CZ290747B6 - Deriváty L-argininu s inhibičním účinkem na NO syntázu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a jejich pouľití - Google Patents
Deriváty L-argininu s inhibičním účinkem na NO syntázu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a jejich pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290747B6 CZ290747B6 CZ19972687A CZ268797A CZ290747B6 CZ 290747 B6 CZ290747 B6 CZ 290747B6 CZ 19972687 A CZ19972687 A CZ 19972687A CZ 268797 A CZ268797 A CZ 268797A CZ 290747 B6 CZ290747 B6 CZ 290747B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- arginine
- radical
- carbon atoms
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 title description 14
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 title description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 7
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims abstract description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 19
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 benzotriazol-1-yl-oxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate Chemical compound 0.000 claims description 14
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 7
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 abstract description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Natural products O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N citrulline Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 2
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960004617 sapropterin Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- WRLUODMOTSXWIP-BYPYZUCNSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-nitramidopentanoic acid Chemical class NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)N[N+]([O-])=O WRLUODMOTSXWIP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiothreitol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CN(C)CCCO PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZKSLWJLGAGPIU-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCOCC1 VZKSLWJLGAGPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVCQUNUNTADJFP-UHFFFAOYSA-N 6-morpholin-4-ylhexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCN1CCOCC1 FVCQUNUNTADJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000490229 Eucephalus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NYDIAQCYXSHAQD-NSHDSACASA-N N1(CCCCC1)CCOC([C@@H](N)CCCNC(N)=N)=O Chemical compound N1(CCCCC1)CCOC([C@@H](N)CCCNC(N)=N)=O NYDIAQCYXSHAQD-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KCPPJRCDLIZSQB-ZETCQYMHSA-N N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)On1ccnc1 Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)On1ccnc1 KCPPJRCDLIZSQB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OBRNLWXOAYRQMN-JTQLQIEISA-N O1CCN(CC1)CCOC([C@@H](N)CCCNC(N)=N)=O Chemical compound O1CCN(CC1)CCOC([C@@H](N)CCCNC(N)=N)=O OBRNLWXOAYRQMN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010073007 Septic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 101710112930 Trypsin inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940125702 ophthalmic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N sapropterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
- C07C279/32—N-nitroguanidines
- C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Deriv ty L-argininu obecn ho vzorce I, kde znamen A H, C.sub.1-6.n.alkyl nebo NO.sub.2.n., E O nebo kovalentn vazbu, n nula nebo cel slo 1 a 12; a R.sub.1.n. a R.sub.2.n. znamenaj nez visle rozv tvenou nebo line rn alkylovou skupinu s 1 a 6 atomy uhl ku nebo R.sub.1.n. a R.sub.2.n. tvo° spolu s atomem dus ku, ke kter mu jsou v z ny, kruh vzorce b, kde X.sub.1.n. znamen alkylenov² nebo alkenylenov² °et zec s 1 a 2 atomy uhl ku, X.sub.2.n. znamen methylen nebo -CH= a X znamen atom kysl ku, s ry nebo dus ku, iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 a 6 atomy uhl ku nebo ethylenov² radik l a jejich farmaceuticky p°ijateln soli jsou u ite n pro p° pravu l iv k l en patologi centr ln ho a perifern ho nervov ho syst mu, patologick dysfunkce za vac ho a mo ov ho ·stroj z n tliv ho nebo nez n tliv ho typu a patologi souvisej c ch s kardiovaskul rn m nebo bronchopulmon rn m syst mem. Jsou pops ny zp soby v²roby, l iva a pou it k v²rob l iv na b zi t chto l tek.\
Description
Deriváty L-argininu s inhibičním účinkem na NO syntázu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu L-argininu, způsobu jeho přípravy a farmaceutických prostředků, které ho obsahují.
Dosavadní stav techniky
Analog argininu podle vynálezu má biologický účinek jako inhibitor NO syntázy. Vezme-li se v úvahu potenciální úloha NO syntázy ve fyziopatologii, (S Moncala, R.M.J. Palmer a kol. Nitric 15 Oxide: Physiology, Pathophysiology and Pharmacology, Pharmaceutical Reviews, sv. 43, č. 2, str. 109 až 142), mohou být takové sloučeniny užitečné jako činidla působící proti nízkému tlaku, jako antibakteriální činidla, jako činidla potlačující imunitu, činidla antiarterosklerotická, vasotropní, analgetická, antimigrénová, oftalmologická a antidiabetická. Proto se může uvažovat o použití těchto sloučenin jako aktivního léčebného principu k ošetřování pathologií centrálního 20 a periferního nervového systému, jako jsou: mozkový infarkt, migrény a bolesti hlavy, epilepsie, mozkové nebo spinální trauma, neurodegenerativní a/nebo autoimunitní onemocnění jako je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, tanec svátého Víta, amyotrofická laterální skleróza, infekční mozková neuropatie (AIDS), akutní a chronická bolest, tolerance a závislost na derivátech morfinu, na psychotropních drogách a na alkoholu, oční neuropatie a deprese. 25 Podobné je mono uvažovat o jejich použití pro jiné pathologie, jako jsou poruchy zažívacího a močového systému zánětlivého nebo nezánětlivého typu například ulcerous colitis, gastritis, Chronova nemoc, potíže s močením, aesophagus gastro reflux, diarrhea, ale také pro patologie související s kardiovaskulárním a bronchopulmonámím systémem, jako jsou hypertense, arterioskleróza, plicní fibróza, sklerodermie, astra, plicní hypertense, cirrhosa, diabetes, zánětlivá 30 nebo infekční onemocnění, jako je arthrosa, polyarthritis, septický šok, vasculitis, nebo dokonce pro potíže s erekcí, priapismem nebo kontracepcí.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát L-argininu obecného vzorce I
HN
(I) kde
A znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitro radikál,
E znamená atom kyslíku nebo kovalentní vazbu n je nula nebo celé číslo 1 až 12; a
-1 CZ 290747 B6
Ri a R2 znamenají nezávisle rozvětvenou nebo lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R, a R2 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, kruh vzorce λ2 kde Xj znamená alkylenový nebo alkenylenový řetězec s 1 až 2 atomy uhlíku, X2 znamená methylen nebo -CH= a X znamená atom kyslíku, síry nebo dusíku, iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo ethylenový radikál, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterých n je rovno nule, E znamená kovalentní vazbu a buď A znamená atom vodíku a Ri a R2 znamenají nezávisle alkylový radikál s 1 až 6 atomy uhlíku nebo spolu tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, piperidinový, morfolinový nebo imidazolový kruh, nebo A znamená nitro radikál, a pak R! a R2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, piperidinový kruh;
a jejich farmaceuticky přijatelné solí.
Alkylové skupiny jsou s výhodou lineární nebo rozvětvené skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, volené ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, iso-propylovou, n-butylovou, isobutylovou nebo terc.butylovou.
Vynález se týká zejména derivátů L-argininu obecného vzorce I, kde znamená n celé číslo 1 až 12 a s výhodou jestliže E znamená atom kyslíku, znamená A nitroskupinu nebo atom vodíku a Rj a R2 tvoří morfolinový, piperidinový nebo imidazolový kruh. Vynález se týká zvláště podrobně derivátů L-argininu obecného vzorce I, kde znamená n nulu, E znamená kovalentní vazbu, A nitroskupinu a Rt a R2 tvoří morfolinový kruh.
Vynález se týká také farmaceuticky vhodných solí derivátů podle vynálezu. Jde o soli s organickými nebo anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fumarová, sulfonová, toluensulfonová, maleinová, karboxylová a fosforečná. Karboxylové kyseliny mohou být voleny ze souboru zahrnujícího kyselinu acetylsalicylovou, salicylovou, mefenam, ibuprofen, sulindac nebo indomethacin.
