FI76570C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,4-disubstituerade tiazolderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,4-disubstituerade tiazolderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI76570C
FI76570C FI813058A FI813058A FI76570C FI 76570 C FI76570 C FI 76570C FI 813058 A FI813058 A FI 813058A FI 813058 A FI813058 A FI 813058A FI 76570 C FI76570 C FI 76570C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dimethylaminomethyl
methyl
ethyl
methylthio
thiazolyl
Prior art date
Application number
FI813058A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI76570B (fi
Inventor
Richard Paul Pioch
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22712591&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI76570(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of FI76570B publication Critical patent/FI76570B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI76570C publication Critical patent/FI76570C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 76570
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,4-disubsti-tuoitujen tiatsolijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee tiettyjä uusia tiatsolijoh-5 dannaisia, joiden on todettu olevan tehokkaita histamiini ^-reseptorin vasta-aineita, ja jotka ovat sen vuoksi käyttökelpoisia hoidettaessa itsesulatushaavaumia (ulcus pepticura).
Tuloksekkain tähän saakka kehitetyistä H^antagonis-10 teista on imidatsoli-johdannainen simetidiini: N-syaano-N1-metyyli-N1'-12-(L(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli/tio)etyyli/guanidiini, joka on esitettävissä rakennekaavan
N-CN
15 HN-|-CH2-S-C2H4-NH-C-NH-CH3 HC C-CH- \ / 3
N
muodossa, katso esim. Brit. J. Pharmacol. 53, 435 p (1975). 20 Tällä yhdisteellä on saavutettu suuria menestyksiä hoidettaessa mahahaavaa ihmisillä.
Nyt on havaittu, että tiatsolijohdannaiset, joiden kaava (I) on: 25 H-1 | CH2-S-(CH2)2NH-Q-NHCH3 sv T /CH, (I) CH9—N.
ch3 30 N-CN CH-N0o jossa Q on -C- tai -C- , ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat erityisen tehokkaita ^-reseptorin vasta-aineita. Kaavan I mukaisia tiatsolijohdannai-35 siä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että 2 76570 a) amiinin, jonka kaava on H"| - I ch2-s- «) 2-nh2
5 S
i
CH~-N
ch3 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on L1QNHCH·, 1 3 jossa L on poistuva ryhmä, tai 10 b) yhdisteen, jonka kaava on H | p CH2-S-(CH2)2-NH-Q-l2
S . N
15 ch,-n^ 3 N:h3 2 jossa L on poistuva ryhmä, annetaan reagoida CH^NH^n kanssa, tai c) yhdiste, jonka kaava on 20 o
H ^ ^CH„LJ
ϊ—Γ 2
S , N
Ύ' ^Η3 CH,“N.
CH0 25 3 3 jossa L on helposti poistuva ryhmä, kondensoidaan tiolin kanssa, jonka kaava on hs(ch2)2-nh-q-nhch3, 30 ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Menetelmävaihtoehdossa a) poistuva ryhmä on edullisesti C.^ 5-alkyylitio, bentsyylitio tai C2_4-alkenyyli-35 etyylitio. Reaktio tulisi suorittaa polaarisessa liuotti-messa, kuten vedessä, C1_4-alkanolissa tai asetonitriilis-sä, edullisesti lämpötilassa 20 - 100°C ja edullisimmin 3 76570 lämpötilassa 40 - 50°C.
2
Menetelmävaihtoehdossa b) poistuva ryhmä L on 4 edullisesti sellainen, jonka kaava on YR , jossa Y on 4 happi tai rikki ja R on _,.-alkyyli, -CH2-C2_4-alkenyyli 5 tai bentsyyli. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa 20 - 100°C polaarisessa liuottimessa, kuten vedessä tai C. .-alkanolissa.
1-4 3
Menetelmävaihtoehdossa c) L on helposti poistuva ryhmä, kuten halogeeni, edullisesti kloori, esteri, esim.
10 tosyylioksi, brosyylioksi tai mesyylioksi, tai hydroksi. Reaktiossa ei tarvitse käyttää liuotinta ja reaktio voidaan suorittaa 60 - 130°C:ssa, edullisesti 90 - 100°C:ssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat ne, jotka on johdettu 15 epäorgaanisista hapoista, kuten kloorivetyhaposta, fosfo- rihaposta, rikkihaposta, bromivetyhaposta, jodivetyhaposta, fosforihaposta ja vastaavista, samoin kuin suolat, jotka on johdettu orgaanisista hapoista, kuten alifaattisista mono- ja dikarboksyylihapoista, fenyyli-substituoiduista 20 alkaanihapoista, hydroksialkaanihapoista ja alkaanidikar- boksyylihapoista, aromaattisista hapoista, alifaattisista ja aromaattisista sulfonihapoista jne. Sellaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen piiriin sisältyvät siten sulfaatti-, pyrosulfaatti-, vetysulfaatti-, sulfiit-25 ti-, vetysulfiitti-, nitraatti-, fosfaatti-, monovetyfos- faatti-, divetyfosfaatti-, metafosfaatti-, pyrofosfaatti-, kloridi-, bromidi-, jodidi-, fluoridi-, asetaatti-, pro-pionaatti-, dekanoaatti-, kaprylaatti-, akrylaatti-, for-miaatti-, isobutyraatti-, kapraatti-, heptanoaatti-, pro-30 piolaatti-, oksalaatti-, malonaatti-, sukkinaatti-, sube- raatti-, sebakaatti-, fumaraatti-, maleaatti-, mandelaatti-, butiini-1,4-dioaatti-, heksiini-1,6-dioaatti-, bensoaatti-, klooribentsoaatti-, metyylibentsoaatti-, dinitrobentsoaat-ti-, hydroksibentsoaatti-, metoksibentsoaatti-, ftalaatti-, 35 tereftalaatti-, benseenisulfonaatti-, tolueenisulfonaatti-, klooribenseenisulfonaatti-, ksyleenisulfonaatti-, fenyyli- 4 76570 asetaatti-, fenyylipropionaatti-, fenyylibutyraatti-, sitraatti-, laktaatti-,/^ -hydroksibutyraatti-, glykolaat-ti-, malaatti-, tartraatti-, metaanisulfonaatti-, propaa-nisulfonaatti-/ naftaleeni-1-sulfonaatti-, naftaleeni-2-5 sulfonaattisuolat ja näiden kaltaiset suolat.
Edellä kuvatussa menetelmävaihtoehdossa a) käytettävä lähtöaine valmistetaan mukavasti 2-/.(2-aminoalkyyli-4-tiatsolyyli)metoksi- tai metyylitiq7alkyyliamiinista reaktiokaaviossa A kuvatulla tavalla.
1 0
Reaktiokaavio A
CH1 § li , ^/N-CH2-C-RH2*HX Br-CH2-C0-C02alk CH3 (II) 15 \l· H | C02alk 20 S\ / Γ /CH3
(III) CH -N
Xch3
25 ^ LiBEt3H
h-^=|-ch2oh N/" 30 ^ /CH3
(IV) CH„-N
^ch3 HBr HS-(CH,)9-NH9 Ψ 35 H -*.*= .-CH2-S-(CH2) 2-NH2 v (Va) I /CH3
CH„-N
2 \Ch3 5 76570
Edellä esitetyssä reaktiokaaviossa alk on sopivasti metyyli tai etyyli.
