PL188916B1 - Nowe pochodne L-argininy, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające - Google Patents

Nowe pochodne L-argininy, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające

Info

Publication number
PL188916B1
PL188916B1 PL96322069A PL32206996A PL188916B1 PL 188916 B1 PL188916 B1 PL 188916B1 PL 96322069 A PL96322069 A PL 96322069A PL 32206996 A PL32206996 A PL 32206996A PL 188916 B1 PL188916 B1 PL 188916B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
general formula
compound
formula
hydrogen
piperidine
Prior art date
Application number
PL96322069A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322069A1 (en
Inventor
Colette Broquet
De Lassauniere Pierre-Etienne Chabrier
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of PL322069A1 publication Critical patent/PL322069A1/xx
Publication of PL188916B1 publication Critical patent/PL188916B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
    • C07C279/32—N-nitroguanidines
    • C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodna L-argininy o wzorze ogólnym 1, w którym: A oznacza atom wodoru lub grupe nitrowa; E oznacza atom tlenu lub wiazanie kowa- lencyjne; n oznacza zero lub liczbe calkowita od 1 do 6, oraz albo R 1 i R2 oznaczaja, niezaleznie, rozgale- ziony lub prosty lancuch alkilowy o 1 do 6 atomach wegla, albo R 1 i R2 tworza razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, pierscien morfoli- -nowy, piperydynowy lub imidazolowy, z wy- jatkiem tych zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza zero, E oznacza wiazanie kowalencyjne i albo A oznacza atom wodoru, a R 1 i R2 oznaczaja, niezaleznie, grupe C 1-C6 alkilowa, lub tworza razem pierscien piperydy nowy, morfolinowy lub imidazolowy, albo A oznacza grupe nitrowa, a R1 i R2 tworza pier- scien piperydynowy; i ich farmaceutycznie dozwolone sole. Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne L-argininy o wzorze ogólnym 1, w którym:
A oznacza atom wodoru lub grupę nitrową;
E oznacza atom tlenu lub wiązanie kowalencyjne; n oznacza zero lub liczbę całkowitą od 1 do 6, oraz
R1 i R2 oznaczają, niezależnie, rozgałęziony lub prosty łańcuch alkilowy o 1 do 6 atomach węgla,
Albo R1 i R2 tworzą razem z atomem azotu, -do którego są przyłączone, pierścień morfolinowy, piperydynowy lub imidazolowy, z wyjątkiem tych związków o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza zero, E oznacza wiązanie kowalencyjne i albo A oznacza atom wodoru, a R1 i R2 oznaczają, niezależnie, grupę C1-C6 alkilową, lub tworzą razem pierścień piperydynowy, morfolinowy lub imidazolowy, albo A oznacza grupę nitrową, a R1 i R 2 tworzą pierścień piperydynowy; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie grupy alkilowe zawierają od 1 do 4 atomów węgla i są wybrane spośród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, izo-butylu i tert-butylu.
Korzystnie n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6.
Korzystnie E oznacza atom tlenu, A oznacza grupę nitrową lub atom wodoru, a R1 i R2 tworzą pierścień morfolinowy, piperydynowy lub imidazolowy.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest morfolinoamid L-N°-nitroarginmy.
Wynalazek dotyczy również farmaceutycznie dopuszczalnych soli pochodnych według wynalazku. Sole mogą zostać utworzone z udziałem kwasów organicznych lub
188 916 nieorganicznych, takich jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas octowy, kwas fumarowy, kwas sulfonowy, kwas toluenosulfonowy, kwas maleinowy, kwas karboksylowy lub kwas fosforowy. Kwasy karboksylowe można wybrać spośród takich kwasów, jak kwas acetylosalicylowy, kwas salicylowy, kwas mefenamowy, ibuprofen, sulindak lub indometacyna.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych L-argininy o wzorze ogólnym 1, określonym powyżej, polegający na tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym A oznacza grapę nitrową, a R? oznacza grapę zabezpieczającą, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w którym n, E, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, w obecności środka sprzęgającego i ewentualnie dodatkowego środka sprzęgającego, w temperaturze mieszczącej się w zakresie od 0 do 30°C, następnie od tak wytworzonego związku 0 wzorze ogólnym 4 odszczepia się grupę zabezpieczającą o symbolu R3 w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupę nitrową oraz, w przypadku, gdy pożądane jest otrzymanie związku o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza atom wodoru, odblokowuje się odpowiedni związek o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupę NO 2, w reakcji hydrogenolizy.
Korzystnie jako środek sprzęgający stosuje się N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), heksafluorofosforan benzotriazol-1-ilooksytris-(dimetyloamino)fosfoniowy (BOP) lub heksafluorofosforan benzotriazol-1 -ilooksytrispirolidynofosfoniowy.
Korzystnie jako substancję dodatkową do środka sprzęgającego stosuje się 1-hydroksybenzotriazol (HOBt) lub 4-dimetyloaminopirydynę (DMAP).
Korzystnie jako grupę zabezpieczającą o symbolu R3 stosuje się grupę benzyloksykarbonylową (Z) i grupę tert-butoksykarbonylową (Boc).
Korzystnie w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym A oznacza atom wodoru, grupę zabezpieczającą R3 i grupę nitrową odszczepia się jednocześnie (grupą R3 jest taka grupa, którą można odszczepić w warunkach hydrogenolizy przyjętych dla grupy nitrowej).
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako substancję czynną pochodną L-argininy o wzorze ogólnym 1 według wynalazku łącznie z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub środkiem rozcieńczającym.
Korzystnie kompozycja zawiera pochodną L-argininy o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6.
Korzystnie kompozycja zawiera pochodną L-argininy, w której E oznacza atom tlenu, A oznacza grupę nitrową lub atom wodoru, a R] i R2 tworzą pierścień morfolinowy, piperydynowy lub imidazolowy.
Korzystnie kompozycja zawiera jako substancję czynną morfolinoamid L-N°-nitroargininy.
Związki o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza zero, E oznacza wiązanie kowalencyjne i albo A oznacza atom wodoru, a R1 i R2 tworzą razem pierścień piperydynowy lub morfolinowy, albo A oznacza grupę nitrową, a R1 i R2 tworzą razem pierścień piperydynowy, są opisane w literaturze. W dokumentach tych [European Journal of Medicinal Chemistry, tom 23, nr 6 (1988); Biochemistry, tom 23, nr 1 (1984), zgłoszenia patentowe FR 2320088 1 FR 2240720], przewiduje się zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania pochodnych L-argininy jako środków przeciwzakrzepowych. Związek o wzorze 1, w którym n oznacza zero, E oznacza wiązanie kowalencyjne, A oznacza atom wodoru, a R1 i R2 tworzą razem pierścień imidazolowy, jest opisany jako związek pośredni w syntezie [Origins of Life, tom 14, str. 351 - 357 (1984)]. Jednakże, związkom tym nie przypisano żadnej aktywności farmakologicznej. Dokonano porównania aktywności innych pochodnych o wzorze 1, w którym n oznacza zero, E oznacza wiązanie kowalencyjne, A oznacza atom wodoru, a R1 i R2 oznaczają, niezależnie, niższą grupę alkilową, z aktywnością insuliny [Z. Naturforsch., część C, tom 28, nr 5-6 (1973); Hope-Seyler's Z. Physiol. Chem., tom 353, nr 11 str. 1661 - 1670 (1972)]. Jednakże, sfery zakrzepicy i cukrzycy różnią się bardzo od sfery syntezy NO, której dotyczy niniejszy wynalazek.