Deriváty obecného vzorce I, ve kterých je n nula, E znamená kovalentní vazbu, A znamená atom vodíku a Rj a R2 tvoří morfolinový nebo piperidinový kruh, nebo A znamená nitroskupinu a R1 a R2 tvoří spolu piperidinový kruh, jsou popsány v literatuře. Podle těchto publikací (European Joumal of Medicinal Chemistry, sv. 23, č. 6, 1988, Biochemistry, sv. 23, č. 1, 1984, francouzské patentové spisy číslo FR 2320088 a FR 2240720) se těchto derivátů používá k přípravě derivátů L-argininu jako antithrombotik. Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená n nulu, E kovalentní vazbu, A atom vodíku a Ri a R2 tvoří spolu imidazolový kruh, je popsána jako meziprodukt synthes (Origins of Life, sv. 14, str. 351 až 357, 1987). Těmto produktům však není připisováno farmakologické působení. Aktivita jiných derivátů obecného vzorce I, kde znamená n nulu, E kovalentní vazbu, A atom vodíku a Ri a R2 znamenají na sobě nezávisle nižší alkylovou skupinu, je porovnána s aktivitou inzulínu (Z. Naturforsch. Teil C, sv. 28, číslo 5 až 6, 19?3 a Hope-Seyler's Z. Physiol. Chem. sv. 353 # ii str. 1661 až 1670, 1972). Avšak domény thrombózy a diabetů jsou velmi odlišné od domén syntéz NO podle tohoto vynálezu.
-2CZ 290747 B6
Způsob přípravy derivátu L-argininu obecného vzorce I, kde mají jednotlivé symboly shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
A—HN
NH
(II) kde
A znamená alkylový radikál s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitro radikál a R3 znamená chránící skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
H-E-(CH2)n-NRiR2(III) kde η, E, R] a R2 mají shora uvedený význam, v přítomnosti kopulačního činidla, při teplotě 0 až 30 °C, a z takto získané sloučeniny obecného vzorce IV
A-HN NH
HN
IIz l>C_E~-(CH2)n-N NHR3 (IV) se pak odštěpí chránící skupina R3 za získáni sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená nitro radikál nebo alkylový radikál s 1 až 6 atomy uhlíku a, jestliže se má připravit sloučenina obecného vzorce I, kde znamená A atom vodíku, odštěpí se chránící nitro radikál.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce III a obecného vzorce II, kde znamená A nitroskupinu, jsou známé a jsou to obchodní produkty: sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená A nižší alkylovou skupinu, se mohou připravovat osobě známými způsoby (Synth. Commun. 21 (1), str. 99, 1991). První stupeň přípravy se provádí při teplotě 0 až 30 °C a s výhodou 0 °C až teplota okolí. Použité rozpouštědlo musí rozpouštět derivát nitroargininu obecného vzorce II: s výhodou se používá dimethylformamidu (DMF). Reakce se provádí za pomoci kopulačního činidla. Může se používat kteréhokoliv z četných běžně používaných kopulačních činidel pro přípravu peptidů, například Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiisidu (DCC), benzotriazol-l-yl-oxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu (BOP) nebo benzotriazol-l-yl-oxytrispyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfátu (PyBOP). S kopulačním činidlem může být podobně použito aditivů, jako například 1-hydroxybenzotriazolu (HOHt) nebo 4-dimethylaminopyridinu (DMAP), o nichž je známo, že kopulaci, ve které má úlohu karbodiimid, při přípravě peptidů urychlují.
Chrániči skupinou R3 může být kterákoli chránící skupina běžně používaná při přípravě peptidů, jako je skupina benzyloxykarbonylová (Z) a terč.butoxykarbonylova (BOC). Během přípravy sloučenin obecného vzorce II, kde A znamená atom vodíku, je skupinou R3 S výhodou skupina, kterou lze odštěpit za podmínek hydrogenolýzy pro odštěpení nitroskupin. Tak může být odštěpení skupiny R3 a nitroskupiny prováděno současně.
-3CZ 290747 B6
Vynález se tyká také farmaceutických prostředků obsahujících jako aktivní složku alespoň jeden derivát L-argininu obecného vzorce I pR ///
E-(CH2)n-Nx NH2 (I) kde
A znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitro radikál,
E znamená atom kyslíku nebo kovalentní vazbu n je nula nebo celé číslo 1 až 12; a
Ri a R2 znamenají nezávisle rozvětvenou nebo lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Ri a R2 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, kruh vzorce
kde Xi znamená alkylenový nebo alkenylenový řetězec s 1 až 2 atomy uhlíku, X2 znamená methylen nebo -CH= a X znamená atom kyslíku, síry nebo dusíku, iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo ethylenový radikál, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterých n je rovno nule, E znamená kovalentní vazbu a buď A znamená atom vodíku a Ri a R2 znamenají nezávisle alkylový radikál s 1 až 6 atomy uhlíku nebo spolu tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, piperidinový, morfolinový nebo imidazolový kruh, nebo A znamená nitro radikál, a pak Ri a R2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, piperidinový kruh; nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl spolu s alespoň jedním ředidlem nebo farmaceuticky vhodným nosičem.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících jako aktivního složku alespoň jeden derivát L-argininu obecného vzorce IA
(υ kde
A znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitro radikál,
E znamená atom kyslíku nebo kovalentní vazbu, n je nula nebo celé číslo 1 až 12 a
-4CZ 290747 B6
Ri a R2 znamenají nezávisle rozvětvený nebo lineární alkylový radikál s 1 až 6 atomy nebo R| a R2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, kruh obecného vzorce —N
X kde Xi znamená alkylenový nebo alkenylenový řetězec X s 1 až 2 uhlíkovými atomy, X2 znamená methylen nebo -CH=, X znamená atom kyslíku, síry nebo dusíku, iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo methylenový radikál, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I; ve kterých n je rovno nule, E znamená kovalentní vazbu a buď A znamená atom vodíku a R] a R2 znamenají nezávisle alkylový radikál s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl spolu s alespoň jedním ředidlem nebo farmaceuticky přijatelným nosičem.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou uzpůsobeny k podávání, obzvláště orálnímu nebo parenterálnímu. Mohou proto mít formu kapslí, pilulek, gelů, pitných roztoků, injekčních roztoků nebo ve formě upravené k opožděnému uvolňování. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat v dávkách 0,1 až 1000 mg za den. S výhodou se mohou podávat v dávkách i až 100 mg.
Vynález se konečně týká použití derivátů L-argininu obecného vzorce IB
Α-ΠΝ NH
HN
OR //Z (^C-E-(CH2)n-Nx NH2 (Ib>
kde
A znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo nitro radikál,
E znamená atom kyslíku nebo kovalentní vazbu, n je nula nebo celé číslo 1 až 12 a
Ri a R2 znamenají nezávisle rozvětvený nebo lineární alkylový radikál s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Ri a R2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, kruh obecného vzorce —N
X kde Xi znamená alkylenový nebo alkenylenový řetězec X s 1 až 2 uhlíkovými atomy, X2 znamená methylen nebo -CH=, X znamená atom kyslíku, síry nebo dusíku, iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo methylenový radikál, pro přípravu léčiv k léčení pathologií centrálního a periferního nervového systému, k léčení patologické dysfunkce zažívacího a močového ústrojí zánětlivého nebo nezánětlivého typu a k léčení pathologií souvisejících s kardiovaskulárním nebo bronchopulmonámím systémem.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
-5/
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Morfolinoethylester L-NG-nitroargininu (L-NNA) a = no2 e=o
První stupeň
Ekvimolární směs (10-2 M) L-N-Boc-NG-nitroargininu a N-beta-hydroxyethylmorfolinu ve rozpustí ve 30 ml bezvodého dimethylformamidu a přidá se 3 χ 10-3 M dimethylaminopyridinu (DMAP). Roztok se ochladí na 0°C a přidá se 10-2 M dicyklohexylkarbodiimidu (DDC). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 10 minut, načež se v míchání pokračuje při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Vytvořená sraženina dicyklohexyl-močoviny se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se získá ethylacetátem, promyje se jednou vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Odstraněním rozpouštědla se získá viskózní produkt, který se chromatografuje na silikagelu (jako elučního činidla se používá systému trichlormethan/methanol 95:5 pak 90:10). Sloučenina obecného vzorce IV se získá v podobě oleje, který vykrystaluje.