Edellä esitetyn menetelmän mukaisesti aminoalkyyli-tioasetamidin happoadditiosuolan annetaan reagoida y^-bro-5 mi-c^-ketoesterin (II) kuten esimerkiksi etyylibromipyru- vaatin kanssa, jolloin saadaan alkyyli(metyyli tai etyyli) 2-(aminoalkyyli)-4-tiatsolikarboksylaattia (III). Pelkistämällä tämä esteri sopivalla hydridi-pelkistysai-neella kuten litiumtrietyyliboorihydridillä, litiumalumi-10 niumhydridillä, natriumboorihydridillä, di-isobutyylialu- miniumhydridillä ja näiden kaltaisilla yhdisteillä, saadaan vastaavaa hydroksimetyyli-yhdistettä (IV). Annettaessa 4-hydroksimetyylitiatsolin reagoida kysteamiinin kanssa hapon läsnäollessa saadaan suoraan 2-/72-aminoalkyyli-15 4-tiatsolyyli)metyylitio/etyyliamiinia (Va).
Reaktiokaaviossa A esitetyssä menetelmässä, siirryttäessä yhdisteestä IV yhdisteeseen V, hydroksimetyyliryh-män voidaan antaa reagoida, esim. tionyylikloridin kanssa, jolloin saadaan 4-kloorimetyylitiatsolia, ja tämän 20 yhdisteen annetaan reagoida määrätyn merkaptoetyyliamii- nin natriumsuolan kanssa. Itse asiassa kloorimetyyli-si-vuketjussa olevan kloorin asemesta tällöin voidaan käyttää mitä tahansa tavallista poistuvaa ryhmää (ryhmää, joka on nukleofiiliselle syrjäytymiselle altis), mukaan 25 luettuina esim. p-tosyylioksi, mesyylioksi (metaanisulfo- nyylioksi), bromi, jodi ja näiden kaltaiset ryhmät.
Vaihtoehtoisesti 4-kloorimetyylitiatsoli-hydro-kloridi (tai muu sopiva happoadditiosuola) voidaan kon-densoida merkaptoetyyliamiinisuolan kuten hydrokloridi-30 suolan kanssa, jolloin saadaan haluttua primääristä amii nia.
Reaktiokaaviossa A esitetty substituoitu aminotio-asetamidihalogeenivety, jonka kaava on
CHo S
,, H 0 35 N-CH„-C-NH-·ΗΧ /2 2 CH3 6 76570 on tunnettu yhdiste, ja se voidaan valmistaa menetelmällä, jota on selostettu artikkelissa J. Org. Chem., (Russia), 6, 884 (1970).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan 5 kuvata seuraavassa esitetyillä reaktiokaavioilla B ja C.
Reaktiokaavio B
,0 -TCH2-S-(CH2»2-NH2 r ^CH, IfH-CH3 (Va) CH2"N\ \ CH3-S-C=CH-N02 CH3 N.
15 / NH-CH-, \ /„ 1 3 \ / CH3-S-C=N-CN \ ./ N-CN \ _ ^ Il \ H f-----1 CH2-S-(CH2)2-NH-C-NHCH3 \ 20 N/ \
CH0-N J
2 CH-NO- (VT ai ”3 II 2 ' ' h ·»=—|-ch2-s-(ch2)2-nh-c-nhch3
S N
2 5 ^CH3 CH--N (Vila)
Vch3
Reaktiokaavion B mukaisesti lähtöaineena käytettävän primäärisen amiinin annetaan reagoida esim. N-metyyli-1-30 metyylitio-2-nitroeteeniamiinin kanssa. Reaktion aikana metyylimerkaptaanin elementit katoavat ja haluttuna lopputuotteena (Vila) on N-2-/[i2-aminoalkyyli-4-tiatsolyyli) metyylitio7etyyli-N’-metyyli-2-nitro-1,1-eteenidiamiini. Samalla tavalla primäärisen amiinin (Va) voidaan antaa 35 reagoida S-metyyli-N-metyyli-N1-syanoisotiourean kanssa, jolloin muodostuu haluttua tuotetta (Via) N-metyyli-N’- 2-1(2-aminoalkyyli-4-tiatsolyyli)metyylitio7-etyyli-N1'-syanoguanidiinia.
7 76570
Reaktiokaavio C H -«.r=^r.-CH2-S- (CH2) 2-NH2 sy" 5 ' ^CH3 \ 3 (V) CH,-N J \ * \ pu N.
3 X (CH3S)2-C=CH-N02 (CH3S)2-C=N-CN Nv (Villa)
(Villa) N-CN
10 H -t-—^r»-CH2-S-(CH2) 2-NH-i!:-S-CH3 \ O^-CH
S H ^==r»-CH2 -S-(CH2) 2-NH-C-S-CH3
V S /N
(VIII) .CH-, CH_-N J CH.
XH, CH -N. (IX) *1 C ^ ^ X pp i NH2CH3 N-CN 3 Η ?---ψ- CH2-S-(CH2) 2-ΝΗ-ί-ΝΗ-ΟΗ3 ’
s v/N
^CH-i
20 CH -N^ V
XH,
3 02N-CH
(VI) H-^=y-€H2~S-(CH2) 2-NH-C-NHCH3
svN
25 cI-<CH3 3 (VII)
Reaktiokaavion C mukaisesti tiatsolilähtöaineen (V) annetaan reagoida esim. 1,1-bis-metyylitio-2-nitro-etylee-nin kanssa, jolloin saadaan N-2-£(2-aminoalkyyli-4-tiatso- 30 lyyli)metyylitiq7etyyli-1-amino-1-metyylitio-2-nitro- etyleeniamiinia.
Reaktiokaavion C mukaisesti metyylimerkaptoyhdisteen VIII tai IX reagoidessa primäärisen metyyliamiinin kanssa saadaan haluttua tuotetta. Esimerkiksi dimetyylisyanodi- 35 tioimidokarbonaatti reagoi tiatsolyylimetyylitioetyyli- amiinin kanssa, jolloin muodostuu N-2-/.”(2-aminometyyli-4-tiatsolyyli)-metyylitiq/etyyli-S-metyyli-N1-syanopseu-dotioureaa. Tämän yhdisteen reagoidessa primäärisen 8 76570 metyyliamiinin kanssa, saadaan jälleen haluttua tuotetta VI.
Siirryttäessä yhdisteestä V yhdisteeseen IX, 1,1-bis-metyylimerkapto-2-nitroetyleenin asemesta voidaan käyt-5 tää 1-metyylisulfinyyli-1-metyylimerkapto-2-nitroetylee- niä, jolloin saadaan samaa välituotetta, sillä metyylisulf inyyliryhmä korvautuu ensisijaisesti metyylimerkap-toryhmäksi.
Edellä esitettyä menetelmää noudatettaessa, tietyis-10 sä tapauksissa, voidaan käyttää kaavan Villa kaltaista reagenssia, jossa OCHj-ryhmä korvaa ryhmän SCH^. Tämä metoksiryhmä korvataan metyyliamiinilla, kuten edellä kuvattu S-CH^-ryhmä. Tällöin soidaan käyttää esim. yhdistettä, jonka kaava on (CH^O)2~C=A, jossa A on N-CN.