Związki wyjściowe o wzorze 3 i 2, w którym A oznacza grupę nitrową, są znane i znajdują się w,obrocie handlowym.
188 916
Kompozycje farmaceutycznie według wynalazku przystosowane są do wybranego sposobu ich stosowania, a zwłaszcza do podawania drogą doustną i drogą pozajelitową. A zatem, mogą one mieć postać kapsułek, pigułek, żeli, roztworów do picia, roztworów nadających się do wstrzykiwania lub mogą mieć postać przystosowaną do przedłużonego uwalniania związku. Związek według wynalazku można stosować w dawce mieszczącej się w zakresie od 0,1 do 1000 mg/dzień, korzystnie od 1 do 100 mg/dzień.
Zastosowanie pochodnych L-argininy o wzorze ogólnym 1, w którym:
A oznacza atom wodom lub grupę nitrową;
E oznacza atom tlenu lub wiązanie kowalencyjne; n oznacza zero lub liczbę całkowitą od 1 do 6, oraz
R1 i R2 oznaczają, niezależnie, rozgałęziony lub prosty łańcuch niskoalkilowy, albo R1 i R2 tworzą razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, pierścień moffolinowy, piperydynowy lub imidazolowy, do wytwarzania środka przeznaczonego do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego i obwodowego układu nerwowego, patologicznych zakłóceń czynności układu żołądkowo-jelitowego i układu moczowego, tak typu zapalnego, jak i nie połączonych ze stanem zapalnym, albo chorób układu sercowo-naczyniowego lub układu oskrzelowo-płucnego, jest całkowicie nowe.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.
Przykład 1. Ester morfolinoetyłowy L-N -nitroargininy (L-NNA).
A oznacza NO2, E oznacza O, n oznacza 2, ugrupowanie o wzorze 6 stanowi pierścień o wzorze 7.
Etap 1.
Równomolową Nieszaninę (10’ M) L-N-Boc-N -nitroargininy i N-p-lmirok/yewlomorfoliny rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego dimetyloformamidu (DRF), po czym dodaje się 3 x 1O’3 R dimetyloaminopirydyny (DRAP). Otrzymany roztwór oziębia się do temperatury 0°C i dodaje 10‘2 R dicykloheksylokarbodiimidu (DDC). Całość miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 10 minut, po czym mieszanie kontynuuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Wytrącony osad utworzonego dicykloheksylomocznika odsącza się, a następnie usuwa się rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, po czym utworzony roztwór przemywa raz wodą i raz nasyconym roztworem NaCl. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się kleistą substancję, która poddaje się chromatografii na kolumnie z krzemionką (przy użyciu do elucji układu CHCfi/ReOH 95:5, a następnie 90:10). Otrzymuje się związek o wzorze 4 w postaci ooeju, który krystalizuje.
Temperatura topnienia: 128°C.
CCR : rf: 0,38 (CHCl3/EtOH 85:15).
I.R. (cm-1) nujol: y-NH : 3400 - 3200; y-ester : 1740; y-BOC : 1710.
Widmo masowe : RH+ = 433.
’H-NRR. 100 RHz, CDCl 3, TRS δ ppm: 7,8 (2H, NH2); 5,5 (d, 1H, NHBoc); 4,3 (m, 3H, CHNHCO, CO2CH2); 3,8 - 3,2 (m, 7H, CH2NH, CH2-0-CH2, NH); 2,5 (m, 6H, 3CH2N);
1.7 (m, 4H, CH2CH2); 1,4 (singlet, 9H, t-Bu).
Etap 2. Odblokowanie grupy NH2.
Związek o wzorze 4 wytworzony w poprzednim etapie rozpuszcza się w bezwodnym dioksanie. Następnie, do otrzymanego roztworu wkrapla się powoli, w temperaturze otoczenia, użyty w nadmiarze 4 N roztwór HC1 w dioksanie. Roztwór staje się mętny. Riesza się go energicznie w ciągu 15 godzin, i w tym czasie dochodzi do powolnego utworzenia się osadu o baawie Μ^Ι^.. Diokkan dekanttlje się; po pozemyciu dwujrΌrme bezwodnym ejtecen. pozej prowadza się suszenie w wyparce obrotowej. Substancję stałą rozpuszcza się w wodzi. i liofilizuje. Otrzymuje się związek o wzorze 1 w postaci dichlorrhydZatu.
Temperatura topnienia: 230°C - higroskopijny proszek o barwie białej.
CCR : rf: 0,39 (2-propanol/H2O/NH4OH 7:3: 0,1).
RH+ (zasada) = 333.
[aD20] — + 3,81 (H20).
Ή-NRR. 100 RHz, D20, δ ppm: 4,5 (m, 2H, CO2CH2); 4,1 (t, 1H, CH^i^O);
3.7 (m, 4H. CH2OCH2); 3,4 - 3,1 (m, 8H, CH2N); 1,9 - 1,5 (szeroki, 4H, CH2-CH2).
188 916
Przykład 2. Ester piperydynoetylowy L-NNA.
A oznacza NO 2, E oznacza O, n oznacza 2, ugrupowanie o wzorze 6 stanowi pierścień 0 wzorze 8.
Etap 1,
Odpowiedni związek o wzorze ogólnym 1 wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1, etap 1, przy użyciu N-(P-hydroksyetylo)piperydyny zamiast N-(p)-hydroksyetylo)morfoliny.
Ciało stałe o barwie białej.
Temperatura topnienia: 98°C.
CCM : rf: 0,22 (CHCb/EtOH 8:2).
lH-NMR. 100 MHz, CDCb, TMS δ ppm: 7,6 (2H, NH2); 5,5 (t, 1H, NHBoc); 4,3 (t, 3H, CH-NHCO i CO2CH2); 3,4 (szeroki, 6H, 3CH3N); 1,7 - 1,4 (szeroki, 19H, t-Bu i 5CH2). Etap 2.
Związek o wzorze 1 wytwarza się w postaci dichlorowodorku zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1, etap 2.
Temperatura topnienia : 250°C - higroskopijny proszek o barwie białej.
CCM : rf: 0,36 (2-propanol/NH4OH 7:3: 0,1).
MH+ = 331 (zasada).
Γαο 20] - + 5,78 (H2O).
