HU188697B - Process for producing 2,4-disubstituted thiazole derivatives - Google Patents

Description

A találmány új 2,4-diszubsztituált tiazol-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

Az új 2,4—diszubsztituált tiazol-származékok hatásos hisztamin-Hj-receptor antagonista hatást mutatnak és ennélfogva jól használhatók gyomorfekély kezelésére gyógyszerkészítmények alakjában.

Az erre a célra kifejlesztett leghatásosabb H₂ —antagonista eddig az /A/ képletnek megfelelő imidazol-származék, a cimetidin: azaz az N—ciano—Ν’—metil—N”-f 2— -[/5-metiI lH-imidazol-4-il/-metil—tio]-etil}-guanidin, amely például a Brit. J. Phamiacol. 53. 435 oldal /1975/ irodalmi helyen van leírva. Ezt a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekkel nagyon jó hatást lehet elérni gyomorfekély gyógyítására az embergyógyászatban .

Vizsgálataink során azt találtuk, hogy az (I) általános képletű tiazol-származékok, e képletben

R¹ és R² egymástól függetlenül, 1—4 szénatomos' alkilcsoport, vagy egyikük hidrogénatom és a másik 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a szomszédos nitrogénatommal egy 5—7 gyűríítagú telített, adott esetben egy oxigénatomot is tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkotnak;

R³ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; | _x

Z jelentése S vagy CH₂;

ι . ' / , n értéke 2 vagy 3, ha Z jelentése S, és \ ¹ n érteke 1,2 vagy 3, ha Z jelentése Cl1₂;

R⁵ hidrogénatom, ^z m értéke 1,2 vagy 3;

A O=C-C=O ( 1 ι

Q —C— vagy —C = C— képletű csoport, e képletben A jelentése =N-CN, =N-NO₂, =CH-N0₂, =S,= =0—N—SO₂—aril, =N-C0-NH₂, ahol az arilcsoport (1—4 szénatomos alkil)— fenil - -csoportot jelent, és

B jelentése -NRR⁶ általános képletű csoport, amelyben R⁶ hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport, hidroxi -(2—5 szénatomos alkil)—csoport, 3—6 szénatomos cikloalkilesoport, alkoxialkilcsoport vagy dialkilamino-alkilcsoport, mimellett e csoportokban az összes szénatomok száma 8-nál kevesebb és legalább egy kétszénatomos lánc van a heteroatonrok között; R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; különösen hatásos H₂— receptor—antagonisták gyógyszerkészítmények formájában, de közbenső termékek is lehetnek ilyen vegyületek előállításánál.

Előnyösek azok az (1) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben

R¹ és R² egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R¹ és R² a szomszédos nitrogénatommal együtt piperidino—, pirrolidino— vagy morfolinocsoportot alkot.

R³ hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport;

R⁵ hidrogénatom; ,

A jelentése =N-CN, =N-N0₂, S, =N-SO₂—arilcsoport, =N— CO—NH₂, e képletekben aril jelentése .(1-3 szénatomos alkil) -fenil csoport,

R⁶ hidrogénatom. ”

Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá azok a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, ahol az (I) általános képletben:

Z jelentése S; n érteke 2;

R³ hidrogénatom;

m értéke 1;

R¹ és R² metilcsoport; és ahol a

-/CHR / - N csoport dimetilamim

R2 no —metilcsoport;

A jelentése -N-CN vagy =CH-NO₂ csoport;

B jelentése -NRR⁶ általános képletű csoport, amelyben R hidrogénatom és R⁶ valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport és különösen előnyös, ha

B metilaminocsoport.

A találmány szerinti eljárással előállítható előnyös vegyületek például a következők:

N —metil—N’ {/!-[( 2—diinetilainino—metil—4— —tiazolil)—metiltioj—etil] -N”-ciano—guanidin,

N —metil—N’-{2 —[( 2—dimetilamino—metil—4— —tiazolil)— metiltioj—etil}-2—nitro—1,1— eténdiamin.

Más (I) általános képletnek megfelelő vegyületek a következők:

N —etil—N’ —{2—[2 -/2-dimetilamino-etil/-5—me til -4—tiazol il —me t il t io ] —e t ilj -N —ciano —guadinin

N-(n-propil)-N’ —Í2—[( 2-metilamino-metil-5-metil-4-tiazolil)-metiltiol-etilj--tiokarbamid

N-izobutil-Ν’-2-( [2—/etil—n -propil-amino -metil/—5—( n-propil)-4—tiazolil J-metiltioj-etijj -2-nitro-l ,1 -eténdiamin ~

N-(n-propil)-N’~{ 2~[ /2-piperidino— —metil—4—tiazolil/— metiltioj— etilj-N”—ciano—guanidin N— /3—hidroxi— propil/— Ν’—{ 4—[ 2—etilaminometil-5-metil-4-tiazolíl ]—butil }-N”-ciano-guanidin

