CZ268797A3 - Analog L-argininu s inhibičním účinkem na NO syntázu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Analog L-argininu s inhibičním účinkem na NO syntázu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahujeInfo
- Publication number
- CZ268797A3 CZ268797A3 CZ972687A CZ268797A CZ268797A3 CZ 268797 A3 CZ268797 A3 CZ 268797A3 CZ 972687 A CZ972687 A CZ 972687A CZ 268797 A CZ268797 A CZ 268797A CZ 268797 A3 CZ268797 A3 CZ 268797A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- nitro
- arginine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 title description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 7
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 claims abstract description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 17
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims abstract description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 23
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 phosphonium hexafluorophosphate Chemical compound 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical group [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiouronium diethylphosphate Chemical compound CCSC(N)=N.CCOP(O)(=O)OCC CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 12
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 7
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Natural products O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N citrulline Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 2
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N sapropterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 description 2
- 229960004617 sapropterin Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WRLUODMOTSXWIP-BYPYZUCNSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-nitramidopentanoic acid Chemical class NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)N[N+]([O-])=O WRLUODMOTSXWIP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CN(C)CCCO PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZKSLWJLGAGPIU-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCOCC1 VZKSLWJLGAGPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 101100257127 Caenorhabditis elegans sma-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYDIAQCYXSHAQD-NSHDSACASA-N N1(CCCCC1)CCOC([C@@H](N)CCCNC(N)=N)=O Chemical compound N1(CCCCC1)CCOC([C@@H](N)CCCNC(N)=N)=O NYDIAQCYXSHAQD-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010073007 Septic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 101710112930 Trypsin inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940125702 ophthalmic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
- C07C279/32—N-nitroguanidines
- C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu L-argininu, způsobu jeho přípravy a farmaceutických prostředků, které ho obsahují.
Dosavadní stav techniky
Analog argininu podle vynálezu má biologický účinek jako inhibitor NO syntázy. Vezme-li se v úvahu potenciální úloha NO syntázy ve fyziopatologii, (S Moncala, R.M.J. Palmer a kol. Nitric Oxide : Physiology, Pathophysiology and Pharmacology, Pharmaceutical Reviews, sv. 43, č. 2, str. 109 aě 142), mohou být takové sloučeniny uěitečné jako činidla působící proti nízkému tlaku, jako antibakteriálηí činidla, jako činidla potlačující imunitu, činidla antiarterosklerotická, vasotropní, analgetická, antimigrénová, oftalmologická a antidiabetická. Proto se můěe uvaěovat o pouěití těchto sloučenin jako aktivního léčebného principu k ošetřování pathologií centrálního a periferního nervového systému, jako jsou: mozkový infarkt, migrény a bolesti hlavy, epilepsie, mozkové nebo spinální trauma, neurodegenerativní a/nebo autoimunní onemocnění jako je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, tanec svátého Víta, amyotropická laterální skleróza, infekční mozková neuropatie (AIDS), akutní a chronická bolest, tolerance a závislost na derivátech morfinu, na psychotropických drogách a na alkoholu, oční neuropatie a deprese. Podobně je možno uvažovat o jejich pouěití pro jiné pathologie, jako jsou poruchy zaěívacího a močového systému zánětlivého nebo nezánět1 ivého typu například ulcerous colitis, gastritis, Chronova nemoc, potíěe s močením, aesophagus gastro reflux, diarrhea, ale také pro patologie • · související s kardiovaskulárním a bronchopulminárním systémem, jako jsou hypertense, atheroskleroza, plicní fibroza, sklerodermie, astma, plicní hypertense, cirrhoza, diabetes, zánětlivá nebo infekční onemocnění, jako je arthroza, polyarthritis, sept ický šok, vasculitis, nebo dokonce pro potíže s erekcí, priapismem nebo kontracepcí.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát L-argininu obecného vzorce I
A-HN
O Rj
C-E-(CH2)n-N^ NH, R2 ( I) kde znamená
A atom vodíku, nižší alkylovou nebo nitroskupinu,
E atom kyslíku nebo kovalentní vazbu, n nulu nebo celé číslo 1 až 12 a
Rl a R2 znamenají nezávisle rozvětvenou nebo lineární alkylovou skupinu nebo Ria R2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pětičlenný až šestičlenný kruh nasycený nebo nenasycený obecného vzorce
kde znamená
X atom vodíku, síry nebo dusíku, iminoskupinu, alkyliminoskupinu nebo methylenovou skupinu, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde n je rovno nule, E • · ···· ··· ···· ·· · · · · · ···· • · · · · · ···· · ··· · · ··· ··· ··· • · ···· · · · · · · ·
- 3 znamená kovalentní vazbu a A znamená buď atom vodíku a Ri a R2 znamenají nezávisle nižší alkylovou skupinu nebo spolu tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, piperidinový, morfolinový nebo imidazolový kruh, nebo A znamená nitroskupinu a Ri a R2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, piperidinový kruh, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
Nižší alkylovou skupinou se rozumí alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku. Jsou to s výhodou alkylové, lineární nebo rozvětvené skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, volené ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou nebo terč.-butylovou.
Rl a R2 mohou tvořit společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pětičlenný až šestičlenný kruh nasycený nebo nenasycený. Takto vytvořené kruhy mohou být voleny ze souboru zahrnujícího zbytek pyrrolu, piperidinu, pyrrolidinu, imidazolu, imidázolidinu, pyrazolu. pyrazolidinu, pyridinu, piperazonu, pyrazinu, pyrimidinu, pyridazinu, isothiazolu nebo morfo1 inu.
Vynález se týká zejména sloučenin obecného vzorce I, kde znamená n celé číslo 1 až 12 a s výhodou jestliže E znamená atom kyslíku, znamená A nitroskupinu nebo atom vodíku a Ri a R2 tvoří morfolinový, piperidinový nebo imidazolový kruh. Vynález se týká zvláště podobně sloučenin obecného vzorce I, kde znamená n nulu, E znamená kovalentní vazbu, A nitroskupinu a Rl a R2 tvoří morfolinový kruh.
Vynález se týká také farmaceuticky vhodných solí derivátu podle vynálezu. Jde o soli s organickými nebo anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fumarová, sulfonová, toluensulfonová, maleinová, karboxylová a fosforečná. Karboxylové kyseliny mohou být voleny ze souboru zahrnujícího kyselinu acetylsalicylovou, salicylovou, mefenamovou, ibuprofenovou, sulindacovou nebo indomethacinovou.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je n nula, E znamená kovalentní vazbu, A znamená atom vodíku a Ria Rz tvoří spolu morfolinový nebo piperidinový kruh, nebo A znamená nitroskupinu a Ri a R2 tvoří spolu piperidinový kruh, jsou popsány v literatuře. Podle těchto publikací (European Journal of Medicinal Chemistry, sv. 23, č. 6, 1988, Biochemistry, sv.
23, č. 1, 1984, francouzské patentové spisy číslo FR 2320088 a
FR 2240720) se těchto derivátů používá k přípravě derivátů Largininu jako antithrombotik. Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená n nulu, E kovalentní vazbu, A atom vodíku a Ri a R2 tvoří spolu imidazolový kruh, je popsána jako meziprodukt synthes (Origins of Life, sv. 14, str. 351 až 357, 1987). Těmto produktům však není připisováno farmakologické působení. Aktivita jiných derivátů obecného vzorce I, kde znamená n nulu, E kovalentní vazbu, A atom vodíku a Ri a R2 znamenají na sobě nezávisle nižší alkylovou skupinu, je porovnána s aktivitou inzulínu (Z. Naturforsch. Teil C, sv. 28, číslo 5 až 6, 1973 a Hope-Seyler s Z. Physiol. Chem. sv. 353 # 11 str. 1661 až 1670, 1972). Domény thrombozy a diabetes jsou však velmi odlišné od domén syntéz NO podle tohoto vynálezu.