Ή-NMR. 100 MHz, D 20, δ ppm: 4,5 (m, 2H, CO 2CH2); 4,1 (t, 1H, CH(NH 2)CO); 3,5 - 2,7 (m, 8H, 4 CH2N); 1,7-1,3 (m, 10H, 5CH2).
Przykład 3. Ester 3-(dimetyloamino)propylowy L-NNA.
A oznacza NO2, E oznacza O, n oznacza 3, ugrupowanie o wzorze 6 stanowi grupę 0 wzorze 9.
Etap 1.
Odpowiedni związek o wzorze ogólnym 4 wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1, etap 1, przy użyciu 3-(dimetyloamino)propanolu zamiast N-(P-hydroksyetyło)morfoliny. Związek o wzorze. 4 poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej (CHCb/EtOH 8 : 2), w wyniku czego otrzymuje się kleistą substancję.
CCM : rf: 0,17 (CHCb/MeOH 7:3).
‘H-NMR. 100 MHz, CDCb, TMS δ ppm: 5,4 (d, 1H, NHBoc); 4,2 (m, 3H, COOCH2 i CHNHBoc); 3,4 (m, 2H, NHCH2); 2,3 (m, 8H, CH2N i (CH3)2N); 1,7 (m, 6H, 3CH2).
Etap 2.
Związek o wzorze 1 wytwarza się w postaci dichlorowodorku zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1, etap 2.
Temperatura topnienia : 178°C - higroskopijny proszek o barwie białej.
CCM : rf: 0,28 (2-propanol/H2O/NH4OH 7:3: 0,1).
MH+ (zasada) = 378.
‘H-NMR. 100 MHz, D 2O, δ ppm: 4,15 (m, 3H, CH(NH2)CO, COOCH2); 3,1 (m, 4H, NHCH2 i CH2N); 2,2 (s, 6H, (CH 3)N); 1,7 (m, 6H, 3 CH2).
Przykład 4. Ester morfolinopropylowy L-NNA.
A oznacza N02, E oznacza O, n oznacza 3, ugrupowanie o wzorze 6 stanowi pierścień o wzorze 7.
Etap 1.
Proces prowadzi się w sposób opisany w przykładzie 1, ale z tą różnicą, że zamiast N-(P-hydroksyetylo)morfoliny stosuje się 3-morfolinopropanol, w wyniku czego otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze 4. Związek ten poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej.
Temperatura topnienia: 106°C.
CCM : rf: 0,34 (CHClj/EtOH 85 : 15).
‘H-NMR. ‘00 MHz, CDCb, TMS δ ppm: 7,8 (2H, NH2); 5,4 (d, 1H, NHBoc); 4,3 (m, 3H, CHNHBoc, CO2-CH2); 3,8 - 3,3 (m, 7H, CH2NH, CfT-O-CTT, NH); 2,4 (m, 6H, 3CH2N); 1,9 (m, 6H, 3CH2); 1,4 (singlet, 9H, t-Bu).
188 916
Etap 2.
Związek o wzorze 1 wytwarza się w postaci dichlorowodorku zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1, etap 2.
Temperatura topnienia: 232°C - higroskopijny proszek o barwie białej.
CCM : rf: 0,39 (2-propanol/H2O/NH4OH 7:3: 0,1).
[aD 20] - + 8,2 (H20).
MH+ = 347 (zasada).
‘H-NMR. 100 MHz, D 20, δ ppm: 4,15 (m, 3H, CH(NH2)CO, CO 2-CH2); 3,9 - 3.3 (m, 6H, CH2OCH2, CH2NH), 3,1 -2,9 (m, 6H, 3 CYN): 2-1,4 (szeroki, 6H, 3CH2).
Przykład 5. Ester morfolinoheksylowy L-NNA.
A oznacza NO2, E oznacza O, n oznacza 6, ugrupowanie o wzorze 6 stanowi pierścień o wzorze 7.
Etap 1.
Proces prowadzi się w sposób opisany w przykładzie 1, ale z tą różnicą, że zamiast N-(P-hydroksyetylo)morfoliny stosuje się 6-morfolinoheksanol, w wyniku czego otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze 4. Związek ten poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej (CHCh/EtOH 90 : 10), w wyniku czego otrzymuje się kleistą substancję.
Temperatura topnienia: 99°C.
CCM : rf: 0,32 (CHCh/EtOH 85 : 15).
‘H-NMR. 100 MHz, CDClj, TMS δ ppm: 7,7 (2H, NH2); 5,4 (d, 1H, NHBoc); 4,25 (m, 3H, CHNHBoc, CO2-CH2); 3,6 - 3,3 (m, 7H, C^NH, CH2OCH2, NH); 2,4 (m, 6H, 3CH2N); 1,8- 1,3 (szeroki, 23H, t-Bu + 6 CH2).
Etap 2.
Wytwarza się dichlorowodorek związku o wzorze 1 zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1, etap 2.
Temperatura topnienia: 214°C - higroskopijny proszek o barwie białej.
CCM : rf: 0,52 (2-propanol/H2O/NH4OH 7:3: 0,1).
MH+ = 389 (zasada).
[aD2°] = + 6,67 (H2O).
Ή-NMR. 100 MHz, D2O, δ ppm: 4,1 (m, 3H, CH(NH2)CO, CO2CH2); 4-3,3 (szeroki, 6H, CH2OCH2, CH2NH); 2,1 - 1,9 (m, 6H, 3CH2N); 1,8-1 (m, 12H, 6 CY).
Przykład 6. Ester imidazoloetylowy L-NNA.
A oznacza NO2, E oznacza O, n oznacza 2, ugrupowanie o wzorze 6 stanowi pierścień o wzorze 10.
Etap 1.
Odpowiedni związek o wzorze 4 wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania przedstawionym w przykładzie 1, etap 1, ale z tą różnicą, że zamiast N-(p-hydroksyetylo)-morfoliny stosuje się 2-hydroksyetylo-3-imidazol. Otrzymany związek poddaje się oczyszczaniu na kolumnie z krzemionką (CHCh/EtOH 9 : 1, a następnie 88 : 12).
Temperatura topnienia: 102°C.
CCM : rf: 0,19 (CHCh/EtOH/NYOH 85 : 15 : 0,1).
‘H-NMR. 100 MHz, CDCh, TMS δ ppm: 8 (2H, NY); 7,6 (1H, NH); 7 (d, 2H, imidazol); 5,7 (d, 1H, NHBoc); 4,3 - 4,1 (m, 5H, CHNHBoc, C02CH2, CH2-imidazol); 3,3 (d, 2H, CH2 NH); 1,4 (m, 13H, t-Bu, 2CH2).
Etap 2.
Pożądany związek o wzorze 1 wytwarza się w postaci dichlorowodorku zgodnie ze sposobem postępowania poprzednio opisanym w przykładzie 1, etap 2.
Temperatura topnienia: 228°C - higroskopijny proszek o barwie żółtej.
MH+ =314 (zasada).
