PT95629A

PT95629A - Processo para a preparacao de compostos de adenosina n-(6)substituida

Info

Publication number: PT95629A
Application number: PT95629A
Authority: PT
Inventors: Daniel Lee Flynn; Paul Waddell Collins; Daniel Paul Becker
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1989-10-19
Filing date: 1990-10-18
Publication date: 1991-09-13
Also published as: EP0423776A3; EP0423776A2; CA2027999A1; IE903748A1; US5055569A; JPH03133995A

Description

Este invento refere-se a compostos que podem ser úteis no tratamento de perturbações da mobilidade gastrointestinal de ma.míferos, administrando aos- mamíferos· que dela necessitem uma quantidade terapeuticamente ©ficas de um composto aqui descrito ou um seu sal farmaceuticamente aceitável» Os compostos aqui utilizados são compostos derivados da adenosina» Os compostas podem ser utilizados no tratamento de perturbações gastrointestinais tal como refluxo gastroesofágico, esvaziamento gástrico lento 5 síndroma de intestinos irritados, e semelhantes» Os compostos aqui descritos foram descobertos para mostrar a a-atividade procinètica gastro intestinal, e são portanto, úteis no tratamento de perturbações gastrointestinais.

Certos compostos adenosina N-íòl-substituídos tinham sido anteriormente descobertos como sendo úteis como cardiovascu-lares/vasodilatadores das coronárias, inibidores da agregação de plaquetas, reguladores do crescimento e agentes anti-neoplásti-cos» Tais compostos demonstraram actividade biológica, tal como contractibilidade dos másculos lisos e actividade de adenilato cicias©, actividade anti-hipertensiva, actividade anti—alérgica, actividade anti-lipalitica e actividade anti—hiperlipémica» A patente Japonesa 49/3Θ39& de Kohjin Company Limitedf Patente Japonesa 49/30395,, também da Kohjin Company Limited; Patente U = S» 3«9β1»Β76 de Scheringp Patente U = 8·, 3»551...4€>9 de Boehringer Mannheim? Patente U»S» 4»464»3èi de Fujisawa Pharma-ceutical Company Limited5 e Patente West Bermany 2139107 de Merck Patent GmbH, todas revelam, a utilidade de vários derivados da adenosina como agentes cardiovasculares ou vaso-dilatadores coronários, agentes anti-hipertensivos,, agentes bradicárdios ou agentes do sistema nervoso central»

actividade anti-hiocrtansiva de certos derivadas de adenosina K» Kikugawa* et al. revela em J * Mari»_Chsnu. (1973) 1_6, 358 e adenosina que actuam como inihidores de aqreqacãc! de plaaueta* S«P„ Butta* et al« revela Nuc 1 e os ides „ Nuc 1 eotides„ 5«, 47 (í 973) adenosina tem utilidade como regulador em darood i hi rira tos .·, qu.e um certo derivado de de crescimentos agentes ; i toou in in -a, anti-neopiásticos e revela activida.de c: H.P. Baer descobriu que certos derivados de adenosina rnostr •am con 'C f“ 3. C Ç O íIVU. C U1B. Γ* suave e act ividade adeni1a to cicl Zi >Ti BS tudos in vitro., Can» Jof Phis ioloav P ha rssc q 1 WÒ r, (1985).

Patente LIS* 4.7Θ4.381 de Boehringer Mannheim re vs 1 certos derivados adenosina que mostram uma act&vidade anti—alèr gica e que* portanto* podem ser uti1içados como agentes anti· —Iéraicn^

Pai.ente LurDyHis rVwiyr 1 hj íamasa dhoyu reveia que certos derivados da adenosina mostram actividads anti—alêrqica.

Patente U.S, de Boehrinaer Manheim revela certos derivados ! :ie edenosine que mostram actividads anii-lipo 1 .i t i c a e anti-hip & r* I i ο έ"ΐ x c &«

U inveni aqui descrita rigida aos compostos de fórmula

^ R4

R5

em que R1 s R0 sao halogé-nio5 alqui lo j, piperazino, f&noxi* t ,1, fenilQj alcaxi? morfalinQ? piperidino,! fsnoxi? tiofenoxí ou. acnino apcionalments substituído por alquilo·! arai quilo, ou fsnilo? em que pode ser hidrogénio ou arila em que Rt é em qu.e X pode ser alquileno de cadeia linear ou ramificada ou ciclico de i até 10 átomos· de carbono, e em que pode ser iroidasol-l-ilo oocionalemente jst.u:uiao. imidazol”2“ilo pirralinilo, piperidinilo,, iriasol ilo,

η=2-3

NH-R*

em que qui 1 o ,

Ra pode ser independentemente íenilo, e fenilo opcionalmente hidrogénio,. substituído alquilo. OOr Wt e a. raiou ilo fenilo, em que pode ser hidrogénio, alquilo, aralqux ciano

J e nxcrojí e em que n pode ou -5 = Q termo Ré utilizada aqui com ou sem plicas» lievs £> considerar-se que a utilicaçSo de plicas indica que R6 pode ou n-ΐα ser a mesmo grupa mas permanecerá um dos grupos definidos ac E1 i '\i à v s x s u j j

formulas

Z

."r

SMVl ni !f= H, χ e R_. sso haloqénio, alquilo, piperasinoj TSHQK Í. ij u por alquilo s aralqu.il· SíTi QUS podte; SSf independentemente hidrogénio fanilo, alcDKÍ? morfolino, xqtsdokí ou -smj.no opclona 1 menx.s o, du fenilof hidr agén ia ou a 1 qu i 1 o |

hidra;·; i Io, pipsridino, SU bst.l tu i d O

em que é -K-Ys D ssn que X pode ser um cada ou cíclico de 1

Iquileno de cadeia linear ou cadeia ramifi-té i@ átomos de carbono| e em que Y imidazol-ZDlllOj pode i 1 o ? ser ímidazol-irrol inilo,, s; i-ilo opcionalmente substituído-i r r o 1 idi n i I α ? ρ i ps r i d i n i 1 o,, t r i a ~