Způsob přípravy derivátu L-argininu obecného vzorce I, kde mají jednotlivé symboly shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
HN
NH //
HN
OH
NHR3 í II) kde znamená A nižší alkylovou skupinu nebo nitroskupinu a R3 • · • · ( III) • · · · · • · · · • · ···· ·· chránící skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
H-E-(CH2)n-NRiR2 kde η, E, Ri a R2 mají shora uvedený význam, v přítomnosti koβ pulačního činidla, při teplotě O až 30 C a pak se odštěpí chránící skupina R3 ze získané sloučeniny obecného vzorce IV
A-HN
HN
NH
O R 'C-E-(CH2)n-Nx
NHR, \ (IV) za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená nitroskupinu nebo nižší alkylovovou skupinu a popřípadě se odštěpuje nitroskupina za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A atom vodíku. Nitroskupina se muže odštěpovat hydrogenolyzou.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce III a obecného vzorce II, kde znamená A nitroskupinu, jsou známé a jsou to obchodní produkty: sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená A nižší alkylovou skupinu, se mohou připravovat o sobě známými způsoby (Synth. Commun. 21 (1), str. 99, 1991). První stupeň přípravy
O o se provádí při teplotě O až 30 C a s výhodou 0 C až teplota okolí. Použité rozpouštědlo musí rozpouštět derivát nitroargininu obecného vzorce II: g výhodou se používá dimethylformamidu (DMF). Reakce se provádí za pomoci kopulačního činidla. Muže se používat kteréhokoliv z četných běžně používaných kopulačních činidel pro přípravu peptidů, například N,N -dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), benzotriazol-1-yl-oxytris( dimethylamino)fosfoniurahexaf1uorfosfátu (BOP) nebo benzotriazol-1-yl-oxytrispyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfátu (PyBOP). S kopulačním činidlem může být podobně použto aditivů, jako například 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) nebo 4-dimethylaminopyridinu (DMAP), o nichž je známo, že kopulaci, ve které má úlohu kar• · • · bodiimid, při přípravě peptidů urychlují.
Chránící skupinou R3 může být, kterákoli chránící skupina běžně používaná při přípravě peptidu, jako je skupina benzyloxykarbonyl ová (Z) a terč.-butoxykarbonylová (B0C1. Během přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde A znamená atom vodíku, je skupinou R3 s výhodou skupina, kterou lze odštěpit za podmínek hydrogenolýzy pro odštěpení nikroskupin. Tak muže být odštěpení skupiny R3 a nitroskupiny prováděno současně.
Vynález se týká také farmaceutických prostředků obsahujících jako aktivního složku alespoň jeden derivát L-argininu obecného vzorce I
HN
O Rj
C—E—(CH2)n-N^ NH, r2 kde znamená
A atom vodíku, nižší alkylovou nebo nitroskupinu,
E atom kyslíku nebo kovalentní vazbu, n nulu nebo celé číslo 1 až 12 a
Ri a R2 znamenají nezávisle rozvětvenou nebo lineární alkylovou skupinu nebo Ria Rz tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pětičlenný až šestičlenný kruh nasycený nebo nenasycený obecného vzorce
kde znamená
X atom vodíku, síry nebo dusíku, iminoskupinu, alkyl• · · · 8 8 8 • · 8 · · 8 · • · 8 ·· 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
8888 88 8 iminoskupinu nebo methylenovou skupinu, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde n je rovno nule, E znamená kovalentní vazbu a A znamená buď atom vodíku a Ri a R2 znamenají nezávisle nižší alkylovou skupinu nebo spolu tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, piperidinový, morfolinový nebo imidazolový kruh, nebo A znamená nitroskupinu a Ri a R2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, piperidinový kruh, nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl spolu s alespoň jedním ředidlem nebo faramceuticky vhodným nosičem.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících jako aktivního složku alespoň jeden derivát L-argininu obecného vzorce la
A-HN
NH
HN /? /R1 C—E—(CH2)n-N
NH,
R, <Iftl kde znamená
A atom vodíku, nižší alkylovou nebo nitroskupinu,
E atom kyslíku nebo kovalentní vazbu, n nulu nebo celé číslo 1 až 12 a
Ri a R2 znamenají nezávisle rozvětvenou nebo lineární alkylovou skupinu nebo Ria R2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pětičlenný až šestičlenný kruh nasycený nebo nenasycený obecného vzorce —N • · • · kde znamená
X atom vodíku, siry nebo dusíku, iminoskupinu, alkyliminoskupinu nebo methylenovou skupinu, s výjimkou sloučenin obecného vzorce la, kde n je rovno nule, E znamená kovalentní vazbu a A znamená atom vodíku a Ri a R2 znamenají nezávisle nižší alkylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodnou sul spolu s alespoň jedním ředidlem nebo faramceuticky vhodným nosičem.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou uzpůsobeny k podávání, obzvláště orálnímu nebo parenterálnímu. Mohou proto mít formu kapslí, pilulek, gelu, pitných roztoků, vstřikovátelnýcb roztoků nebo ve formě upravené k opožděnému uvolňování. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat v dávkách O,1 až 1000 mg za den. S výhodou se mohou podávat v dávkách 1 až 100 mg.
Vynález se konečně týká použití drivátů L-argininu obecného vzorce Ib
A-HN
NH
HN ° /R 'C—E—(CH2)n-Nx
NH, XR;
ť Ib) kde znamená
A atom vodíku, nižší alkylovou nebo nitroskupinu,
E atom kyslíku nebo kovalentní vazbu, n nulu nebo celé číslo 1 až 12 a
Rl a R2 znamenají nezávisle rozvětvenou nebo lineární alkylovou skupinu nebo Ria R2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pětičlenný až šestičlenný kruh nasycený nebo nenasycený obecného vzorce
kde znamená
X atom vodíku, síry nebo dusíku, iminoskupinu, alkyliminoskupinu nebo methylenovou skupinu, pro přípravu léčiv k ošetřování pathologií centrálního a periferního nervového systému, pathologií zažívacího a močového ústrojí zánětlivého nebo nezánět1 ivého typu nebo pathologií souvisejících s kardiovaskulárním nebo bronchopulmonárním systémem .
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Morfolinoethylester L-NG-nitroargini nu (L-NNA) a = no2 n = 2 -N
Ri = -N
R2
První stupeň
Ekvimolární směs ( 10'2 Ml L-N-Boc-N°-nitroargininu a
N-beta-hydroxyethylmorfolinu ve rozpustí ve 30 ml bezvodého dimethylformamidu a přidá se 3 xlO-3 M dimethylaminopyridinu (DMAP). Roztok se ochladí na O Ca přidá se 102 M dicyklohe• 9 • · · · · · · ···· • · · · · · ···· · ··· · · ··· · · · 9 9 9
9999 9 9 9 9 9 9 9
- 10 xylkarbodiimidu (DDC). Reakční směs se míchá při teplotě 0 C po dobu 10 minut, načež se v míchání pokračuje při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Vytvořená sraženina dicyklohexylmočoviny se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se získá ethylacetátem, promyje se jednou vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Odstraněním rozpouštědla se získá viskózní produkt, který se chromatografuje na silikagelu (jako elučního činidla se používá systému trichlormethan/methanol 95=5 pak 90=10). Sloučenina obecného vzorce IV se získá v podobě oleje, který vykrystaluje.
Teplota tání: 128 °C
CCM: rf: 0,38 (CHCl3/EtOH 85:15)
I.R. (cnr1) nujol γ-ΝΗ:3400 - 3200; 7-ester:1740; γ-BOC: 1710.
MH+ = 433.
Ή-NMR, 100 MHz, CDC13, TMS Óppm:
7,8 (2H, NH2); 5,5 (d, IH. NHBoc); 4.3 (m, 3H, CH NHCO, CO2CH2); 3,8-3,2 (m,
7H, CíhNH, CH2-O-CH2, NH); 2,5 (m, 6H, 3CH2N)); 1,7 (m, 4H, CH2CH2); 1,4 (sing, 9H, tBu).