CCM : rf: 0,39 (2-propanol/H2O/NH4OH 7 : 3 : 0,1.
1 H-NMR. 100 MHz, D20, 8 ppm: 7,3 (d, 2H, imidazol); 4,4 (m, 4H, CO7CH7 i CH2-imidazol); 4 (t, 1H, CH(NH2)CO); 3,1 (t, 2H, CH 2NH); 1,5 (m, 4H, 2CH2).
Przykład 7. EstermoffolinoetylowyL-argininy.
A oznacza H, E oznacza O, n oznacza 2, ugrupowanie o wzorze 6 stanowi pierścień o wzorze 7.
188 916
Etap 1.
Proces prowadzi się sposobem opisanym poprzednio w przykładzie 1, etap 1, poddając L-N(Z)-NG-nitroargininę (to znaczy związek o wzorze 2, w którym podstawnik o symbolu R 3 stanowi grupę zabezpieczającą Z) reakcji z N-(p-hydroksyetylo)morfoliną, wyniku czego otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze 4. Związek ten poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej (CHCf-j/EtOH 9 : 1, a następnie 89 : 11), w wyniku czego otrzymuje się kleistą substancję.
Temperatura topnienia: 65°C.
CCM : rf: 0,28 (CHCh/EtOH : 85 : 15).
‘H-NMR. 100 MHz, CDCh, TMS δ ppm: 8,5 (1H, NH); 7,3 (2H, NH2); 7,2 (s, 5H, φ);
5,7 (d, 1H, NHZ); 5 (s, 2H, Cfyi)); 4,2 (m, 3H, CHNHZ i CO2CH2); 3,6 (m, 6H, CH2NH i CH2OCH2); 3,4 (1H, NH); 2,4 (m, 6H, 3CH2N); 1,6 (m, 4H, 2CH2).
Etap 2.
Związek o wzorze 4 wytworzony w poprzednich stadiach rozpuszcza się w etanolu i poddaje hydrogenolizie, którą przeprowadza się w aparacie Parr'a, w obecności 10 % Pd/C, pod ciśnieniem 34,5 kPa (50 psi) w temperaturze otoczenia. Zanik związku wyjściowego śledzi się metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC). Reakcja dobiega końca w czasie 4 godzin. Po przesączeniu, rozpuszczalnik usuwa się w temperaturze 40°C. Kleistą pozostałość rozpuszcza się w możliwie najmniejszej ilości etanolu, po czym dodaje 1 N roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym i całość miesza w ciągu 3 godzin. Stopniowo wytrąca się osad, i po dekantacji osad przemywa dwukrotnie suchym eterem, a następnie suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i liofilizuje, w wyniku czego otrzymuje się produkt zawierający kwas chlorowodorowy, o barwie lekko żółtawej, wykazujący wysoką higroskopijność.
Temperatura topnienia: > 240°C (rozkład).
MH+ = 288 (zasada).
‘H-NMR. 100 MHz, D2O, δ ppm: 4,4 (m, 2H, CO2CH2); 4,1 (t, 1H, CH(NH2)CO); 3,7 (m, 4H, CH2OCH2); 3,4 (m, 4H, CH2N, NHCH2); 3,1 (m, 4H, N(CH2)2); 1,6 (m, 4H, 2CH2).
Przykład 8. MorfolinoamidL-NNA.
A oznacza N02, E oznacza wiązanie kowalencyjne, n oznacza zero, ugrupowanie 0 wzorze 6 stanowi pierścień o wzorze 7.
Etap 1.
Amid L-NBoc-N^-nitroargininy.
L-N-Boc-NG-nitroargininę, morfolinę i 1-hydroksybenzotriazol (HOBT), użyte w ilościach równomolowych, rozpuszcza się w bezwodnym DMF. Utworzony roztwór oziębia się do temperatury 0°C, po czym dodaje się równoważnik DDC. Całość utrzymuje się w temperaturze 0°C w ciągu 10 minut, po czym reakcję kontynuuje się w temperaturze 0°C w ciągu 20 minut i w temperaturze otoczenia w ciągu 6 godzin. Po dokonaniu zwykłej obróbki 1 chromatografii szybkiej (przy użyciu do elucji układu CHClj/MeOH 95 : 5) otrzymuje się produkt o konsystencji oleju, który krystalizuje.
CCM : rf: 0,66 (CHCh/MeOH 8:2).
IR nujol cm. ynh 3400 - 3300; yaoc 1700; γ;ΐπηΰ 1630.
‘H-NMR. 100 MHz, CDCh, TMS δ ppm: 5,8 (1H, d, NHBoc); 3,7 (m, 1H, CHNBoc); 3,5 (szeroki, 4H, 2CH20); 3,4 (m, 2H, NH-CH2); 2,8 (m, CH2-N-CH2); 1,7 (m, 4H, CH2CH2); 1,4 (singlet, 9H, t-Bu).
Etap 2.
Odblokowanie grupy NH2.
Związek o wzorze 4 wytworzony w poprzednim etapie rozpuszcza się w bezwodnym dichlorometanie, po czym dodaje się 20% kwas trifluorooctowy. Całość miesza się w temperaturze otoczenia. Następuje wydzielanie się gazu. Potem usuwa się rozpuszczalnik i pozostałość rozpuszcza się w wodzie. Utworzony tak roztwór przepuszcza się przez warstwę żywicy jonowymiennej, w wyniku czego otrzymuje się kleisty produkt, który krystalizuje po dodaniu acetonu.
Temperatura topnienia: 246°C.
MH+ +289.
CCM : rf: 0,18 (CHCh/MeOH 8:2).
188 916 [<aD 20] —+ 17,2 (H20).
IR nujol cm' l: ynh 3400 - 3300; Ya-md 1630.
'H-NMR. 100 MHz, D2O, δ ppm: 3,8 (m, 1H, CH(NH2)CO); 3,5 (m, 8H, morfolina);
3,1 (m, 2H, CH2NH); 1,4 (m, 4H, CH2CH2).
Przykład 9. Sól estru morfolinoetylowego L-NG-nitroargininy z ibuprofenem.
W 15 ml wody zawierającej 2 równoważniki wodorotlenku sodu rozpuszcza się 2 x 10'3 ibuprofenu i utworzony tak roztwór wprowadza się powoli do 7 ml wodnego roztworu 2 x 10'3 M estru morfolinoetylowego L-NNA. Otrzymana mieszanina staje się mętna. Ogrzewa się ją, przy mieszaniu, w temperaturze 60°C w ciągu 30 minut. Tworzy się przezroczysty roztwór, który po oziębieniu poddaje się liofilizacji, w wyniku czego otrzymuje się żądany związek w postaci proszku o barwie białej.
Temperatura topnienia: > 260°C - sól rozpuszczalna w wodzie.
