetyloaminometylo)-4-tiazo- lilo]metylótio}etylo-2-nitro-l,l-etenodwuamina oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole.We wzorze 1 okreslenie „grupa Ci—i-alkilowa" obejmuje grupe metylowa, n-propylowa, izopropy- lowa, n-butylowa, itd. Tak wiec, okreslenie „grupa Ci—i-alkilofenylowa" obejmuje o-, m- i p-tolil, o-, m- i p-etylofonylyl, itd. Podobnie, okreslenie „gru¬ pa Ci—L^alkoksyfenylowa" obejmuje o-, m- i p-ani- zyl, o-, m- i p-^etoksyfenyly, itd. Okreslenie „grupa chlorowcofenylowa" obejmuje o-, m- i p-chlorofe- nyl, bromofenyl, fluorofenyl i jodofenyL Okreslenie „grupa Ci-5-alkilowa" obejmuje wyzej wymienione grupy alkilowe oraz grupe n-amylowa, izoamylowa, 2-metylobutylowa, 2-metylo-2-butylo- wa, itp. Okreslenie „grupa C5-6-cykloalkilowa" obej¬ muje grupe cyklobutylowa, cyklopropylowa, cyklo- pentylowa, cykloheksylowa, metylocyklopentyIowa, itp. * Przykladami grup alkoksyalkilowych i dwualkilo- aminoalkilowych o calkowitej liczbie atomów we¬ gla mniejszej niz 8, w których heteroatom oddzie^ lony jest od atomu azotu, z którym dana grupa jest zwiazana co najmniej dwoma atomami wegla, sa grupa 2-metoksyetylowa, izopropoksyetylowa, 3- -etoksy-2-metylopropylowa, 2-(2-pentyloksyetylo)-2- -dwumetyloaminoetylowa, dwuetyloaminoetylowa, 2-metylopropyIoamino-2-propylowa, itp.Farmakologicznie dopuszczalnymi solami zwiaz¬ ków o wzorze 1 sa sole takich kwasów nieorganicz¬ nych jak kwas solny; fosforowy, siarkowy, bromo- wodorowy, jodowodorowy, fosforawy, itp., a takze takich kwasów organicznych jak alifatyczne kwasy jedno- i dwukarboksylowe, podstawione grupa fe- nyfowa, kwasy alkanokarboksylowe, kwasy hydro- ksyalkanókarboksylowe, kwas^r alkanodwukarbo- ksylowe, kwasy aromatyczne, alifatyczne i aroma¬ tyczne kwasy sulfonowe, itd. tfak wiec do farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli naleza takie sole jak siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siar¬ czyn, wodorosiarczyn, azotan, fosforan, wodorofos- foran, dwuwodorofosforan, metafosforan, pirofos- foran, chlorek, bromek, jodek, fluorek, octan, pro- pionian, kaprynian, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaslan, kaprónian, heksanokarboksylan, propio- lan, szczawian, malonian, bursztynian, suborynian, sebacynian, fumaran, maleinian, migdalan, butyno- dwukarboksylan-1,4, heksynodwukarboksylan-1,6, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzaesan, dwu- nitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzo- esan, ftalan, teraftalan, benzoenosulfonian, tolueno- sulfonian, chlorobenzoenosulfoniari, ksylenosulfo- nian, fenylooctan, fenylopropionian, fenylomaslan, cytrynian, mleczan, p-hydroksymaslan, gUkolan, jablczan, winian, 'metanosulfonian,v propanosulfó- nian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, itp. 5 Zwiazki o wzorze 1 zawieraja co najmniej jedno centrum zasadowosci, to jest grupe aminoalkilowa przy atomie wegla w pozycji 2 pierscienia tiazolo- wego, przy czym moga one zawierac jeszcze druga lub trzecia grupe zdolna do tworzenia soli. Przy- 10 kladowo, podstawiona koncowa grupa amidynowa moze takze zawierac atomy azotu, (które w zalez¬ nosci od rodzaju podstawników moga byc dosta¬ tecznie zasadowe na to, by tworzyc sole z nieto¬ ksycznymi kwasami. 15 Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym L* oznacza grupe odszczepiajaca sie ó ogólnym wzorze YR4, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, a R4 oznacza grupe Ci—Cs-alkilowa, grupe —CH*—C2— 20 —C4-alkenyiowa lub grupe benzylowa, a R1, R*, R8, R5, n, Z, n i Q maja wyzej, podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji z amina o wzorze NHRR8, w któ¬ rym R i R8 maja wyzej podane znaczenie, po czym powstaly zwiazek ewentualnie przeprowadza .sie 25 w farmakologicznie dopuszczalna sól. Reakcje ko¬ rzystnie prowadzi sie w temperaturze 20—100°C, w rozpuszczalniku polarnym, takim jak Ci, C4-alka- nol.Przykladowy wariant realizacji sposobu wedlug 30 wynalazku (z wytwarzaniem zwiazków wyjscio¬ wych wlacznie) przedstawia schemat. Zgodnie z procesem przedstawionym na schemacie, zwiazek b wzorze 5 poddaje sie reakcji z 1,1-bis-metylotio- -2-nitro-/lub arylosulfonylo- lub metylosulfonylo/- 35 -etylenem o wzorze 6b, otrzymujac N-2-(/2-amino- alkilo-5-ewentualnie podstawiona-4-tiazolilo/metylo- tio]etylo-l-amino-l-metylotio^-nitro /lub arylosul¬ fonylo- lub metylosulfonylo-Zetylenoamine o wzo¬ rze 7. Zadany produkt otrzymuje sie poddajac zwia- 40 zek o wzorze 8 lub 7 z I-rzedowa amina o wzorze NH2R6. Przykladowo, N-cyjanoimid dwutioweglanu dwumetylu o ogólnym wzorze 6a poddaje sie re¬ akcji z tiazolilo-metylotioalkiloamina lub amina o wzorze 5 o innym lancuchu bocznym, otrzymujac 45 N-2-(/2-aminoalkilo-5Tewentualnie podstawiony -4- -tiazolilo/metylotioetylo/ lub, prop^lo-/-S-metylo-N'- -cyjanopseufdotiómocznik o wzorze 8 (w którym Z oznacza atom siarki). W wyniku reakcji tego zwiaz¬ ku z I-rzedowa amina o wzorze NH2R8 równiez w otrzymuje sie zadany produkt o wzorze 9. Zwiazki, w których A oznacza