—ΝΗ

Νθ2 NH-R*

:.:4 em que Rg pode ser hidrogénio., acilo? e

em que R, oode ser índsoendentemente Í3 ’ quilo, fenilo, e fenilo opcionalmente hidrogénio, alquilo, aral-sufestituído e aralquilop em que R·^ pude n i tros h.i.druyénio5 «rilu aralquilo enilo, cianaj e

esi que n pode ser 2 ou 3 s ou um seu sal farmaceut.ics.mente aceitável»

Um método ntais preferido de tratamento de pertu rbacBss da mob.1 mamx f e r terapeu 1 idade gastrointestinal é efectuado o que necessite de um tal tratamento ticsmente de um composto de fórmula por administração uma quantidade af a Lu» icaz

em que Z pode ser;

-15- —N

Rc alquilo? íenilo, alcoxi , mcrfolino, piperidino* feno;·;i, tiofenoxi ou amino opcionalmente substituído em que R^ e R0 são independer?temente hidrogénio., hidroxilo haloqénio-κ piperazina. por alquilo* aralquilo* ou feniloj em

fií P 4 pode ser hidroqénio ou alquilo^ e em que R,_ é ~X-Y§ em que X pode· ser um alquileno de cadeia linear5 cadeia ramificada ou cíclico de 1 até 10 átomos de carbonos em que pode ser imidasole-l-ilo opcionalmente· substituído.. piperidinilo, triazo- imidazol—Lá-ilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 1 i lo.

J

nh-r*

earalquilaj em que R. pode

Hm. CirOCfSn 13 5 ÍSIC|LiXID cíí'"ãlqLK 1 n.. t;-· re-niiQii asno, e n i 'c r o em que n pode ser 2 ou 3;; ou. s aceitável= um seu sal farmacêuticas

Outro grupo de compostos preferidos de fórmula:.

em que Re J. halogénio,

bstituído p x ρε rs i π o >i por alquilo, aralquilo, ou fsnilos em que RP pode ser hidrogénio, alquilo, aralquilo, arilo ou asilo? e

Shí O Li 0 fenilo i R, pode ser hidrogénio, õ opclona1menis substituido euticamenie aceitável. alquilo, aralquilo, fenilo, e aralquilo? ou um seu

Nas estruturas OU. 1 xga ção trian gu. 1 a r c ha i a rapi fora do plano do papel em ! se me 1hante, u ma série da ir util izados pa ra rsprssent ar i 00 plana cio p apal em que as t- Nas fórmula est ru t uma 1ígaçSo c pc .1 on a 1 en ir a Q; a o t"i& 10 s? t r a c ei ad 0 C uma 1 i* traç do mes mo comprimen ta) uma ligação s imples ou li gac Est as compostos nã. ção estereoqu ífflica na ca dei ím tende -para joore esta uma serie qe ;ao limitados a qualquer configura-lateral N (o) ? isto e, piara. .1 ^ Ambos os isómeros cxs e trans, onde for possível, estão dentro do Smhito do invento e podem, ser utilizados no tratamento de perturbações gastrointestinais. Adieianalmente, isómeros geométricos, diastereómere-s e ensnteómercs Cesícepto para a. porção D—ribose) estão também dentro da Smoito deste inventa.

J ou feniΙο υ termo “arilo 3 u b s t i t u £ d o„ como

Para esta finalidade o termo "tiofenoxi1 para significar o grupo que tem a estruturas .í Li 1 iíSdCi

J

0 termo nsais farmaceaticamente aceitáveis” incluem sais de adição de ácidos com ácidos, convencionais incluindo ácidos minerais tal como ácidos clorídrico, hromídrico, fosfórico, sulfú.rico, e orqãnicos tal como etanossulfónico, bencenas- sulfónico, p~toluenossulfónico, succinicc láctico. acético e semelhantes, (ver por exemplo, "PharsiVaceutical Salts" J , Pharm, Sc i \ 1977) a6 ( i ) ;i i-i9 „) Os sais f armaceaticamente aceitáveis dos campasts também incluem sais da amóinio quaternà-

Exemplos '· úJ tais sais em que R-. é C. - Λ χ~£>· ' uaiqui lo, e Ύ r á um ani· ίπο luem meti los atilo

Iqu ilo , f en ilo- -C, t al quilo. OU r - -e; -j i~ (Z‘ 3 D de u.m ác ido, Exempl os adequ os de s π - e iso-p ropi . 1 o e hen silo e f enil e Y inc 1 uem os hal atos ta 4.S como sais incluem sais com compostos tais como Ρ c1oro, bromo e iodo ν_-' . Ç Γ. ν' V -λ''' outro so1vente adequado con tendo o ác :ido o $5-¾ 1 por evapc sração do solvente, ou ç jela e do ácido num so 1 ver* te orgânico, CâS o em reacção da bai^e livi que o sal se separa directamente ou pode ser obtido por concen-

Os sais ds a dição ds -ácidos podem sor preparados ou por dissolução da base livre numa solução aquosa ou numa solução aquosa ds álcooi. ox ·rac:Sa da solução.