Druhý stupeň: odstraňování NH2 chránící skupiny
V předchozím stupni získaná sloučenina obecného vzorce IV se rozpustí v bezvodém dioxanu. Do dioxanu se při teplotě místnoti přidá po kapkách nadbytek 4N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se zakalí, intenzivně se míchá 15 hodin až do pomalého vytvoření bílé sraženiny. Dioxan se dekantuje, promyje se dvakrát bezvodým etherem a vysuší se na rotační odparce. Pevná látka se rozpustí ve vodě a lyofilizuje se. Sloučenina obecného vzorce I se získá v podobě dichlorhydrátu
Teplota tání 230 C, hygroskopický bílý prášek.
·· ·· • · · · ·· · ···· ···· • · · · · · ·>·· · ··· · · ··· ··· · · · •· ···· ·· · ·· ··
- 11 CCML:rf: 0,39 (2-propanol/H2O/NH4OH:7:3:0,1).
MH+ (base) = 333 [ aD 20] = +3.81 (H2O) !H-NMR, 100 MHz, D2O, bppm:
4,5 (m, 2H, CO2CH2); 4,1 (t, 1H, CH(NH2)CO); 3/7(m, 4H, CH2OCH2); 3,4 - 3,1 (m, 8H, CH2N); 1,9 - 1,5 (pevný, 4H, CH2-CH2).
Příklad 2
Piperidinoethylester L-NNA a = no2 e=o —Ν'
R.
R2
První stupeň
Odpovídající sloučenina obecného vzorce IV se získá způsobem podle příkladu 1, první stupeň, za použití N-(beta-hydroxyethyllpiperidinu místo N-(beta-bydroxyethy1)morfolinu «
v podobě bílé pevné látka o teplotě tání 98 C.
CCM:rf: 0.22 (CHCl3/EtOH 8:2)
1H-NMR, 100 MHz, CDCI3, TMS δρρ
7.6 (2H, NH2); 5,5 (t, 1H, NHBoc); 4,3 (t, 3H, CH-NHCO and CO2CH2); 3,4 (solid, 3H, CH2HN, NH); 2,7-2,3 ( pevný., 6H, 3CH2N); 1,7 - 1,4 (pevný, 19H, tBu a· . 5CH2).
Druhý stupeň
Sloučenina obecného vzorce I se získá v podobě dihydrocbloridu způsobem podle příkladu 1, druhý stupeň v podobě hygroskopické bílé pevné látky o teplotě tání 250 C.
CCM:rf: 0.36 (2-propanol/H2O/NH4OH:7:3:0.1)
MH+ = 331 (base) [aD 20] = +5.78(H2O)
1H-NMR, 100 MHz, D20, 8ppm:
• · • · • ·
- 12 4,5 (m, 2H, CO2CH2); 4,1 (t, 1H, CH(NH2)CO); 3,5 - 2,7 (m, 8H, 4CH2N); 1/7-1,3 (m, 10H, 5CH2).
Př í k1ad 3
- ( Dimethy1am i no)propyI ester L-NNA
A = N02 E = O
R,
N;
R?
CH3 ch3
První stupeň
Odpovídající sloučenina obecného vzorce IV se získá způsobem podle příkladu 1, první stupeň, za použití 3-(dimethylamino)propanolu místo N-(beta-hydroxyethyl)morfoli nu. Sloučenina obecného vzorce IV se čistí sloupcovou chromatografií (za použití jako elučního činidla systému trichlormethan/ethanol 8:2) Získá se viskozní produkt.
CCM:rf: 0,17 (CHCl3/MeOH 7:3).
Ή-NMR, 100 MHz, CDC13, TMS, δρρπκ
5,4 (d, 1H, NHBoc); 4,2 (m, 3H, COOCH2 a . CHNHBoc); 3,4 (m, 2H, NHCH2);
2,3 (m, 8H, CH2N a (CH3)2N); 1,7 (m, 6H, 3CH2).
Druhý stupeň
Sloučenina obecného vzorce I se získá v podobě di hydrochloridu způsobem podle příkladu 1, druhý stupeň.
Teplota tání 178 C, hygroskopický bílý prášek CCM:rf: 0,28 (2-propanol/H2O/NH4OH:7:3:0.1)
MH+ (base) = 378
Ή-NMR, 100 MHz, D20, δρριη:
4,15 (m, 3H, CH(NH2)CO, COOCH2); 3,1 (m, 4H, NHCH2 ai CH2N);
2,2 (s, 6H, (CH3)N); 1,7 (m, 6H, 3CH2).
• ·
• · 99 999 99
9999 999 9
9 9999 9
9 9 99 999999 99
9 9 9 9 9
9999 99 9 9· 99
- 13 Příklad 4
Morfolinopropylester L-NNA
A = N02 E = O n = 3
První stupeň
Postupuje se způsobem podle příkladu 1, první stupeň za použití 3-morfolinopropanolu místo N-( beta-hydroxyethyl)morfol inu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IV, která se čistí bleskovou chromatografií.
Teplota tání 106 C
CCM:rf: 0,34 (CHCl3/EtOH 85:15).
1H-NMR, 100 MHz, CDCI3, TMS, 8ppm:
7,8 (2H, NH2); 5,4 (d, 1H, NHBoc); 4,3 (m, 3H, CHNHBoc, CO2-CH2); 3,8 -3,3 (m,
7H, CH2NH, CH2-O-CH2, NH); 2,4 (m, 6H, 3CH2N); 1,9 (m, 6H,'3CH2); 1,4 (sing,
9H, tBu).
Druhý stupeň
Sloučenina obecného vzorce I se ziská v podobě dihydrochloridu způsobem podle příkladu 1, druhý stupeň.
Teplota tání 232 C, hygroskopický bílý prášek CCM:rf: 0,39 (2-propanol/H2O/NH4OH:7:3:0.1) [aD 20] = +8,2 (H20)
MH+ = 347 (base)
Ή-NMR 100 MHz, D20, óppm:
4,15 (m, 3H, CH(NH2)CO, CO2-Cíh); 3,9 - 3.3 (m, 6H, CH2OCH2, CH2NH),
3,1 - 2,9 (m, 6H, 3CH2N); 2 - 1,4 (pevný ·, 6H, 3CH2).
·« φφφ φφφφ φφφ ··· φφφφ • φ φ φφφφ * · φ · φ φ · · φ φ Φ··· · φφφ φ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφφφ φφ φ φφ ··
- 14 Příklad 5
Morfolinohexy1 ester L-NNA
A = N02 E = O
R.
První stupeň
Postupuje se způsobem podle příkladu 1, první stupeň za použití 6-roorfol inohexanolu místo N-( beta-hydroxyethyl) norf o1 inu. přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IV, která se čistí bleskovou chromatografií (za použití jako elučního činidla systému tricblormethan/ethanol 90:10). Získá se viskózní produkt.
Teplota tání 99 C
CCM:rf: 0,32 (CHCl3/EtOH 85:15).
1H-NMR, 100 MHz, CDC13, TMS, δρρπι:
7,7 (2H, NH2); 5,4 (d, 1H, NHBoc); 4,25 (m, 3H, CHNHBoc, CO2-CH2); 3,6 -3,3 (m, 7H, CH2NH, CH2OCH2, NH); 2,4 (m, 6H, 3CH2N); 1,8 - 1,3 (pevný,. 23H, tBu + 6CH2).
Druhý stupeň
Sloučenina obecného vzorce I se získá v podobě dihydrochloridu způsobem podle příkladu 1, druhý stupeň.
Teplota tání 214 C, hygroskopická sloučenina
CCM:rf: 0,52 (2-propanol/H2O/NH4OH:7:3:0.1)
MH+ = 389 (base) [aD 20] = +6,67 (H20)
Ή-NMR, 100 MHz, D20, δρρπι:
4.1 (m, 3H, CH(NH2)CO,CO2CH2); 4 - 3,3 (pevný,, 6H, CH2OCH2, CH2NH);
2.1 - 1,9 (m, 6H, 3CH2N); 1,8 - 1 (m, 12H, 6CH2).
·· · • · * · · · · ···· • » · · « · « · · · · • 4 · · · · ··«« · ··· « « • · · · · · ··· ·· ···· «4 · «· ··
Příklad 6
Imidazolethyl ester L-NNA
Λ
A = NO2 E = O n = 2 -Nx
R.2
První stupeň
Postupuje se způsobem podle příkladu 1, první stupeň za použití 2-hydroxyethyl-3-imidazolu místo N-(beta-hydroxyethyl ) morfol inu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IV, která se čistí na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla systému trichlormethan/ethanol 9:1, posléze 88:121.