15 Alan asiantuntijalle on selvää, että kaavan I mu kaiset guanidiinit ja eteenidiamiinit voivat esiintyä lukuisina tautomeerisinä muotoina. On täysin ymmärrettävää, että kussakin tapauksessa, vaikkakin on saatettu kuvata ainoastaan yhtä tautomeerimuotoa, keksintö kattaa 20 kaikki muutkin tautomeerimuodot.
Tätä keksintöä valaistaan edelleen seuraavin keksintöä rajoittamattomin esimerkein.
Esimerkki 1
Etyyli-2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsoli-25 karboksylaatin valmistus
Valmistettiin reaktioseos, jossa oli 15,5 g dimetyyliaminotioasetamidihydrokloridia, 20,5 g etyyli -bromi pyruvaattia ja 100 ml etanolia. Reaktioseosta lämmitettiin kiehumislämpötilassa noin neljä tuntia, 30 minkä ajan jälkeen liuotin poistettiin vakuumissa pyörivässä haihduttimessa. Jäännös , joka sisälsi edellä mainitussa reaktiossa muodostunutta etyyli-2-(dimetyyliaminometyyli) -4-tiatsolikarboksylaattia, liuotettiin eetterin ja veden seokseen. Vesikerros erotettiin 9 76570
Eetterikerros uutettiin saman tilavuisella vesimäärällä ja heitettiin sitten pois. Molemmat vesikerrokset yhdistettiin ja pestiin eetterillä. Eetterikerros heitettiin taas pois ja vesikerros jäähdytettiin noin 0-5°C:n 5 lämpötilaan. Lisättiin kiinteätä kaliumkarbonaattia kunnes vesikerros antoi lakmusta vastaan emäksisen reaktion. Erottui öljyä, joka sisälsi vapaata etyyli- 2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolikarboksylaatti-emäs-tä. öljymäinen kerros uutettiin eetterillä ja eette-10 riuute erotettiin ja kuivattiin. Eetteri poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Saatu jäännös puhdistettiin gradientti-suurpaine-nestekromatograafisesti sili-kageelillä käyttämällä tolueeni-etyyliasetaatti-elu-enttia. Nain saadun etyyli-2-(dimetyyliaminometyyli)-4-15 tiatsolikarboksylaatin fysikaaliset ominaisuudet olivat seuraavat:
Analyysi , laskettu : C , 50 ,45 ; H , 6,59; N , 13 ,07 · S , 14 ,96 ; saatu; C, 50,13; H, 6,39; N, 12,89; S, 15,04.
NMR-spektri CDCl^sssa (sisäinen standardi TMS) 20 antoi seuraavat signaalit; (<?) ; 1,43 (tripletti , 3H) , 2,40 (singletti , 6H) , 3,87 (singletti, 2H) , 4,47 (kvartetti, 2H) , 8,20 (singletti, 1H) .
Esimerkki 2 2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolimetanolin 25 valmistus
Valmistettiin liuos, jossa oli 12,5 g etyyli-2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolikarboksylaattia liuotettuna noin 35 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, ja sen jälkeen se jäähdytettiin typpiatmosfäärin suojaama-30 na noin 0°C:seen. Lisättiin tiputtamalla ja pitämällä lämpötila rajoissa 0-5cC, noin 130 ml 1-molaarista litiumtrietyyliboorihydridin THF-liuosta. Reaktioseos-ta sekoitettiin noin kaksi tuntia, minkä jälkeen lisättiin 36 ml 6-norm. kloorivetyhapon vesiliuosta pitä-35 maila lämpötila rajoissa -3-0°C. Haihtuvat aineosat poistettiin vakuumissa pyörivässä haihduttimessa.
Saatuun jäännökseen lisättiin vettä ja haihtuvat aine- 10 76570 osat poistettiin uudelleen. Jäännökseen lisättiin jälleen vettä ja vesiseos uutettiin useaan kertaan eetterillä. Eetteriuutteet erotettiin ja hävitettiin. Sen jälkeen vesiliuos jäähdytettiin ja tehtiin emäk-5 siseksi lisäämällä kiinteätä kaliumkarbonaattia. Saatu alkalinen vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla.
2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolimetanoli erottui, koska se ei liuennut emäksiseen liuokseen, ja uutettiin usealla etyyliasetaatti-erällä. Etyyliasetaatti-10 uutteet yhdistettiin, ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin. Etyyliasetaatti poistettiin haihduttamalla. Jäännös sisälsi ruskeata öljyä, jonka paino oli noin 7 ,7 g ja se oli edellä esitetyssä reaktiossa muo-15 dostunutta 2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolimeta- nolia, jonka fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet olivat seuraavat.
Analyysi, laskettu: C, 48,81; H, 7,02; N, 15,26; saatu: C, 48,71; H, 6,77; N, 15,85.
20 NMR-spektri CDCl^ssa (sisäinen standardi TMS) antoi seuraavat signaalit: (i): 2,33 (singletti, 6H); 3,74 (singletti, 2H) ; 4,32 (singletti, 1H) , 4,72 (singletti, 2H), 7,15 (singletti, 1H).
Kiehumispiste = 102°C/0 ,5 torria.
25 Vaihtoehtoisena menetelmänä 2 ,14 g etyyli-2-di- metyyliaminometyyli-4-tiatsolikarboksylaattia ja 0,38 g natriumboorihydridiä lämmitettiin 20 mlrssa isopropanolia kiehumislämpötilassa sekoittaen noin 14 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, ja lisättiin varovaises-30 ti 2 ml vettä ja sen jälkeen 4 ml 5-norm. kloorivetyha-pon vesiliuosta. Haihtuvat aineosat poistettiin haihduttamalla. Lisättiin metanolia (10 ml) ja seosta lämmitettiin kiehumislämpötilassa noin tunnin ajan. Metanoli poistettiin haihduttamalla ja jäljelle jääneitä kiin- 11 76570 teitä aineita uutettiin vesihauteella lämmittäen 10 ml: ssa isopropanolia. Isopropanoliliuos erotettiin de-5 kantoimalla ja kiinteät ainekset uutettiin uudel leen 10 ml:11a isopropanolia. Iospropanoliliuokset ja uutteet yhdistettiin ja yhdistetty liuos suodatettiin kuumana liukenemattoman aineksen poistamiseksi. Suodos jäähdytettiin ja ilmaantui kiteistä kiinteätä ainetta, 10 joka erotettiin ja otettiin talteen suodattamalla: kiteyttämällä suodatinkakku uudelleen isopropanolista saatiin 1,73 g 2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolime-tanoli-hydrokloridia, joka suli 153-154°C:ssa.
Analyysi; laskettu: C, 40 ,28; H, 6,28; Cl, 16,99; N,13,42; 15 saatu C,40,38; H, 5,04; Cl, 17,24; N, 13,12.
Tämän esimerkin menetelmällä valmistetut meta-nolit ovat muutettavissa helposti vastaaviksi tiatsoli-metyyliklorideiksi seuraavan menetelmän mukaisesti: Valmistettiin suspensio 1,05 g:sta 2 -(dimetyyliamino-20 metyyli)-4-tiatsoli-metanoli-hydrokloridia ja 15 mljsta kloroformia. Lisättiin tionyylikloridia (2,50 g) ja saatua seosta sekoitettiin kiehumislämpötilassa noin 2,75 tuntia. Haihduttamalla poistettiin kaikki haihtuvat aineosat, ylimääräinen tionyylikloridi mu-25 kaan lukien. Jäännös suspendoitiin kloroformiin ja klo roformi poistettiin haihduttamalla. Jäännös kiteytettiin sitten uudelleen metanoli-etyyliasetaatti-liuotin-seoksesta, jolloin saatiin 2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolyylimetyylikloridi-hydrokloridia, joka su-30 li 136-8°C:ssa.