Sais de amónio quaternário podem ser preparados por reacção da base livre com um organohalato apropriado como ants-riormente descrito» A reacção pode ser efectuada num solvente, tal como a acetona, metanol, atanol ou dimet.ilformamida numa temperatura ambiente ou elevada com ou sem pressão» N-óxidos do composto podem ser formados convencionei- anel cíclico são mente» N—óxidos do átomo de azoto do sistema de produzidos por reacção de um composto com um perâcido orgânico, tal como ácido m-cloroperbenzóico em, por eKempo, um solvente hidrocarbonato clorado abaixo da temperatura ambiente» r j ^ x -t vaziamento gástrico 1ΕΠ to s .do» e 1han tes =

Os compostos aqui revelados podem ser utilizados no tratamento de mamíferos que tem perturbações ga? tal como refluxo qastroir praticado pela administração de mamífero que precise de um tal isrspeuticamente eficaz « Os em formas de dosagem oral como D tratamento pode ser um cós compostos reireridos a um tratamento com uma quantidade compostos podem ser administrados c ou) p r i m .1 dos, c á psu 1 a s eli x i rss, ou x aropes i n te rvascu1a rmente, i n t r a mu s c u 1 a r men te, ou geles moles, pílulas, pós, grânulos, Os compostos podem ser administrados i n t r a pe ri tonea 1 men te, su bc u tanesnten te, tópicamente, utilizando formas conhecidas da técnica farmacêutica» Em geral? a forma de administração preferidas ê a oral ou de uma tal maneira que se localize o agente proqcinética no tracto gastrointestinal» Por exemplo? é possível •administrar—se os compostos por via de supositórios»

Para a administração oral destes compostos? os compostos são administrados misturados- com diluentes farmacêuticos adequados? ejicipient.es., ou veículos < colectivamente aqui referidos como "veículos·") adequadamente seleccionados no que diz respeito é. forma de administração que ss pretende utilizar? isto é? comprimidos orais? cápsulas? geles moles? elixires? xaropes? gotas? e semelhantes? e consistentes com pr-âticas farmacêuticas c on venc i onais»

Por exemplo? para administração comprimidos ou cápsula a j. n d forma de activa podem ser L. I_í Λ JU u. U •f g f-.-| 3jr.ij— SUC fDSS sj celulo- se? estersato de magnésio? fosfato dicálcio? manitol? s semelhantes? ou suas várias combinações» Para a administração oral em formas líquidas? tal como geles moles? elixires? xaropes? gotas? e semelhantes? os componentes da droga activa podem ser combinados com qualquer veículo inerte oral não tóxico farmaceuticamente aceitável? tal como a água? solução salina? etanol? polistileno giieol? propi1sno glicol? óleo de milho? óleo de semente de algodão? óleo de amendoim? óleo de sésamo? alcoo.1 benzilico? vários tampões? e semelhantes» Além disso? se desejado ou necessário? Iigant.es adequados? lubrificantes? agentes desintegrantes? e agentes corantes podem também ser incorporados na mistura» Adequados ligantes incluem amido? gelatina? açúcares naturais? adoçantes de milho? gomas naturais e sintéticas tal como a acácia? alginato de sódio, carboximetilcelulose? carboxietilcelu— iOir-ír'? pOi is‘l1 j,srfO g.i xco? e cera ou suas c oinn i n aq óes V 1 ,.λΛ' ubrificantes para utilização nestas formaêrtíé-'' dosagem incluem ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio? e semelhantes, ou suas combinações = Agentes de desintegra— cão incluem, sem 1 te 5 goma guar adoçantes ou de paladar e conservantes podem tam onde for apropriado» omb.i n aç oes» Ag en tes b#m se r i n c 1 u i q o s imitação, amido, metilcelulose, agar, bentoni-e se-is 1 han tes, au sus·" - «h -> r·, sr Kp-,

Para administração intravascular, subcutânea, intramuscular, supositório ou aerosol, os componentes da droga activa podem ser combinados- com um veiculo adequado assim como a água, solução salina, dextrose aquosa, e semelhantes = Indiferemtemente da via de administração escolhida, os compostos descritas canto úteis neste método podem ser formulados em formas de dosagem farmaceoticamente aceitável por métodos convencionais conhecidos dos peritos na técnica» Os compostos podem ser formulados utilizando sais de adição de ácidos íarma— colóqicamsnte aceitáveis» Além disso, os compostos ou os seus sais podem ser utilizados na forma hidratada adequada»

Indiferentemente da via de admin.ist.rç3o seleucionada, é empregue uma quantidade não tóxica mas terapeuticamente eficaz de um ou fiiais compostos aqui revelados» 0 regime de dosagem para a prevenção ou tratamento de perturbações da mobilidade gastrointestinal com os compostos é seleccionado de acordo com uma variedade de fsctores, incluindo o tipo de perturbações, idade, peso, sexo, e condições médicas do doente, da severidade da perturbação da mobilidade gastrointestinal, da via de administração, e das compostas particulares empregues no tratamento» Um médico ou um veterinário de perícia normal pode determinar e prescrever uma quantidade eficaz do composto requerido pana evitar ou parar o progresso da doença» Com este procedimento, o médico ou veterinário pode empregar doses rslativamente baixas e

subsquen temsnte máxima» aumentar

Estes compostos podem ser esquemas de reacçSo aqui descritos preparados equirfamente acordo ldii os 0 seguinte esquema de reacçSo para a preparação de deri rsBcçso mostra a sequência de ados adenosina 6--N~substituida„

Esquema A

Como está ilustrado no rina é feita reaqir com uma amin

Esquema A, ribosida ó-cloropu-adequada <Hss em que Z é coma r o produto derivado de mistura ds trietilamina e o para fornecer o produto anterioremente descrita) para produzi adenosina. A reacçSo é conduzida numa etanol e é aquecida e sujeita a reflux derivado da adenosina..