‘H-NMR. 100 MHz, D20, δ ppm: 7 (4H, φ); 4,6 (m, 3H, CHNCO i CO2CH2); 3,7 - 3,4 (m, 6H, 2 CH2N); 3 - 2,9 (m, 4H, N(CH2)2); 2,3 (d, 2H, CH2- φ); 1,7 -1,5 (szeroki, 5H, 2CH2 i CH); 1,2 (d, 3H, CH3); 0,7 (d, 6H, 2CH3).
W taki sam sposób wytwarza się sól estru z przykładu 1 przy użyciu kwasu salicylowego (przykład 10) oraz sól tego samego estru z sulinakiem (przykład 11). Wszystkie te sole są Higroskopijne.
Przykład 12. Sól morfolinoamidu L-NNA z kwasem acetylosalicylowym.
W 30 ml wody rozpuszcza się morfolinoamid L-NNA. Następnie, mieszając, wprowadza się kwas acetylosalicylowy, który powoli rozpuszcza się w mieszaninie reakcyjnej, po czym powstały przezroczysty roztwór poddaje się liofilizacji, w wyniku czego otrzymuje się żądany związek w postaci proszku o barwie białej.
Temperatura topnienia: > 240°C - sól rozpuszczalna w wodzie.
W taki sam sposób można wytworzyć sole związku z przykładu 8 z innymi kwasami karboksylowymi, takimi jak kwas salicylowy, sulindak lub ibuprofen. Wszystkie te sole są Higroskopijne.
Aktywność biologiczną związków według wynalazku objaśniają następujące testy.
1. Pomiar aktywności biologicjoiej in vitro.
1.1. Śródbłonkowa konstytutywna syntaza NO.
Przejawiane przez omawiane związki właściwości polegające na Hamowaniu czynności konstytutywnej śródbłonkowej syntazy NO ocenia się przez icH zdolność antagonizowania zależnego zwiotczenia śródbłonka, wywoływanego działaniem karbacHolu na wyizolowaną aortę szczura, u którego wstępnie wywołano skurcz przez podziałanie fenylefryną (August i in., 1992).
- Materiały i metody.
Piersiową aortę pobiera się od szczurów Sprague Dawley (samce, 290 - 350 g), uśmierconycH przez rozerwanie kręgów szyjnycH. Aortę umieszcza się w pożywce KrebsaHenseleita z glukozą, o następującym składzie:
(mM), NaCl: 118; KCl: 4,7; MgSCU: 1,17; KH2PO4: 1,18; CaCty 2,5; NaHiW 25; glukoza: 11. Podłoże to utrzymuje się w temperaturze 37°C i w sposób ciągły przepuszcza przez nie strumień karbogenu (gazu o składzie 95% 02 i 5% C02). Po usunięciu nadmiaru tkanki łącznej i tłuszczu, naczynia tnie się ostrożnie na pierścienie (o szerokości 2 mm) i zawiesza w 20 ml zbiorniczkacH działając siłą rozciągającą 2 g. Rejestracji skurczów dokonuje się przy użyciu sond izometrycznycH połączonycH z systemem gromadzenia danycH (IOS DeiLierre).
- Związki i sposób postępowania.
Po upływie godziny spoczynku, napięcie tętnicy podwyższa się za pomocą podziałania fenylefryną (PE 10'6 M). W momencie, gdy skurcz osiąga maksimum (10 minut) do zbiorniczka wprowadza się karbacHol (10'5 M) w celu sprawdzenia integralności warstwy śródbłonka. Następnie preparaty przemywa się i po upływie 45 minut spoczynku do kąpieli, przy maksymalnym skurczu, wprowadza się ponownie Pe (10'6). KarbacHol (10'5) wstrzykuje się gdy zostało osiągnięte maksymalne zwiotczenie. Badane związki wprowadza się do kąpieli w dawkacH skumulowanycH.
188 916
Otrzymane wyniki podsumowano w następującej tabeli 1.
Tabela 1
Związki IC5c( pM)
L-NMMA 12
L-NA 7
Aminoguanidyna > 100
Przykład 1 10
Przykład 2 30
Przykład 3 75
Przykład 4 10
Przykład 5 5
Przykład 6 80
Przykład 7 > 100
Przykład 8 > 100
Przykład 9 5
Przykład 10 10
Przykład 11 9
1.2 Neuronowa konstytutywna syntaza NO.
Pomiaru aktywności syntazy NO dokonano zgodnie ze sposobem postępowania opisanym przez Bredta i Snydera (1990). - Materiały i metody.
Od szczurów Sprague Dawley (280 g, Charles River) szybko pobrano móżdżki i po wysuszeniu w temperaturze 4°C przeprowadzono ich homogenizację w objętości buforu do ekstrakcji odpowiadającej 5 ml buforu HEPES/gram tkanki, przy użyciu dezintegratora Thomasa (10 okrężnych poruszeń). Następnie otrzymane tak homogenaty wirowano (21000 x g, 15 minut, temperatura 4°C).
Supernatant usunięto i przepuszczono przez 1 ml kolumnę Dowex AG 50 WX -8 Na+ (forma Bio Rad), uprzednio przemytą wodą destylowaną i buforem do ekstrakcji. Po przejściu przez kolumnę, próbki przechowywano w temperaturze 4°C i szybko podzielono na porcje.
Porcje te umieszczono w szklanych probówkach do badań, do których wprowadzono po 100 p1 buforu do inkubacji zawierającego 100 mM HEPES, pH 7,4, 2 mM EdTA, 2,5 mM CaCh, 2 mM ditiotreitolu, 2 mM zredukowanego NADPH, 10 pg/ml kalmoduliny i 10 pM tetrahydrobiopteryny. Następnie dodano 25 pl roztworu zawierającego 100 nM znakowanej trytem argininy (aktywność właściwa : 56,4 Ci/mmol, Amersham) i 40 pl nieradioaktywnej argininy. Reakcję rozpoczęto przez dodanie 50 pl homogenatu. Objętość końcowa wynosiła 200 pl (brakujące 25 pl stanowiła albo woda, albo badany związek).
Po upływie 30 minut inkubacji w temperaturze pokojowej, reakcję enzymatyczną zatrzymano za pomocą dodania 2 ml buforu zatrzymującego (20 mM HEPES, pH 5,5; 2 mM EDTA). Próbki przepuszczono przez 1 ml kolumny żywicy Dowex AG 50 WX-8 (forma Na+). Elucję przeprowadzono przy użyciu 2 ml wody destylowanej. Po dodaniu 10 ml cieczy scyntylacyjnej, mierzy się radioaktywność przy użyciu ciekłego spektrometru scyntylacyjnego. Próby ślepe wykonano według tego samego protokołu przyjętego dla omawianego eksperymentu, z tym, że 50 pl próbkę zastąpiono 50 pl buforu do ekstrakcji. W każdym teście oznaczano radioaktywność całkowitą.
Wyniki wyrażono w pmolach utworzonej cytruliny/min/mg białek. Stężenie białka określono metodą Bradforda (1976) (tabela 2).