grupe CH—N02, itd., jak we wzorze 7, otrzymuje sie analogicznie, wytwarzajac produkt zawierajacy etenodwuaminowa grupe kran¬ cowa, jak we wzorze 10.W W reakcji przemiany zwiazku o wzorze 5 w zwiazek o wzorze 7 zamiast 1,1-bis-metylomerkap- to-2-nitroetylenu mozna stosowac 1-metylosulfiny- lo-l-metylomerkapto-2-nitroetylen, otrzymujac taki sam zwiazek' posredni o wzorze 7, jako ze istnieje * preferencja wymiany grupy metylosulfinylowej na grupe metylomerkapto.Stosujac tok postepowania przedstawiony na schemacie, w pewnych przypadkach mozna stoso^ wajft reagenty typu zwiazków o wzorze 6a lub 6b, « w któr-ych grupy SCHj zastapiono grupami OCH3,5 Taka grupa metoksylowa moze ulegac wymianie w reakcji z amina o wzorze NH*R» tak samo jak grupa SCH3. Przykladowo, mozna stosowac zwia¬ zek o wzorze /CH2O/2—C=A, w którym A oznacza grupe o wzorze N—CN. Podobnie mozna wytwarzac zwiazki o wzorze 4, w którym L2 oznacza grupe YR* inna niz grupa metylotio^ a mianowicie sto¬ sujac odpowiednie reagenty o wzorze /R4Y/a—C=A.Zwiazki o wzorze 1, w którym Q oznacza grupe 3,4-dwuketo-l,2-cyklobutadienylowa o wzorze 2 mozna wytwarzac w sposób analogiczny do sposo¬ bu przedstawionego na schemacie, a sluzacego do otrzymywania etenodwuamin. Mianowicie, 1,2-dwu- metoksy-3,4-dwuketocyklobuten mozna poddac re¬ akcji z 2-aminoalkilo-4-tiazolilometylotio /lub oksy- -/alkiloamia, otrzymujac l-^2-aminoalkilo^4-tiazoli- lometylotió-yiub oksy-/]alkilo-aminó-2-metoksy-3,4- -dwuketócyklobuten. Zwiazek ten mozna z kolei poddac reakcji z amina o wzorze NHRR§, otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 1, w którym B oznacza grupe NRR*. Jest rzecza oczywista, iz' zamiast gru¬ py metoksylowej mozna w omówionej sekwencji reakcji uzyc inna odszczepiajaca sie grupe o wzo¬ rze YR4. Dla fachowców jest rzecza oczywista, iz zwiazki o wzorze 1 moga istniec w postaci wielu róznych tautomerów. Wszystkie postacie tautome- ryczne zwiazków o wzorze 1 objete sa zakresem wynalazku.Zwiazki o wzorze 1, w którym B oznacza grupe NRR1 sa silnie dzialajacymi antagonistami recep¬ torów Ha, £ zatem stanowia-srodki przeciwwrzodo- we. Zaleznosc miedzy receptorami Hj i wydziela¬ niem trawiennym u ssaków opisali Black i inni w Nature, 236, 385 (1972).W celu stwierdzenia dzialania blokujacego recep¬ tory Hj przeprowadzono nastepujacy test. W 24 go¬ dziny przed rozpoczeciem próby podano estron samicom szczura bielaka. Szczury zabito i usunieto z nich rogi macicy, z których w temperaturze po¬ kojowej sporzadzono zawiesine w izolowanej ka¬ pieli zawierajacej roztwór De Jalone (0,9 g NaCl, 0,42 g KC1, 0,6 g CaCl2,;0,5 g NaHCO^ i 0,5 g dek- strozy w 1 litrze wody). Po wyrównowazeniu, skrawki macicy poddano dzialaniu wodnego roz¬ tworu KCi ó stezeniu 50 mmoli, wywolujacemu utrzymujacy sie skurcz. Podczas takiego skurczu macicy, histamina wywoluje zalezne od dawki rozluznienie, w którego powstaniu biora udzial re¬ ceptory Hi.Sporzadza sie krzywa kontrolna w ukladzie daw¬ ka—reakcja -na histamine dla kazdego preparatu tkankowego. Po dokladnym wymyciu histaminy, dodaje sie poszczególne zwiazki badane (dzialajace antagonistycznie) w stezeniu 10-5 mola. Po uplywie 30 minut wywoluje sie skurcz skrawków macicy za pomoca wodnego" roztworu KCI. Sporzadza sie druga krzywa w ukladzie dawka—reakcja na hista¬ mine w obecnosci antagonisty. W obecnosci dziala¬ jacego przeciwstawnie badanego zwiazku krzywa ulega równoleglemu przesunieciu w prawo, bez obnizenia maksimum w stosunku do krzywej kon¬ trolnej. Stosunek dawek (DR) oblicza sie dla kaz¬ dego stezenia antagonisty dzielac wartosc ED50 dla histaminy w obecnosci antagonisty przez wartosc kontrolnej wartosci EDm dla samej histaminy. Stala J6626 y S" dysocjacji KB dla antagonisty oblicza sie ze sto¬ sunku dawek, korzystajac z nastepujacego równa¬ nia: KB=(antagonista): (DR—1). Jako wzorzec we¬ wnetrzny stosuje sie cymetidin. 5 Wyniki powyzszej próby. dla N-metylo-N'-2-([/2- -/dwumetyloaminometylo/-4-tiazolilo]metylotio}ety- lo-2-nitro-l,l-etenodwuaminy wykazaly, iz badany zwiazek wykazuje okolo jedenastokrotnie wyzsze powinowactwo do receptorów Hi niz cymetidin. 10 Powinowactwo N-metylo-N'-2-{[2-/dwumetyloami- nometylo/-4-tiazolilo]metylotio}etylo-N"-cyjanogua- nidyny Jest okolo 1,5 razy wyzsza od powinowa¬ ctwa cymetidinu. KB dla tego zwiazku przy steze¬ niu w nanomolach wynosi 87, a dla cymetidinu 871, 15 co wskazuje na fakt, iz powinowactwo wzgledne wynosi okolo 10:1 (wedlug Schilda).Inna próbe okreslajaca dzialanie blokujace re¬ ceptory Hi opisali Warrick i Lin w Communication in Chem. Pathology and Prarmacology, 13, 149, * U976). Próbe te zrealizowano nastepujaco. Sluzów* ke zoladka zaby (Rana catesbeiana) oddzielono od miesni zoladka i umieszczono miedzy dwoma ko¬ morami Ussinga wykonanymi z lucytu. Komory wypelniono zabim roztworem Ringera i wywolano ** wydzielanie kwasu, dodajac histamine po surowi¬ czej stronie sluzówki. Koncowe stezenie wynosilo IO-5 mola/litr. Wydzielajacy sie kwas miareczko¬ wano automatycznie do wartosci