N-(n-butil)-N’-[ 4-(2-pirrolidinometil—4-tiazolil)-butil ]-N”-aminokarbonil-guanidin

N-metil—N ’-í 2—[ (2—morfoiin ometil—5— —metil—4—tiazolil)—metiltioj—etil }-2-nitro-l,1—eténdiamin

Az (I) általános képletben az 1-4 szénatomos alkilcsoport megjelölés metil—, etil—, n—propil—, izopropil--, n—butilcsoportra és hasonló csoportokra vonatkozik. Az -1-4 szénatomos alkilfenilcsoport megjelölés o—, in— és p—tolil—, o—, m— és p—etilfenilcsoportot és hasonló csoportokat foglal magában.

Az 1-5 szénatomos alkilcsopoit megnevezés az 1 —4 szénatomos alkilcsoportokra megadottakon kívül magában foglalja még az n-aniil-, izoamil-, 2-metilbutil-, 2—metil—2—butil—csoportokat is. A 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport megjelölés ciklobutil—, ciklopropil-, ciklopentil -, ciklohexil metilciklopentilcsoportokra és hasonló csoportokra terjed ki.

Olyan alkoxialkil- vagy dialkilaminoalkilcsoportok, amelyek összesen nyolc szénatomnál kevesebbet tartalmaznak, és amelyeknek a heteroatomja legalább két szénatomos lánccal el van választva attól a nitrogénatomtól, amelyhez a csoportok kapcsolódnak, a 2-metoxi— -etil- , 2-izopropoxi—etil—, 3-etoxi—2-metil—propil-, 2-pentiloxi-etil-, 2-dimetilamino-etil-, 2—dietilainino-etil—, 2-metilpropilamino—2-propil—csoport és hasonló csoportok.

Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy bázikus centrummal rendelkeznek, így a tiazolgyűru 2-21

188 697 es szénatomján lévő aminoalkilcsoporttal, de tartalmazhatnak egy második vagy harmadik sóképző csoportot is. így például a helyettesített amidincsoport a véghelyzetben olyan nitrogénatomokkal is rendelkezhet, amelyek a helyettesítés jellegétől függően, elég bázikusak ahhoz, hogy sókat létesítsenek nem - toxikus savakkal.

A találmány szerinti eljárás során a) valamely (V) általános képletű amint (i) egy L* QB általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol L¹ jelentése valamely lehasítható csoport, vagy (ii) egy R⁶ -N=C=A általános képletű vegyülettel reagáltatunk olyan (I) általános képletű tiazolok előállítására, amelyekben Q jelentése ,_ZC=A csoport és B-ben R jelentése hidrogénatom, vagy (b) valamely (Ve) általános képletű vegyületet, amelyben L² jelentése valamely lehasítható csoport, egy HNRR⁶ általános képletű aminnal reagáltatunk, vagy (c) valamely (Vd) általános képletű vegyületet, amelyben L³ valamely lehasítható csoport,

HS(CH₂) -NH-CA-NRR⁶ általános képletű tiollal együtt megolvasztunk olyan (I) általános képletű tiazolok előállítására, amelyekben Z jelentése kénatom és Q jelentése _ZC=A képletű csoport.

Olyan (J) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése S atom, kényelmesen előállíthatunk valamely 2 [(2— aminoalkil— 4—tiazolil)—metiltio] alkilaminból az a) eljárással. Ezeknek a kiindulási anyagoknak az előállítását az A/ reakció vázlat szemlélteti, amelynél a képletben az alkilcsoport — kényelem kedvéért — metil- vagy etilcsoport, R¹, R², R³, R^s, m és n jelentése pedig az előzőekben megadottakkal egyezik.

E módszer szerint valamely aminoalkiltioaceta^ mid -savaddíciós sót egy (II) általános képletű β-bróm-a-ketonészterrel, így etil-brómpiruváttal (R³ = II) reagáltatunk és így egy (III) általános képletű alkil- (metil- vagy etil-) 2-(aminoalkil)_4-tiazol-karboxilátot kapunk. Ezután ezt az észtert valamely alkalmas hidrid—' —redukálószerrel, így lítium—trietil—bórhidriddel, lítium —alumíniumhidriddel, nátrium—bórhidriddel, diizobutilalumíniumhidriddel vagy hasonló hidridekkel redukáljuk és így a megfelelő (IV) általános képletű hidroximetil—vegyületet kapjuk. A 4-hidroximetiI—tiazolt cisztaminnal vagy ennek magasabb homológ ω-tio-propilaminjával reagáltatjuk sav jelenlétében és így közvetlenül valamely (Va) általános képletű 2—[/2— aminoalkil— 4—tiazolil/—metiltio]—alkilamint kapunk, amely adott esetben alkilcsoporttal lehet helyettesítve a tiazolgyűrű 5ös helyzetében.