Analyysi, laskettu: C, 37,01; H, 5,32; Cl, 31,21; N, 12,33; saatu: C, 37,13; H, 5,06; Cl, 31,41; N, 12,36.
76570
Esimerkki 3 2-(/2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolyyli/-metyylitio)etyyliamiinin valmistus Valmistettiin reaktioseos, jossa oli 18,8 g 5 2-dimetyyliaminometyyli-4-tiatsolimetanolia, 12,8 g 2-aminoetaanitioli-hydrokloridia (kysteamiinihydroklo-ridia) ja 160 ml 48 %:ista bromivedyn vesiliuosta. Reak-tioseosta sekoitettiin noin 11 tuntia noin 100°C:ssa. Haihtuvat aineosat poistettiin vakuumissa pyörivässä 10 haihduttimessa. Lisättiin vettä ja haihtuvat ainekset poistettiin uudelleen haihduttamalla. Saatu jäännös, joka sisälsi edellä esitetyssä reaktiossa muodostuneen 2-/(2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolyyli/metyylitio)-etyyliamiini-trihydrobromidin, liuotettiin etanoliin.
15 Etanoli haihdutettiin pois ja saatu jäännös liuotettiin uudelleen etanoliin. Haihduttamalla etanoli pois saatiin hygroskooppista jäännöstä, joka kiteytettiin uudelleen metanoli-etyyliasetaatti-liuotinseoksesta.
Näin valmistetun 2-/(2-(dimetyyliaminometyyli)-4-20 tiatsolyyli/-metyylitio)etyyliamiini-trihydrobromidin fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet olivat seuraa-vat:
Analyysi, laskettu: C, 22 ,80; H, 4,25; Br , 50 ,56; N, 8,86; S , 13 ,53 ; 25 saatu: C, 23 ,02; H, 4,31; Br, 50 ,64; N, 50,64 ; N, 8,80; S,13,6G. NMR-spektri DMS0dg:ssa (sisäinen standardi TMS) antoi seuraavat signaalit (<£) : 2,55-3,2 (multipletti, 4H) , 2,84 (singletti, 6H) , 3,92 (singletti, 2H) , 4,74 30 (singletti, 2H) , 7,2-7,7 (leveä, 1H) , 7,94 (singletti, 1H) , 7,92 (leveä, 3H) , 10,22 (leveä, 1H) .
Edellä mainittua primääristä amiinia voidaan valmistaa vaihtoehtoisella menetelmällä, johon sisältyy 2-dimetyyliaminoalkyyli-4-isotiatsolyylimetyylikloridi-35 additiosuolan kondensointi kysteamiinin happoadditiosuo-lan kanssa.
13 76570 Tämä vaihtoehtoinen menetelmä on esitetty alla.
2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolyylimetyyli-kloridi-hydrokloridia (1,92 g) ja systeamiini-hydro-kloridia (0,96 g) sekoitettiin huolellisesti keskenään 5 ja seos lämmitettiin hitaasti vedettömissä olosuhteissa noin 100°C:seen tunnin kuluessa. Reaktioseosta lämmitettiin sitten välillä 104-110°C 6 tunnin ajan, jona aikana reaktio oli tapahtunut pääasiallisesti loppuun, ohutkerroskromatograafisesti määritettynä /etanoli-10 NH^OH (om.p. 0,88) 95;5/. Reaktioseos jäähdytettiin ja jäähdytetty sulate liuotettiin minimimäärään vettä. Liuos siirrettiin pyörivään haihduttimeen ja vesi poistettiin. Saatu jäännös muuttui kiinteäksi ja kiinteä aine kiteytettiin uudelleen metanoli-etyyliasetaatti-15 liuotinseoksesta. Näin valmistetut hygroskooppiset 2-(/2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolyyli/metyylitio)-etyyliamiini-trihydrokloridi-kiteet sulivat HCl:n vapautuessa noin 165-72°C:ssa.
Analyysi, laskettu: C, 31,72; H, 5,91; Cl, 31,21; 20 N, 12,33; S, 18,82; saatu: C, 31,63; H, 6,15; Cl, 31,34; N, 12,62; S, 18,62.
Esimerkki 4 N-metyyli-N'-2-(/2-(dimetyyliaminometyyli)-4-25 tiatsolyyli/metyylitio)etyyli-N"-syanoguani- diinin valmistus
Valmistettiin liuos, jossa oli 3,07 g dimetyyli-s yanoditioimidokarbonaattia ja 35 ml etanolia. Ensimmäiseen liuokseen lisättiin tiputtamalla ja sekoittaen 30 noin 1,5 tunnin kuluessa toinen liuos, jossa oli 4,62 g 2-(/2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolyyli/metyylitio)-etyyliamiinia 50 ml:ssa etanolia. Saatua reaktioseosta sekoitettiin vielä 20 tuntia, minkä jälkeen haihtuvat aineosat poistettiin pyörivässä haihduttimessa. Kroma-35 tografoimalla jäännös silikageelillä gradienttieluoin- 14 76570 tia käyttäen ja käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia/ joka sisälsi enenevin määrin metanolia, saatiin fraktioita , jotka sisälsivät edellä esitetyssä reaktiossa muodostunutta metyyli-N-2-//2-(dimetyyliaminometyyli)-5 4-tiatsolyyli/metyylitio)etyyli-N'-sy anokarbamidotio- aattia. Nämä fraktiot yhdistettiin ja liuotin poistettiin yhdistetyistä fraktioista pyörivässä haihduttimessa. Jäännös painoi 4,8 g ja, hiilitetrakloridista uudelleen kiteyttämisen jälkeen, se suli noin 75-77°C:ssa. 10 Analyysi, laskettu: C, 43 ,74 ; H, 5,81· N, 21 ,25 ;S,29 ,19 ; saatu: C, 43,46; H, 5,71; N, 20,98; S, 29,15.
2,52 g edellä mainittua tioesteriä liuotettiin 12 ml saan metanolia. Lisättiin sekoittaen 30 ml 35 %:ista (paino-%) metyyliamiinin etanoliliuosta. Viiden tunnin 15 kuluttua liuotin ja ylimääräinen amiini poistettiin haihduttamalla pyörivässä haihduttimessa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä gradient-tieluointia käyttäen ja käyttämällä eluenttina etyyli-asetaatti-metanoli-liuotinta. Fraktiot, jotka sisälsi-20 vät edellä esitetyssä reaktiossa muodostunutta N-me- tyyli-N1-2-(/2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolyyli)/-metyylitio)etyyli-N"-sya noguanidiinia, yhdistettiin, jolloin liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 1,86 g lasimaista jäännöstä.