pH 4,5. Po uzy-^ -skaniu stalej reakcji na stezenie histaminy 10-« 30 mola/litr do komory po stronie surowiczej docfano badany zwiazek i zarejestrowano maksymalne za¬ hamowanie dla danego stezenia antagonisty recep¬ torów H2. Z krzywej dawka—reakcja obliczono ED50 dla danego leku. Wzgledna sile dzialania dla 33 kazdego nieznanego. antagonisty obliczono dzielac wartosc ED50 dla cymetidinu przez wartosc ED*« dla badanego zwiazku. Sila dzialania N-metylo- -N'{[2-(dwumetyloaminometylo)-4-tiazolilo]metylo- tio}-etylo-2-nitro-l,l-etenodwuaminy wynosila 17,78 40 (1,0 dla cymetidinu).W próbie in vivo okreslajacej dzialanie zapobie¬ gajace wydzielaniu wykazywane przez badane zwiazki wykorzystuje sie psy z przetoka zoladkowa, u których za posrednictwem nerwu blednego po- 49 budza sie przetoke zoladkowa, a odnerwia torebke Heidenthaina. W próbie tej stale wydzielanie zo¬ ladkowe wywoluje sie dozylnym podaniem histami- t ny. Badane zwiazki podaje sie albo w ciagu 30 mi¬ nut droga wlewu dozylnego, albo doustnie na 75 50 minut przed zebraniem wydzieliny zoladkowej, z przetoki. Przy podawaniu dozylnym dzialanie N* -metylo-N'-{[2-(dwumetyloaminom,etylo)-4-tiazolilo]- metylotio}etylo-2-nitro-l,l-etenodwuaminy bylo 6,3 razy, a przy podaniu doustnym 11 razy silniejsze 55 od dzialania cymetidinu. Wynik ten dowodzi, iz wymieniony zwiazek oraz inne badane zwiazki o wzorze 1 sa latwiej przyswajalne przy podawa¬ niu doustnym od cymetidinu i innych ostatnio opracowanych antagonistów receptorów Hi o dzia- 60 laniu przeciwhistaminowym. Te lepsza przyswajal- nosc przy podawaniu doustnym potwierdza rów¬ niez stosunkowo wyzsza wartosc toksycznosci przy podawaniu doustnym (w porównaniu z toksycz¬ noscia przy podawaniu dozylnym) wykazywana • przez zwiazki o wzorze 1.130 626 8 Wartosc LD50 dla wymienionej powyzej eteno- dwuaminy jest nastepujaca: LD50 dla myszy 265 mg/kg (dozylnie) i 1685 mg/kg (doustnie), LD50 dla szczurów powyzej 300 mg,/kg (dozylnie) i 1680 mg/ /kg (doustnie). Odpowiednie wartosci dla cymeti- dinu wynosza wedlug danych literaturowych 150, 2600, 106 i 5000. Wzgledny brak toksycznosci (w porównaniu) z cymetidinem przy podawaniu* dozylnym zwiazków o wzorze 1 jest równiez zaska¬ kujacy jak wyzsza przyswajalnosc przy podawaniu doustnym.Powyzsze dane dotyczace sily dzialania i toksycz- nosci wskazuja na bardzo korzystny wskaznik te¬ rapeutyczny zwiazków o wzorze 1. Wstepne próby okresu dzialania leków wykazaly ponadto, iz zwiaz¬ ki o wzorze 1 maja dzialanie trwajace dluzej od dzialania cymetidinu.Zwiazki o wzorze 1 jako srodki hamujace wy¬ dzielanie mozna podawac pozajelitowo lub doust¬ nie. Nadajace sie do tego preparaty farmaceutycz¬ ne zawieraja zwiazek o wzorze 1, w którym B oznacza grupe NRR6, wzglednie farmakologicznie dopuszczalna sól tego zwiazku, wespól z farmako¬ logicznie dopuszczalnym nosnikiem lub nosnikami.W przypadku podawania doustnego preparaty maja korzystnie postac kapsulek lub tabletek.W celu uzyskania dawki doustnej, wolna zasade o wzorze 1 lub jej farmakologicznie dopuszczalna sól, miesza sie z jedna lub wiecej niz jedna znana - zaróbka, np. skrobia,'po czym mieszanine umiesz¬ cza sie w teleskopowych kapsulkach zelatynowych lub prasuje w tabletki. Ilosc substancji czynnej w kapsulce lub tabletce wynosi zazwyczaj 100—400 mg. Tabletki mozna nacisnac, co umozliwia poda¬ wanie dawek mniejszych lub podzielonych.W celu podawania pozajelitowego metoda wlewu dozylnego korzystnie stosuje sie izotoniczny roz¬ twór soli, jakkolwiek mozna równiez sporzadzac izotoniczhe preparaty wolnych zasad.Ze wzgledu na lepsza przyswajalnosc przy po- . dawaniu doustnym oraz dluzszy okres dzialania zwiazków o wzorze 1 uwaza sie, iz w celu kon¬ troli wydzielania kwasów u pacjentów z wrzodami, a zatem zlagodzenia objawów tej choroby, wystar¬ czajaca doustna dawka jest okolo 50—80 mg zwiaz¬ ku o wzorze 1, a zwlaszcza N-metylo-N'-2-{[2-(dwu- metyloaminometylo)-4-tiazolilo]metylotio}etylo-2-ni- trb-l,l-etenodwuaminy, podawane 3—4 razy dzien¬ nie. Na ogól jednak dzienna dawka doustna prze¬ znaczona dla ludzi wynosi 140—800 mg. Mozna równiez stosowac mniejsze dawki z wieksza czesto¬ tliwoscia. Korzystny zakres dawki doustnej wynosi okolo 2—5 mg/kg" dziennie, jakkolwiek mozna sto¬ sowac zakres 1—10 mg/kg dziennie (w przeliczeniu na wage ciala ssaka).Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady. Sto¬ sowany w przykladach skrót „tt". oznacza tempe¬ rature topnienia.Przyklad I. Wytwarzanie 2-/dwumetyloami- nometylo/tiazolokarboksylanu-4 etylu.Mieszanine 15,5 g chlorowodorku dwumetyloami- notioacetamidu, 20,5 g bromopirogronianu etylu i 100 m] etanolu ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 4 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem w wyparce obrotowej. Pozosta¬ losc zawierajaca 2n'dwumetyloaminometylo/tiazolo- karboksylan-4 etylu powstaly w powyzszej reakcji rozpuszcza sie w mieszaninie eteru i wody. Po 5 oddzieleniu warstwy wodnej warstwe eterowa eks¬ trahuje sie taka sama objetoscia wody i odrzuca.Dwie warstwy wodne laczy sie i przemywa ete¬ rem. Po odrzuceniu warstwy eterowej warstwe wodna chlodzi sie do temperatury 0—5°C, a na- 10 stepnie dodaje weglan potasowy do chwili uzyska¬ nia odczynu zasadowego na lakmusie. Oddziela sie olej stanowiacy zadany produkt w postaci wolnej zasady. Warstwe oleju ekstrahuje sie eterem, po czym ekstrakt eterowy oddziela sie i suszy. Eter 15 odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc oczyszcza droga wysokocisnieniowej chro¬ matografii cieczowej (HPLC) na krzemionce, sto¬ sujac mieszanine toluenu i octanu etylu jako elu- ent. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy. 20 Analiza elementarna: obliczono: C 50,45 H 6,59 N 13,07 S 14,96 stwierdzono: C 50,13 H 6,39 N 12,89 S 15,04 Widmo NMR (CDCl* TMS): 1,43 (r, 3H), 2,40 (s, 6H), 3,87 (s, 2H), 4,47 (q, 2H); 8,20 s, 1H). 25 Stosujac powyzszy tok postepowania, roztwór 20,4 g bromopirogronianu etylu i 20,6 g N-metylo- -N-benzoilotioacetamidu w 100 ml etanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 4 godzin. Rozpuszczalniki odparo- 30 wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozosta¬ losc rozpuszcza w 65 ml 4,5n kwasu solnego. War¬ stwe wodna ekstrahuje sie eterem i ekstrakt od¬ rzuca. Do warstwy wodnej dodaje sie 11,5 g we¬ glanu sodowego. Wytraca sie nierozpuszczalny w 35 roztworze 2-,/metylobenzoiloaminometylo/tiazolokar- boksylan-4 etylu, który oddziela sie i ekstrahuje wodorem. Ekstrakt oddziela sie i suszy, a nastep¬ nie odparowuje eter, otrzymujac 20,2 g produktu o tt. 151,5—153,5°C (po rekrystalizacji z octanu 40 etylu).Analiza elementarna: obliczono: C 59,19 H 5,30 N 9,20 ' stwierdzono: C 58,98 H 5,25 N 8,90 Widmo NMR (CDClfc TMS): 1,42 (t, 3H), 3,07 (s, « 3H), 4,41 (q, 2H), 4,98 (s, 2H), 7,40 (wyrazny s, 5H), 8,16 (s, 1H).Przyklad II*. Wytwarzanie [2-/dwumetyloami- , nometylo/-4-tiazolilo]metanolu.Roztwór 12,5 g 2-/dwumetyloaminometylo/tiazolo- 50 karboksylanu-4 etylu w okolo 35 ml bezwodnego tetrahydrofuranu (THF) oziebia sie w atmosferze azotu do temperatury okolo 0°C, po czym utrzy¬ mujac temperature 0—5°C wkrapla sie okolo 130 ml Im roztworu trójetyloborowodorku litu w THF. 55 Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu okolo 2 godzin, po czym utrzymujac temperature od —3°C do 0°C dodaje sie 36 ml 6n wodnego roz¬ tworu kwasu solnego. Substancje lotne odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w wyparce obro- 60 towej, a do pozostalosci dodaje sie wode i ponow- * nie usuwa skladniki lotne. Po dodaniu wody do pozostalosci wodna mieszanine ekstrahuje sie kil¬ kakrotnie eterem. Ekstrakty eterowe oddziela sie i odrzuca, a warstwe wodna ochladza i alkalizuje ®s za pomoca stalego weglanu potasowego. Powstala130 626 9 10 zasadowa mieszanine wodna ekstrahuje sie octa¬ nem etylu. Nierozpuszczalny w zasadowym roz¬ tworze tytulowy produkt oddziela sie kilkakrotnie ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty octanowe la¬ czy sie, pr^feroywa nasyconym roztworem wodnym NaCl i suszy? Po oclparowaniu-octanu etylu otrzy¬ muje sie 7,7 g tytulowego-zwiazku w postaci bra¬ zowego oleju.Analiza elementarna: obliczono: C 48,81 H 7,02 N 15,26 stwierdzono: C 48,71 H 6,77 N 15,85 Widmo NMR (CDC1* TMS): 2,33 (s, 6H), 3,74 (s, 2H), 4,32 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 7,15 (s, 1H).Temperatura wrzenia: 102°C/66,6 Pa Stosujac powyzszy tok postepowania, 22,5 g N- -metylo-N-benzoilo-2-aminometylotiazolokarboksy- lanu-4 etylu rozpuszcza sie w atmosferze azotu w 125 ml bezwodnego THF, po czym dodaje sie 320 ml Im roztworu Li/C2H5/3BH w THF. Nadmiar borowodorku stosuje sie ze wzgledu na koniecz¬ nosc zredukowania grupy etylowej, estru do grupy hydroksymetylowej oraz usuniecia grupy benzoilo- wej, z wytworzeniem alkoholu benzylowego i II- -rzedowej aminy. Mieszanine reakcyjna poddaje sie obróbce opisanej powyzej, prowadzac rozklad za pomoca 6n kwasu solnego i wody. Pozostalosc po odparowaniu substancji lotnych^ majaca postac ge¬ stego oleju, roztwarza sie w niewielkiej ilosci wo¬ dy i 60 ml eteru. Faze wodna zakwasza sie silnie, dodajac 1 ml 12n wodnego roztworu kwasu solne¬ go. Po usunieciu warstwy eterowej faze wodna ekstrahuje sie pieciokrotnie równymi porcjami ete¬ ru. Ekstrakty eterowe odrzuca sie. Warstwe wodna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a kwasowa pozostalosc alkalizuje silnie, stosujac chlodzenie, za pomoca 50% wodnego roztworu NaOH (6 g i(*6 ml wody). Powstaly [2-/metylo- aminometylo/-4-tiazolilo]metanol wydziela sie jako nierozpuszczalny w warstwie alkalicznej. Zwiazek ten roztwarza sie w octanie etylu stosujac ciagla ekstrakcje. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie brazowawa oleista pozostalosc o wadze 10,7 g.Produkt przeprowadza sie znana metoda w dwu- chlorowodorek.Alternatywnie, mieszanine 2,14 g 2-dwumetylo- aminometylotiazolokarboksylanu-4-etylu i 0,38 g borowodorku sodu w 20 ml izopropanolu ogrzewa sie mieszajac w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu okolo 14 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, po czym ostroznie dodaje sie kolejno 2 ml wody i 4 ml 5n wodnego, roz¬ tworu kwasu solnego. Po odparowaniu substancji lotnych dodaje sie 10 ml metanolu i mieszanine ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 1 godziny. Po odparowaniu metanolu stanowiaca pozostalosc substancje stala roztwarza ^ie w* 10 ml izopropanolu na lazni pa¬ rowej. Roztwór w izopropanolu dekantuje sie, a stala pozostalosc ekstrahuje izopropanolem. Roz¬ twór i ekstrakty laczy sie i przesacza na goraco w celu oddzielenia substancji nierozpuszczalnych.^Przesacz oziebia sie, a wytracona krystaliczna sub¬ stancje odsacza i rekrystalizuje z izopropanolu, otrzymujac 1,73 g chlorowodorku {2-(dwumetylo- aminometylo)-4-tiazolilo]metanolu o temperaturze topnienia 153—154°C.Analiza elementarna: obliczono: C 40,28 H 6,28 Cl 16,99 N 13,42 5 stwierdzono: C 40,38 H 5,04 Cl 17,24 N 13,12 Pochodne metanolu wytworzone wyzej opisana metoda przeprowadza sie latwo w odpowiednie chlorki tiazólilometylu stosujac nastepujacy tok po^ stepowania.** Do zawiesiny 1,05 g chlorowodorku [2-(dwume- tyloaminometylo)-4-tiazolilo]metanolu w 15 ml chlo¬ roformu dodaje sie 2,50 g chlorku tionylu i powsta¬ la mieszanine miesza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 2,75 godziny. 15 Wszystkie substancje lotne, w tym nadmiar chlor¬ ku tionylu, odparowuje sie, a pozostalosc dyspergu¬ je sie w chloroformie. Po odparowaniu chlorofor¬ mu pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny me¬ tanolu i octanu etylu, otrzymujac chlorowodorek *° chlorku [2-(dwumetyloaminometylo)-4-tiazolilo]me- tylu o temperaturze topnienia 136—138°C.Analiza elementarna: obliczono: C 37,01 H 5,32 Cl 31,21 N 12,33 stwierdzono: C 37,13 H 5,06 Cl 31,41 N 12,36 25 Przyklad III. Wytwarzanie 2-{[2-(dwumetylo- aminometylo)-4-tiazolilo]metylotio}etyloaminy.Mieszanine 18,8 g [2-/dwumetyloaminometylo/-4- -tiazolilo]metanolu, 12,8 g chlorowodorku 2-amino- etanotiolu i 160 ml 48% kwasu borowodorowego 30 miesza sie w temperaturze okolo 100°C w ciagu okolo 11 godzin, po czym substancje lotne odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem na wy¬ parce obrotowej. Po dodaniu wody ponownie usu¬ wa sie substancje lotne, a powstaly trójbromowo- 35 dorek 2-{[2-/dwumetyloaminometylo/-4-tiazolilo]me- tylotio}-etyloaminy rozpuszcza w etanolu. Po od¬ parowaniu etanolu pozostalosc ponownie rozpuszcza sie w etanolu i znowu odparowuje sie rozpuszczal¬ nik. Higroskopijna pozostalosc rekrystalizuje sie 40 z mieszaniny metanolu i octanu etylu. Otrzymuje sie trójbromowodorek tytulowego zwiazku.Analiza elementarna: obliczono: C 22,80 H 4,25 Br 50,56 N 8,86 S 13,53 45 stwierdzono: C 23,02 H 4,31 Br 50,64 N 8,80 S 13,60 Widmo NMR (DMSO-D6, TMS): 2,55—3,2 (m, 4H), 2,84 (s, 6H), 3,92 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,2—7,7 (sze¬ roki pik, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,92 (szerokj pik, 3H), 50 10,22 (szeroki pik, 1H).Stosujac powyzszy tok postepowania, 10,1 mmola dwuchlorowodorku [2-(melyloaminometylo)-4-tiazo- lilo]metanolu, 1,15 g chlorowodorku 2-aminoetano- tiolu i 15 ml 48% kwasu bromowodorowego miesza 55 sie w temperaturze okolo 100°C w ciagu okolo 7,5 godziny. Wode i kwas bromowodorowy odpa¬ rowuje sie w wyparce obrotowej, a stanowiacy pozostalosc trójbromowodorek 2-{[2-(metyloamino- metylo)-4-tiazolilo]metylotio} etyloaminy rozpuszcza 60 sie w wodzie. Po odparowuniu wody pozostalosc ponownie rozpuszcza sie w wodzie, po czym wode odparowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w nie¬ wielkiej ilosci wody i dodaje do roztworu 5,5 g K2C03 w 15 ml wody. Powstaly zasadowy roztwór w odparowuje sie do ,sucha. Stanowiaca pozostalosc\ 1306 li 2-{{2-(metyloaminometyló)-4-tiazolilo]metylotio}ety- loamine w postaci wolnej zasady dysperguje sie w etanolu, który nastepnie odparowuje sie. Pozo¬ stalosc dwukrotnie dysperguje sie ty izopropanolu, po czym pozostalosc ekstrahuje kilkakrotnie wrza- * cym izopropanolem, a polaczone ekstrakty przesa¬ cza. Po usunieciu izopropanolu otrzymuje sie zólty olej, który rozpuszcza sie w chloroformie. Roztwór przesacza sie i z przesaczu odparowuje chloroform, otrzymujac 1,59 g 2^{[2-(metyloaminometylo)-4-tia- io zolilo]metylotio}etyloaminy w postaci zóltego oleju.Widmo NMR (CDC13, TMS): l,53b (zachodzace na siebie singlety, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 7,04 (s, IH).Wyzej wymieniona I-rzedowa amine mozna 15 otrzymac alternatywnym sposobem, który realizuje sie nastepujaco. 