Az A/ reakcióvázlaton bemutatott módszernél a (IV) általános képletű vegyületnek (V) általános képletű vegyületté történő alakításánál a liidroximetilcsoportot például tionilkloriddal reagáltathatjuk, így 4-klórmetil— tiazolt kapunk, amelyet azután a kívánt merkaptoalkilamin nátriumsójával hozunk reakcióba. Ténylegesen bármely lehasítható csoportot /nukleofil helyettesítéséhez alkalmas csoportot/ használhatunk klór helyett a klórmetil—oldalláncban, például p—toziloxi -, meziloxi— /metánszulfoniloxi— / csoportot, bróm— vagy jódatomot és hasonlókat.

Más változatban a 4-klórnretil-tiazol-hidrokloridot /vagy más alkalmas savaddíciós sót/ valamely rnerkaptoalkilaminosóval, így hidrokloridsóva! együtt megolvasztjuk és így a kívánt primer amint kapjuk, mégpedig az (Va) általános kcpletű vegyületeket, amelyben Z = S.

Az A/ reakcióvázlaton bemutatott helyettesített aminoíioacetamid— hidrohalogcnidet, amelynek a szerkezete az

R^l X \ II

N-CH₂ C-NH₂.HX r^2/ általános képlettel ábrázolható, ha R* és R² jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport, így például a dimetilaminotioacetamidot, dietilaminotioacetamidot cs hasonló acetamidokat, amelyek ismert vegyületek a J. Org. Chem., /Russial, 6, 884 /1970/ irodalmi helyen leírt módon állíthatjuk elő.

Számos módszer használható az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Ezek az utak és szintézisek az a) eljárás esetében valamely (V) általános képletű vegyületet használnak kiindulási anyagként, amelyben Z jelentése S, vagy CH₂.

Ezeket az útakat a B/, Cj és D/.reakcióvázlatok szemléltetik. A B/ reakcióvázlat szerint valamely kiindulási primer amint, egy az A/ reakcióvázlat szerint előállított végterméket, egy (Va) általános képletnek megfelelő vegyületet /Z = S/, például valamely N-alkil- /cikloalkil-, alkoxia kil- vagy dialkilaminoalkil—/ 1—metiltio—2-nitro—eténaminnal reagáltatunk. A reakció folyamán a metilmerkaptán elemei felszabadulnak és a kívánt végtermékek, a (Vlla) általános képletű vegyületek, így az N-{2— -[/2-aminoalkil-adott esetben 5-helyettesített—4-tiazolil/-metiltio]—alkil}-Nalkil /cikloalkil-, alkoxialkil vagy dialkilaminoalkil—/—2—nitro—1 ,J —diamino—étén— vegyületek keletkeznek. Hasonló módon, ha valamely (Va) általános képletnek megfelelő primer amint egy Smetil—N-alkil- /cikloalkil—, alkoxialkil— vagy dialkilaminoalkil- -/-Ν’-ciano-izotiokarbamiddal reagáltatunk, akkor a (Via) általános képletnek megfelelő N-aíkil- /cikloalkil-, alkoxialkil- vagy dialkilaminoalkil-/ -Ν’-{2-f /2-aminoalkil-adott esetben 5-helyettesített—4—tiazolil/— metiltio ]-e til] -N”—ciano—guanidin-vegyületekhez jutunk.

A B/ reakcióvázlat képleteiben R¹ — R⁶, m és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik.

Az itt bemutatott módszernél, valamint más — később bemutatásra kerülő — szintézismódoknál, az R^l és R² szubsztituensek legalább egyikének különböznie kell hidrogénatomtól a nem kívánt mellék reakciók csökkentése érdekében.

Abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű vegyület ;ket kívánunk előállítani, amelyekben Q jelentése egy

A (

— C— általános képletű csoport, ahol A jelentése -N— —SO₂— fenilcsoport, akkor ilyen N”—fenii—szulfonil -guanidinok előállításához használt dimetil-N-fenil-szulfonil- imidoditiokarbonátot a Bér., 99, 2885 /1966/ irodalmi helyen ismertetett módon állítunk elő.

Az a) eljárás i) esetében tehát az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben B jelentése —NRR⁶ általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű közbenső amin vegyületet egy I? QB általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben L¹ valamely lehisítható csoportot képvisel, előnyösen az előállítás megkönnyítésére egy 1-5 szénatomos alkiltio - vagy

188,697 bcnziltiocsoportot vagy valamely 2—4 szénatomos alkenil -metiltio -csoportot jelent; míg Q cs B jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik.

A reakciót poláros oldószerben, így vízben, 1—4 szénatomos alkoholban vagy acetonitrilben, előnyösen 20-100 °C-on, különösen pedig 40 50 °C-on vitelczzük ki..