188 916
Tabela 2
Związki IC5o(nM)
L-NMMA 2,80
L-NA 0,60
Aminoguanidyna 510,00
Przykład 1 2,30
Przykład 2 4,00
Przykład 3 10,00
Przykład 4 1,50
Przykład 5 2,00
Przykład 6 1,80
Przykład 7 > 10,00
Przykład 8 > 300,00
Przykład 9 0,36
Przykład 10 1,00
Przykład 11 0,70
1.3 Indukowalna syntaza NO
Makrofagi wytwarzały tlenek azotu z udziałem indukowalnej syntazy NO po podziałaniu bodźcami sprzyjającymi powstawaniu stanów zapalnych. Makrofagową indukowalną syntazę NO wytwarza się z homogenatu komórek mielomonocytowych J774Ai uprzednio stymulowanych w ciągu 48 godzin przez LPS (E. coli) i przez IFNy.
- Materiały i metody
- Komórki: hodowla i indukowanie syntazy NO.
Komórki J774Ai (ATCC ref. TIB 67) hodowano w DMEM przy 10% SVF, w temperaturze 37°C, w atmosferze 5% CO2. Wysiewano je w ilości wynoszącej 5x10? komórek/cm2 do kolb 150 cm2. Inkubację prowadzono w obecności LPS (1 ąg/ml) i mysiego IFN-τ (50 U/ml) w DMEM, przy 10% SVF, w ciągu 24 godzin.
- Otrzymywanie częściowo oczyszczonej syntazy NO.
Komórki przemyto PBS, po czym umieszczono na urządzeniu Celi Scraper w 4 ml zimnego (4°C) buforu A (bufor A : HEPES 50 mM, ditiotreitol 0,5 mM, doprowadzony do pH 4 przy użyciu 1 N NaOH). Następnie bezzwłocznie dodano : pepstatynę A (1 mg/ml), leupeptynę (1 mg/ml), inhibitor trypsyny z soi (1 mg/ml), antypainę (1 mg/ml) i PMSF (Pefobloc) (10 mg/ml). Po przeprowadzeniu wirowania (1000 x g, temperatura 4°C, 5 minut), odwirowane osady zebrano i ponownie umieszczono w 1 ml buforu A, po czym poddano sonikacji, w temperaturze 4°C. Otrzymany tak homogenat poddano ultrawirowaniu (100000 x g, temperatura 4°C, 60 minut). Do supematantu dodano 10 % glicerynę, po czym zamrożono go w temperaturze -80°C, po uprzednim jego rozfrakcjonowaniu. Preparaty poddawano badaniu tego samego dnia, tym niemniej jednak utrzymywały one swoją aktywność nawet po upływie 10 dni przechowywania w temperaturze -80°C. Część produktu zachowywano w celu wykorzystania (dozowanie białek) w mikrometodzie Bradforda.
- Test enzymatyczny.
Test ten polegał na przekształceniu przez syntazę NO L-argininy w L-cytrulinę. a. Przekształcenie L-argininy w L-cytrulinę.
Bufor do przeprowadzania reakcji czyli bufor B : HEPES 100 mM, ditiotreitol 1 mM, doprowadzony do pH 7,4 przy użyciu 1 N NaOH. Bufor ten przechowywano w ciągu kilku dni w temperaturze 4°C. Natychmiast dodawano kofaktory syntazy NO, mianowicie: 10 ąM
188 916 tetrahydrobiopterynę, 10 μΜ FAD, 2 mM NADPH, 2,5 mM CaCb i ‘ mg/ml BSA (dodawany po to, aby enzym stał się rozpuszczalny).
- Roztwór L-argininy.
L-arginina wyczerpuje się przy 40 pM. W celu kontynuowania reakcji sporządzono roztwór izotopowy, za pomocą wprowadzenia do roztworu (3H)-L-argininy, w stężeniu końcowym wynoszącym 100 nM.
- Preparat enzymu
Zgodnie z wynikami przeprowadzonych uprzednio badań nad aktywnością enzymu, roztworu używano jako takiego lub w rozcieńczeniu 1 /10.
- inhibitor
Inhibitor wytworzono w buforze B ze stężonego roztworu w środowisku wodnym lub w DMSO i przebadano w porównaniu z kontrolą nie zawierającą inhibitora. Tam, gdzie było to możliwe, wprowadzano kontrolę DMSO.
Objętości (ąl) stosowane w teście
Próbka Kompletny bufor B Roztwór argininy Preparat enzymu Kompletny bufor A
Próba ślepa ‘25 25 - 50
Kontrola ‘25 25 50 -
Inhibitor ‘25 25 50 -
Inkubację prowadzono w podwójnej łaźni ogrzewającej, w temperaturze 37°C, w ciągu 15 minut.
- Zatrzymywanie reakcji.
Reakcję zatrzymywano za pomocą dodania 2 ml buforu C : 20 mM HEPES, 2 nM EDTA, doprowadzony do pH 5,5 przy użyciu ‘ N HCl.
- Oddzielanie L-argininy od L-cytruliny.
Oddzielenia dokonano na 0,5 ml żywicy Dowex 50Χ-8 (żywica jonowymienna), uprzednio zrównoważonej w buforze C, w 2 ml strzykawkach zamkniętych kulką szklaną, pozwalającą na przechodzenie jedynie cieczy.
Żywica 50Χ-8 zatrzymywała L-argininę. Pobraną próbkę przechowywano, a resztę wyeluowano, z oddzieleniem cytruliny, przy użyciu 2 ml wody destylowanej.
Do 4 ml wodnego roztworu dodano 16 ml Instagel Plus, po czym kolby scyntylacyjne poddano zliczaniu (sonda Packarda).
- Obliczenia.
Dla każdej wartości dokonano następującego obliczenia:
[cpm(próbka) - cpm(próba ślepa)]/[cpm(kontrola) - cpm(próba ślepa)]
Następnie linię regresji naniesiono na wykres Fig. P 6C i ustalono wartość IC50 otrzymanych związków. Wartość IC50 stanowi średnią z dwóch eksperymentów przeprowadzonych na różnych preparatach enzymatycznych. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3
Związki IC50 (HM)
1 2
L-NMMA 20,5
L-NA 9,5
Aminoguanidyna 29,6
Przykład 1 29,0
Przykład 2 53,0
188 916
Ciąg dalszy tabeli
1 2
Przykład 3 30,0
Przykład 4 110,0
Przykład 5 380,0
Przykład 6 15,0
Przykład 7 22,0
Przykład 8 > 300,0
Przykład 9 40,0
Przykład 10 28,0
Przykład 11 38,0
2. Pomiar aktywmośc i bioiogicznej in vivo.
Obrzęk spowodowany działaniem kczcgeniny.
Podprdjsewrwe wstrzyknięcie zawiesiny karageniny, mukooolisachczydów wyekstrahowanych z glonów, wywołuje miejscową reakcję zapalną. Związki o działaniu przeciwzapalnym zdolne są do antagonizowania obrzęku tego rodzaju w różny sposób, zgodnie ze specyfiką ich działania (Winter i in., 1962). Wykazano, że inhibitory syntazy NO wywierają pewien wpływ na wyniki badań przeprowadzanych w tym zakresie (Antunes i in., 1991).