1,92 g chlorowodorku chlorku 2-,/dwumetyloami- nometylo-4-tiazolilometylu i 0,96 g chlorowodorku 2-aminoetanotiolu miesza sie dokladnie, po czym 2& mieszanine ogrzewa sie powoli w warunkach bez¬ wodnych do temperatury okolo KM)0C w ciagu 1 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie w temperaturze 104—110°C w ciagu 6 go¬ dzin. Chromatogram cienkowarstwowy wywolany 25 mieszanina etanolu i NH4OH (95 : 5) wykazuje, ze reakcja przebiegla zasadniczo do konca. Po ochlo¬ dzeniu mieszaniny reakcyjnej ochlodzony stop roz¬ puszcza sie w niewielkiej ilosci wody, po czym wode z roztworu odparowuje sie w wyparce obro- 30 towej. Pozostalosc zestala sie, po czym tak po¬ wstala stala substancje rekrystalizuje sie z mie¬ szaniny metanolu i octanu etylu. Otrzymuje sie higroskopijne krysztaly trójchlorowodorku 2-{[2- -(dwumetyloaminometylo)-4^tiazolilo]metylotio}ety- 35 loaminy topniejacej w temperaturze 165—172°C z wydzielaniem sie HC1.Analiza elementarna: obliczono: C 31,72 H 5,91 Cl 31,21 N 12,33 S 18,82 40 stwierdzono: C 31,63 H 6,15 Cl 31,43 N 12,62 S 18,63 Przyklad IV. Wytwarzanie N-metylo-N'-2-{|2- -(dwumetyloaminometylo7-4-tiazólilo]metylotio}ety- lo-N"-cyjanoguanidyny. 43 Do roztworu 3,07 g N-cyjanoimidu dwutioweglanu dwumetylu i 35 ml etanolu wkrapla sie stosujac mieszanie w ciagu okolo 1,5 godziny roztwór 4,62 g 2- {[2-(dwumetyloaminometylo)-4-tiazolilo]metylo- tio}etyloaminy w 50 ml etanolu. Powstala miesza- 30' nine reakcyjna miesza sie w ciagu 20 godzin, od¬ prowadzajac substancje lotne przy uzyciu wyparki obrotowej. Pozostalosc chromatografuje sie na krze¬ mionce stosujac jako eluent octanu etylu zawie¬ rajacy stopniowo rosnace ilosci metanolu. Frakcje « zawierajace N-cyjanoimid N'-/2-{[2-(dwumetyloami- nometylo)-4-tiazolilo]metylotio}etylo/amidutiowegla- nu metylu laczy sie odparowuje z nich rozpusz¬ czalnik w wyparce obrotowej. Pozostalosc o wadze 4,8 g topnieje po rekrystalizacji z czterochlorku 60 wegla w temperaturze okolo 75—77°C.Analiza elementarna: obliczono: C 43,74 H 5,81 N 21,25 S 29,19 stwierdzono: C 43,46 H 5,71 N 20,98 S 29,15 2,52 g powyzszego produktu rozpuszcza sie w « 12 12 ml metanolu, po czym w trakcie mieszania do¬ daje sie 30 ml 35% roztworu metyloaminy w meta¬ nolu. Po uplywie 5 godzin rozpuszczalnik i nad¬ miar aminy odparowuje sie w wyparce obrotowej, a pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na krzemionce, stosujac jako eluent octanu etylu o stale wzrastajacej zawartosci metanolu. Frakcje za¬ wierajace zwiazek tytulowy laczy sie i odparowuje, otrzymujac 1,86 g szklistego produktu.Analiza elementarna: obliczono: C 46,13 H 6,45 N 26,9p stwierdzono: C 46,43 H 6,39 N 26,85 Widmo NMR (CDCI3, TMS): 2,34 (3, 6H), 2,72 (t, 2H), 2,84 (d, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 6,08 (m, IH), 6,22 (m, IH), 7,10 (s, IH).Stosujac powyzszy tok postepowania, lecz zaste¬ pujac metyloamine etyloamina w reakcji z N-cyja- noimidem otrzymuje sie N-etylo-N'-2-{[2-(dwume- tyloaminometylo)-4-tiazolilo]metylotio}etylo-N''-cy- janoguanidyne.Analiza elementarna: obliczono: C 47,82 H 6,79 N 25,74 S 19,64 stwierdzono: C 48,05 H 7,01 N 25,51 S 19,33 Widmo NMR (CDCI3, TMS): 1,22 (t,3H), 2,34 (s, 6H), 2,72 (t, 2H), 3,1—3,55 (nierozdzielone multiplety, 4H), 3,74 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 5,7 (szeroki pik, IH), 6,0; (szeroki pik, IH), 7,08 (s, IH). ; Pr z y k l a d V. Wytwarzanie N-metylo-N'-2-{[2- -dwumetyloaminometylo)-4-tiazolilo]metylptió}ety- lo-N"-p-tolilósulfqnyloguanidyny.Do mieszanej w temperaturze pokojowej zawie¬ siny \35 g N-p-toluenosulfozyloimidu dwutiowegla¬ nu dwumetylu dodaje sie w ciagu 15 minut roz¬ twór 1,16 g 2-{[2-(dwumetyloaminometylo)-4-tiazo- lilo]metylotio}etyloaminy w 10 ml etanolu. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie nastepnie w ciagu 2,5 godziny, po czym rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z 20 ml 35% roztworu metyloaminy w meta¬ nolu. Mieszanine miesza sie w ciagu 15 godzin, po czym rozpuszczalnik i inne substancje lotne odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc chromatografuje sie na krzemionce, stosujac jako eluent octan etylu zawierajace rosnace ilosci metanolu. Frakcje zawierajace zwiazek tytulowy laczy sie i odparowuje z nich rozpuszczalnik, otrzy¬ mujac 1,9 g szklistej substancji. n Analiza elementarna: obliczono: C 48,95 H 6,16 N 15,86 O 7,25 S 21,78 stwierdzono: . C 49,25 H 6,27 N 16,10 O 4,45 S 21,62 Widmo NMR (CDCl* TMS): 2,34 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,80 (d, 3H), 3,35—3,55 (m, ponad' 2H), 3,72 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 7,06 (s, IH), 7,18 (d, 2H), 7,70 (d, 2H).Stosujac powyzszy tok postepowania z uzyciem N-metanosulfonyloimidu dwutioweglanu dwumety¬ lu otrzymuje sie po rekrystalizacji z octanu etylu N-metylo-N^-lP^dwumetyloaminometyloM-tiazo- lilo]metylotio}etylo-N"-metanosulfonyloguanidyne o tt. 95—97°C.Analiza elementarna: obliczono: C 39,43 H 6,34 O 8,75 stwierdzono: C 39r71 ':r H 6,19 O 8,72/: x"V mi 18 ;-.: &r*yklad VL Wytwarzanie N^2-{I2i-(dwum«ty- ltfamlnoii(ietylo)^-tia*3lU6}m^tylotio}etylo-NV2^ine- toksyetylo/-2-nitro^l,l-etenodwuaminy.Mieszanine 2,31 g 2-{{2-(dwumetyloaminometylo)- -4-tiazolilo]metylotio}etyloaminy, 1,65 g J-ftitro-2,2- * -bis(metylotio)etylenu i 30 ml acetonitrylu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 4 godzin, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik.1 Pozostalosc chromatografuje sie na