A találmány szerinti eljárás másik előnyös változatát a Cf reakcióvázlat szemlélteti. E változat szerint az •(V) általános képletű tiazolt valamely 1,1—bisz—metiltio— -2-nitro-ctéimcll reagáltatjuk az N-[2-[ /2-aroinoalkil— adott esetben 5- helyettesített-4—tiazolil/—metiltio ]-etil}-1 -amino 1 -mctiltio-2-nitro-eténamin előállítására. A C/rcakcióvázlát képleteiben Z, R¹ — R⁶,m és n jelentése az előzőekben megadott.

A C/ reakcióvázlat szerint a (VIII) általános képletű. metilnierkapto—vegyületnek vagy a (IX) általános képletű mctílmcrkápto-vegyületnek egy NH₂R⁶ általános képletű primer aminnal való reakciója ( b) eljárás ) a kívánt terméket adja. így például a dimetil—ciano-ditioimidokarbonátot egy tiazolil—metiltio—alkil—aminnal vagy más (V) általános képletű tiazolil-oldalláncú amin nal reagáltatjuk a (Vili) általános képletű N- 2-[ /2— -aminoalkil— adott esetben 5—helyettesített—4—tiazolil/—metiltio]—etil—/vagy propil-/ -S-mctil-N’-ciano—pszeudotiokarbamid előállítása céljából /e képletben ,'Z= =S/.. E* vegyületnek NH2R⁶ általános képletű primer aminnal való reakciója a kívánt (VI) általános képletű terméket eredményezi. Olyan vegyületeket, amelyekben A jelentése =CH-NO2 és hasonló, mint a (IX) általános képletű vegyületben, hasonló módon állítunk elő és hasonló módon reagáltatunk olyan analóg végtermék előállítása érdekében, amely egy eténdiamin—végcsoporttal rendelkezik, mint a (VII) általános képletben.

{V) általános képletéi vegyületből kiindulva (IX) általános képletű vegyületekhez előnyösen úgy juthatunk, hogy 1 -metilszulfinil-1 -metilnierkapto—2-nitro-ctcnt használunk 1,1-bisz-metilmerkapto-2-nitro-etcn helyett, mivel a metilszulfinil—csoport előnyösen helyettesíti a metilnierkapto csoportot.

A fenti módszernél bizonyos esetekben más reagenst, így olyan (Villa) általános képletű vegyülettel analóg vegyületet is használhatunk, amelyben egy OCIf₃ csoport helyettesíti az -SC11₃ csoportot. Ezt a metoxicsoportot ugyanúgy helyettesíthetjük az NH₂R⁶ általános képletű aminnal, mint az —SCII₃ csoportot, ahogy fent bemutattuk. így például valamely /CH₃O/₂-C=A általános képletű vegyületet használhatunk, amelyben A jelentése =N-CN csoport.

így az általános esetben a b, eljárás szerint valamely (Ve) általános képletű vegyületet, amelyben L² lehasítható csoport, előnyösen -YR⁴ általános képletű csoport /Y oxiaént vagy kenatom, és R⁴ 1-5 szénatomos alkil-,- Cl l₂ (2 4 szénátomos alkenil vagy benzilcsoport/, rcagáltatl.iatunk egy IINRR⁶ általános képletéi aminnal azjl/ általános képletű vegyületek előállítása végett.

A reakciót előnyösen 20-100°C-on poláros oldószerben, így vízben vagy 1—4 szénatomos alkanoíban vitelezzük ki.

A fetit említett (I) általános képlet keretébe tartozó harmadik típusú vegyületek a tiokarbamidok, amelyekben A jelentése =S. E vegyületek előállításmcnctét a D/ rcakcoóvúzlaton mutatjuk be. E reakcióvázlat képleteiben R⁶ , R¹, R² , R³ , R⁵, Z, n és m jelentése az előzőekben megadott.

A D/ rcakcióvázlat szerint az (V) általános képletű kiindulási amint, például a tiazolil—metiltio—alkilamint /Z = S/, megfelelően helyettesített izotiocianáttal reagáltatjuk cs így közvetlenül (X) általános képletű izotickarbamidhoz jutunk, amely egyensúlyban van magával a (XI) általános képletű tiokarbamiddal. Hasonló módon egy R⁶—N=C=O általános képletű izocianátot is használhatunk a megfelelő karbamid előállítására.

Az általános esetben az a) eliárás iil alcsetében -olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Q jelentése C-Λ általános képletű csoport, és B-bcn R hidrogénatom, úgy állíthatunk élő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet egy

R⁶-N=C=A általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

Ezt a reakciót előnyösen poláros oldószerben, így vízben, 1—4 szénatomos alkanolban vagy acetonitrilben hajtjuk végre. Az előnyös reakcióhömérséklet 20—100 °C, előnyösén 40 -50 °C tartományban van.

Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Q jelentése 3,4-dioxo-l ,2-ciklobuténdiil-csoport, többé-kevésbé.a megfelelő cténdiaminok előállításához hasonló módon állíthatunk elő a Cj rcakcióvázlat analógiájára, amelynek során az 1,2—dimetoxi-3,4—dioxo-ciklobutén kétértékű molekulát 2— aminoalkil—4— —tiazolil -metiltio—alkilaminnal reagáltatjuk és így 1 — - (2-aminoalkil- 4 _tiazolil-metiltio-alkilamino)-2metoxi-3,4-dioxo-ciklobutént kapunk. Ez utóbbi ve.. gy áletet ezután a b,eljárás- szerint egy NHRR⁶ általános képletű aminnal hozzuk reaKcíóba és így olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyekben B jelentése --NRR⁶ általános képletű csoport. Magától értetődik természetesen, hogy más —YR⁴ általános képletű lehasítható csoportokat is használhatunk metoxiesoport helyett a reakciósorban.

Olyan általános képletű vegyületeket, amelyekben B jelentése -NH₂ csoport és A jelentése -NCN cső-, port, az E/ reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatunk elő. E reakciósor képleteiben R¹, R², R³, R⁵, Z, n és m jelentése az előliekben megadott. Ennél a módszernél diciánamidot, amelyet szokásosai: in situ geqcsztünk valamely sójából, előnyösen nát-. riuinsójából, való felszabadítással, egy (V) általános képletű tiazolilprimer aminnal reagáltatunk és így közvetlenül a (XII) általános képletnek megfelelő ciano-guanidin-vegyülcteket kapjuk.

Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése =N-CO-NH₂ képletű csoport, azaz a végtermékben egy

N-C0-NH₂

I!

-(CIl₂) -NH-C-NHR<, szerkezetű véghelyzetű csoport áll, úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő . N-CN '1

-(CIE) - NH-C—NIIR„ · alános képletű csoporttal rendelkező vegyületet hidrolizáljuk híg ásványi savban, például híg. vizes hidrogénklorid-oldatban.

Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése · Clí₂ csoport és n értéke 1,2 vagy 3, a C>l rcakcióvázlaton bemutatott módon állítunk elő. E reakcióvázlat képleteiben R¹, R² , R³ , R⁵, n és m jelentése az előzőekben megadott.

A G/ rekcióvázlat szerint valamely (XVI) általános képletű (ómega-ftálimido- alkil)-lialogénmctil-ketont (iimetilanúno -tioaeetamid hidrokloridual reagáltat-41

188 697 hatunk, (XVII) általános képletű 2-anűnoalkil-adott esetben 5 -szubsztituált-4-(omega-ftálimido-alkil)-tiazol előállítása érdekében. A ftálimidocsoportot hidrazinhidráttal való hidrolízissel eltávolítjuk és így az (Ve) általános képletű 4-/omega-amino—alkity-tiazolt kaphatjuk. Valamely alkálifémhidroxiddal való lúgos hidrolízist, majd híg hidrogénkloridos kezelést is alkalmazhatunk. Ezt a primer amint, az (Ve) általános képletű terméket, amely megfelel az A/ reakcióvázlat szerint előállított (Va) általános képletű kiindulási anyagnak, a B - E reakcióvázlatokon bemutatott módon reagáltathatjuk olyan találmány szerinti vegyületek előállítása érdekében, amelyeknél az (I) általános képletben Z jelentése csoport. ^z

Az említett reakcióvázlatokban a tiazolgyűrű 2— es helyzetében lévő aminoalkilcsoport lényegében változatlanul átmegy mindegyik reakciólépésen, az alkalmazott kiindulási anyagtól kezdve /A/ reakció vázlat. Időnként bizonyos reak ció változatokat kell használni abban az esetben, ha R¹ vagy R² hidrogénatom. Ilymódon például, ha R¹ hidrogénatoni, de R² alkilcsoport, akkor lehetőség van egy benzil—védőcsoport használatára egy adott reakciósoron a (IV) képletű hidroximetil-származékok előállításáig, ennél a pontnál pedig a védőcsoportot eltávolíthatjuk katalitikus hidrogénezéssel és így -NHR² általános képletű szekunder aminocsoportot 'kapunk. Hasonló módon használhatunk acilvédőcsoportot, például benzoilcsoportot, és ezt a védő csoportot alkohollá való redukció útján távolítjuk el a lítiumtrietilbórhidriddel történő redukáló lépésben feleslegben alkalmazott bórhidriddel.

Egy más eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazásra kerülő közbenső termékek készítésére abban áll, hogy először diklóracetont és olyan aminotioacetamidot reagáltatunk egymással, amely az aminocsoportján helyettesítve van. A keletkező olyan 4— -klórmetil -tiazolt, amelyben az R⁴ és R² csoportoknak az egyike hidrogénatom, előzőleg tárgyaltuk az A/ reakcióvázlat kapcsán.