Teplota tání: 128 °C
CCM: rf: 0,38 (CHClj/EtOH 85:15)
I.R. (cm-1) nujol γ-ΝΗ: 3400-3200; y-ester:1740; γ-BOC: 1710.
MH+ = 433.
'H-NMR, 100 MHz, CDC13, TMS óppm:
7,8 (2H, NH2); 5,5 (d, 1H. NHBoc); 4.3 (m, 3H, CHNHCO, CO2CH2); 3,8-3,2 (m, 7H, CI^NH, CH2-O-CH2, NH); 2,5 (m, 6H, 3CH2N)); 1,7 (m, 4H, CH2CH2); 1,4 (sing, 9H, tBu).
Druhý stupeň: odstraňování NH2 chránící skupiny
V předchozím stupni získaná sloučenina obecného vzorce IV se rozpustí v bezvodém dioxanu. Do dioxanu se při teplotě místnosti přidá po kapkách nadbytek 4N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se zakalí, intenzivně se míchá 15 hodin až do pomalého vytvoření bílé sraženiny. Dioxan se dekantuje, promyje se dvakrát bezvodým etherem a vysuší se na rotační odparce. Pevná látka se rozpustí ve vodě a lyofilizuje se. Sloučenina obecného vzorce I se získá v podobě dichlorhydrátu
Teplota tání 230 °C, hygroskopický bílý prášek.
CCML:rf: 0,39 (2-propanol/H2O/NH4OH:7:3:0,l).
MH+ (báze) = 333 [aD 20] = +3.81(H2O) 'H-NMR, 100 MHz, D2O, óppm:
4,5 (m, 2H, CO2CH2); 4,1 (t, 1H, CH(NH2)CO); 3,7(m, 4H, CH2OCH2); 3,4-3,1 (m, 8H, CH2N);
1,9-1,5 (pevný, 4H, CH2-CH2).
Příklad 2
Piperidinoethylester L-NNA a=no2 e=o
První stupeň
Odpovídající sloučenina obecného vzorce IV se získá způsobem podle příkladu 1, první stupeň, za použití N-(beta-hydroxyethy)piperidinu místo N-(beta-hydroxyethyl)morfolinu v podobě bílé pevné látka o teplotě tání 98 °C.
CCM:rf: 0.22 (CHCl3/EtOH 8:2) ’Η-NMR, 100 MHz, CDC13, TMS 5ppm
7.6 (2H, NH2); 5,5 (t, 1H, NHBoc); 4,3 (t, 3H, CH-NHCO and CO2CH2); 3,4 (solid, 3H, CH2HN, NH); 2,7-2,3 ( pevný, 6H, 3CH2N); 1,7-1,4 (pevný, 19H, tBu a 5CH2).
Druhý stupeň
Sloučenina obecného vzorce I se získá v podobě dihydrochloridu způsobem podle příkladu 1, druhý stupeň v podobě hygroskopické bílé pevné látky o teplotě tání 250 °C.
CCM:rf: 0.36 (2-propanol/H2O/NH4OH:7:3:0.1)
MH+ = 331 (báze) [aD 20] =+5.78(H20) ’Η-NMR, 100 MHZ, D2O, Sppm:
4,5 (m, 2H, CO2CH2); 4,1 (t, 1H, CH(NH2)CO); 3,5-2,7 (m, 8H, 4CH2N); 1,7-1,3 (m, 10H, 5CH2).
Příklad 3
3-(Dimethylamino)propylester L-NNA
Ri CH
A = NO2 E = O n = 3 -N^ = -NČch 3
R.2
První stupeň
Odpovídající sloučenina obecného vzorce IV se získá způsobem podle příkladu 1, první stupeň, za použití 3-(dimethylamino)propanolu místo N-(beta-hydroxyethyl)morfolinu. Sloučenina obecného vzorce IV se čistí sloupcovou chromatografií (za použití jako elučního činidla systému trichlormethan/ethanol 8:2). Získá se viskózní produkt.
CCM:rf: 0,17 (CHCl3/MeOH 7:3).
’Η-NMR, 100 MHZ, CDC13, TMS, óppm:
5,4 (d, 1H, NHBoc); 4,2 (m, 3H, COOCH, a CHNHBoc); 3,4 (m, 2H, NHCHJ; 2,3 (m, 8H, CH2N a (CH3)2N); 1,7 (m, 6H, 301^).
Druhý stupeň
Sloučenina obecného vzorce I se získá v podobě dihydrochloridu způsobem podle příkladu 1, druhý stupeň.
Teplota tání 178 °C, hygroskopický bílý prášek
CCM:rf: 0,28 (2-propanol/H2O/NH4OH:7:3:0.1)
MH+ (báze) = 378 ’Η-NMR, 100 MHZ, D2O, δρριη:
4,15 (m, 3H, CH(NH2)CO, COOCPL); 3,1 (m, 4H, NHCH2 a CH2N); 2 2 (s, 6H, (CH3)N); 1,7 (m, 6H, 3CH2).
Příklad 4
Morfolinopropylester L-NNA a=no2 e=o
První stupeň
Postupuje se způsobem podle příkladu 1, první stupeň za použití 3-morfolinopropanolu místo N-(beta-hydroxyethyl)morfolinu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IV, která se čistí bleskovou chromatografií.
-8CZ 290747 B6
Teplota tání 106 °C
CCM:rf: 0,34 (CHCl3/EtOH 85:15).
'H-NMR, 100 MHZ, CDC13, TMS, 8ppm:
7,8 (2H, NH2); 5,4 (d, 1H, NHBoc); 4,3 (m, 3H, CHNHBoc, COj-CHj); 3,8 -3,3 (m, 7H, CHrNH, CH2-O-CH2, NH); 2,4 (m, 6H, 3CH2N); 1,9 (m, 6H, 3CH2); 1,4 (sing, 9H, tBu).
Druhý stupeň
Sloučenina obecného vzorce I se získá v podobě dihydrochloridu způsobem podle příkladu 1, druhý stupeň. Teplota tání 232 °C, hygroskopický bílý prášek
CCM:rf: 0,39 (2-propanol/H2O/NH4OH:7:3:0.1) [aD 20] = +8,2(H2O)
MH+ = 347 (báze) 'H-NMR, 100 MHz, D2O, óppm:
4,15 (m, 3H, CH(NH2)CO, CCty-Clfy); 3,9-3,3 (m, 6H, CH2OCH2, CH2NH), 3,1-2,9 (m, 6H, 3CH2N); 2-1,4 (pevný, 6H, 3CH2).
Příklad 5
Morfolinohexylester L-NNA
První stupeň
Postupuje se způsobem podle příkladu 1, první stupeň za použití 6-morfolinohexanolu místo N-(beta-hydroxyethyl)morfolinu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IV, která se čistí bleskovou chromatografií (za použití jako elučního činidla systému trichlormethan/ethanol 90:10). Získá se viskózní produkt.
Teplota tání 99 °C
CCM:rf: 0,32 (CHCl3/EtOH 85:15).