krzemionce, stosujac octan etylu jako eluent. Frak- l0 cje zawierajace wedlug analizy TLC zadany pro¬ dukt laczy sie i odparowuje, otrzymujac 2,39 g l-/{2-[2-(dwumetyloaminonietylo)-4-tiazolilo]metylo- tioJetyloaminot-l-metylotio-^-nitroetylenu o tt. oko¬ lo 68,5—70,0°C po rekrystalizacji z octanu etylu. I15 Analiza elementarna: obliczono: C 41£6 H 5,78 N lt,08 S 27,60 . stwierdzono: C4i,54 H 5,61 N 16,14 S 27,54 1,25 g powyzszego produktu, 0,27 g 2-metoksy- etyloaminy i 20 ml etanolu ogrzewa sie w tempe- *° raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo $ godzin, #o czym rozpuszczalnik odparo¬ wuje sle*a pozostalosc chromatografuje na krze¬ mionce,stosujac eluowanie -gradientowe. Zadany produkt ehnlje sie mieszanina metanolu i octanu 25 etylu (2X5 :35). Po lisuniedu^rozpuszczalnika otrzy* muje sie N-2-{{2-(dwumetyloaminometylo)*4Jtiazo- lilolmetylótioyetyló-jr-^-metoksyetyloJ-^-nitro-l,!- -etenodwUamine w postaci oleju.Analiza elementarna;: *° obliczono: C 44,78 H 6,71 N 18,65 O 12r78 stwierdzono: C 44;05 H 6,59 N 18,32 O 13,03 - Widmo NKR (CDCla): 2,36 (s, 6H), 2,76 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,1—3,65 (multiplety, 6H),^3,75 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 6,54. (sr 1H), 6,75 (szeroki pik, 1H), 7,08 (s, » 1H), 10,35 (szeroki pik, 1H).Stosujac powyzszy tok postepowania, 1-/2-{(2- -(dwumetyloaminometylo)-4-tiazoliloJmetylotio}ety- loamino-l-metylotio-2-nitroetylenu poddaje sie re¬ akcji z takimi aminami jak 3-dwumetyloaminopro- 40 pyloamina, cyklopropyloamina, 2-hydroksyetyloami- na, dwumetyloamina i amoniak, otrzymujac odpo¬ wiednio: N-2-{{2-(dwumetyloaminometyloM*tiazoli- lojmetylotio}etylo-N'-(3^lwumetyloaminopropylo)-2- -nitro-l,l-etenódwuamine w postaci szklistej sub- * stancji stalej.Analiza elementarna: obliczono: C 47,74 H 7,51 N 20,80 stwierdzono: C 47,82 H 7,24 N 21,16 Widmo NMR (CDCls): 1,77 (q, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,28 W (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,23—2,28 (ponizej osi, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,0—3,5 (multiplety, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 6,50 i 6,53 (s, ogólem 1H), 7,11 (s, lii), 8,6 (szeroki pik, 1H), 10,2 (szeroki pik, 1H).N-2-{{2-(dwumetyloaminometylo)-4-tiazolilo]metyJo- 85 tio}etylo-N'-cyklopropylo-2-nitro-l,l-etenodwuamine o tt. 128,5—131,5°C po rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i octanu etylu.Analiza elementarna: obliczono: C 47,04 H 6,49 N 19,59 w stwierdzono: C 47,31 H 6,12 N 19,35 N-2-{(2-(dwumetyloaminometylo)-4-tiazolilo]mety- lotio}etylo-N'-(2-hydróksyetylo)-2-nitro-l,l-eteno- dwuamine. otrzymana w postaci szklistej substancji stalej, chromatografuje sie na kolumnie z wypel- & 14 niehiem krzemionkowym: stosujac jako «luenl mie¬ szanine octanu etylu, metanolu i NHiOH (94 :5 :1).R^ 0,43 (krzemionka, mieszanina (95:5) etanolu i NH4OH jako eluent).Widma NMR (CDCI3): 2,37 (s, 6H), 2,80 (t, 2H), 34— 3,6 (multiplety, 4H), 3,74 (s, 2H), 3,85 (s, 1H), okoio 3,8 (nierozdzielony multiplet, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,11 , 10,36 (szeroki pik, 1H).N-2-{[2-(dwumetyloaminometylo)-4-tiazolilo]metylo- tio}etylo-N',N'-dwumetylo-2-nitro-l ,1-etenodwuami- ne oczyszcza sie chromatograficznie na krzemionce, stosujac jako eluent mieszanine octanu etylu i me¬ tanolu (95:5). Produkt otrzymuje sie w postaci oleju.Analiza elementarna: obliczono: C 45,19 H 6,71 N 20,27 stwierdzono: C 45,32 H 6,71 N 20,54 Widmo NMR (CDCla): 2,36 (s, 6H), 2,79 (t, 2H), 2,91 (s, 6H), 3,44 (dwa t, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 9,46 (szeroki pik, 1H).Otrzymuje sie równiez N-2-{[2-(dwumetyloamino- metylo)-4-tiazolilo]metylotio}etylo-2-nitro-l,l-eteno- dwuamine o tt. 125—127°C po oczyszczeniu chro¬ matograficznym na krzemionce z uzyciem miesza¬ niny octanu etylu, metanolu i NH4OH (94:5:1) jako eliienta. • Analiza elementarna: obliczono: C 41,62 H 6,03 N 22,0$ stwierdzono: C 41,38 H 6,21 N 21,87 Przyklad VII. Wytwarzanie 3-«/2-{(2-(dwume- tyloammometylo)-4-tiazolilo]metylotio}etyloamino/^ -4-metyfoamino-3-cyklobutenodion-l,2.Do roztworu 568 mg 3,4-dwumetoksy-3^cyklobu- tenodionu-1,2 w 15 ml metanolu dodaje sie w trak¬ cie mieszania w ciagu okolo 1,5 godziny roztwór 925 mg 2-{[2- metylotio}etyloan@dny w 25 ml metanolu. Po uply¬ wie 3 godzin z,f|nieszaniny reakcyjnej odsacza sie niewielka ilosc:; stalej substancji, zas przesacz od¬ parowuje sie $o.objetosci okolo* 10 ml i dodaje don 8 inl 35^/t rr$ztworu metyloaminy .w etanolu. Po -larwie okolo 2,25 godziny wyiriaca sie substancja stala, która odsacza sie. i przemywa metanolem.Otrzymuje ^ ^^ ^i^iyl^owego zwiazku o tt. 163—167°C.Analiza elementarna: obliczono: C 49,39 H 5,92 N 16,46 O 9,40 stwierdzono: C 49,49 H 6,01 N 16,18 O 9,59 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tia- zolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R8 sa jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja grupe Ci_3-alkilo^ wa, R8 oznacza atom wodoru lub grupe C2-C3-alki- lowa, Z oznacza atom siarki, n oznacza 2 lub 3, R* oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, m oznacza 1,. 