Os exemplos seguintes s« preparação dos produtos derivados de adenosins úteis utilizando a sequencia de rsacçao itioscrada no esquerna Aa lestes SKeHipxos^ assiín cooiQ todos os outros eKemplos, são dados sá a titulo ilustrativo e não devem ser in te rprs tao o*» com q limita tiyçha do invento 3 q uer no seu espí rito OU eifftDi to, s 0ΠΟΟ mui tas modiíi .caçoes, tanto em materi axs c omo em má todo -i ev iden t es para os per '.i. tos da té cnic a a partir dest P4 Π esc ri ção = N es tes e Kemplds, as tem pe r a tu r as são de d as sui g r aus Ce 1 s ius \ *"* } C 0 as quan tid ades dos materi axs em gramas s oi 111 i tros a nã O s que de outro modo menc ionado a

N-II1 - < f en i 1 meti 1 )

EXEMPLO í 4-pi per idini 1 3adenosirta

Uma suspensão de ribosida ò-cloropurina Cis5 g, 5,2 em gel de silica tanol saturado is tano a qual reni o. A rs cristaliza ί ponto da fusão mmol) em etanol absoluto (20 ml) foi formada» ft esta suspensão foi adicionado 4-afflino-i-bensil piperidina <1,68 g, 5,7 mmol) (comercialmen.te disponível) mais trietilamlna <0,72 q, 7,2 mmol). A mistura de reacçSa foi aquecida sob refluxo durante 48 horas. A mistura de reacçSo foi arrefecida, até è. temperatura ambiente e o solvente foi removido in vacuo» 0 resíduo resultante foi crornato··’ grafado em gel de silica eluindo com um eluente consistindo de 12 í amónia CEtOH(NH--) 3 e 88 partes de partir da éter /metanol deu rosetas

ΗΓίί^ .1 .Ί.*Ξ>0 d lr: combustãu pa ra s Calculados L- 5 DV j 'ϊ5? 5 H, 6,41j N, 195€íB En c on trados C ·,- 59,70 ? rf 9 é,46§ N, 19,08

Monohidroc loretc de M pi r rol idini 1 )-et.i 13adenosina

HCl

OH OH + 0.5 H 2 0 H 0 ?'·. p 0 Γ* 1. β Pi CI. í?. UQ Exemplo i foi reyet ida em todos os hes essen ciai a c oos as segui n tes e κc epç Ses« Λ H :Ξ- Li 3 p 0 í~; íõ 5 O- 0-0 ida ò-cloropurina foi formada utilizando 1 , 80 g (ò 5 3 mmol) g, ί ,Q v v w t$ ·£— mmo 1 > eq) Çít mis t; em 12 ml de etanol absoluto. Foi adicionado 1--í 2-sminostil )~ -pirrolidina (comercialmente disponível) numa quantidade de 6,93 Foi adicionada trietilamina 0*95 g <9,4 mmol* 1*5 "a de reacção foi reflufada durante' éS horas. A concentração in vácuo deli um resíduo que foi cromatogrâficamente separado em gel de silica eluindo com um eluente-'de 16 partes de metanol, 9Θ partes de diclorometano* e 6,5 partes de hidroxido de amónio dando um vidro que foi cristalizado a partir da etanol/~ acetona a —òQ°C para dar D sal hidrocloreto. 0 produto em título foi recolhido numa quantidade de Θ*37 q \16%) e teve o ponto de fusSo a 95-Í62°C«

MS Calcula^ Ane.li.ss de Calculados Encon trado

OH OH Õs Bxperi? ncis do lL M £ •":P 1 D 1 foi r O pstida em todos DS detalh SS5 0H C X -S X S com as seguiri t.SS i aKcspc o pC. » Fo .1 f (armada uma suEpen H'C§: O U t xlissnd o i,, 25 g (4 „ 4·^ ílifflO 1 ) ds r bo i£-ida & -cloropur ina em 15 ml de etanol a d sol ! ? to = A a mina (fei t B. de ac ordo com as técnic •SH> ί~ϊ cí patente Eur opei as í.rr / LJk-í 3Ô) tendo a S ;egui nt s estrut ura foi ad ic ΐ.ΟΓ:· 3. da numa QUS H ti d ade de 1,2S q (4, A —** mmol' ) s também com *t ò / g { , ò56 flifflol ) d e tr iet 1 la mi .na«

A mistura da reacçSo foi esáduo resu1tan te T i separado i 1 xo a eluindo coro uma mistura d refluxada durante por cromatografia 10 partes MeOH ó ϊιογήϊ»« 0 em gel Qt~ NH,) e 90 partes de diclorometano, 0 produto em titulo rendeu numa- quantidade de lj,5 q (64%) e teveum Dento de fusão de 77-87°« 11S Cal cu lad O- n 5 »3 ô 3 D D 3 O f “ V a D O 3 Oo»- w* a ηπ a. 1 i. ·ξ>ο d £r COi" bust'ac para C^í£rH. -,-,Ν ;0,F s 3 ._3 | o £> Calculados n ’-· tj 56,38s H5 6,25? Ms 15 * 73í F, 3,57, Enc.on tr adq s 56j365 H p 6534s ΙΜ? ío ?40s F5 3540,

EXEMPLO 4

Honobidrocloreto de endo-N-íB-metiI-8-a:·:abic ic 1 o- r ~r i. ·«» n í* 3qctan- 11 / Sdet lOSXfiâ