25 Analyysi, laskettu: C, 46,13; H, 6,45; N, 26,90; saatu: C, 46,43; H, 6,39; N, 26,85.
NMR-spektri CDCl^ssa (sisäinen standardi TMS) antoi seuraavat signaalit (tf): 2,34 (singletti, 6H) ; 2,72 (tripletti, 2H) ; 2,84 (dubletti, 3H) ; 3,42 30 (multipletti, 2H) ; 3,74 (singletti, 2H) , 3,82 (singletti, 2H) ; 6,08 (multipletti, 1H) ; 6,22 (multipletti, 1H) , 7,10 (singletti, 1H) .
is 76570
Esimerkki JS
N-2-(/2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolyyli/-metyylitio)etyyli-N'-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiinin valmistus 5 2 -(/2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolyyli)/me- tyylitio)etyyliamiini-trihydrobromidi-erä, joka oli valmistettu esimerkin 3 menetelmällä 50 grammasta 2-(di-metyyliaminometyyli)-4-tiatsolyylimetanolia, liuotettiin 150 ml:aan vettä. Siihen lisättiin varovaisesti 10 liuos, jossa oli 125 g kaliumkarbonaattia ja 150 ml vet tä. Vesi poistettiin haihduttamalla tyhjössä. Saatua alkalista jäännöstä trituroitiin etanolin ja isopropanolin kanssa ja alkanoli poistettiin siitä haihduttamalla. Saatu jäännös uutettiin useaan kertaan kuumalla isopro-15 panolilla ja isopropanoliuutteet suodatettiin epäorgaanisten suolojen poistamiseksi. Haihduttamalla liuotin suodoksesta saatiin jäännöstä, joka liuotettiin kloroformiin ja suodatettiin. Kloroformi poistettiin suodoksesta pyörivää haihdutinta käyttäen. Saatu jään-20 nös, joka sisälsi vapaan 2-(/2-(dimetyyliaminometyyli)- 4-tiatsolyyli/metyylitio)etyyliamiini-emäksen, liuotettiin 250 ml:aan vettä. Tämä liuos lisättiin 50°C:ssa sekoitettuun suspensioon, jossa oli 40,7 g N-metyyli-1-metyylitio-2-nitroetyleeniamiinia (valmistettu belgia-25 laisen patentin 859,388 menetelmän mukaisesti). Liuos ta sekoitettiin lisäyksen päätyttyä samassa lämpötilassa noin 4 tuntia. Sen jälkeen poistettiin vesi haihduttamalla tyhjössä pyörivässä haihduttimessa. Saatu jäännös liuotettiin etanoliin ja liuotin poistettiin haih-30 duttamalla. Jäännös kiteytettiin etanoli-asetonitriili- liuotinseoksesta ja kiteytettiin uudelleen etanoli-etyyliasetaatti-liuotinseoksesta, jolloin saatiin 49,5 g N-metyyli-N*-2-(/2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatso-lyyli/metyylitio)-etyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiinia, 35 joka suli noin 130-132°C:ssa.
16 76570
Analyysi, laskettu: C, 43,48; H, 6,39; N, 21,13; 0 , 9 ,65 ; saatu: C, 43 ,66 ; H, 6,40; N, 21,14; 0, 9,46.
NMR-spektri CDCl^ssa (sisäinen standardi TMS) 5 antoi seuraavat signaalit (<f) : 2,24 (singletti, 6H) , 2,68 (tripletti, 2H) , 2,74 (singletti, 3H) , 3,34 (multipletti, 2H) , 3,70 (singletti, 2H) , 4,84 (singletti, 2H) , 6,46 (singletti, 1H) , 7,16 (leveä, 1H) , 7,40 (singletti, 1H) , 9,96 (leveä, 1H) .
10 Esimerkki 6 N"2“{Z2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolyyli/me-tyylitioJetyyli-N'-metyyli-2-nitro-1,1-eteenidiamiinin valmistus 2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolyylimetyyliklo-•jtj ridi hydrokloridiliuokseen (2,07 g) 150 ml:ssa kuivaa eta nolia lisättiin N-(2-merkaptoetyyli)-N1-metyyli-2-nitro- 1,1-eteenidiamiinia (1,615 g). Sekoitettuun seokseen lisättiin typpi-ilmakehässä huoneenlämpötilassa 2,5 tunnin aikana natrium- (0,42 g) etanoli - (75 ml) liuosta. Saa-2q tua reaktioseosta sekoitettiin 15 tunnin ajan ja haihtu vat komponentit haihdutettiin pois. Jäännöstä sekoitettiin metyleenikloridin (50 ml) ja veden (3 ml) kanssa. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin kolme kertaa yhden milli-litran vesiannoksilla ja lopuksi kyllästetyllä natrium-2!_ kloridiliuoksella. Liuos kuivattiin Na2S04:lla ja MgS04: 11a. Liuotin poistettiin pyöröhaihduttimessa ja jäännös kromatografioitiin käyttäen korkeapaineista nestekromato-grafiaa. Sopivat fraktiot, jotka oli määritelty ohutlevy-kromatografisesti, yhdistettiin ja puhdistettiin liuotti-mesta. Jäännös kiteytettiin etanolista ja sitten etanolin ja etyyliasetaatin seoksesta. Saatiin 180 mg ruskeita kiteitä, sulamispiste 128,5-131°C.
Laskettu ^ 2^2^5^2 !^e: 43,48; h, 6,39; N, 21,13.
Saatu: C, 43,57; H, 6,55; N, 20,84.
__ Analyyttinen HPLC, käyttäen vertailukohteena esimerkin 5 35 mukaisella menetelmällä valmistettua yhdistettä, osoittaa valmistetun yhdisteen olevan yli 99,4 %:sesti puhdas.
17 76570
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita H2-reseptori-antagonisteja ja täten haavaumia ehkäiseviä aineita* H2-reseptorien suhdetta nisäkkään mahahappoeritykseen on selostettu artik-5 kelissä Black ym., Nature, 236, 385 (1972).
H2-reseptorin salpausvaikutuksen määrittämiseen on käytetty seuraavaa koetta. Albino-naarasrotille annettiin estronia 24 tuntia ennen kokeen aloittamista. Rotat tapettiin ja niistä poistettiin kohdun 10 hornit ja suspendoitiin ympäristön lämpötiloissa eristettyihin elinhauteisiin, jotka sisälsivät De Jalon'in liuosta. Tasapainon saavuttamisen jälkeen kohtusuika-leita käsitellään 50 millimoolisella kaliumkloridi-vesiliuoksella, joka aiheuttaa pysyvän kontraktion.
15 Kun kohtu on näin kutistettuna, histamiini aiheuttaa annoksesta riippuvan H2-reseptori-välitteisen rentoutumisen. Kunkin kudoksen osalta piirretään kontrolli-annos -vaste-käyrä histamiinin suhteen. Sen jälkeen kun kontrolli-annos-vaste-käyrä on saatu ja histamiini 20 huuhdeltu perusteellisesti pois, kutakin antagonistia (tämän keksinnön yhdistettä) lisätään 30 minuutin ajak--5 si 10 -molaarisin konsentraatioin. Sitten kohtusui-kaleet kutistetaan kaliumkloridin vesiliuoksella antagonistin läsnäollessa ja saadaan toinen annos-vaste-25 käyrä histamiinin suhteen. Kilpailevan antagonistin läsnäollessa annos-vaste-käyrä histamiinin suhteen siirtyy samansuuntaisesti oikealle siten, että maksimin alentumista kontrollikäyrän suhteen ei tapahdu. Annos-suhde (DR) kunkin antagonisti-konsentraation osalta 30 lasketaan jakamalla histamiinin ED^q kilpailevan antagonistin läsnäollessa histamiinin kontrolli-ED^q:llä.