'H-NMR, 100 MHZ, CDC13, TMS, óppm:
7,7 (2H, NH2); 5,4 (d, 1H, NHBoc); 4,25 (m, 3H, CHNHBoc, CO2-CH2); 3,6 -3,3 (m, 7H, CH2NH, CH2OCH2, NH); 2,4 (m, 6H, 3CH2N); 1,8-1,3 (pevný, 23H, tBu + 6CH2).
Druhý stupeň
Sloučenina obecného vzorce 1 se získá v podobě dihydrochloridu způsobem podle příkladu 1, druhý stupeň.
-9CZ 290747 B6
Teplota tání 214 °C, hygroskopická sloučenina
CCM:rf: 0,52 (2-propanol/H2O/NH4OH:7:3:0.1)
MH+ - 389(báze) [aD 20] = +6,67 (H2O) ‘H-NMR, 100 MHz, D2O, δρριη:
4,1 (m, 3H, CH(NH2)CO,CO2CH2); 4-3,3 (pevný, 6H, CHOCH,. CH-.NH); 2,1-1,9 (m, 6H, 3CH2N); 1,8-1 (m, 12H, 6CH2).
Příklad 6
Imidazolethylester L-NNA
N
První stupeň
Postupuje se způsobeni podle příkladu 1, první stupeň za použití 2-hydroxyethyl-3-imidazolu místo N-(beta-hydroxyethyl)morfolinu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IV, která se čistí na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla systému trichlormethan/ethanol 9:1, posléze 88:12).
Teplota tání 102 °C
CCM:rf: 0,19 (CHCl3/EtOH/NH4OH: 85:15:0.1).
‘H-NMR, 100 MHZ, CDC13, TMS, δρριη:
(2H, NH2): 7,6 (1H, NH); 7 (d, 2H, imidazol ); 5,7 (d, 1H, NHBoc); 4,3-4,1 (m, 5H, CHNHBoc, COjClh, CH2-imidazol); 3,3 (d, 2H, CILNH); 1,4 (m, 13H, tBu, 2CH2).
Druhý stupeň
Sloučenina obecného vzorce I se získá v podobě dihydrochloridu způsobem podle příkladu 1, druhy stupeň.
Teplota tání 228 °C, hygroskopická žlutá pevná látka
MH+ = 314(báze)
CCM:rf: 0,39 (2-propanol/H2O/NH4OH:7:3:0.1) ‘H-NMR, 100 MHZ, D2O, 5ppm:
7,3 (d, 2H, imidazol); 4,4 (m, 4H, CC^Clty) a CH2-imidazol); 4(t, 1H, CH(NH2)CO); 3,1 (t, 2H, CH2NH); 1,5 (m, 4H, 2CH2).
-10CZ 290747 B6
Příklad 7
Morfolinoethylester L-argininu
A=H E = O
První stupeň
Postupuje se způsoben podle příkladu 1, první stupeň, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IV reakcí L-N(Z)-NG-nitroargininu, to je sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R3 Z chránící skupinu, s N-(beta-hydroxyethyl)morfolinem. Získaná sloučenina se čistí bleskovou chromatografií (za použití jako elučního činidla systému trichlormethan/ethanol 9:1, posléze 89:11). Získá se viskózní produkt.
Teplota tání 65 °C
CCM: rf: 0,28 (CHCl3/EtOH: 85:15).
’Η-NMR, 100 MHz, CDC13, TMS, 8ppm:
8,5 (1H, NH); 7,3 (2H, NH2); 7,2 (s, 5H, φ; 5,7 (d, 1H, NHZ); 5 (s, 2H, CH2cp); V(m,3H,CHNHZ a CO2CH2); 3,6 (m, 6H, CH2NH a CH2OCH2); 3,4 (1H, NH); 2,4 (m, 6H, 3CH2N); 1,6 (m, 4H, 2CH2).
Druhý stupeň
Sloučenina obecného vzorce IV, získaná v předchozím stupni, se rozpustí v ethanolu a podrobí se hydrogenolýze, která se provádí v aparatuře PARR v přítomnosti 10% palladia na uhlí za tlaku 345 kPa při teplotě okolí. Zmizení prekurzoru se sleduje chromatografií v tenké vrstvě TCL a reakce končí ve čtyřech hodinách. Po zfiltrování se rozpouštědlo odstraní při teplotě 40 °C. Viskózní zbytek se získá použitím minimálního množství ethanolu. Přidá se IN kyselina chlorovodíková v diethyletheru a reakční směs se nechá míchat po dobu tří hodin. Část po části se vytváří sraženina. Pevná látka se dekantuje a promyje se dvakrát suchým etherem. Vysuší se za sníženého tlaku a lyofilizuje se. Získá se mírně viskózní žlutavý produkt obsahující chlorovodíkovou kyselinu, který je velice hygroskopický.
Teplota tání vyšší než 240 °C (za rozkladu),
MH+ = 288 (báze) ’H-NMR, 100 MHz, D2O, δρρπι:
4,4 (m, 2H, CO2CH2); 4,1 (t, 1H, CH(NH2)CO); 3,7 (m, 4H, CH2OCH2); 3,4 (m, 4H, CH2N, NHCH2); 3,1 (m, 4H, N(CH2)2); 1,6 (m, 4H, 2CH2).
-11 CZ 290747 B6
Příklad 8
Piperidinoethylester L-argininu
A = H E=O
První stupeň
Odpovídající sloučenina obecného vzorce IV se získá způsobem podle příkladu 7, první stupeň, za použití N-(beta-hydroxyethyl)piperidinu místo N-(beta-hydroxyethyl)morfolinu, přičemž se získaná sloučenina může čistit bleskovou chromatografií.
Druhý stupeň
Hydrochlorid sloučeniny obecného vzorce I se získá shora popsaným způsobem (příkladu 7, druhý stupeň).
Příklad 9
N-Imidazolethylester L-argininu
První stupeň
Odpovídající sloučenina obecného vzorce IV se získá způsobem podle příkladu 7, první stupeň, za použití 2-hydroxyethyl-3-imidazolu místo N-(beta-hydroxyethyl)morfolinu, přičemž se získaná sloučenina může čistit fleskovou chromatografií.
Druhý stupeň
Hydrochlorid sloučeniny obecného vzorce I se získá shora popsaným způsobem (příkladu 7, druhý stupeň).
Příklad 10
Morfolinoethylester L-NG-methylargininu (L-NMA) a=ch3 e=o
- 12CZ 290747 B6
První stupeň
Odpovídající sloučenina obecného vzorce IV se získá způsobem podle příkladu 1, první stupeň, reakcí L-N(Z)-NG-methyl-argininu a N-(beta-hydroxyethyl)morfolinu, přičemž se získaná sloučenina může čistit chromatografií na sloupci oxidu křemičitého.
Druhý stupeň
Hydrochlorid sloučeniny obecného vzorce I se získá shora popsaným způsobem (příkladu 7, druhý stupeň).
Příklad 11
Morfolinoamid L-NNA
A = NOz E = kovalentní n = 0 vazba
První stupeň: amid L-N-Boc-NG-nitroargininu
Ekvimolámí množství L-N-Boc-NG-nitroargininu, morfolinu a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) ve rozpustí v bezvodého dimethylformamidu. Roztok se ochladí na 0 °C přidá se ekvivalentní množství dicyklohexylkarbodiimidu (DDC). Reakční směs se udržuje na teplotě 0 °C po dobu 10 minut, načež se v míchání pokračuje při teplotě 0 °C po dobu 20 minut a pak při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Zpracuje se běžným způsobem, čímž se získá produkt, který se čistí bleskovou chromatografií (jako elučního činidla se používá systému trichlormethan/methanol 95:5). Sloučenina se získá v podobě oleje, který vykrystaluje.