- Równały i metody.
Użyto szczurów Sprague Dawley VAF (Charles River, St. Aubin les Elbeuf), samców (140 - 215 g), głodzonych od 18 godzin. Szczury podzielono na grupy po 8 sztuk.
Obrzęk uzyskano za pomocą wstrzyknięcia w poduszkę podeszwy stopy jednej z tylnych łap zawiesiny karcgeniny w stężeniu 1 % w surowicy fizjologicznej, w ilości 0,1 ml na jednego szczura.
Objętość łapy mierzono metodą pletyomogrcficoną przed dokonaniem wstrzyknięcia karageniny, oraz po upływie 1,5 godziny i 3 godzin od wstrzyknięcia. Obliczono w % rozmiary zapalenia łapy dla każdego zwierzęcia i dla każdego czasu pomiaru (pletyzmom.!!- wodny Ugo Basile).
- Wyniki
Wyniki przedstawiono w tabeli 4. W tabeli tej:
NS = nieznaczne * - znaczne ** - bardzo znaczne *** = w wysokim stopniu znaczne.
Tabela 4
Związki Dawka (mg/kg) Zmniejszenie stanu zapalnego
90 min 180 min
1 2 3 4
L-NA 15 -6 T** Όυ,ώ
L-NRRA 15 -30,5* -12,9 NS
Aminoguanidyna 15 -9 NS -13 NS
Przykład 1 15 -62,5** -55,7**
Przykład 2 15 -58,3** -56,3**
188 916
Ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4
Przykład 3 15 -48,7** -61,2**
Przykład 5 15 -75,2** -48**
Przykład 8 15 +3 NS 18 NS
Przykład 9 15 -85,9** _85***
188 916
Α-ΗΝ
V
HN
NH
Wzór 1
A-HN^
Ύ
HN
Wzór 2
H-E-(CH2)n—NR-|R2 Wzór 3
Α-ΗΝ ΜΗ.
r
HN zo
C-E-(CH2)n~ NHR3
Wzór 4
188 916
/-N NJ Wzór 5 -N Wzór 6
-o
Wzór 7 Wzór 8
Jh3 -N •s.
CH3
Wzór 9
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna L-argininy o wzorze ogólnym 1, w którym:
    A oznacza atom wodoru lub grupę nitrową;
    E oznacza atom tlenu lub wiązanie kowalencyjne; n oznacza zero lub liczbę całkowitą od 1 do 6, oraz albo R1 i R? oznaczają, niezależnie, rozgałęziony lub prosty łańcuch alkilowy o 1 do 6 atomach węgla, albo Ri i R2 tworzą razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, pierścień morfolinowy, piperydynowy lub imidazolowy, z wyjątkiem tych związków o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza zero, E oznacza wiązanie kowalencyjne i albo A oznacza atom wodoru, a Ri i R2 oznaczają, niezależnie, grupę Ci-Cć alkilową, lub tworzą razem pierścień piperydynowy, morfolinowy lub imidazolowy, albo A oznacza grupę nitrową, a Ri i R2 tworzą pierścień piperydynowy; i ich farmaceutycznie dozwolone sole.
  2. 2. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6.
  3. 3. Pochodna według zastrz. 2, znamienna tym, że E oznacza atom tlenu, A oznacza grupę nitrową lub atom wodoru, a R-1 i R2 tworzą pierścień morfolinowy, piperydynowy lub imidazolowy.
  4. 4. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest nią morfolinoamid L-NG-nitroargininy.
  5. 5. Sposób wytwarzania pochodnej L-argininy o wzorze ogólnym 1, określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym A oznacza grupę nitrową, a R 3 oznacza grupę zabezpieczającą, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w którym n, E, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, w obecności środka sprzęgającego i ewentualnie dodatkowego środka sprzęgającego, w temperaturze mieszczącej się w zakresie od 0 do 30°C, następnie od tak wytworzonego związku o wzorze ogólnym 4 odszczepia się grupę zabezpieczającą o symbolu R3 w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupę nitrową oraz, w przypadku, gdy pożądane jest otrzymanie związku 0 wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza atom wodoru, odblokowuje się odpowiedni związek o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupę NO 2, w reakcji hydrogenolizy.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako środek sprzęgający stosuje się N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), heksafluorofosforan benzotriazol-1-ilooksytris(dimetyloamino)fosfoniowy (BOP) lub heksafluorofosforan benzotriazol-1-ilooksytrispirolidynofosfoniowy.
  7. 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako substancję dodatkową do środka sprzęgającego stosuje się 1-hydroksybenzotriazol (HOBt) lub 4-dimetyloaminopirydynę (DMAP).
  8. 8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako grupę zabezpieczającą o symbolu R3 stosuje się grupę benzyloksykarbonylową (Z) i grupę tert-butoksykarbonylową (Boc).
  9. 9. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym A oznacza atom wodoru, grupę zabezpieczającą R3 i grupę nitrową odszczepia się jednocześnie.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną łącznie z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub środkiem rozcieńczającym, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną L-argininy o wzorze ogólnym 1, określonym w zastrz. 1.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tyra, że n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6.
    188 916
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że E oznacza atom tlenu, A oznacza grupę nitrową lub atom wodoru, a R i R2 tworzą pierścień morfolinowy, piperydynowy lub imidazolowy.
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera morfolinoamid L-N-nitroargininy.
    Wynalazek dotyczy nowych pochodnych L-argininy, sposobu ich wytwarzania oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających te pochodne.
    Związki według wynalazku mają aktywność biologiczną inhibitora syntazy tlenku azotu (syntazy NO). Uwzględniając potencjalne znaczenie syntazy NO w fizjopatologii [S. Moncala, R.M.J. Palmer: Nitric Oxide (Physiology, Pathophysiology and Pharmacology. Pharmaceutical Reviews, tom 43, nr 2, str. 109 - 142)], związki tego rodzaju mogą okazać się interesujące jako środki hipotensyjne, przeciwbakteryjne, immunosupresyjne, działające przeciw stwardnieniu tętnic, działające na naczynia, znieczulające, przeciwmigrenowe, oftalmiczne lub przeciwcukrzycowe. Toteż można rozważać wykorzystanie tych związków jako substancji aktywnych leku stosowanego w leczeniu chorób układu nerwowego ośrodkowego i układu nerwowego obwodowego, takich jak: udar mózgu, migrena i bóle głowy, padaczka, uraz mózgu lub kręgosłupa, choroby neurodegeneracjne i/lub autoimmunizacyjne, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, zakaźne neuropatie mózgowe (AIDS), ból ostry i przewlekły, tolerancja i uzależnienie od pochodnych morfiny, leków psychotropowych i alkoholu, neuropatia oczna i depresja. Można także rozważać użycie omawianych związków w leczeniu innych stanów chorobowych, takich jak choroby związane z zaburzeniami układu żołądkowo-jelitowego i układu moczowego, tak typu zapalnego jak i nie połączone ze stanem zapalnym, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie żołądka, choroba Crhonn'a, problemy związane z oddawaniem moczu, refluks żołądkowo-przełykowy, biegunka, a także chorób związanych z układem sercowo-naczyniowym i układem oskrzelowo-płucnym, takich jak nadciśnienie, miażdżyca tętnic, zwłóknienie płucne, twardzina, astma, nadciśnienie płucne, marskość wątroby i cukrzyca, oraz chorób połączonych ze stanem zapalnym lub chorób zakaźnych, takich jak choroba zwyrodnieniowa stawów, zapalenie wielostawowe, wstrząs septyczny, zapalenie naczyń, a nawet problemów z erekcją, priapizmem lub antykoncepcją.