Teplota tání 102 C
CCM:rf: 0,19 (CHCl3/EtOH/NH4OH: 85:15:0.1).
iH-NMR, 100 MHz, CDC13, TMS, δρρπτ.
(2H, NH2): 7,6 (1H, NH); 7 (d, 2H, imidazol); 5,7 (d, 1H, NHBoc); 4,3 - 4,1 (m, 5H, CHNHBoc, CCbCKb, CH2-imidazol,); 3,3 (d, 2H, CH2NH); 1,4 (m, 13H, tBu, 2CH2).
Druhý stupeň
Sloučenina obecného vzorce I se získá v podobě dihydrochloridu způsobem podle příkladu 1, druhý stupeň.
Teplota tání 228 C, hygroskopická žlutá pevná látka
MH+= 314 (base)
CCM:rf: 0,39 (2-propanol/H2O/NH4OH;7:3:0.1)
Ή-NMR, 100 MHz, D20, δρρπτ.
7,3 (d. 2H, imidazol· ); 4,4 (m. 4H, C02Cíb) a. CH2-imidazol ); 4(t. 1H
CH.(NH2)CO); 3,1 (t, 2H, CH2NH); 1,5 (m, 4H, 2CH2).
φφ φφ φ φφ φφ • « · φ φφφ φφφφ • Φ φ φφφφ φφφφ φ φ φφφφ φφφφ φ φφφ φ φ φφφ φφφ φφφ «φ φφφφ φφ · φφφφ
- 16 Příklad 7
Morfol inoet,hy 1 ester L-argininu
R>
-Ν'
R2
První stupeň
Postupuje se způsobem podle příkladu 1, první stupeň, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IV reakcí L-N(Z)Nc
-nitroargininu, to Je sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R3 Z chránící skupinu, s N-(beta-hydroxyethyl)morfoli nem. Získaná sloučenina se čistí bleskovou chromatografií (za použití jako elučního činidla systému trichlormethan/ethanol 9:1, posléze 89=11). Získá se viskozní produkt.
Teplota tání 65 C
CCM:rf: 0,28 (CHCl3/EtOH: 85:15). ^H-NMR, 100 MHz, CDCI3, TMS, óppm:
8,5
4,2 3,4 (1H, NH); 7,3 (2H, NH2); 7,2 (s, 5H, φ); 5,7 (d, 1H, NHZ); 5 (s, 2H, CH2<j)); (m, 3H, CHNHZ a CO2CH2); 3,6 (m, 6H, CH2NH a CH2OCH2);
(1H, NH); 2,4 (m, 6H, 3CH2N); 1,6 (m, 4H, 2CH2).
Druhý stupeň
Sloučenina obecného vzorce IV, získaná v předchouzím stupni, se rozpustí v ethanolu a podrobí se hydrogenolýze, která se provádí v aparatuře PARR v přítomnosti 10% palladia na uhlí za tlaku 345 kPa při teplotě okolí. Zmizení prekursoru se sleduje chromatografií v tenké vrstvě TCL a reakce končí ve čtyřech hodinách. Po zfiltrování se rozpouštědlo odstraní při ·· ·· ·< · ·· ·· • e · · · · · · · · · ·· · ···· · · ·· • · · · · · ···· · ··· · · «·· ··· ··· ·· ···· ·· « ·· ·· ο
teplotě 40 C. Viskozní zbytek se získá použitím minimálního množství ethanolu. Přidá se IN kyselina chlorovodíková v diethyletheru a reakční směs se nechá míchat po dobu tří hodin. Část po části se vytváří sraženina. Pevná látka se dekantuje a promyje se dvakrát suchým etherem. Vysuší se za sníženého tlaku a lyofi lizuje se. Získá se mírně viskozní žlutavý produkt obsahuje! chlorovodíkovou kyselinu, který je velice hygroskopický.
o
Teplota tání vyšší než 240 C (za rozkladu),
MH+ = 288 (base) !H-NMR, 100 MHz, D20, óppm:
4,4 (m, 2H, CO2CH2); 4,1 (t, 1H, CH(NH2)C0); 3,7 (m, 4H, CH2OCH2); 3,4 (m,
4H, CH2N, NHCH2); 3,1 (m, 4H, N(CH2)2); 1,6 (m, 4H, 2CH2).
Př i k1 ad 8
Piperidinoethylester L-argininu
A=H E = O
r2
První stupeň
Odpovídající sloučenina obecného vzorce IV se získá způsobem podle příkladu 7, první stupeň, za použití N-íbeta-hydroxyethyl)piperidinu místo N-(beta-hydroxyethyl)morfolinu, přičemž se získaná sloučenina může čistit bleskovou chromatograf i í .
Druhý stupeň
Hydrochlorid sloučeniny obecného vzorce I se získá shora popsaným způsobem (příkladu 7, druhý stupeň).
• · • ·
• ·
- 18 Příklad 9
Ν-Imidazolethylester L-argininu A = H E = O n = 2 _N X
R,
R>
První stupeň
Odpovídající sloučenina obecného vzorce IV se získá způsobem podle příkladu 7, první stupeň, za použití 2-hydroxyetbyl-3-imidazolu místo N-(beta-hydroxyethyl)morfoli nu, přičemž se získaná sloučenina může čistit fleskovou chromatografii.
Druhý stupeň
Hydróchlorid sloučeniny obecného vzorce I se získá shora popsaným způsobem (příkladu 7, druhý stupeň).
Příklad 10
Morfolinoethy1ester L-NG-methylargininu (L-NMA)
Ri /—\
A = CH3 E = 0 n = 2
-N = -N O r2
První stupeň
Odpovídající sloučenina obecného vzorce IV se získá způsobem podle příkladu 1, první stupeň, reakcí L-N(Z)-NG-methyl argininu a N-(beta-hydroxyethy 1)morfolinu, přičemž se získaná sloučenina může čistit chromatografii na sloupci oxidu křemičitého .
φ φ φ φ φ φ
- 19 Druhý stupeň
Hydrochlorid sloučeniny obecného vzorce I se získá shora popsaným způsobem (příkladu 7, druhý stupeň).
Příklad 11
Morfolinoamid L-NNA
A = N02 E kovalentn í vazba η = 0 -Ν'
Ri r2
Prvn í stupeň :
amid L-N-Boc-NG-nitroargininu
Ekvimolární množství L-N-Boc-NG-nitroargini nu, morfolinu a 1-bydroxybenzotriazolu (HOBT) ve rozpustí v bezvodého dimetc hylformamidu. Roztok se ochladí na O Ca přidá se ekvivalentní množství dicyklohexylkarbodiimidu (DDC). Reakční směs se udržuje na teplotě O C po dobu 10 minut, načež se v míchání e
pokračuje pří teplotě O C po dobu 20 minut a pak při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Zpracuje se běžným způsobem, čímž se získá produkt, který se čistí bleskovou chromatografií (jako elučního činidla se používá systému trichlormethan/methanol 95:5). Sloučenina se získá v podobě oleje, který vykrystaluje. CCM:rf 0,66 (CHClj/MeOH 8:2)
IR nujol cm-1: Ynh: 3400 - 3300; Tboc 1700; γ2Πύό 1630 íH-NMR, 100 MHz, CDCL3, TMS, 8ppm :
5,8 (1H, d, NHBoc); 3,7 (m, 1H, CHNBoc); 3,5 (pevný , 4H, 2CH2O); 3,4 (m, 2H, NH-CH2); 2,8 (m, 4H, CH2-N-CH2); 1,7 (m, 4H, CH2CH2); 1,4 (sing, 9H, tBu).