OH OH foi f -epetida fefiTi todos os ή 3ç3es»Foi formada uma sida de ò~c1o ropurina e 14 c-cl .1. c ionecio €s598 g (6 ,98 esti -utura L produzido de A experiência do Exemplo : detalhes essenciais com as seguintes suspensão de 2,, ΘΘ g (6 s 98 mmol) de r: ml de etanol absoluto» A suspensão i tnmol > de uma amina tendo a seguir at-Or do uuíis o pr acesso em »J » f ··'·» unem = boc » 7*?%. η i u-f C s. b o / s j

refluxada durante? aquecida era uma e ϋ, 80 q í a, o / mmol ,· ví3 noras. susperss-Sc espessa que foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada,, lavada com etanol absolutos e seca 25õ g (87%) do referido produto tendo um ponto de fusão de

Análise de Ca1cu1a d ο κ Encontrado

combustão oara C,_Η„, 1 ís s:.£s N,0, . ti 4 HCt? Lr ΐϊ g £3*4· p í 6?37p N f 19 j ò9j F C, 50?62; H ? ò ? 4.2 N , 19, 57 j C

ΝΗ

ΟΚ ΟΗ + 0.4 ΕΤΟΗ A experiência- do. Exemplo 1 foi vrepetida em todos os detalhes essenciais com as seguintes eKceoçSes» A susps nSefo foi preparad a utilizando 2;iΘ g ( ó 5 VO MO 1 ) de ribosida 6—clorapui rins (diSDOni- em 3Θ ml de etand absoluto» 1-(2--aminoetiDpiperidina n to) TOi -íiulC : x o n a d a. \s u m a. qu an tidade _í _ Ufcf i Γί &7 q < :θ5 / Foi também adiei onado a esta sus 3 cl O 1,5 ml t.ri.o 1 * X 1 Sfflj.nâ τ . A mistura da . reacçSo foi re fluí <ada VS I C- ___.1- -:::l(ΤίΟΟ ”CS } ‘ i i 1 isi ml# 8=,3 mmol) . Foi durante /2 horas. 0 residuo resultante foi cromatografado numa coluna, de gel da s.ilica aluindo com um eluente de 2© partas de metanol,, 79 partes de dicloromeiano e uma parte de hidroKido d amónio» i 3 produto em ti tu 1 o f o i produ ;·: ido com um r endimen to d / 40“/ )

EXEMPLO 6 -aía-picicio·* £3, 1 joc tan—3—i 1 > sdenosina

A £5 í'· p?ti‘f" I &r)ú_ X-3. do Exempla 1 foi repetida em todos os de tal hes essen ciai s c cn* as seguintes escepçSes» A suspensão foi f urinada i can tendo 2© g de ΓΧuQS.I OB. 6“ cIoropur1na í á ? 98 mroo1) em 5© m 1 de etano1 abso1u to ' a á suspensão foi adicionado 1,17 g ( 8,37 iTíiTjD I ) de uma amina tendo S SSCj Li Λ. Γι i.S 8S trutura < formada de ac ordo C O ff! o pr oc esse d esc. r i to em Berichte 31 , 1202 (1898 ))

e 1,5 ml (10,.5 mmol) de tris ti lamina» A mistura de reacção fa.i & Τ* I Li K -::i Q 3 duma te 9 horas, A mi st ura de v saculc Q £? QO1 -s do refluxo tornou—se uma -suspensão espessa que arrefeceu a. té à temps ratu ra ambiente e foi filtrada, lavada C QíTi stanol abs o luto e seca para dar 2,2 q do produto desejado C /4% rendimento), 153-171°C. MBs Calcu1 ado § 395; obser vado 395„ UI 8.5fò. :.o o N, 19,69; •Análise de combustão para C, _H_, N. 0R « HCLs IO £2 4

Calculados C, 5Θ564p H5 6,37

Encontrados C, 49?82p H, 19,16; M8,12;

ΝΗ k

ι > Μ »

HO /1 HC1 77 OH OH K2° cr,-,. A mistura de reacçâo foi aquecida soí concentração da mistura da raaccso in vacuo deu u

foi completada por uma. crornatdqraíia de camadí sílica íKieselgel 6Θ F254) eluinda com uma misí de metanol, 79 partes de cloreto de metileno hidra.;·;xdo de amónio« h cromatograTxa dsu. um vxc tropado com água 3 vezes para remover o n—butans da solução aquosa deu um composto em titulo m @,41 q <21% rendimento) como um pó branco <o,fB

na < 1 ,27 g, 4 ,42 2~< 2 -dihid r o~ ÍO co Arzne im = 54 q <4 , 9 mmo 1 ) a ante 40 horas = A , um r S5 í du.O qu.e : 31), D eluente acçâo ιτιοη i tor S. U cí f ina 1 O1 e gel de ir a ae rj @ par tas e uma parte de Ό que f oi az ao- . A 1 io filiza CãO ia qua n t idade de ®~i@5 °C

!ó< MS MH-l·· Calculados áàãobser Análise de combustão para C1,

Ca leulados lm* tf 46,1%i H, ó $ 05j M 3 íí. :J :J J. £3 ít i_i-J.ii :-J r; w‘ En contrado 5 C3 46 s 35 3 H, «r qn« M w i; S.i «£« jj ÍH q q{c> qq e r* 1 Q o< .£_ -O- i{ i| L- Í. li O ij / EXEMPLO ts