CCM:rrf 0,66 (CHCl3/MeOH 8:2)
IRnujol cm-1: γΝΗ: 3400-3300; γΒ(χ; 1700; yamid: 1630 ’Η-NMR, 100 MHz, CDC13, TMS, 8ppm:
5,8 (1H, d, NHBoc); 3,7 (m, 1H, CHNBoc); 3,5 (pevný, 4H, 2CH2O); 3,4 (m, 2H, NH-CH2); 2,8 (m, 4H, CH2-N-CH2); 1,7 (m, 4H, CH2CH2); 1,4 (sing, 9H, tBu).
Druhý stupeň: odstraňování NHz chránící skupiny
V předchozím stupni získaná sloučenina obecného vzorce
IV se rozpustí v bezvodém diohlormethanu a přidá se 20% kyselina trifluoroctová. Reakční směs se míchá při teplotě okolí a následuje vývin plynu. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se získá s vodou. Roztok se vede přes ionexovou pryskyřici. Získá se viskózní produkt který vykrystaluje po přidání acetonu.
Teplota tání 246 °C
MH+ = 289
CCM:rf 0.18 (CHCl3/MeOH 8:2)
- 13 CZ 290747 B6 [aD 20]-+17.2 (H2O)
I.R.: nujol: cm1: γΝΗ= 3400-3300; yamid 1630 'H-NMR, 100 MHz, D2O, óppm:
3,8 (m, 1H, CH(NH2)CO); 3.5 (m, 8H, morpholin); 3.1 (m, 2H, CH2NH); 1,4 (m, 4H, CH2CH2)
Příklad 12
Sůl ibuprofenu a morfolinoethylesteru L-NG-nitroargininu
Rozpustí se 2 x 10~3 M ibuprofenu v 15 ml vody obsahující dva ekvivalenty hydroxidu sodného. Roztok se pomalu přidává do vodného roztoku (7 ml) 2x 103 M morfolinoethylesteru L-NNA. Reakční směs se zakalí. Reakční směs se zahříváním za míchání udržuje na teplotě 60 °C po dobu 30 minut. Získá se čirý roztok, který se po ochlazení lyofilizuje, čímž se získá bílý prášek.
Teplota tání je vyšší než 260 °C, sůl je rozpustná ve vodě.
'H-NMR, 100 MHz, D2O, óppm :
7(4H, φ); 4,6 (m, 3H, CHNCO a COjCHJ; 3,7-3,4 (m, 6H, 2CILN); 3 -2,9 (m, 4H, N(CH2)2);
2,3 (d, 2H, CH2-<p); 1.7-1.5 (pevný, 5H, 2CH2a CH); 1,2 (d, 3H, CH3); 0,7 (d, 6H, 2CH3).
Stejným způsobem se získá esterová sůl podle příkladu 1 s kyselinou salicylovou (příklad 13) a sůl téhož esteru se sulindacem (příklad 14). Všechny tyto soli jsou hygroskopické.
Příklad 15
Sůl acetylsalicylové kyseliny a morfolinoamidu L-NNA
Rozpustí se morfolinoamid L-NNA ve 30 ml vody. Přidá se acetylsalicylová kyselina za míchání a pomalu se rozpustí ve směsi. Získaný čirý roztok se lyofilizuje, čímž se získá bílý prášek. Teplota tání je vyšší než 240 °C, sůl je rozpustná ve vodě.
Sůl podle příkladu 11 s jinými karboxylovými kyselinami, například s kyselinou salicylovou, se sulindacem nebo s ibuprofenem se může získat stejným způsobem. Všechny tyto soli jsou hygroskopické.
Biologickou účinnost sloučenin podle vynálezu objasňují následující testy.
1. Měření biologické účinnosti in vitro
1.1. Endotheliální konstitutivní NO syntháza
Inhibiční vlastnosti produktů se zřetelem na edndotheliální konstitutivní NO syntházu se stanovují podle jejich schopnosti antagonizovat závislou endotheliální relaxaci způsobenou karbaholem na izolované aortě krysy prekontraktované fenylefrinem (August a kol., 1992).
Materiály a způsoby
Vyjme se hrudní aorta samečkům krys Sprague Dawley (hmotnost krys 290 až 350 g), usmrcených cervikálním protržením. Aorta se umístí do glukozovaného Krebs Henseleitova
- 14CZ 290747 B6 prostředí s následujícím složením: (mM), chlorid sodný 118; chlorid draselný 4,7; síran horečnatý 1,17; dihydrogenfosforečnan draselný 1,18; chlorid vápenatý 2,5; hydrogenuhličitan sodný 25; glukóza 11. Prostředí se udržuje na teplotě 37°Ca kontinuálně se jím vede proud karbogenu (95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého) . Po odstranění nadbytku spojovací tkáně a tuku se cévy pečlivě rozkrájí na prstence (šířka 2 mm) a zavěsí se pod napětím 3 g do nádoby o obsahu 20 ml. Zaznamenání kontrakcí se provádí za použití izometrických sond připojených k systému pro zpracování dat (IOS Dei-Lierre).
Produkty a zpracování
Po jednohodinové prodlevě se tonus arterie zvýší fenylefrinem ( PE 106 M). Když kontrakce dosáhne maxima (10 minut), zavede se do nádoby karbachol (10 5M) k hodnocení integrity endotheliální vrstvy. Preparáty se promyjí a po 45 minutové prodlevě se PE (ΙΟ-6 M) znova zavede do lázně při maximu kontrakce; karbachol (10‘5M) se zavede při dosažení maxima relaxace. Zkoušené produkty se zavádějí do lázně v kumulativních dávkách. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I:
Tabulka I
| Produkt | IC50 1 |
| L-NMMA | 12 |
| L-HA | 7 |
| aminoguanidin | >100 |
| příklad 1 | 10 |
| příklad 2 | 30 |
| příklad 3 | 75 |
| příklad 4 | 10 |
| příklad 5 | 5 |
| příklad 6 | 80 |
| příklad 7 | >100 |
| příklad 11 | >100 |
| příklad 12 | 5 |
| příklad 13 | 10 |
| příklad 14 | 9 |
1.2 Neuron konstitutivní NO syntháza
Zavedení
Míra aktivity NO syntházy se stanovuje způsobem, který popsal Bredt a Snyder (1990).
Materiály a způsoby
Vyjme se rychle malý mozek krysy Sprague Dawley (hmotnost krys 290 as 350 g), usuší se při teplotě 4 °C a homogenizuje se v objemu extrakčního pufru odpovídajícího 5 ml HEPES pufru nag tkáně za použití Thomasovy nádoby. Homogenizáty se odstřeďují (21000 g po dobu 15 minut při 4 °C). Suspendované materiály se odstraní a vedou se sloupcem 1 ml Dovex AG 50 WX-8 Na+ (BioRad forma) předem propláchnutým destilovanou vodou a extrakčním pufrem. Po průchodu sloupcem se vzorky uloží při teplotě 4 °C a rychle se připraví v dávkách.
Dávka se vnese do skleněných zkumavek, ve kterých je 100 μΐ inkubačního pufru obsahujícího 100 mM HEPES, hodnota pH 7,4 EDTA, 2,5 mM chloridu vápenatého, 2 mM dithiotreitolu, 2 mM redukovaného NADPH, 10 pg/ml calmodulinu a 10 μΜ tetrahydro-biopterinu. Přidá se 25 μΐ roztoku obsahujícího 100 nM tritiovaného (značeného tritiem) argininu (specifická aktivita
-15CZ 290747 B6
56,4 Ci/mmol, Amersham) a 40 μΜ neradioaktivního argininu. Reakce se nastartuje přidáním 50 μΐ homogenizátu, přičemž konečný objem je 200 μΐ (chybějících 25 μΐ je buď voda nebo zkoušený produkt).