18 76570
Antagonistin dissosiaatiovakio (K_.) lasketaan annos-
O
suhteista seuraavan yhtälön mukaisesti:
Kg = /antagonisti//(DR-1)
Sisäisenä standardina on simetidiiniä.
5 Edellä mainitussa kokeessa, joka suoritettiin käyttämällä N-metyyli-N'-2-(/2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolyyli/metyylitio)etyyli-2-nitro-l,1-eteenidi-amiinia, saadut tulokset osoittivat, että yhdisteen affiniteetti -reseptorin suhteen oli suunnilleen 11 10 kertaa suurempi kuin simetidiinin. N-metyyli-N'-2-(/2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolyyli/metyylitio)etyy-li-N”-syaanoguanidiinin affiniteetti oli noin 1,5 kertaa suurempi kuin simetidiinin. Edellisen yhdisteen Kg-arvon nanomolaarisen konsentraation todettiin ole-15 van 87 , vastaavan Kg-arvon ollessa simetidiinin osalta 871, mikä osoitti suhteellisen affiniteetin olevan noin 10:1 Schild*in käyrää käytettäessä.
Toisessa -reseptorin salpausvaikutuksen kokeessa käytetään eristettyä härkäsammakon mahan limakalvoa, 20 katso Warrick and Lin, Communications in Chem. Pathology and Pharmacology, 13, 149 (1976). Koe suorietaan seuraavalla tavalla: Härkäsammakon (Rana catesbeiana) mahan limakalvo irroitetaan mahan lihaksistosta ja sijoitetaan kahden Lucite-polymeeristä valmistetun 25 Ussingin kammion väliin. Kammiot täytetään sammakko-
Ringer-liuoksella ja hapon erittymistä kiihotetaan lisäämällä histamiinia limakalvon herapuolelle loppu- -5 konsentraation ollessa 10 moolia/1. Happotuotos tit- rataan automaattisesti pH-arvoa 4,5 vastaavaksi. Sen -5 30 jälkeen kun histamiinin konsentraatiota 10 moolia/1 vastaava vakaana pysyvä vaste on saatu varmistetuksi, antagonistia (tämän keksinnön yhdistettä) lisätään herapuolen kammioon ja tallennetaan kunkin H2~antago-nisti-konsentraation aiheuttama maksimi-estymä. Annos-35 vaste-käyrästä lasketaan lääkeaineen ED(.q. Kunkin tun- 19 76570 temattoman antagonistin suhteellinen teho lasketaan jakamalla simetidiinin ED^^-arvo kyseisen lääkeaineen EDgQ-arvolla. N-metyyli-N'-2-(/2-(dimetyyliami-nometyyli)-4-tiatsolyyli/metyylitio)etyyli-2-nitro-l ,1-5 eteenidiamiinin suhteellinen teho oli 17,78, vastaa van arvon ollessa 1,0 simetidiinin osalta.
In vivo-kokeessa lääkeaineiden erityksenvastai-sen vaikutuksen osoittamiseksi hapon erittymiseen käytetään maha-avanteisia koiria, joissa on vagaali-10 sesti hermotettu maha-avanne ja vagaalisesti hermot-tomaksi tehty Heidenthain-syvänne. Tässä menetelmässä vakaana pysyvä mahahappoeritystila aiheutetaan antamalla laskimoruiskeena histamiinia. Kokeiltavia erityk-senvastaisia lääkeaineita annetaan joko laskimonsisäi-15 sesti 30 minuutin aikana ruiskuttaen tai suun kautta 75 minuuttia ennen mahahappoerityksen kokoamista avanteesta. N-metyyli-N1-2-(/2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolyyli/metyylitio)etyyli-2-nitro-l,1-eteenidi-amiini oli laskimoruiskeena annettuna noin 6,5 kertaa 20 aktiivisempi kuin simetidiini ja noin 11,0 kertaa tätä aktiivisempi suun kautta tätä menetelmää käyttäen annettuna.
Viimemainitut tulokset osoittavat, että N-metyy-li-N'-2-(/2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolyyli/-25 metyylitio)etyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiini ja muut tämän keksinnön yhdisteet absorboituvat suun kautta annettuina paremmin kuin simetidiini tai muut äskettäin kehitetyt histamiini-I^-antagonistit. Tätä parempaa suun kautta absorboitumista osoittaa myös suhteel-30 lisesti suurempi oraalinen toksisuus (verrattuna las- kimoruiskeen toksisuuteen) tämän keksinnön yhdisteiden osalta. Edellä mainitun eteenidiamiinin ja simetidiinin osalta LDgQ-arvot on määritetty seuraavasti: N-metyyli-N'-2-(/2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatso-35 lyyli/metyylitio)etyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiinille 20 7 6 5 7 0 saatiin seuraavat LD^Q-arvot: hiiri/laskimoruiske 265 mg/kg, hiiri/suun kautta 1685 mg/kg; rotta/laskimo-ruiske yli 300 mg/kg, rotta/suun kautta 1680 mg/kg. Kirjallisuuden LD5Q-arvot simetidiinin osalta ovat 5 vastaavasti 150, 2600, 106 ja 5000 mg/kg. Suhteellinen toksisuuden puute (simetidiiniin verrattuna) tämän keksinnön yhdisteitä laskimonsisäisesti annettuna on yllättävää, samoin kuin niiden parempi absorboituvuus suun kautta annettuna.
10 Edellä esitetyt tehokkuus- ja toksisuusarvot indikoivat tämän keksinnön yhdisteiden olevan terapeuttisesti suhteellisen edullisia. Alustavat kokeet osoittavat myös, että tämän keksinnön yhdisteiden vaikutusaika on pitempi kuin simetidiinin.
15 Käytettäessä tämän keksinnön yhdisteitä hapon erityksenvastaisina aineina voidaan käyttää joko paren-teraalista tai oraalista antotapaa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa seoksissa, jotka sisältävät aktiivisena 20 aineosana kaavan (I) mukaista yhdistettä, tai sen far maseuttisesti hyväksyttävää suolaa, yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajansa yhteydessä. Suun kautta annettaviksi hyväksyttävät formulaatiot kuten kapselit tai tabletit ovat ensisijaisia antomuo-25 toja.
Suun kautta tapahtuvaa annostusta varten sopiva määrä tämän keksinnön vapaata emästä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, sekoitetaan yhden tai useamman tavanomaisen täyteaineen kuten tärkkelyk-30 sen kanssa ja seos pannaan toisiinsa työntyviin gela-tiinikapseleihin tai puristetaan tableteiksi kunkin niistä sisältäessä tyypillisenä määränä 100-400 mg aktiivisia aineosia. Pienempinä tai jaettuina annostei-na käyttöä varten tabletit voivat olla uritettuja.
21 76570
Parenteraalisen annon tapahtuessa laskimoruiskeena, ensisijaisesti käytetään suolan isotonista liuosta, joskin liukoinen vapaa emäskin on käyttökelpoinen isotonisissa valmisteissa.