PL96322069A 1995-03-04 1996-03-04 Nowe pochodne L-argininy, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające PL188916B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9504350.1A GB9504350D0 (en) 1995-03-04 1995-03-04 Arginine derivatives
PCT/FR1996/000337 WO1996027593A1 (fr) 1995-03-04 1996-03-04 Analogues de l'arginine ayant une activite en tant qu'inhibiteurs de la no synthase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322069A1 PL322069A1 (en) 1998-01-05
PL188916B1 true PL188916B1 (pl) 2005-05-31

Family

ID=10770627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322069A PL188916B1 (pl) 1995-03-04 1996-03-04 Nowe pochodne L-argininy, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5972940A (pl)
EP (1) EP0813529B1 (pl)
JP (1) JP3496061B2 (pl)
KR (1) KR19980702738A (pl)
CN (1) CN1071328C (pl)
AT (1) ATE223907T1 (pl)
AU (1) AU700871B2 (pl)
BG (1) BG62520B1 (pl)
CA (1) CA2215476C (pl)
CZ (1) CZ290747B6 (pl)
DE (1) DE69623602T2 (pl)
ES (1) ES2182964T3 (pl)
GB (1) GB9504350D0 (pl)
HK (1) HK1013777A1 (pl)
HU (1) HUP9801200A3 (pl)
NZ (1) NZ303235A (pl)
PL (1) PL188916B1 (pl)
RU (1) RU2168493C2 (pl)
SK (1) SK282664B6 (pl)
WO (1) WO1996027593A1 (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2808525A1 (fr) * 2000-05-05 2001-11-09 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'aminoacides et leur application a titre de medicaments
AU6038601A (en) * 2000-05-05 2001-11-20 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Amino acid derivatives and their use as medicines
FR2824825B1 (fr) * 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2006051314A2 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Ucl Business Plc Guanidine derivatives as inhibitors of ddah
HU0800031D0 (en) * 2008-01-16 2008-03-28 Biotech Hungary Kutato Es Fejl Method for stabilization of s-nitrosoglutathione and composition prepared by the same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3978045A (en) * 1973-08-13 1976-08-31 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -dansyl-L-arginine derivatives, and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
US4133880A (en) * 1974-11-08 1979-01-09 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -Substituted-L-arginine derivatives and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
CA1106851A (en) * 1975-08-08 1981-08-11 Shosuke Okamoto N.sup.2-substituted-l-arginine derivatives and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
US5028627A (en) * 1989-09-13 1991-07-02 Cornell Research Foundation, Inc. Method of using arginine derivatives to inhibit systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor
GB8929076D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Scras Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation
GB9200114D0 (en) * 1992-01-04 1992-02-26 Scras Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase
US5281627A (en) * 1992-05-28 1994-01-25 Cornell Research Foundation, Inc. Substituted arginines and substituted homoarginines and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US5972940A (en) 1999-10-26
EP0813529B1 (fr) 2002-09-11
HUP9801200A2 (hu) 1998-09-28
CZ268797A3 (cs) 1998-07-15
DE69623602T2 (de) 2003-07-31
RU2168493C2 (ru) 2001-06-10
PL322069A1 (en) 1998-01-05
BG62520B1 (bg) 2000-01-31
SK112197A3 (en) 1998-01-14
CZ290747B6 (cs) 2002-10-16
HK1013777A1 (en) 1999-09-10
GB9504350D0 (en) 1995-04-26
EP0813529A1 (fr) 1997-12-29
CN1071328C (zh) 2001-09-19
DE69623602D1 (de) 2002-10-17
KR19980702738A (ko) 1998-08-05
CN1179774A (zh) 1998-04-22
BG101942A (en) 1999-01-29
HUP9801200A3 (en) 1998-12-28
SK282664B6 (sk) 2002-11-06
ATE223907T1 (de) 2002-09-15
JPH11501043A (ja) 1999-01-26
ES2182964T3 (es) 2003-03-16
WO1996027593A1 (fr) 1996-09-12
CA2215476A1 (fr) 1996-09-12
JP3496061B2 (ja) 2004-02-09
AU4947996A (en) 1996-09-23
AU700871B2 (en) 1999-01-14
NZ303235A (en) 1999-08-30
CA2215476C (fr) 2006-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1380614A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей
JPH0415792B2 (pl)
PL166214B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL PL
DE102007036076A1 (de) Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
FI93832C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperatsiniijohdannaisten valmistamiseksi
FR2852957A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
FI58494B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(l&#39;=bensylpyrrolidin-2&#39;-ylmetyl) bensamider
JP2000506150A (ja) 新規なアリールグリシンアミド誘導体、その製造方法及び該誘導体を含む医薬組成物
WO1999062892A1 (en) Aminoazole compounds
HRP20020688A2 (en) 8,8a-dihydro-indeno[1,2-d]thiazole derivatives, substituted in position 8a, a method for their production and their use as medicaments, e.g. anorectic agents
PT77855B (en) Pyridine derivatives
SK284113B6 (sk) Cyklopenténový derivát, jeho použitie a farmaceutický prostriedok na jeho báze
CH658650A5 (it) Ammidi pirrolacetiche aventi attivita antiinfiammatoria.
US5424431A (en) Thiazole derivatives
BR112015001546B1 (pt) compostos de ureia e sua utilização como inibidores enzimáticos
US6423714B2 (en) Cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
PT764632E (pt) Agonistas selectivos de adrenergicos beta 3
PL188916B1 (pl) Nowe pochodne L-argininy, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające
CA2594165A1 (en) Anethole dithiolethione and other dithiolethiones for the treatment of conditions associated with dysfunction of monoamine neurotransmission
PT95629A (pt) Processo para a preparacao de compostos de adenosina n-(6)substituida
JPS6351144B2 (pl)
US6384031B2 (en) Cyclobutene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
PT88543B (pt) Processo para a preparacao de compostos derivados de amidina
FR2751650A1 (fr) Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
HU201907B (en) Process for producing substituted amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110304