Po 30 minutách inkubace při teplotě místnosti se enzymatická reakce ukončí přidáním 2 mililitrů ukončovacího pufru (20 mM HEPES, hodnota pH 5,5, 2mM EDTA). Vzorky se vedou sloupcem 1 ml Dovex AG 50 WX-8 pryskyřice, Na+ forma za použití jako elučního činidla 2 ml destilované vody. Po přidání 20 ml scintilační kapaliny se radioaktivita kvantitativně stanovuje kapalinovým scintilačiním spektrometrem. Slepá zkouška se provádí stejně, přičemž se 50 μΐ vzorku nahrazuje 50 μΐ extrakční ho pufru. Pro každý test se stanovuje celková radioaktivita.
Výsledky se vyjadřují jako pmol citrullinu vytvořeného za minutu na mg proteinu. Proteinová koncentrace se stanovuje způsobem, který popsal Bradford (1976) a výsledky jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
| Produkt | IC50 (pm) |
| L-NMMA | 2,80 |
| L-NA | 0,60 |
| aminoguanidin | 510,00 |
| příklad 1 | 2,30 |
| příklad 2 | 4,00 |
| příklad 3 | 10,00 |
| příklad 4 | 1,50 |
| příklad 5 | 2,00 |
| příklad 6 | 1,80 |
| příklad 7 | >10,00 |
| příklad 11 | >300,00 |
| příklad 12 | 0,36 |
| příklad 13 | 1,00 |
| příklad 14 | 0,70 |
1.3 Indukovatelná NO syntháza
Makrofágy produkované oxidem dusnatým z indukovatelne NO syntházy prozánětlivými stimuly. Makrofágy indukovatelná NO syntháza se připraví z hompogenizátu J744AÍ myelomonocytových buněk předběžně stimulovaných po dobu 24 hodin LPS (E. coli) a IFNgama.
Materiály a způsoby
- Buňky: kultura a navození NO syntházy
Buňky J744A] (ATCC ref. TIB 67) se kultivují vDMEM při 10% SVF při teplotě 37 °C v prostředí obsahujícím 5 % oxidu uhličitého. Prostředí se naočkuje 5 χ 103 buněk/cm2 v baňce o obsahu 150 cm3. Inkubace se provádí v přítomnosti LPS (1 pg/ml) a IFN-teta myšího (50 J/ml) v DMEM při 10 % SVF za 24 hodin.
- Způsob přípravy parciálně čištěné NO syntházy
Buňky se promyjí PBS, vnesou se na zařízení Cell Scrper ve 4 ml studeného pufru A (4 °C) (pufr A: HEPES 50 mM, dithiothreitol 0,5 mM, nastaveno na hodnotu pH 4 IN roztokem hydroxidu
-16CZ 290747 B6 sodného). Improvizovaně se přidá: pepsatin A 1 mg/ml, leupeptin 1 mg/ml, inhibitor trypsinu ze sojy 1 mg/ml, antipain 1 mg/ml, PMSF (Pefoloc) 10 mg/ml.
Po odstřeďování (1000 g při teplotě 4 °C po dobu 5 minut) se úsada, získaná odstřeďováním, shromáždí a znova se vnese do pufru A a zpracuje se zvukem při teplotě 4 °Ca homogenizát se ultraodstřeďuje (100 000 g při teplotě 4 °C po dobu 60 minut). Do vzlínajícího materiálu k povrchu se přidá 10 % glycerolu před zmrazením na teplotu -80 °C, který se před tím frakcionuje preparát se zkouší téhož dne, ponechává si však aktivní povahu po desetidenním uložení při teplotě -80 °C. Frakce se udržuje pro dávkování proteinu mikrometodou podle Bradforda.
- Enzymový test
Test založený na transformaci NO syntházy L-argininu na L—citrullin
a) Konverze L-argininu na L-citrullin
Reakční pufr B pufru: HEPES 100 mM, dithiothreitool 1 mM, nastavený na hodnotu pH 7,4 IN roztokem hydroxidu sodného.
Tento pufr se udržuje několik dní na teplotě 4 °C. Improvizovaně se přidají NO synthazové kofaktory jmenovitě 10 μΜ tetra-hydrobiopterinu, 10 μΜ FAD, 2 mM NADPH, 2,5 mM chloridu vápenatého, 1 mg/ml BSA (aby byl enzym rozpustný).
- L-argininový roztok
L-Argininové konce do ar 40 μΜ. K pokračování reakce se připraví isotopový roztok přidáním (3H)-L-argininu do roztoku v konečné koncentraci 100 nM.
- Enzymový prostředek
Podle předem daného testu vykazujícího enzymovou aktivitu se používá roztoku čistého nebo stupně 1/10.
- Inhibitor:
Inhibitor se připravuje v B pufru z koncentrovaného roztoku ve vodném prostředí nebo v dimethylsulfoxidu a testuje se ve srovnání s kontrolou bez inhibitoru. Případně se přidává dimethylsulfoxidová kontrola.
Objem (μΐ) používaný při testu
| Vzorek | Kompletní B pufr Argininový roztok | Enzymový prostředek | Kompletní A pufr | |
| slepý | 125 | 25 | - | 50 |
| kontrola | 125 | 25 | 50 | - |
| inhibitor | 125 | 25 | 50 | - |
Inkubace se provádí ve zdvojeném boileru při teplotě 37 °C po dobu 15 minut.
- Ukončení reakce
Reakce se ukončí přidáním 2 ml C pufru: 20 mM HEPES, 2 nM EDTA, hodnota pH 5,5 se nastaví IN kyselinou chlorovodíkovou.
- 17CZ 290747 B6
- Oddělení L-argininu a L-citrullinu
Toto oddělení se provádí na 0,5 ml Dovexu 50X-8 (katexová pryskyřice) předem uvedená do rovnovážného stavu v pufru C ve 2ml stříkačce uzavřené skleněnou kuličkou, která propoušti pouze kapalinu. 50X-8 zadržuje L-arginin. Shromážděný vzorek se uloží a zbytek se eluuje zcitrullinu 2 ml destilované vody. Do 4 ml vodného prostředí se přidá 16 ml Instagel Plus a scintilace baněk se načítaly sondou Packard.
- Výpočty
K získání každé hodnoty se provádí tento výpočet:
[cpm(vzorek)-cpm(slepá zkouška]/[cpm(kontrola)-cpm(slepá zkouška]
Regresní čára se vynese v obr. P 6C a stanoví se hodnota IC50 produktů. Hodnoty IC50 jsou středem dvou pokusů, prováděných na různých enzymových prostředcích. Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.
Tabulka III
| Produkt | IC50 (gm) |
| L-NA | 20,5 |
| L-NMMA | 9,5 |
| aminoguanidin | 29,6 |
| příklad 1 | 29,0 |
| příklad 2 | 53,0 |
| příklad 3 | 30,0 |
| příklad 4 | 110,0 |
| příklad 5 | 380,0 |
| příklad 6 | 15,0 |
| příklad 7 | 22,0 |
| přiklad 11 | >300,0 |
| příklad 12 | 40,0 |
| příklad 13 | 28,0 |
| příklad 14 | 38,0 |
2. Měření biologické účinnosti in vivo
Karrageenový edém
Princip
Subplantámí injekce suspenze karrageenanu, mukopolysacharidů extrahovaných z řas, indukuje místní zánětlivou reakci. Protizánětlivé sloučeniny jsou schopné antagonizovat tento edém různým způsobem působení (Winter a kol., 1962). Inhibitory NO syntházy vykazují různý účinek v tomto testu (Antunes a kol., 1991).