5 Tämän keksinnön yhdisteiden, erityisesti N-me- tyyli-N1-2-(/2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolyyli/-metyylitio)etyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiinin paremmasta oraalisesta absorptiosta ja pitemmästä vaikutus-ajasta johtuen oletetaan, että noin 50-80 mg:n antami-10 nen suun kautta kolme tai neljä kertaa päivässä riittää kontrolloimaan hapon erittymistä mahahaavapotilaissa ja lievittävän täten haavaumaoireita.Yleensä, kuitenkin, tämän keksinnön yhdisteitä annetaan ihmisille suun kautta pävittäisen annostuksen ollessa rajois-15 sa 140-800 mg. Pienempiäkin annoksia voidaan käyttää tiheämmin aikavälein. Ensisijainen suun kautta annettava annosalue on noin 2-5 mg päivässä nisäkkään kehon painon kiloa kohden, joskin voidaan käyttää annosaluet-ta 1-10 mg/kg/päivä.

Claims (4)

76570 22
1. Menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatsolijohdannaisten ja niiden farma-5 seuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi h . ch2-s-(ch2)2nh-q-nhch3 i J (I,
30 X-<CH3 ch3 N-CN CH-NO- n m 4 jossa kaavassa Q on -C- tai -C-tunnettu siitä, että a) amiinin, jonka kaava on H N|-1 ch2-s-(ch2)2-mh2 S^N 20 ' ^CH3 ch2-Nn CH3 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on 1 1 L QNHCH^, jossa L on poistuva ryhmä, tai b) yhdisteen, jonka kaava on 25 n | |~ch2 -s-(ch2)2-nh-q-l2 I ^CH3
30 CH2-NNcH3 2 30ssa L on poistuva ryhmä, annetaan reagoida CH3NH2:n kanssa, tai 23 76570 c) yhdiste, jonka kaava on N^._^h2l3
5 S\^N I CH, CH2"< ch3 3 jossa L on helposti poistuva ryhmä, kondensoidaan tio-10 Iin kanssa, jonka kaava on hs (ch2 ) 2-nh--q-nhch3 , ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan 15 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-metyyli-N*-{/2-(dimetyyliaminometyyli)-4-tiatsolyyli7_ metyylitio} etyyli-2-nitro-1,1-eteenidiamiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi. 24 76570
FI813058A 1980-10-02 1981-10-01 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,4-disubstituerade tiazolderivat. FI76570C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19319280 1980-10-02
US06/193,192 US4375547A (en) 1980-10-02 1980-10-02 N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI76570B FI76570B (fi) 1988-07-29
FI76570C true FI76570C (fi) 1988-11-10

Family

ID=22712591

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI810358A FI813058L (fi) 1980-10-02 1981-10-01 Foerbaettringar beroerande 2,4-disubstituerade tiazolderivat
FI813058A FI76570C (fi) 1980-10-02 1981-10-01 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,4-disubstituerade tiazolderivat.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI810358A FI813058L (fi) 1980-10-02 1981-10-01 Foerbaettringar beroerande 2,4-disubstituerade tiazolderivat

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4375547A (fi)
EP (1) EP0049618B1 (fi)
JP (1) JPS5791980A (fi)
KR (1) KR850001795B1 (fi)
AR (1) AR241439A1 (fi)
AU (1) AU542553B2 (fi)
BG (1) BG60249B2 (fi)
CA (1) CA1166248A (fi)
CS (1) CS227015B2 (fi)
CY (1) CY1351A (fi)
DD (1) DD200371A5 (fi)
DE (1) DE3171819D1 (fi)
DK (2) DK164056C (fi)
EG (1) EG15678A (fi)
ES (2) ES8301950A1 (fi)
FI (2) FI813058L (fi)
GB (1) GB2084581B (fi)
GR (1) GR75023B (fi)
HK (1) HK15987A (fi)
HU (1) HU188697B (fi)
IE (1) IE51603B1 (fi)
IL (1) IL63980A (fi)
LU (1) LU88293I2 (fi)
MX (1) MX5723A (fi)
MY (1) MY8700247A (fi)
NL (1) NL930107I2 (fi)
NO (1) NO155885C (fi)
NZ (1) NZ198523A (fi)
PH (1) PH18135A (fi)
PL (2) PL130626B1 (fi)
PT (1) PT73757B (fi)
RO (2) RO85815B (fi)
SU (1) SU1184443A3 (fi)
UA (1) UA6081A1 (fi)
YU (1) YU42728B (fi)
ZA (1) ZA816817B (fi)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4904792A (en) * 1980-10-02 1990-02-27 Eli Lilly And Company N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds
CA1206151A (en) * 1981-12-28 1986-06-17 Richard P. Pioch Pyrimidone anti-ulcer agents
US4474794A (en) * 1982-03-19 1984-10-02 Eli Lilly And Company N-Thiazolylmethylthioalkyl-N1 -alkenyl (or alkynyl)guanidines and related compounds
FR2531703A1 (fr) * 1982-08-13 1984-02-17 Sanofi Sa 2-aza-5-thiahexan-1-ones 1,6-disubstituees, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
CA1221369A (en) * 1983-02-07 1987-05-05 Charles W. Ryan Synthesis of nizatidine
US4587344A (en) * 1983-02-07 1986-05-06 Eli Lilly And Company Isothiourea synthesis process
US4468517A (en) * 1983-05-12 1984-08-28 Eli Lilly And Company Synthesis of thiazoles
DE3417127A1 (de) * 1984-05-09 1985-11-14 Papst-Motoren GmbH & Co KG, 7742 St Georgen Kleinstventilator
DE3531504A1 (de) * 1985-09-04 1987-03-12 Basf Ag 3-aminomethylpyrrol-1-yl-alkylamine und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel
US4777260A (en) * 1985-12-18 1988-10-11 Eli Lilly And Company Synthesis of nizatidine intermediate
EP0230127A1 (en) * 1985-12-18 1987-07-29 Eli Lilly And Company Synthesis of nizatidine
DE3784698D1 (de) * 1987-04-06 1993-04-15 Heumann Pharma Gmbh & Co Verfahren zur herstellung von nitroethenderivaten.
ES2007959A6 (es) * 1988-07-11 1989-07-01 Vinas Lab Procedimiento para la obtencion de derivados tiazolicos.
EP0960880A1 (en) * 1991-05-21 1999-12-01 Eli Lilly And Company Process for preparing intermediates to nizatidine and related compounds
ES2038922B1 (es) * 1991-12-30 1994-04-16 Fermentaciones Y Sintesis Espa Procedimiento para la obtencion de nizatidina.