Hidrocloreto de Μ·--Ε2

)-*eti1ladenosina

í i, 63 g ? 5 3 69 €563 q (5,7 acor "do com ma is 0 ? 80 g A u. ma ! mmo 1) 0ÍR 12 ml >. mmol > ds 2~ ( imii Z. Dbs ch« Chem u Y \ tí 5 v? mm o 1 ) de 4- ref lu no durna c r orna tog r afia da de Me OH ( MH.,. > 0 A uma suspensão de riboside. 6~c.loropur.ine <1,63 g? 5,69 etanol absoluto foi adicionado :o 1 - í ~.i I) e ti 1 amina i preparado de Z.Obsch. Chem „ 9 1933 (1939)¾ Chem. fib» í 94Θ 2466) ma is Θ,80 q <8,0 mmol) de trio ti lamina,, A mistura de raacçSo foi aquecida sob 77 horas. A remoção do sol'/ente in vácua e a resíduo em qel ds silica eluindo com a mistura rometsno numa proporção dé 14 s 86 deu e«i título numa quantidade de 1,2 g Ia toi coov -ertido em sal clorídrico em 20 ml de áqua a 0 o C e ac iicionando < atingido um pH de 2,6. rt buiu^du suspensão ae maceriai ". ' " " 'Ol congelada e iiofilizada num pé branco que foi passado através de uma coluna de pó de celulose eluindo com uma mistura de 85 partes n-bufcanol e 15 partes de água. As fracçSes apropriadas foram combinadas e concentradas para dar um vidra que έ azeotropado

V" duas vezes % com água e depois 'v4 dissolvida èlii^âgQa, cor ígelado 1ídíi1izado rendendo d;i9? g do composto em titulo (4i% rend imen to) como um ρά branca. HSs MH+ Cal cu 1 ado s 362 ? obser· vado5 362. Análise de combustão para C . ~H ._.N_,Q,. ;l „ 4HCL„ 7H_0 s 1*7’ / 4 jC Calculadas C, 42,391 H, 5« í7s N, 233Θ75 Cl, 11,68,, Encontrado s C, 42?34'j H? 5.05? f '4 C ««J* K w3 i{ L.* 3. JJ i. jL i| C/ ϋ B

Uma suspensão foi preprada contendo 1=64 g Í5S4 mmol) de ribosida è-c1oropurina em 12 ml de stanol absoluto» A uma solução foi adicionado &972 g C5j.7 mmol) -de st ilâmina de 2- _ (- _ —me t i 1 ~ i m i. d a20l-~l~-.il) < preparad 0 de acordo com Z »Obsch» Chim» 11, Θ, 8í α C 8 » 0 mmo 1) de tristi 1 --· 545 <1941)? GuSffi ftb. 1941 6938) amina» η rniu tur u da raeccMc foi aquecida, sob refluxo durante 77 horas» 0 solvente foi removido in vácuo e a cromstografia do resíduo em qel de siliea foi executada eluíndo cc® uma mistura de : partes me cano15 88 partes cloreto CfS iT? e h i. x enu 5 uma parte de droKido de amóni 0 * 0 composto em t £ tu10 f 0i oh ti do ' como a base vftí renden-do x 5 -X 9 (552 rendimento ) « cxshs ífiaher x a. x f 0 x c on vs r— do ovTí se.I clorí ori co Dor suspensl Ο 0ϊΤί ff! i. d s água a Θ° e x c .1 onando ácido cloridricu 1 N até ser atingido U.iTi pH ds 2»6» fí solução foi congelada e liofilit-tads dando um pó branco o qual passou através de uma coluna de pó de celulose eluindo com uma mistura de -35 partes de n—butanol e 15 partes de água. As fracçSes apropri adas foram combinadas C , í*: *,. · zoncebtraoas paira. da.r um vidro que foi as: s-otrapado duas vezes com água e depois dissolv ido e ii5 ê. q u a, q e 1 a d 0 e liofilizado dando 1, : L g (44! rendimento) do composto em título como um pá branco» MSs MH+ Calculadas 3/á5 observado. An& 11se de com bustSo vi ··*, t/·· * r L! Kl * i t"***-1·* ^ ^ í W Cai leu lados L· 5 44,33; H? 5^60; N5 22 Encontrados r 5 44 318 5 H -i rt „ 77 « h\ H 9? 3 /6 c 1 1 HuL»H?0 s .£ á.£l 3 \-r X t: £$ tt 4τ~ί

7Q. Π O OI ti t · H <_ i a a »_ i ti de uma n istr ado» a de um maço 1 « s?

Estes compostos mostraram ser úteis no tratamento de perturbações da. mobilidade gastrointestinal em mamíferos» A sua utilidade revelou-se pela sua demonstrada actividade procinétlca» A actividade procinétlca de qualquer composto pode ser determinada pela medição do alcance do esvaziamento yásirii refeição modelo num rato ao qual o composto foi adi actividade

Este método para determinar

Dropplemanet al, d» Pharmacol = composto foi descrita por Methods 4s 227-230 (1980)»

Protocolo do Esvaziamento gástrico de um rato

Foi preparada uma refeição teste para medição do esvaziamento gástrico nos ratos» Dez gramas de metilcelulose (solução a 2% - 15 centipoisess Altírich Chemical Company, Mil-(«aukss, 141) foi adicionado a 2DD ml de água fria e misturado a 2Θ»Θ0θ rpm num misturador Warinq para assegurar a dispersão e hidratação da meti 1celulose,, Em adição9 dois cubos de caldo de carne (Wylsrrs9 Columbus, OH) dissolvidos em 1ΘΘ ml de água quente foram adicionados à mistura-, seguida de 16 y de caseína (Hammersten, Schwarts/Manns Orangeburg9 NY)? S g de açúcar de confeitaria em pó e 8 g de amido de milho» Os ingredientes foram misturados durante 2 minutos a 20*ΘΘΘ rpm e a resultante refeição teste foi arrefecida durante 48 horas para permitir que o ar preso escapasse»