Druhý stupeň: odstraňování NH2 chránící skupiny
V předchozím stupni získaná sloučenina obecného vzorce • · • · • · · · • · • · I • · · · ·· ···· · ·
- 20 IV se rozpustí v bezvodém dichlormethanu a přidá se 20% kyselina trifluoroctová. Reakční směs se míchá při teplotě okolí a následuje vývin plynu. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se získá s vodou. Roztok se vede přes ionexovou pryskyřici. Získá se viskózní produkt který vykrystaluje po přidání acetonu.
Teplota tání 246 ’C
MH+ = 289
CCM:rf 0.18 (CHCL3/MeOH 8:2) [aD 20] = +17.2 (H2O)
I R- nujol: cm-i: γΝΗ: 3400 - 3300; γ^, 1630
Ή-NMR, 100 MHz, D20, Óppm:
3?8 (m, 1H, CH(NH2)CO); 3.5 (m, 8H, morpholin ); 3.1 (m, 2H, CH2NH); 1,4 (m, 4H, CH2CH2)
Příklad 12
Sul ibuprofenu a morfolinoethylesteru L-NG-nitroargininu
Rozpustí se 2 x ΙΟ-3 M ibuprofenu v 15 ml vody obsahující dva ekvivalenty hydroxidu sodného. Roztok se pomalu přidává do vodného roztoku (7 ml) 2 x 10~3 M morfolinoethylesteru L-NNA. Reakční směs se zakalí. Reakční směs se zahříváním za a
míchání udržuje na teplotě 60 C po dobu 30 minut. Získá se čirý roztok, který se po ochlazení lyofilizuje, čímž se získá bílý prášek.
β
Teplota tání je vyšší než 260 C, sůl je rozpustná ve vodě.
Ή-NMR, 100 MHz, D20, δρρπι :
7(4H, φ); 4,6 (m, 3H, CHNCO a. CC^CUj); 3,7 - 3,4 (m, 6H, 2CH2N); 3 -2,9 (m,
4H, N(CH2)2); 2,3 (d, 2H, CHH); 1.7 - 1.5 5H, 2CH2a CH); 1,2 (d, 3H,
CH3); 0z7 (d, 6H, 2CH3).
• · • 3
- 21 Stejným způsobem se získá esterová sůl podle příkladu 1 s kyselinou salicylovou (příklad 13) a sůl téhož esteru se sulindacem (příklad 14). Všechny tyto soli jsou hygroskopioké. Příklad 15
Sůl acetylsalicylové kyseliny a morfolinoamidu L-NNA
Rozpustí se morfolinoamid L-NNA ve 30 ml vody. Přidá se acety1salicylová kyselina za míchání a pomalu se rozpustí ve směsi. Získaný čirý roztok se lyofilizuje, čímž se získá bílý β
prášek. Teplota tání je vyšší než 240 C, sůl je rozpustná ve vodě.
Sůl podle příkladu 11 s jinými karboxylovými kyselinami, například s kyselinou salicylovou, se sulindacem nebo s ibuprofenem se může získat stejným způsobem. Všechny tyto soli jsou hygroskopické.
Biologickou účinnost sloučenin podle vynálezu objasňují následuj ící testy.
1. Měření biologické účinnosti in vitro
1.1. Endotheliální konstitutivní NO syntháza
Inhibiční vlastnosti produktů se zřetelem na edndothe1 iální konstitutivní NO syntházu se stanovují podle jejich schopnosti antagonizovat závislou endotheliálni relaxaci způsobenou karbaholem na izolované aortě krysy prekontraktované fenylefrinem (August a kol., 1992).
Materiály a způsoby
Vyjme se hrudní aorta samečkům krys Sprague Dawley (hmotnost krys 290 až 350 g), usmrcených červikálním protržením.
Aorta se umístí do glukozovaného Krebs Henseleitova prostředí • · · · • ·
- 22 s náledujícím složením: ( mM) , chlorid sodný 118; chlorid draselný 4,7; síran horečnatý 1,17; dihydrogenfosforečnan draselný 1,18; chlorid vápenatý 2,5; hydrogenuhličitan sodný 25;
β glukóza 11. Prostředí se udržuje na teplotě 37 C a kontinuálně se jím vede proud karbogenu (95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého). Po odstranění nadbytku spojovací tkáně a tuku se cévy pečlivě rozkrájí na prstence (šířka 2 mm) a zavěsí se pod napětím 3 g do nádoby o obsahu 20 ml. Zaznamenání kontrakcí se provádí za použití isometrických sond připojených k systému pro zpracování dat (I0S Dei-Lierre).
Produkty a zpracování
Po jednohodinové prodlevě se tonus arterie zvýší fenylefrinem (PE 10-6 M). Když kontrakce dosáhne maxima (10 minut), zavede se do nádoby karbachol (10_5M) k hodnocení integrity endothe1 iální vrstvy. Preparáty se promyjí a po 45 minutové prodlevě se PE (10-6 M) znova zavede do lázně při maximu kontrakce; karbachol (10_5M) se zavede při dosažení maxima relaxace. Zkoušené produkty se zavádějí do lázně v kumulativních dávkách. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I:
Tabulka I
Produkt
L-NMMA
L-NA am i noguan i d i n př 1k1ad 1 příklad 2 př í k1ad 3 příklad 4 př í k1ad 5 př í k1ad 6 př í k1 ad 7 příklad 11
IC50 (um) 12 >100 >100 >100 • · • ·
- 23 příklad 12 příklad 13 příklad 14
1.2 Neuron konstitutivní NO syntháza
Zaveden í
Míra aktivity NO syntházy se stanovuje způsobem, který popsal Bredt a Snyder (1990).
MateriAly a způsoby
Vyjme se rychle malý mozek krysy Sprague Davlev (hmotnost β
krys 290 až 350 g), usuší se při teplotě 4 Ca homogenizuje se v objemu extrakčního pufru odpovídajícího 5 ml HEPES pufru na g tkáně za použití Thomasovy nádoby. Homogenizáty se odc středují (21000 g po dobu 15 minut při 4 C). Suspendované materiály se odstraní a vedou se sloupcem 1 ml Dovex AG 50 WX-8 Na+ (BioRad forma) předem propláchnutým destilovanou vodou a extrakčním pufrem. Po průchodu sloupcem se vzorky uloží při β
teplotě 4 Ca rychle se připraví v dávkách.
Dávka se vnese do skleněných zkumavek, ve kterých je 100 ql inkubačního pufru obsahujícího 100 mM HEPES, hodnota pH 7,4 EDTA, 2,5 mM chloridu vápenatého, 2 mM dithiotře itolu, 2 mM redukovaného NADPH, 10 ug/ml calmodulinu a 10 uM tetrahydrobiopterinu. Přidá se 25 ul roztoku obsahujícího 100 nM tritiovaného (značeného tritiem) argininu (specifická aktivita 56,4 Ci/mmol, Amersham) a 40 uM neradioaktivního argininu. Reakce se nastartuje přidáním 50 ul homogenizátu, přičemž konečný objem je 200 ul (chybějících 25 ul je bud' voda nebo zkoušený produkt).
Po 30 minutách inkubace při teplotě místnosti se enzymatická reakce ukončí přidáním 2 mililitrů ukončovacího pufru (20 mM HEPES, hdnota pH 5,5, 2mM EDTA). Vzorky se vedou sloup• φ φ φ
• φ φ · · · · • ΦΦΦ · φ φφ •Φ ······ φφφφ · φφφ φφφ φ φ φ φφ · ·
- 24 cem 1 ml Dovex AG 50 WX-8 pryskyřice, Na + forma za použití jako elučního činidla 2 ml destilované vody. Po přidání 20 ml scinti lační kapaliny se radioaktivita kvantitativně stanovuje kapalinovým scintilačním spektrometrem. Slepá zkouška se provádí stejně, přičemž se 50 ql vzorku nahrazuje 50 ql extrakčního pufru. Pro každý test se stanovuje celková radioaktivita.