US5294433A (en) * 1992-04-15 1994-03-15 The Procter & Gamble Company Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis
AU662454B2 (en) * 1992-05-12 1995-08-31 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quaternary ammonium salts and use thereof as medicine
US5541335A (en) * 1994-07-11 1996-07-30 Torcan Chemical Ltd. Process for preparing nizatidine
US5470865A (en) * 1994-08-30 1995-11-28 Eli Lilly And Company Pharmaceutical composition
PL332075A1 (en) * 1996-09-11 1999-08-30 Knoll Ag Method of obtaining nizathidine
IT1299198B1 (it) * 1998-03-05 2000-02-29 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci antiulcera
CA2349575A1 (en) 1998-11-17 2000-05-25 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated h2 receptor antagonist compounds, compositions and methods of use
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
WO2005115341A2 (en) * 2004-05-27 2005-12-08 Advanced Bionutrition Corporation Microparticles for oral delivery
US20080045575A1 (en) * 2004-12-29 2008-02-21 Van Dyke Thomas E Delivery of H2 Antagonists
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
US20090275622A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Prasoona Linga Nizatidine formulations
ES2924478T3 (es) 2012-03-15 2022-10-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos
PL3021832T3 (pl) 2013-07-19 2021-08-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Konserwowana ciekła wodna kompozycja farmaceutyczna zawierająca eteryfikowane pochodne cyklodekstryny
BR122019024673B1 (pt) 2013-12-04 2023-04-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan
WO2015155297A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
EP2942058A1 (en) 2014-05-09 2015-11-11 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and H2-receptor antagonists
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
US3917593A (en) * 1972-05-22 1975-11-04 Smithkline Corp N-alkenyl and N-alkynyl (2-quinolyl)thio-acetamides
US3853865A (en) * 1972-06-26 1974-12-10 Smithkline Corp N-aminomethyl-2-amino(and 2-amino-methyl)-2-heterocyclic-thioacetamides
GB1421792A (en) * 1973-05-17 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them
US4191769A (en) * 1974-03-12 1980-03-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Isothiourea compounds and pharmacological use
US4061637A (en) * 1974-05-14 1977-12-06 Istituto Luso Farmaco D'italia S.R.L. Certain 4-aryl-5-(4-phenylpiperazino)alkyl-4-thiazolin-2-ones
US4173644A (en) * 1975-02-03 1979-11-06 Smith Kline & French Laboratories Limited Thiourea compounds, compositions and methods and use
US4166856A (en) * 1975-05-21 1979-09-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Thiazole and isothiazole derivative as blockers of histamine H2 -receptors
GB1574214A (en) * 1976-03-11 1980-09-03 Smith Kline French Lab Amidines
GB1602458A (en) * 1977-05-05 1981-11-11 Smith Kline French Lab Bisamidines as histamine h2-antagonists
DE2835695A1 (de) * 1977-08-29 1979-03-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese enthalten
JPS5444660A (en) * 1977-08-29 1979-04-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Heterocyclic compound and its preparation
US4210658A (en) * 1977-09-08 1980-07-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Amidinosulphonic acid derivatives
DE2905134A1 (de) * 1978-02-17 1979-08-23 Degussa Neue acylierte aminoalkyl-cyanoguanidine mit einem heterocyclischen rest
EP0006679B1 (en) * 1978-05-24 1982-07-21 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4200578A (en) * 1978-12-18 1980-04-29 Bristol-Myers Company Thiazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK435181A (da) 1982-05-12
NO155885B (no) 1987-03-09
EP0049618B1 (en) 1985-08-14
RO82215B (ro) 1983-06-30
US4375547A (en) 1983-03-01
CS227015B2 (en) 1984-04-16
CY1351A (en) 1987-04-24
KR830007602A (ko) 1983-11-04
HU188697B (en) 1986-05-28
CA1166248A (en) 1984-04-24
BG60249B1 (bg) 1994-03-24
LU88293I2 (fr) 1994-05-04
UA6081A1 (uk) 1994-12-29
DK167759B1 (da) 1993-12-13
ES8306135A1 (es) 1983-05-01
SU1184443A3 (ru) 1985-10-07
PL130526B1 (en) 1984-08-31
KR850001795B1 (ko) 1985-12-21
GB2084581B (en) 1985-02-27
GR75023B (fi) 1984-07-12
NO155885C (no) 1987-06-17
DK12391D0 (da) 1991-01-24
FI813058L (fi) 1982-04-03
YU42728B (en) 1988-12-31
JPH021141B2 (fi) 1990-01-10
EP0049618A1 (en) 1982-04-14
IL63980A0 (en) 1982-01-31
BG60249B2 (en) 1994-03-24
MX5723A (es) 1993-12-01
AU542553B2 (en) 1985-02-28
GB2084581A (en) 1982-04-15
IE51603B1 (en) 1987-01-21
ES505950A0 (es) 1983-01-01
PH18135A (en) 1985-04-03
FI76570B (fi) 1988-07-29
DK12391A (da) 1991-01-24
DD200371A5 (de) 1983-04-20
PT73757A (en) 1981-11-01
AR241439A1 (es) 1992-07-31
RO85815A (ro) 1984-11-25
PL238035A1 (en) 1983-02-28
PL233295A1 (fi) 1982-12-20
JPS5791980A (en) 1982-06-08
AU7594581A (en) 1982-04-08
HK15987A (en) 1987-02-27
RO82215A (ro) 1983-07-07
RO85815B (ro) 1984-11-30
DK164056C (da) 1992-09-28
IL63980A (en) 1986-04-29
MY8700247A (en) 1987-12-31
IE812285L (en) 1982-04-02
YU236481A (en) 1983-10-31
ES514868A0 (es) 1983-05-01
NL930107I1 (nl) 1993-10-18
PT73757B (en) 1983-01-13
ES8301950A1 (es) 1983-01-01
DE3171819D1 (en) 1985-09-19
NZ198523A (en) 1985-12-13
DK164056B (da) 1992-05-04
NO813334L (no) 1982-04-05
ZA816817B (en) 1983-05-25
EG15678A (en) 1986-12-30
NL930107I2 (nl) 1997-02-03
PL130626B1 (en) 1984-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI76570C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,4-disubstituerade tiazolderivat.
DD201589A5 (de) Verfahren zur herstellung von aminothiadiazolen
SE416049B (sv) Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar
IE57713B1 (en) New xanthine derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR19990007985A (ko) 요실금을 치료하기 위한 α1L-효능제의 용도
DK159146B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dioner og cyclobuten-3,4-dionderivater til anvendelse som mellemprodukter i fremgangsmaaden
US4524071A (en) Pyrimidone derivatives
JPS6343391B2 (fi)
DE69132082T2 (de) Pyridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung
US4218452A (en) Substituted 4-pyrimidone compounds, compositions and methods of use
US4436746A (en) Thromboxane synthetase inhibitory N-substituted-2-(1-imidazolyl)indoles
GB1565647A (en) Pharmacologically active compounds 4-substituted-imidazole-5-methanols
FI78093C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-(heterocyklylmetyltio)imidazo/4,5,1-ij/ kinolinderivat.
EP0189307B1 (en) Antihistamine-h2 alkyne thiadiazole derivatives
JPS62265270A (ja) 新規イミダゾ−ル誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
KR900004694B1 (ko) 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법
EP0083186B1 (en) Thiazole derivatives as h2-receptor antagonists
EP0091220B1 (en) Thiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL144860B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne
US4760075A (en) N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds
US4263300A (en) Substituted 2-phenylamino-1,3-tetrahydro-2-pyrimidines and salts thereof
AU641513B2 (en) 5-isothiazolamine derivatives
PL188916B1 (pl) Nowe pochodne L-argininy, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające
FI78107B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiulceroest tienoisotiazol-1,1-dioxidderivat.
HU194245B (en) Process for preparing aromatic 1,4-oxazepinone and -thione derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: ELI LILLY AND COMPANY