Materiály a způsoby
Používá se skupiny 8 samců (n = 8) krys Sprague Davley VAF (Charles River, St. Aubin les Elbeuf) o hmotnosti 140 až 215 g, kteří se nechají hladovět po dobu 18 hodin. Edém se vyvolá vstřiknutím do plantámího pulvinu jedné je zadních tlapek suspenze karrageenanu v 1% fyziologickém séru v množství 0,1 ml pro krysu. Měří se objem packy plethysmografií před vstřiknutím a 1,5 a 3 hodiny po vstřiknutí karrageenanu. Vypočte se procento zánětu packy pro
-18CZ 290747 B6 každou krysu a v každé době měření (vodní plethysmometr-Ugo Basile). Výsledky jsou uvedeny v tabulce IV (zkratka NS znamená nevýznamný, x významný, xx velmi významný a xxx vysoce významný)
Tabulka IV
Produkt Dávka Snížení zánětu, % mg/kg 90 minut 180 minut
| L-NA | 15 | -60, 2xx | -52,8xx |
| L-NMMA | 15 | -30,5x | -12,9xx |
| aminoguanidin | 15 | - 9,0 NS | -13,0 NS |
| příklad 1 | 15 | -62,5xx | -55,7xx |
| příklad 2 | 15 | -58,3xx | -56,3xx |
| příklad 3 | 15 | -48,7xx | -61,2xx |
| příklad 5 | 15 | -75,2xx | -48,0xx |
| příklad 11 | 15 | + 3,0NS | -18NS |
| příklad 12 | 15 | -85,9xx | -85xxx |
Průmyslová využitelnost
Derivát L-argininu vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování pathologií centrálního a periferního nervového systému, k ošetřování pathologické disfunkce zažívacího a močového ústrojí zánětlivého nebo nezánětlivého typu a k ošetřování pathologií souvisejících s kardiovaskulárním nebo bronchopulmonámím systémem.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty L-argininu obecného vzorce IA-HN NHHNORU/ i (^C-E-<CH2)n-Nx NH2R (I), kdeA znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitro radikál,E znamená atom kyslíku nebo kovalentní vazbu;n je nula nebo celé číslo 1 až 12; aRi a R2 znamenají nezávisle rozvětvenou nebo lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Ri a R2 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, kruh vzorce-19CZ 290747 B6 —NX kde X! znamená alkylenový nebo alkenylenový řetězec s 1 až 2 atomy uhlíku, X2 znamená methylen nebo -CH= a X znamená atom kyslíku, síry nebo dusíku, iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo ethylenový radikál, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterých n je rovno nule, E znamená kovalentní vazbu a buď A znamená atom vodíku a Rj a R2 znamenají nezávisle alkylový radikál s 1 až 6 atomy uhlíku nebo spolu tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, piperidinový, morfolinový nebo imidazolový kruh, nebo A znamená nitro radikál, a pak Rj a R2 tvoří společně ío s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, piperidinový kruh;a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Deriváty L-argininu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n je celé číslo od 1 do 12 15 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
- 3. Deriváty L-argininu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde E znamená atom kyslíku, A znamená nitro radikál nebo atom vodíku a R| a R2 tvoří morfolinový; piperidinový nebo imidazolový kruh a n má význam uvedený v nároku 2.
- 4. Derivát L-argininu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n je nula, E představuje kovalentní vazbu, A znamená nitro radikál a Rj a R2 tvoří morfolinový kruh.
- 5. Způsob přípravy derivátů L-argininu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, obecného vzorce I;25 vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II A-HN NHHNO U :-oh nhr3 (II), kde znamená A alkylový radikál s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitro radikál a R3 znamená chránící skupinu, se sloučeninou obecného vzorce IIIH-E-CCHjjn-NR^ (ΠΙ) kde η, E, R| a R2 a mají shora uvedený význam, v přítomnosti kopulačního činidla, při teplotě 0 až 30 °C, a z takto získané sloučeniny obecného vzorce IVA-HN NHHNORII/ \ C—E—(CH2)n-N NHR3R (IV)35 se pak odštěpí chránící skupina R3 za získáni sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená nitro radikál nebo alkylový radikál s 1 až 6 atomy uhlíku a, jestliže se má připravit sloučenina obecného vzorce I, kde znamená A atom vodíku, odštěpí se chránící nitro radikál.-20CZ 290747 B6
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako kopulačního činidla používá Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, benzotriazol-l-yl-oxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu nebo benzotriazol-l-yl-oxytrispyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfátu.
- 7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se jako aditiva ke kopulačnímu činidlu používá 1-hydroxybenzotriazolu nebo 4-dimethylaminopyridinu .
- 8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 5 až 7, vyznačující se tím, se jako chránící skupiny používá skupiny benzyloxykarbonylové a terc.butyloxykarbanylové.
- 9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 5 až 8, pro přípravu derivátu L-argininu obecného vzorce I, kde znamená A atom vodíku, vyznačující se tím, že se skupina R3 a nitro radikál odštěpují současně.
- 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát L-argininu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
- 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát L-argininu obecného vzorce IA kdeA znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitro radikál,E znamená atom kyslíku nebo kovalentní vazbu, n je nula nebo celé číslo 1 až 12 aRi a R2 znamenají nezávisle rozvětvený nebo lineární alkylový radikál s 1 až 6 atomy nebo Rj a R2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, kruh obecného vzorce —NX kde X] znamená alkylenový nebo alkenylenový řetězec s 1 až 2 uhlíkovými atomy, X2 znamená methylen nebo -CH=, X znamená atom kyslíku, síry nebo dusíku, iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo methylenový radikál, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I; ve kterých n je rovno nule, E znamená kovalentní vazbu a buď A znamená atom vodíku a R1 a R2 znamenají nezávisle alkylový radikál s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl spolu s alespoň jedním ředidlem nebo farmaceuticky přijatelným nosičem.-21 CZ 290747 B6
- 12. Použití derivátů L-argininu obecného vzorce IB (Ib) kdeA znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo nitro radikál,E znamená atom kyslíku nebo kovalentní vazbu, n je nula nebo celé číslo 1 až 12 aRi a R2 znamenají nezávisle rozvětvený nebo lineární alkylový radikál s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R] a R2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, kruh obecného vzorce kde Xi znamená alkylenový nebo alkenylenový řetězec s 1 až 2 uhlíkovými atomy, X2 znamená methylen nebo -CH=, X znamená atom kyslíku, síry nebo dusíku, iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo methylenový radikál, pro přípravu léčiv k ošetřování pathologií centrálního a periferního nervového systému.
- 13. Použití derivátů L-argininu obecného vzorce IB podle nároku 12 pro přípravu léčiv k ošetřování patologické dysfunkce zažívacího a močového ústrojí zánětlivého nebo nezánětlivého typu.