Výsledky se vyjadřují jako pmol citrullinu vytvořeného za minutu na mg proteinu. Proteinová koncentrace se stanovuje způsobem, který popsal Bradford (1976) a výsledky jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
| Produkt | IC50 (um) |
| L-NMMA | 2, 80 |
| L-NA | O, 60 |
| am i noguan i d i n | 510,OO |
| př í k1ad 1 | 2, 30 |
| příklad 2 | 4, 00 |
| příklad 3 | 10 , 00 |
| příklad 4 | 1,50 |
| př í k1 ad 5 | 2, 00 |
| př í k1ad 6 | 1,80 |
| př í k1ad 7 | >10,00 |
| příklad 11 | >300,00 |
| př í k1ad 12 | 0, 36 |
| př í k1ad 13 | 1,00 |
| příklad 14 | O, 70 |
1.3 Indukovate1ná NO syntháza
Makrofágy produkované oxidem dusnatým z indukovatelné NO syntházy prozánět1 ivými stimuly. Makrofágy indukovate1ná NO syntháza se připraví z hompogenizátu J744Ai myelomonocytových buněk předběžně stimulovaných po dobu 24 hodin LPS (E. coli) a
IFNqrama « · · · » · · « k · · ·
- 25 Materiály a způsoby
- Buňky: kultura a navození NO syntházy
Buňky J744Ai (ATCC ref. TIB 67) se kultivují v DMEM při 10 % SVF při teplotě 37 C v prostředí obsahujícím 5 % oxidu uhličitého. Prostředí se naočkuje 5 χ 103 buněk/cm2 v baňce o obsahu 150 cm3. Inkubace se provádí v přítomnosti LPS (1 qg/ml) a IFN-T myšího (50 J/ml) v DMEM při 10 % SVF za 24 hodin.
- Způsob přípravy parciálně čištěné NO syntházy
Buňky se promyjí PBS, vnesou se na zařízení Cell Scrper ve 4 ml studeného pufru A (4 C) (pufr A= HEPES 50 mM, dithiothreitol 0,5 mM, nastaveno na hodnotu pH 4 IN roztokem hydroxidu sodného). Improvizovaně se přidá: pepsatin A 1 mg/ml, leupeptin 1 mg/ml, inhibitor trypsinu ze sojy 1 mg/ml, antipain 1 mg/ml, PMSF (Pefoloc) 10 mg/ml.
Po odstřeďovánl (1000 g při teplotě 4 C po dobu 5 minut) se úsada, získaná odstřeďováním, shromáždí a znova se vnese do β
pufru A a zpracuje se zvukem při teplotě 4 Ca homogenizát se ultraodstřeďuje (100000 g při teplotě 4 C po dobu 60 minut). Do vzlínajícího materiálu k povrchu se přidá 10 % glycerolu β
před zmrazením na teplotu -80 C, který se před tím frakcionuje. preparát se zkouší téhož dne, ponechává si však aktivní β
povahu po desetidenním uložení při teplotě -80 C. Frakce se udržuje pro dávkování proteinu mikrometodou podle Bradforda.
- Enzymový test
Test založený na transformaci NO syntházy L-argininu na L-citrul1in
a) Konverze L-argininu na L-citrullin
Reakční pufr B pufru:HEPES 100 mM. dithiothreitool 1 mM, nastavený na hodnotu pH 7,4 IN roztokem hydroxidu sodného.
o
Tento pufr se udržuje několik dní na teplotě 4 C. Improvizovaně se přidají NO syntházové kofaktory jmenovitě 10 uM tetrahydrobiopterinu, 10 uM FAD, 2 mM NADPH, 2,5 mM chloridu vápenatého, 1 mg/ml BSA (aby byl enzym rozpustný).
- L-argininový roztok
L-Argininové konce do ar 40 qM. K pokračování reakce se připraví isotopový roztok přidáním (3H)-L-argini nu do roztoku v konečné koncentraci 100 nM.
- Enzymový prostředek
Podle předem daného testu vykazujícího enzymovou aktivitu se používá roztoku čistého nebo stupně 1/10.
- Inhibitor’·
Inhibitor se připravuje v B pufru z koncentrovaného roztoku ve vodném prostředí nebo v dimethylsulfoxidu a testuje se ve srovnání s kontrolou bez inhibitoru. Případně se přidává dimethylsulfoxidová kontrola.
| Objem ( ul) | použ í váný | př* i | testu | ||
| Vzorek | Kompletní | B | Arg i n i nový | Enzymový | Kompletní A |
| puf r | roztok | prostředek | pufr | ||
| slepý | 125 | 25 | - | 50 | |
| kontrola | 125 | 25 | 50 | - | |
| inhibi tor | 125 | 25 | 50 |
• * • ·
Inkubace se provádí ve zdvojeném boileru při teplotě 37 C po dobu 15 minut.
- Ukončení reakce
Reakce se ukončí přidáním 2 ml C pufru'· 20 mM HEPES, 2 nM EDTA, hodnota pH 5,5 se nastaví IN kyselinou chlorovodíkovou.
- Oddělení L-argininu a L-citrullinu
Toto oddělení se provádí na 0,5 ml Dovexu 50X-8 (katexová pryskyřice) předem uvedená do rovnovážného stavu v pufru C ve 2ml stříkačce uzavřené skleněnou kuličkou, která propouští pouze kapalinu. 50x-8 zadržuje L-arginín. Shromážděný vzorek se uloží a zbytek se eluuje z citrullinu 2 ml destilované vody. Do 4 ml vodného prostředí se přidá 16 ml Instagel Plus a scinti láce baněk se načítaly sondou Packard.
Výpočty
K získání každé hodnoty se provádí tento výpočet:
[cpmívzorek)-cpm(slepá zkouška] / [cpmí kontrola)-cpmíslepá zkouška]
Regresní čára se vynese v obr. P 6C a stanoví se hodnota IC50 produktů. Hodnoty IC50 jsou středem dvou pokusů, prováděných na různých enzymových prostředcích. Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.
Tabulka III
Produkt
L-NA
L-NMMA am i noguan i d i n
ICso íum) 20, 5
9,5 29, 6 • ·
| příklad | 1 | 29, 0 |
| příklad | 2 | 53, 0 |
| příklad | 3 | 30 , O |
| př í k1ad | 4 | 110,0 |
| př í k1 ad | 5 | 380, 0 |
| př í k1 ad | 6 | 15,0 |
| př í klad | 7 | 22, 0 |
| příklad | 11 | >300,0 |
| příklad | 12 | 40 , 0 |
| př í k1ad | 13 | 28, 0 |
| příklad | 14 | 38,0 |
| 2. Měření biologické | účinnosti in |
Karrageenový edém Princip
Subplantární injekce suspenze karrageenanu. mukopolysacharidů extrahovaných z řas, indukuje místní zánět1ivou reakci . Protizánět1 ivé sloučeniny jsou schopné antagonizovat tento edém různým způsobem působení (Winter a kol., 1962). Inhibitory NO syntházy vykazují různý účinek v tomto testu (Antunes a kol., 1991).
Materiály a způsoby
Používá se skupiny 8 samců (n = 8) krys Sprague Dawley VAF (Charles River, St. Aubin les Elbeuf) o hmotnosti 140 až 215 g, kteří se nechají hladovět po dobu 18 hodin. Edém se vyvolá vstřiknutím do plantárního pulvinu jedné je zadních tlapek suspenze karrageenanu v fyziologickém séru v množství 0,1 ml pro krysu. Měří se objem packy plethysmografií před vstřiknutím a 1,5 a 3 hodiny po vstříknutí karrageenanu. Vypočte se procento zánětu packy pro každou krysu a v každé době měření (vodní plethysmometr - Ugo Basile). Výsledky jsou uve• · • · · ·
- 29 děny v tabulce IV (zkratka NS znamená nevýznamný. χ významný, xx velmi významný a χχχ vysoce významný)
| Tabu1ka | IV | |||
| Produkt | Dávka | Sn í žení | zánětu, % | |
| mg/ kg | 90 m i nut | 180 minut | ||
| L-NA | 15 | - 60,2χ χ | -52,8xx | |
| L-NMMA | 15 | -30,5x | -12,9xx | |
| am i noguan i d i n | 15 | - 9,0 NS | -13,0 NS | |
| příklad | 1 | 15 | -62,5χ χ | -55,7χχ |
| př í k1 ad | 2 | 15 | -58,3x χ | -56,3xx |
| př í klad | 3 | 15 | -48,7χχ | -61,2χχ |
| př í k1 ad | 5 | 15 | -75,2χχ | -48,Οχχ |
| příklad | 11 | 15 | + 3,0 NS | -18 NS |
| př í k1 ad | 12 | 15 | -85,9χχ | - 85χ χ x |
Průmyslová využitelnost
Derivát L-argininu vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování pathologií centrálního a periferního nervového systému, k ošetřování pathologické disfunkce zažívacího a močového ústrojí zánětlivého nebo nezánětlivého typu a k ošetřování pathologií souvisejících s kardiovaskulárním nebo bronchopulmonárním systémem.