A c) eljárás egy általános eljárást képvisel olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z jelentése kénatom. így (Vd) általános képletű vegyületeket,. amelyekben L³ valamely könnyen lehasítható csoport, így halogénatom, előnyösen klóratom, toziloxi-, broziloxi— vagy meziloxicsoport; vagy hidroxilcsoport,

HS/CH₂ |_n -NH-C A-NRR⁶ általános képletű idollal együtt megolvasztjuk.

Az olvasztásos reakció nem kíván oldószert és 60 — 130°C-on, előnyösen 90 - 10G°C-onkivitelezhető.

A szakterületen ismert, hogy a guanidinek és az eténdiaminok, amilyeneket a találmány szerinti eljárással állítunk elő, számos tautomer formában létezhetnek. így tehát bármely adott esetben, ha csak egyetlen tautomer formát állítunk is elő, az előállításmód a többi tautomer formára is kiteljed.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban kiviteli példákon is bemutatjuk, de a találmány köre nem korlátozódik csupán a példákban leírt módszerekre.

I. előállításmód Morfolinotioacetamid.

Reakcióelegyet készítünk 203 ml trietilamínból, 203 ml piridinből és 63 g morfolinoacetonitrilből. A reakcióelegyen keverés közben hidrogénszulfidot buborékoltatunk keresztül körülbelül óra hosszat. A keverést környezeti hőmérsékleten éjszakán át folytatjuk^ következő nap ismét buborékoltatunk át a meleg reakcióclcgyen H₂S-t, keverés közben, további 1,5 óra hosszat. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éterrel trituráljuk. Az étert leöntjük és a maradékot etanolban oldjuk. A kristályos morfolinotioacetamid-csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szürletet alkoholos hidrogénkloriddal kezeljük és így morfolinotioacetamid—hidrokloridot kapunk.

A termék 64-80 C hőmérséklettartományban olvad. J.A.C.S., 72, 2804/1950/]. .

A fenti módszer szerint járunk el, de piperidinoacetonitrílt használunk morfolinoacetonitril helyett és így piperidinotioacetamid-hidrokloridot kapunk, amely 166 - 168°C-on olvad etilacetátból való átkristályosítás után.

[ Hclv. Chim. Act., 43, 659 /1960/]..

Ilymódon 35 g terméket kapunk 62 g piperidinoacetonitril kiindulási anyagból.

A fenti módszer szerint járunk el és 100 g pirrolidinoacetonitrilt használunk és így 68,4 g pirrolidinotioacetamidhidrokloridot kapunk (új), amely 195 — 197°Con olvad.

Analízis

Számított: C 39,88;. H 7,25; N 15,50; S 17,74% Talált: C 39,66; H 6,99; N 15,76; S 17,84%

A fenti módszer szerint dolgozunk, de 49 g metil-etilaminoacetonitrilt, .200 ml trietilamint és 200 ml benzolt használunk és így N—metil—N—etil—amino—tioacetamid-hidrokloridhoz jutunk (új), amely 115-117°Con olvad.

1. példa

Etil-2-/dimetil—amíno-metil/-4~tiazolil-karboxilát előállítása.

Reakcióelegyet készítünk, amely 15,5 g dimetil—amino-tioacetamid—hidrokloridot, 20,5 g etil-brómpiruvátot és 100 ml etanolt tartalmaz. A reakcióelegyet viszszafolyatás közben melegítjük körülbelül négy óra hoszszat és utána az oldószert vákuumban rotációs bepárlón eltávolítjuk. A reakcióelegyet, amely a reakció során képződött etil-2-/dimetil-amino-metil/—4-tiazol-karboxilátot tartalmazó éter és víz elegyében oldjuk. A vizes réteget elkülönítjük, az éteres réteget pedig egyenlő mennyiségű vízzel extraháljuk és utána elöntjük. A két vizes réteget egyesítjük és éterrel mossuk. Az éteres réteget ismét elöntjük és a vizes réteget 0 — 5°C hőmérsékletre hűtjük. Ezután szilárd káliumkarbonátot adunk a vizes réteghez mindaddig, ameddig lakmuszra bázikus reakciót nem ad. Ekkor olaj különül el, amely etil-2—/dimetil-amino—metil/— —4 -tiazol—karboxilát szabad bázist tartalmaz. Az olajos réteget éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot elkülönítjük és szárítjuk. Az étert vákuumban lepároljuk. A keletkező maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton sziliciumdioxidon tisztítjuk, az eluálást toluol/etilacetát—eleggyel végezzük. Az ilymódon előállított etil— —2— /dimetil-amino— metil/—4—tiazol—karboxilát fizikai jellemzői a következők:

Analízis u . '

Számított: C 50,45; H 6,59; N 13,07; S '14,96%

Találi: C 50,13; R 6,39; N 12,89; S 15,04%

Az NMR spektrum CDCl₃-ban /TMS egy belső standírd/ a következő jeleket adja. /δ /: 1,43 /triplet, 3H/, 2,40 /singlet, 6H/, 3,87 /singlet, 211/, 4,47 /kvartét, 2H/, 8,20 /singlet, 1H/.