2 lub 3, Q oznacza grupe o wzorze C=A, w którynr A oznacza grupe N-CN, grupe N-NO2, grupe CH-NO2, grupe N-SCfe-CiCa-alkilo- wa lub grupe N-S02-arylowa, w której rodnikiem arylowym jest grupa fenylowa, chlorowcofenylo- wa, Ci-C3-alkilofenylowa lub Ci-C3-alkoksyfenylo- wa, a B oznacza grupe o wzorze NRR§, w któ-15 130 626 16 rym R oznacza atom wodoru* grupe Ci-Cs-alkilowa, grupe C3-C6-cykloalkilometylowa, grupe hydroksy- -C£-C5-alkiilowa lub grupe Cg-Cs^cykloalkilowa albo grupe alkoksyalkilowa lub dwualkiloaminoalkilo- wa, w których to grupach calkowita liczba atomów wegla jest mniejsza niz 8, przy czym pomiedzy atomem azotu grupy NRR6 i atomem tlenu grupy alkoksyalkilowej lub atomem azotu grupy dwualki- loaminoalkilowej znajduje sie lancuch zawieraja¬ cy co najmniej 2 atomy wegla, a'R8 oznacza atom wodoru, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym L2 oznacza grupe odszczepiajaca sie o ogólnym wzorze YR4, w któ¬ rym Y oznacza atom tlenu lub siarki, a R4 ozna¬ cza grupe Ci-Cs-alkilowa, grupe -CH2-C2-C4-alke- nylowa lub grupe benzylowa, a R1, R2, R8, R5, n, Z, n i Q maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze NHRR8, w którym R i, Rfl maja wyzej podane znaczenie, po czym powstaly zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-metylo-N'-2{[2-(dwu- metyloaminometylo)-4-tiazolilo]metylotio}-etylqr2- -nitro-l,l-etenódwuamine lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli, zwiazek o wzorze 4, w którym R1 i R2 oznaczaja grupy metylowe, n oznacza 1, R8 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, Z oznacza atom siarki, n oznacza 2, a Q oznacza CH-N02, a L8 ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z amina o wzorze CH3NH2. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tia- zolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe Ci-C4-alki- lowa, R8 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-C4-al- kilowa, Z oznacza atom siarki, n oznacza 2 lub 3, Rl oznacza atom wodoru lub grupe Ci-C4-alkilowa, m oznacza 1, 2 lub 3, Q oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe C=A, w którym A oznacza grupe N-CN, grupe N-NO2, grupe CH-NO2, grupe N-SO2-C1-CU- -alkilowa lub grupe N-S02-arylowa, w której rod¬ nikiem arylowym jest grupa fenylowa, chlorowco- fenylowa, Ci-C4-alkilofenylowa lub Ci-C4-alkoksy- fenylowa, a B oznacza grupe o wzorze NRR8, w którym R i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe Ci-C5-alkilowa, grupe C3-C6- -cykloalkilometylowa, grupe hydroksy-C2-C5-alkilo- wa lub grupe Ca-Ce-cykloalkilowa albo grupe alko¬ ksyalkilowa lub dwualkiloaminoalkilowa, w któ¬ rych to grupach liczba atomów wegla jest mniej¬ sza niz 8, przy czym pomiedzy atomem azotu w grupie NRR8 i atomem tlenu w grupie alkoksyal¬ kilowej lub atomem azotu w grupie dwualkiloami- noalkilowej znajduje sie lancuch zawierajacy co najmniej 2 atomy wegla, z wyjatkiem przypadku gdy R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe Ci-Cs-alkilowa, R8 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-C^-alkilowa, Z oznacza atom siarki, n oznacza 2 lub 3, R5 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, m oznacza 1, 2 lub 3, Q oznacza grupe o wzór* C—A, w którym A oznacza grupe N-CN, grupe N-NO2, grupe CH-NO2, grupe N-SO2- -Ci-Ca-alkilowa lub grupe N-SOj-arylowa, w której rodnikiem arylowym jest grupa fenylowa, chlorow- cofenylowa, Ci-Ca-alkilofenylowa lub Ci-Cs-alko- ksylenylowa, a B oznacza grupe o wzorze NRR8, w którym R oznacza atom wodoru, grupe Ci_5- -alkilowa, grupe C3-C6^cykloalkilometylowa, grupe hydroksy-Ca-Cs-alkilowa lub grupe C-3-C6-cykloal- kilowa albo grupe alkoksyalkilowa lub dwualkilo¬ aminoalkilowa, w których to grupach, calkowita liczba atomów wegla jest mniejsza niz 8, przy czym pomiedzy atomem azotu grupy NRR8 i ato¬ mem tlenu grupy alkoksyalkilowej lub atomem azotu grupy dwualkiloaminoalkilowej znajduje sie lancuch zawierajacy co najmniej 2 atomy wegla, a R8 oznacza atom wodoru, a takze farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym .wzorze 4, w którym L2 oznacza grupe odszczepiajaca sie o ogól¬ nym wzorze YR4, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, a R4 oznacza grupe Ci-C5-alkilowa, gru¬ pe -CH2-G2-C4-alkenylowa lub grupe benzylowa, a R1, R2, R8 R5, n, Z, n i Q maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze NHRR8, w którym R i R8 maja wyzej podane znaczenie, po czym powstaly zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól. 10 15 20 25 30 35 40Ol -tozw *u- 6 jlozp ?aN-fsHH3) saHN-3-HN-"(;H3)-Z-JH30^ " 0VZ*H3O #'" ^NXS eH3-S-3-HN-"(?H3)-Z-^H3^4a H3-N?0 ?0N-H3-3-(sEH3) -ni\ ND-N °9 *°*M i ^a N0-N=3-z(SeH0) | xi £¦ vczAf I t/N-%dH3) :HN-TH3)-Z-?H31^ia £. IOZM N-(cdH3) ,1-&-HN-(2H0)-ZiH0-l=l-ca f .(OZAf e M H3-CT1 X) H cH3-HN-3-HN-"H33-S-2H3-3—NH N3-N 3-0 i i 0-3-3=0 I IOZM \ & a-5-HN(2H3)-Z-H3- N^(5HH3) ]|=iL 929 OCI PL PL PL PL PL PL