Claims (13)
- NÁROKYJUDr. Ivan KOREČEKAdvokátní a patentová kancelář 160 00 Praha 6. Na baště sv. Jiří 9 P.O. BOX 275, 160 41 Praha 6 Česká republikaDerivát L-argininu obecného vzorce IA-HNNHHN //O R, // / 1 'C—E—(CH2)n-Nx NH, XR2 ( I) kdeAE nznamená atom vodíku, nižší alkylovou nebo nitroskupinu, atom kysl iku nebo kovalentní vazbu, nulu nebo celé číslo 1 až 12 aRl a R
- 2 znamenají nezávisle rozvětvenou nebo lineární alkylovou skupinu nebo Ria R2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pětičlenný až šestičlenný kruh nasycený nebo nenasycený obecného vzorce kde znamenáX atom vodíku, síry nebo dusíku, iminoskupinu, alkyliminoskupinu nebo methylenovou skupinu, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde n je rovno nule, E znamená kovalentní vazbu a A znamená buď atom vodíku a Ri a R2 znamenají nezávisle nižší alkylovou skupinu nebo spolu tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, piperidinový, morfolinový nebo imidazolový kruh, nebo A znamená nitroskupinu a Ri a R2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, piperidinový kruh, a jejich farmaceuticky vhodné soli.- 31 2. Derivát L-argininu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená n celé číslo 1 aš 12 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
- 3. Derivát L-argininu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená E atom kyslíku, A nitroskupinu nebo atom vodíku a Rl a R2 vytvářejí morfolinový, piperidinový nebo imidazolový kruh a n má v nároku 2 uvedený význam.
- 4. Derivát L-argininu podle nároku 1 obecného vzorce I kde znamená n nulu, E kovalentní vazbu, A atom dusíku a Ri a R2 vytvářejí morfolinový kruh.
- 5. Způsob přípravy derivátu L-argininu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde mají jednotlivé symboly v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IIA-HNNHHN7/NHRo ( II)A—HN VTTT OC-E— (CH2)nNHR3 za získání sloučeniny obecného vzorce I, skupinu nebo nižší alkvlovovou skupinu a kde znamená A nižší alkylovou skupinu nebo nitroskupinu a R3 chránící skupinu, se sloučeninou obecného vzorce IIIΗ-E-( CH2)n-NRiR2 (III) kde η, E, Ri a R2 mají shora uvedený význam, v přítomnosti kopulačního činidla, při teplotě 0 až 30 C a pak se odštěpí chránící skupina R3 ze získané sloučeniny obecného vzorce IV /RiN K2 (IV) kde A znamená nitropopřípadě se odště- ·· ·· ·· · *· *· ···· ··< ···· ·· · ···· ···· • · · · · · ···· · ··· · · • · · ··· · · · • · ···· ·· · · · · · puje nitroskupina za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A atom vodíku.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako kopulačního činidla používá Ν,N -dicyklohexylkarbodiimidu, benzotriazol-1 - yl-oxytrisídimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu nebo benzotriazol - 1 -yl-oxytrispyrroli dinofosfon iumhexafluorfosfátu.
- 7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačuj ící se tím, že se jako aditivu ke kopulačnímu činidlu používá 1-hydroxybenzotriazolu nebo 4-dimethylaminopyridinu.
- 8. Způsob podle nároku 5 až 7, vyznačující se tím, že se jako chránící skupiny používá skupiny benzyloxykarbonylové a terč. -butoxykarbonylové .
- 9. Způsob podle nároku 5 až 8, vyznačuj ící se tím, že se připravuje derivátu L-argininu obecného vzorce I, kde znamená A atom vodíku. přičemž se skupi a R3 a nitroskupi na odštěpují současně.
- 10. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím , že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát L-argininu obecného vzorce I podle nároku 1 až 4 spolu s alespoň jedním ředidlem nebo faramceuticky vhodným nosičem.
- 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím , že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát L-argininu obecného vzorce IrA-HNHNOU /C—E—(CH2)n-NR, ( Ift)Ro »·· * » ·- 33 kde znamenáA atom vodíku, nižší alkylovou nebo nitroskupinu,E atom kyslíku nebo kovalentní vazbu, n nulu nebo celé číslo 1 až 12 aRl a Rj>znamenají nezávisle rozvětvenou nebo 1 vou skupinu nebo Rja R2 tvoří společně ku, ke kterému jsou vázány, pětičlenný kruh nasycený nebo nenasycený obecného ineární alkylos atomem dusíaž šestičlenný vzorce-Ν X kde znamenáX atom vodíku, síry nebo dusíku, iminoskupinu, alkyliminoskupinu nebo methylenovou skupinu, s výjimkou sloučenin obecného vzorce Ir, kde n je rovno nule, E znamená kovalentní vazbu a A znamená atom vodíku a R< a R2 znamenají nezávisle nižší alkylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl spolu s alespoň jedním ředidlem nebo faramceutiekv vhodným nosičem.
- 12.Použití drivátů L-argininu obecného vzorce IbA-HNNHR,HNX-E—(CH2)n-N' nh2 ''r2 ( Ib) kde znamenáA atom vodíku, nižší alkylovou nebo nitroskupinu,E atom kyslíku nebo kovalentní vazbu, • Φ φφ b φ φ ιI ΦΦΦΦΦΦΦΦ Φ 4Φ Φ Φ Φ- 34 nulu nebo celé číslo 1 až 12 aRl a R2 znamenají nezávisle rozvětvenou nebo lineární alkylovou skupinu nebo Ria R2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pětičlenný až šestičlenný kruh nasycený nebo nenasycený obecného vzorce-7Í kde znamenáX atom vodíku, síry nebo dusíku, iminoskupinu, alkyliminoskupinu nebo methylenovou skupinu, pro přípravu léčiv k ošetřování pathologií centrálního a periferního nervového systému.