Os ratos machos Charles Rivers, CrIs CQBS» CD (SD) BR Strain, 180--20¾ g peso corporal =, foram utilizados e<u grupos de seis animais» Os animais foram privados de comida durante as 24 horas antes da experiência com acesso a água ad libituffl» Os compostos a serem avaliados foram preparados numa solução aquosa de meti 1 celulose a 095%„ Se insolúvel,, a mistura foi homogeneizada durante 2 minutos a 55®Θ rpm utilizando Try~F4-St.ir~R» Decompostos foram injactados intraperitansaImente num volume de 5 ml/Kçij 30 minutos antes da refeição teste,, (3,,(0 ml/rato i«g„}« Os animais de controlo receberam só o veículo» Sessenta minutos depois da refeição teste,, os ratos foram sacrificados por deslocação cervical» Os estômagos foram removidos intactos e pesados» Mantiveram-se· os estômagos abertoss cuidadosamante limpos com água. da torneira9 secos com papel absorvente, e a estomãgo vazio foi pesado» A diferença de peso entre o estomãgo cheio e vazio indica a quantidade da refeição que permanece no estomãgo» A quantidade da refeição que permanece no estomãgo foi subtraída do -44-- -44--

peso de 3 ml da refeiçlo tesi comida esvaziada do esiomâgo durante o teste= 0 peso da refeição teste foi determinado pesando tris amostras (3 ml) na princípio e trss· amostras- no Tim o,e cada eKperitfncis e calculsnQO a íTiEdiss Foram calculados a média, e o erro padrão para a quantidade de refeição esvaziada. A dose do composto foi ! consi d cc f * B. ú -5 SctlVtí 5S o esvazia- mento em 4 dos 6 an.ima.is aos qu.a; deu. o composto excedeu cj u a n t i d a d e m é d i a que os animais de controlo esvazia ram» Este- compostos foram a ssouir testados par a os efeitos da moticidad antral de câ’ss conscientes

A acti vidade contr ê.C t. .1 1 Β.Π trai gá st r x l ã é sstimulad por drogas rocií néticas & te* Cj Li cl X te tsvo r ©csfn o es vazi to g-á stri co Q0 CQlTli. da sói ida com Ό fOÍ mos t rado por Jac Ob v et al , Bast roen ter oloqy 5 ír-7 étJh -&84 ( 1%7> . i'*lS n e que €3 \ do u a ac tivi dade con 4* ,c 111 f a ivorsce o esva siamen 1 to gás-t rico por r eduz ir m 3. i S re.pi damente as part.icu.Ias de comida para a passagem através do piloro» A capacidade do um composto em teste aumentar a frequência e/ou. a amplitude da actividade contráctil é uma medida de actividade procinética gastrointestinal do composto, hm cães cirurqicamente com antrum gástrica a cSes foram deixad treinados para se rafeiras de ambas as semos foram implani calibragem do esforço transdutores de forç ò cm5 4 cm e 2 cm da junção gastroduodenal= os a recuperar durante duas semanas e f manterem sossegadas em arreias de Pavlav.

Qs

Os cies foram suje a tes de cada te >*. perimsn to par tráct i 1 carac terística do íJompl te* .·"? (MMC) - 0 perío do do a 120 m inutos £? COOS-i. ste de motor a \ Fase I) *T jsi -yu S oi ii nu 11) e 10 3. 15 ί minuto s de III). 0 uSr íodu ! MMC co n tr ό 1 a do composto para se obter Fa.se I» 0 composta é dsdo in ciclo do MMC de controlo e o nado quanto é. ÇâpâCÍ.d detrt sminada duração« itos s jejum durante 18 a 24 horas a registar a actividade antral contado de jejum chamada Migratinq Motor ciclo MMC á de aproximadamente de 90 de 45 a 6Θ minutos de imobilidade tos de actividade intermitente (Fase actividade contráctil intensa (Fase da é registado antes da administração a duraçSo do período de imobilidade travsnosamente no fim da Fase III do período subsequente Fase I s exaro 1— composto produzir contracçSes de uma « «

Q QU.adΓΟ I fornecs DS rp>«;n1 f-srfftq*' rh-' aval isrSn Hn esvaziamento gástrico de ratos e da motiiidãde antrai em caes em jejum de compostos representativos do invento. Ha quadro ? o resultada indicada para o esvaziamento gástrico em ratos está em percentagem do aumento em esvaziamento gástrico na dose de 1Θ miligramas por Quilograma (mkp) administrado intraperitonealmente (IP). 0 valor da metoc.I opramida a 1Q,Q mkp (IP) é o valor do quadro dado entre parêntesisπ Os resultados para o estudo da motilidade antrai de coes em jejum está referido como a dose em miligramas por quilograma (mkp) administrado intravenosamente e à duraçKo em minutos da activida.de antrai = Os dados do quadro I que se reportam a estudos de esvaziamento gástrico de ratos para os exemplos 7 e '? foram conduzidos a uma. dose de 3 miligramas por qui i l.:-q rama,

Ho tiI idade entraI de cães em jejum

Composto do Esvaziáine: runto çsá Exemplo Nd. Hp ra T ^”·{ί· 1 -7 51 (-—·) •7.a -ç ί “v*“> O ' *w 2 , €? ( .50 _ 0 5 S i im 1 X í*i q e (43 31}

Dose (mkp) Duração s 14 3 3 (3®3 ®) L· i cr -5 W i<Jp i ~γ •1 cr X w tj -_J ί17,Θ) 8 2ô?2 í í 4 ? í;í· ) C5 y. “7 ( 14, Θ) ’:90 49 ;;;in ,0 1 S> 1 » min ;,Θ cr **5 V«l‘ «»« min 5© 60 min ‘5® 6Θ min 3 *—* -So ίΠΧΠ 6Θ min ·,§ 60 min