188 697

A fenti módszer szerint járunk el és 20,4 g etil --brómpiruválot és 20,8 g N-mctil-N-benzoil -tioacetamidot 100ml etanolban oldunk és az oldatot visszafolyatás közben melegítjük 4 óra hosszat. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 65 ml 4,5 vizes hidrogénklorid oldatban oldjuk. A vizes savas réteget éterrel extraháljuk cs az cteres kivonatot eíöntjük, a vizes réteghez pedig hozzáadunk 11,5 g nátriumkarbonátot. A reakció során etil -2-/metil benzoil -ainino-metil/-4-tiazol- karboxilát képződik, amely oldhatatlan az oldatban. A terméket elkülönítjük és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot elválasztjuk és szárítjuk, majd az étert lepároljuk. Ilymódon 20,2 g etil-2—/metil—benzoíl-anríno-nietil/ 4 tia/ol kárboxilátot kapunk, amely körülbelül 151,5 - 153,5°C-on olvad etilacetátból való átkristályosítás után.

Analízis

Számított: C 59,19; 11 5,30; N 9,20%

Talált: C 58,98; 11 5,25; N 8,90%

Az NMR spektrum CDCl₃-ban /TMS belső standard/ a következő' jeleket adja / S /: 1,42 /triplet, 3H/, 3,07 /singlet, 311/, 4,41 /kvartét, 211/, 4,98 /singlet, 2H/, 7,40 /látszólagos singlet, 5H/, 8,16 /singlet, 111/.

2. példa

2-/dimetil-amino-metil/-4-tiazol-metanol előállítása.

12,5 g etil—2—/dimetil -amino-metil/-4-tiazol—kárboxilátot feloldunk körülbelül 35 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldatot körülbelül 0 °C-ra hűtjük nitrogéngáz—légkörben. Ezután körülbelül 130 ml . 1 mólos tetrahidrofurános lítium—trietil—bórhidrid—oldatot adunk eseppenként az oldathoz, miközben a hőmérsékletet 0 - 5°C között tartjuk. A reakcióelegyet körülbelül két óra hosszat keverjük és utána 36 ml 6 n vizes hidrogénklorid—oldatot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet —3°C és 0°C között tartjuk. Az illékony alkotókat vákuumban rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk és az illékony részeket ismét eltávolítjuk. Ezután a maradékhoz ismét vizet adunk és a vizes elegyet néhányszor éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat elkülönítjük és elöntjük. A vizes oldatot ezután hirtelen lehűtjük és szilárd káliumkarbonát hozzáadása útján meglúgosítjuk. A keletkező lúgos, vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. A 2—/dimetil- amino—metil/-4-tiazol—metanol oldhatatlan a bázikus oldatban és kiválik, amelyet elkülönítünk és etilacetáttal néhányszor extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük és az egyesített kivonatokat telített, vizes nátriumklorid—oldattal mossuk és szárítjuk. Az etilacetátot lepárlással eltávolítjuk. A maradék barna színű olaj, amelynek súlya 7,7 g, amely a reakció során képződött 2-/dimetil -amino-metil/-4 tiazol-metanolt tartalmazza. A termék fizikai és kémiai jellemzői a következők:

Analízis

Számított: C 48,81; ti 7,02; N 15,26%

Talált: C 48,71; H 6,77; N-15,85%

Az NMR spektrum CDC1₃—bán /TMS belső standard/ a következő jekket adja / δ /: 2,33 /singlet, 611/,

3,74 /singlet, 211/, 4,32 /singlet, 111/, 4,72 /singlet, 211/ 7,15 /singlet, 111/.

Forráspont: IO2°C/O,5 torr.