- 13. Použití drivátu L-argininu obecného vzorce Ib podle nároku 12 pro přípravu léčiv k ošetřování pathologické disfunkce zažívacího a močového ústrojí zánětlivého nebo nezánětlivého tvou.13. Použití drivátu L-argininu obecného vzorce Ie podle nároku 12 pro přípravu léčiv k ošetřování pathologií souvisejících s kardiovaskulárním nebo bronchopulmonárním systémem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9504350.1A GB9504350D0 (en) | 1995-03-04 | 1995-03-04 | Arginine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ268797A3 true CZ268797A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ290747B6 CZ290747B6 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=10770627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972687A CZ290747B6 (cs) | 1995-03-04 | 1996-03-04 | Deriváty L-argininu s inhibičním účinkem na NO syntázu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a jejich pouľití |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5972940A (cs) |
| EP (1) | EP0813529B1 (cs) |
| JP (1) | JP3496061B2 (cs) |
| KR (1) | KR19980702738A (cs) |
| CN (1) | CN1071328C (cs) |
| AT (1) | ATE223907T1 (cs) |
| AU (1) | AU700871B2 (cs) |
| BG (1) | BG62520B1 (cs) |
| CA (1) | CA2215476C (cs) |
| CZ (1) | CZ290747B6 (cs) |
| DE (1) | DE69623602T2 (cs) |
| ES (1) | ES2182964T3 (cs) |
| GB (1) | GB9504350D0 (cs) |
| HU (1) | HUP9801200A3 (cs) |
| NZ (1) | NZ303235A (cs) |
| PL (1) | PL188916B1 (cs) |
| RU (1) | RU2168493C2 (cs) |
| SK (1) | SK282664B6 (cs) |
| WO (1) | WO1996027593A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9504350D0 (en) * | 1995-03-04 | 1995-04-26 | Sod Conseils Rech Applic | Arginine derivatives |
| FR2808525A1 (fr) * | 2000-05-05 | 2001-11-09 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'aminoacides et leur application a titre de medicaments |
| EP1296943A1 (fr) * | 2000-05-05 | 2003-04-02 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A. (S.C.R.A.S.) | Derives d'aminoacides et leur application a titre de medicaments |
| FR2824825B1 (fr) * | 2001-05-15 | 2005-05-06 | Servier Lab | Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP1828109B1 (en) * | 2004-11-12 | 2013-06-05 | UCL Business PLC | Guanidine derivatives as inhibitors of ddah |
| HU0800031D0 (en) * | 2008-01-16 | 2008-03-28 | Biotech Hungary Kutato Es Fejl | Method for stabilization of s-nitrosoglutathione and composition prepared by the same |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3978045A (en) * | 1973-08-13 | 1976-08-31 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd. | N2 -dansyl-L-arginine derivatives, and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| NL165652C (nl) * | 1973-08-13 | 1981-05-15 | Mitsubishi Chem Ind | Werkwijze ter bereiding van een preparaat met anti- trombosewerking en/of diagnosticum voor trombine in bloed op basis van l-argininederivaten, het gevormde preparaat, het gevormde diagnosticum en werkwijze ter bereiding van l-argininederivaten. |
| US4133880A (en) * | 1974-11-08 | 1979-01-09 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd. | N2 -Substituted-L-arginine derivatives and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| CA1106851A (en) * | 1975-08-08 | 1981-08-11 | Shosuke Okamoto | N.sup.2-substituted-l-arginine derivatives and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| US4585757A (en) | 1984-07-27 | 1986-04-29 | Texas Tech University Health Sciences Center | Hypotensive active peptides |
| US4687840A (en) | 1986-02-11 | 1987-08-18 | Texas Tech University Health Sciences Center | Hypotensive active peptides |
| DE4011505C2 (de) * | 1990-04-10 | 1995-01-12 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nitratoalkancarbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5028627A (en) * | 1989-09-13 | 1991-07-02 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of using arginine derivatives to inhibit systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor |
| GB8929076D0 (en) * | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Scras | Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation |
| GB9200114D0 (en) * | 1992-01-04 | 1992-02-26 | Scras | Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase |
| US5281627A (en) * | 1992-05-28 | 1994-01-25 | Cornell Research Foundation, Inc. | Substituted arginines and substituted homoarginines and use thereof |
| GB9504350D0 (en) * | 1995-03-04 | 1995-04-26 | Sod Conseils Rech Applic | Arginine derivatives |
-
1995
- 1995-03-04 GB GBGB9504350.1A patent/GB9504350D0/en active Pending
-
1996
- 1996-03-04 ES ES96905907T patent/ES2182964T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 CZ CZ19972687A patent/CZ290747B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 WO PCT/FR1996/000337 patent/WO1996027593A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1996-03-04 AU AU49479/96A patent/AU700871B2/en not_active Ceased
- 1996-03-04 PL PL96322069A patent/PL188916B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 DE DE69623602T patent/DE69623602T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 HU HU9801200A patent/HUP9801200A3/hu unknown
- 1996-03-04 CA CA002215476A patent/CA2215476C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-04 EP EP96905907A patent/EP0813529B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 CN CN96192885A patent/CN1071328C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-04 NZ NZ303235A patent/NZ303235A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 JP JP52665796A patent/JP3496061B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-04 SK SK1121-97A patent/SK282664B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 AT AT96905907T patent/ATE223907T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 RU RU97116496/04A patent/RU2168493C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 US US08/913,455 patent/US5972940A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-04 KR KR1019970706145A patent/KR19980702738A/ko not_active Ceased
-
1997
- 1997-10-03 BG BG101942A patent/BG62520B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2182964T3 (es) | 2003-03-16 |
| AU4947996A (en) | 1996-09-23 |
| AU700871B2 (en) | 1999-01-14 |
| DE69623602D1 (de) | 2002-10-17 |
| RU2168493C2 (ru) | 2001-06-10 |
| CZ290747B6 (cs) | 2002-10-16 |
| BG101942A (bg) | 1999-01-29 |
| CA2215476A1 (fr) | 1996-09-12 |
| SK112197A3 (en) | 1998-01-14 |
| HUP9801200A2 (hu) | 1998-09-28 |
| NZ303235A (en) | 1999-08-30 |
| BG62520B1 (bg) | 2000-01-31 |
| JPH11501043A (ja) | 1999-01-26 |
| EP0813529A1 (fr) | 1997-12-29 |
| PL188916B1 (pl) | 2005-05-31 |
| KR19980702738A (ko) | 1998-08-05 |
| HK1013777A1 (en) | 1999-09-10 |
| US5972940A (en) | 1999-10-26 |
| CN1179774A (zh) | 1998-04-22 |
| PL322069A1 (en) | 1998-01-05 |
| JP3496061B2 (ja) | 2004-02-09 |
| CN1071328C (zh) | 2001-09-19 |
| ATE223907T1 (de) | 2002-09-15 |
| CA2215476C (fr) | 2006-08-15 |
| DE69623602T2 (de) | 2003-07-31 |
| SK282664B6 (sk) | 2002-11-06 |
| GB9504350D0 (en) | 1995-04-26 |
| EP0813529B1 (fr) | 2002-09-11 |
| HUP9801200A3 (en) | 1998-12-28 |
| WO1996027593A1 (fr) | 1996-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2801911C2 (cs) | ||
| CA2083597A1 (en) | Antitussive and mucus regulating agent, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it | |
| SK50294A3 (en) | Peptide analogues as irreversible inhibitors of interleukin 1-beta-proteasis | |
| NO323952B1 (no) | Substituerte indoler for modulering av NFκB-aktivitet, fremgangsmate for fremstilling, legemiddel omfattende disse, deres anvendelse og en fremgangsmate for fremstilling av et legemiddel. | |
| US4102948A (en) | ω-Aminocarboxylic acid amide phosphates | |
| Rosowsky et al. | Methotrexate analogues. 25. Chemical and biological studies on the γ-tert-butyl esters of methotrexate and aminopterin | |
| CZ268797A3 (cs) | Analog L-argininu s inhibičním účinkem na NO syntázu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US20050228017A1 (en) | Novel anticancer compounds | |
| SU1272982A3 (ru) | Способ получени производных пролина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| PT97337B (pt) | Metodo para o tratamento de doencas neoplasticas com conjugados do acido difluoroglutamico com folatos e anti-folatos | |
| JPS6322081A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| PT97338A (pt) | Processo para a preparacao de conjugados de acido difluoroglutamico com folatos e anti-folatos | |
| US6667309B2 (en) | Cyclobutene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor | |
| AU606213B2 (en) | Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds | |
| EP0333000B1 (en) | Peptides with inhibitory activity of enzymatic systems, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB1582420A (en) | Phenylamino phenylacetic acid amide compounds and processes for their preparation | |
| Bisset et al. | The Synthesis and Thymidylate Synthase Inhibitory Activity of L-. gamma.-L-Linked Dipeptide and L-. gamma.-Amide Analogs of 2-Desamino-2-methyl-N10-propargyl-5, 8-dideazafolic acid (ICI 198583) | |
| DeBernardis et al. | Evaluation of the side arm of (naphthylvinyl) pyridinium inhibitors of choline acetyltransferase | |
| SU1316556A3 (ru) | Способ получени производных пролина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| EP0341081A2 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| CN116478050B (zh) | 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途 | |
| US4839358A (en) | Alpha-mercaptomethyl-benzene propanamides, pharmaceutical compositions and use | |
| US4175084A (en) | Coupling products of biologically active amines | |
| EP1140980B1 (fr) | Composes pseudopeptidiques dotes d'une activite inhibitrice a l'egard des voies activees par les proteines a activite tyrosine kinase et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| SI7710060A8 (en) | Process for obtaining new benzamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110304 |