- 14. Použití derivátů L-argininu obecného vzorce IB podle nároku 12 pro přípravu léčiv k ošetřování pathologií souvisejících s kardiovaskulárním nebo bronchopulmonámím systémem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9504350.1A GB9504350D0 (en) | 1995-03-04 | 1995-03-04 | Arginine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ268797A3 CZ268797A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ290747B6 true CZ290747B6 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=10770627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972687A CZ290747B6 (cs) | 1995-03-04 | 1996-03-04 | Deriváty L-argininu s inhibičním účinkem na NO syntázu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a jejich pouľití |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5972940A (cs) |
| EP (1) | EP0813529B1 (cs) |
| JP (1) | JP3496061B2 (cs) |
| KR (1) | KR19980702738A (cs) |
| CN (1) | CN1071328C (cs) |
| AT (1) | ATE223907T1 (cs) |
| AU (1) | AU700871B2 (cs) |
| BG (1) | BG62520B1 (cs) |
| CA (1) | CA2215476C (cs) |
| CZ (1) | CZ290747B6 (cs) |
| DE (1) | DE69623602T2 (cs) |
| ES (1) | ES2182964T3 (cs) |
| GB (1) | GB9504350D0 (cs) |
| HU (1) | HUP9801200A3 (cs) |
| NZ (1) | NZ303235A (cs) |
| PL (1) | PL188916B1 (cs) |
| RU (1) | RU2168493C2 (cs) |
| SK (1) | SK282664B6 (cs) |
| WO (1) | WO1996027593A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9504350D0 (en) * | 1995-03-04 | 1995-04-26 | Sod Conseils Rech Applic | Arginine derivatives |
| FR2808525A1 (fr) * | 2000-05-05 | 2001-11-09 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'aminoacides et leur application a titre de medicaments |
| EP1296943A1 (fr) * | 2000-05-05 | 2003-04-02 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A. (S.C.R.A.S.) | Derives d'aminoacides et leur application a titre de medicaments |
| FR2824825B1 (fr) * | 2001-05-15 | 2005-05-06 | Servier Lab | Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP1828109B1 (en) * | 2004-11-12 | 2013-06-05 | UCL Business PLC | Guanidine derivatives as inhibitors of ddah |
| HU0800031D0 (en) * | 2008-01-16 | 2008-03-28 | Biotech Hungary Kutato Es Fejl | Method for stabilization of s-nitrosoglutathione and composition prepared by the same |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3978045A (en) * | 1973-08-13 | 1976-08-31 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd. | N2 -dansyl-L-arginine derivatives, and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| NL165652C (nl) * | 1973-08-13 | 1981-05-15 | Mitsubishi Chem Ind | Werkwijze ter bereiding van een preparaat met anti- trombosewerking en/of diagnosticum voor trombine in bloed op basis van l-argininederivaten, het gevormde preparaat, het gevormde diagnosticum en werkwijze ter bereiding van l-argininederivaten. |
| US4133880A (en) * | 1974-11-08 | 1979-01-09 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd. | N2 -Substituted-L-arginine derivatives and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| CA1106851A (en) * | 1975-08-08 | 1981-08-11 | Shosuke Okamoto | N.sup.2-substituted-l-arginine derivatives and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| US4585757A (en) | 1984-07-27 | 1986-04-29 | Texas Tech University Health Sciences Center | Hypotensive active peptides |
| US4687840A (en) | 1986-02-11 | 1987-08-18 | Texas Tech University Health Sciences Center | Hypotensive active peptides |
| DE4011505C2 (de) * | 1990-04-10 | 1995-01-12 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nitratoalkancarbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5028627A (en) * | 1989-09-13 | 1991-07-02 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of using arginine derivatives to inhibit systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor |
| GB8929076D0 (en) * | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Scras | Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation |
| GB9200114D0 (en) * | 1992-01-04 | 1992-02-26 | Scras | Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase |
| US5281627A (en) * | 1992-05-28 | 1994-01-25 | Cornell Research Foundation, Inc. | Substituted arginines and substituted homoarginines and use thereof |
| GB9504350D0 (en) * | 1995-03-04 | 1995-04-26 | Sod Conseils Rech Applic | Arginine derivatives |
-
1995
- 1995-03-04 GB GBGB9504350.1A patent/GB9504350D0/en active Pending
-
1996
- 1996-03-04 ES ES96905907T patent/ES2182964T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 CZ CZ19972687A patent/CZ290747B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 WO PCT/FR1996/000337 patent/WO1996027593A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1996-03-04 AU AU49479/96A patent/AU700871B2/en not_active Ceased
- 1996-03-04 PL PL96322069A patent/PL188916B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 DE DE69623602T patent/DE69623602T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 HU HU9801200A patent/HUP9801200A3/hu unknown
- 1996-03-04 CA CA002215476A patent/CA2215476C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-04 EP EP96905907A patent/EP0813529B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 CN CN96192885A patent/CN1071328C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-04 NZ NZ303235A patent/NZ303235A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 JP JP52665796A patent/JP3496061B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-04 SK SK1121-97A patent/SK282664B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 AT AT96905907T patent/ATE223907T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 RU RU97116496/04A patent/RU2168493C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 US US08/913,455 patent/US5972940A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-04 KR KR1019970706145A patent/KR19980702738A/ko not_active Ceased
-
1997
- 1997-10-03 BG BG101942A patent/BG62520B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2182964T3 (es) | 2003-03-16 |
| AU4947996A (en) | 1996-09-23 |
| AU700871B2 (en) | 1999-01-14 |
| DE69623602D1 (de) | 2002-10-17 |
| RU2168493C2 (ru) | 2001-06-10 |
| BG101942A (bg) | 1999-01-29 |
| CA2215476A1 (fr) | 1996-09-12 |
| SK112197A3 (en) | 1998-01-14 |
| HUP9801200A2 (hu) | 1998-09-28 |
| NZ303235A (en) | 1999-08-30 |
| BG62520B1 (bg) | 2000-01-31 |
| JPH11501043A (ja) | 1999-01-26 |
| EP0813529A1 (fr) | 1997-12-29 |
| PL188916B1 (pl) | 2005-05-31 |
| KR19980702738A (ko) | 1998-08-05 |
| HK1013777A1 (en) | 1999-09-10 |
| US5972940A (en) | 1999-10-26 |
| CN1179774A (zh) | 1998-04-22 |
| PL322069A1 (en) | 1998-01-05 |
| JP3496061B2 (ja) | 2004-02-09 |
| CN1071328C (zh) | 2001-09-19 |
| ATE223907T1 (de) | 2002-09-15 |
| CA2215476C (fr) | 2006-08-15 |
| DE69623602T2 (de) | 2003-07-31 |
| SK282664B6 (sk) | 2002-11-06 |
| GB9504350D0 (en) | 1995-04-26 |
| EP0813529B1 (fr) | 2002-09-11 |
| HUP9801200A3 (en) | 1998-12-28 |
| CZ268797A3 (cs) | 1998-07-15 |
| WO1996027593A1 (fr) | 1996-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS62201882A (ja) | イソフラボン誘導体 | |
| IE62334B1 (en) | Phosphinic acid derivatives | |
| CA2083597A1 (en) | Antitussive and mucus regulating agent, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it | |
| SK95997A3 (en) | Farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof and | |
| US4382081A (en) | Inhibitors of mammalian collagenase | |
| CZ290747B6 (cs) | Deriváty L-argininu s inhibičním účinkem na NO syntázu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a jejich pouľití | |
| SU1272982A3 (ru) | Способ получени производных пролина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US6423714B2 (en) | Cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor | |
| US4322436A (en) | Novel substituted phenylacetic acid amide compounds | |
| US4250192A (en) | Novel substituted phenylacetic acid amide compounds | |
| US4420490A (en) | Substituted phenylacetic acid amide compounds | |
| US6667309B2 (en) | Cyclobutene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor | |
| US6066667A (en) | Substituted furanones, compositions and antiarthritic use | |
| PL167915B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych N-( a-podstawionych-pirydynylo)karbonylo-dipeptydów PL PL PL | |
| PT97338A (pt) | Processo para a preparacao de conjugados de acido difluoroglutamico com folatos e anti-folatos | |
| US5795891A (en) | Acylphenylglycine derivative and preventive and remedy for diseases caused by increased collagenase activity containing said compound as active ingredient | |
| SU1316556A3 (ru) | Способ получени производных пролина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US5362743A (en) | Aminoquinoline derivatives | |
| US4424354A (en) | Inhibitors of mammalian collagenase | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| EP1140980B1 (fr) | Composes pseudopeptidiques dotes d'une activite inhibitrice a l'egard des voies activees par les proteines a activite tyrosine kinase et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4175084A (en) | Coupling products of biologically active amines | |
| US4839358A (en) | Alpha-mercaptomethyl-benzene propanamides, pharmaceutical compositions and use | |
| EP0292006B1 (en) | Aminoethylcysteine derivatives | |
| SI8510641A (sl) | Novi triazolopirimidini in postopek za njihovo pridobivanje |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110304 |