Claims

fórmula Z

em q ue R, O ^ C·, j_t ir}i * X hal Loqénio? alquile-. ten s Dsn den temente h i d rocján i c lOj alco:<i, mcrfolino. r\ i ri fo ;·; i I n , piperidino. V

em que nA pode ser hidr oaén io ou a 1 cj u. ila SiU que R_ !- — Ί * *E7t — / \f X Sfil que X pode ser um aiqu. i leno de tz adei a l inea p- _ de ca dei a ou cic ; 1 ico de i ai 1Θ -á ta ifítOS de car- 'bana 5 e em que Y pode ser opc i ,onal mente subs ti tu ido por ire iid azo i~i ”ilos J-íui .dciZO 1—2-110, ρ x r ro 15. Π 3.1 O 5 pirr olid Λ. f ! X X Q r, p χρετ idi .ni lo?. tr Íâ20~ 1 Í 1D 5

4

em que quilo5 R, sode ssr independentsmsnts O * fenilo, e fenilo opcionalinsntB hidrogénio, substituída a1qui1o, a r a 1 — b ara i. ou x 1 d h em que R- pode ser hidrogénio, alquilo, aralquilo, e nitro5 e em que n pode ser 2 ou 3 5 caracaterizado por se fazer reagir à-cloropurina uma amina apropriada CHZ em que Z é como anteriorme: segundo o seguinte esquema de reacçSo fenilo, ciano ritosida com ηχε-; aBScrxtDJ

acordo com a reivindicação 1 caractE rizsdo por £

3ã, - Processo de acordo risado por K._ ser vJ X Y e /\ ser linear com 1 a 1@ átOSDS de c arbono 4â - Processo do acordo c Cuiii β ΓS .1V .1 s í d X C õ3u um grupo alquileno ora a reivindicação i 2 caracte- de cadeia 5 caracte·- nzaao pc \? poder osr

o§ .·> -· Prucessu de acordo Cum a reivindicação 3 csracte- rizado por Y poder -ser imidazol-i-i lo. imitíasoi—2-iio? pirrolini- lo5 p Í; ri- ul idirálo, pxpsrioxnj-iQ, e tris SOiXlOs 6ã« — Processo de acordo coo a. reivindicaclo Ϊ caracte- ri zado por Z pode ser s

\

em que R, ha I Dçján i d 5 e H d x qu lieis .mdependen temen te hid roqsn xq fenxlDs aIeoxi5 morfolino, hidroxi lo,, piperxdina,=

em que Rq pode ser hidrogénio, ac ila? e e® que Fh pode ser hidrogénio, opcionalmente fenilo substituído alquilo, aralquilo, arila ou Iquilo, aralquilo, fenilo, e a r a. 1 q u i 1 o 3 ou

um seu sal farmaceuticamente aceitável» 7â« — Processo de acordo coo- a reivindicação 1 caractí nzaao por se preparar um composto com a estrutura

0.5 Η20

HCl

9â — Processo da acorda coo a reivindicação i caracfc©" risado por se preparar um composto com & estrutura teri aao

OH OH 1 v?s— Processo da acordo com , por se preparar um composto com reivindicação í estrutura ca.re.c~* Λ V 0.4 ΕΤΟΗ

ÍÍ1. Processo de acordo com a reivindicação i carac- terizado por se preparar um composto com a estrutura

OH OH 12â. - Processa de acordo com a reivindicação 1 carac-terisa.do por se preparar um composto com a estrutur ·*

14a ΝΗ

!-‘ro>_esso de acordo com s rsiv i. > i cix>_e.çSo terizsdo por se preparar um composto com a estrutura í.rac-

Isâ» — Processo de acordo terisado por se preparar um composto ojn a reivindicaçã com a estrutura o i carac— .1.1 hcl

iól» - Processe? para farmacêutica para o tratamento a preparação de uma das perturbações da c Qín pos i ç ão mobilidade

QU. UlTi 0U £-β.I ) SfíilSCíSLl iMCcURSH ts SC'S.1 t.SVSl 3 -Síti r; —HN

N ^ R4sRs O MeO ✓ F

em que R „ n X e R^são •í» indsper fden temente hidroq-én io, hidpoxilQ, halogénio v, alquilo. fenilo. alcoximorto 1 xnor. piperidino, Li Í p íH Γ B. £ X n D ^ •fenoxi, ti ofenoxi ou amino opcionalmente substituído por aiqux lo;i araiquxlo ou fenxlDg em que R* pode ser hidrogénio ou, alquilo em que é -X-Y em que X pode ser um alquiieno de cadeia linear,, de cadeia r diH.i! j.c<aoa ou C2.C.ÍXCQ desde 1 a te ití átomos de csroono, e em que Y pode ser opcionalmente imidasal-2-.110, pirrolinila, pir substituído por imidazol—i — ilo5 olidinilo, piperidin 1 Ior, triaza- 1 i 1 O v Ir

NH

nh-r^

arilo ou. em que Rr pode ser hidrogénio, -a acilos em que Rc pode ser independentemente hidrogénio, alquilo, ara1™ qu.ilo, fenilo, e opciona Intente fenilo substituído e arai quilo 3 e em que R~? pode ser hidrogénio, alquiles, atrai quilo., fenilo, ciano e nitro?. em que n pode ser 2 ou 3s e uni veiculo farmaceuticamente aceitável, sempre que preparado de acordo com as reivindicações anteriores. Lisboa, 18 de Outubro de 1990

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