A fenti módszer szerint janink el, feloldunk 22,5 g etil-N-metil-N benzoil 2- aminomctil -4-tiazol — —kárboxilátot 125 ml száraz TIIF-bcn nitrogéngáz- Icg6 körben. Az oldathoz hozzáadunk 320 ml tetraliidrofurános 1 mólos LiHt₃BU-oldatot. I'elesleges mennyiségű bórhidridre van szükség a fenti példához viszonyítva, mivel az ctilcsztercsoportot hidroximctilcsoportlá kell redukálni és a bcnzoilcsoporlot benzilalkoholként el kell távolítani ahhoz, hogy szekunder amint kapjunk. Λ réakcióelcgyet a fenti módszer szerint feldolgozzuk, az elbontást 6 n vizes hidrogénklorid-oldattal cs vízzel végezzük. Az illó részek eltávolítása után kapott maradékot sűrű olaj alakjában elkükönítjük, majd kevés víz és 60 ml cter elegyében felvesszük. Az oldathoz l.inl 12 n vizes hidrogénklorid— .-oldatot adunk, így a vizes fázist erősen megsavanyitjúk. Az éteres réteget elkülönítjük és a vizes réteget egyenlő mennyiségű éter-adagokkal ötször extraháljuk. Az éteres kivonatokat elöntjük. A vizes réteget elkülönítjük és a vizet vákuumban eltávolítjuk. A savas maradékot /hűtés közben/ erős bázissal, így 50%-os vizes nátriuinhidroxidoldattal /6 g 6 nrl vízben/ mcglúgosítjuk. A fenti rcakciófolyamatban keletkezett 2—metil—amino—metil-4-tiazol—

- metanol oldhatatlan a lúgos rétegben és elkülönül. A kivált anyagot etilacetatban felvesszük folyamatos extraktor segítségével. Ezután az oldószert eltávolítjuk és így vörösbarna színű olajos maradékot kapunk 10,7 g mennyiségben, amely 2—nretil—amino-metil—4—tiazol—metanolt tartalmaz. A vegyületet dihidrokloridsóvá alakítjuk szabványos laboratóriumi módszerekkel.

Más változatban 2,14 g etil-2-dinretil-amino- metil-4-tiazol-karboxilát és 0,38 g nátriumbórhidrid nrl izopropanollal készített elegyét keverjük és 14 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 2 ml vizet adunk hozzá óvatosan, ezt követően pedig 4 ml 5 n vizes hidrogénklorid-oldattal elegyítjük. Az illékony alkotókat lepárlással eltávolítjuk, a maradékhoz 10 ml metanolt adunk és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük körülbelül egy óra hosszat. A metanolt lepároljuk és a maradék szilárd anyagot 10 ml izopropanollal együtt digeráljuk vízfürdőn. Az izopropanolos oldatot dekantálással elkülönítjük és a szilárd anyagot ismét extraháljuk 10 ml izopropanollal. Az izopropanolos oldatokat és a kivonatokat egyesítjük, az egyesített oldatot szűrjük melegítés közben az oldhatatlan anyagok eltávolítása végett. A szűrlctet hirtelen lehűtjük és a kristályos szilárd anyagot, amely kiválik, szűréssel elkülönítjük, majd a szűrőpogácsát izopropanolból átkristályosítjuk, iíynródon 1,73 g 2—/dimetil—amino—metil/—4—tiazol—nietano'-hidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 151 154^!>C.

Analízis

Számított: C 40,28; H 6,28; Cl 16,99; N 13,42% Talált: C 40,38; 11 5,04; Cl 17,24; N 13,12%

Az ilymódon előállított metanolt könnyen átalakíthatjuk tiazol-metilkíoriddá a következő módon: szuszpenziót készítünk 1,05 g 2‘-/dimetil-amino-metil/-4—tiazol—metanol-hidrokloridból és 15 ml kloroformból. Ezután 2,50 g tionilkloridot adunk a szuszpenzióhoz és a keletkező' elegyet visszafolyatás és keverés közben melegítjük 2,75 óra hosszat. Az illokény részeket és a felesleges tionilkloridot lepárlással eltávolítjuk. A maradékot kloroformban szuszpendáljuk és a kloroformot lepárlással elátávolítjuk. A maradékot ezután metanol/etildcetát— -oldószcrelegyből átkristályosítjuk, így 2—/dimetil—amino - metil/ 4— tiazolil—nietilk lórid-hidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 136 — 138°C.

188 697

Analízis

Számított: C 37,01; H 5,32; Cl 31,21; N 12,33% Talált: C 3.7,13; II 5,06; Cl 31,41; N· 12,36%

3. példa

2-< [ 2^/d.iinetil-amino-mctiI/-4—tiazolil ]-mctiltio> -etilamin előállítása.

Reakcióelegyet készítünk 18,8 g 2 -(dimetil-aniino -etil)-4-tíazol-mctanoIból, 12,8 g 2—amino—etántiol -hidrokloridból /cisztamin—hidroklorid/ és 160 ml 48%-os vizes hidrogénbroinidoldatból. A reakcióelegyet körülbelül 100°C-on keverjük körülbelül 11 óra hoszszat. Az illékony részeket vákuumban rotációs bepárlóban eltávolítjuk. Λ maradékhoz vizet adunk és az illékony részeket ismét eltávolítjuk lepárlással. A maradékot, amely a fenti reakció során képződött 2- [ 2—/dimetil—amino—metil/—4—tiazolil j-metiltio ) —etilamin-trihidrobromidot foglalja magában,, etanolban oldjuk. Az etanolt lepároljuk és a maradékot ismét etanolban oldjuk. Az etanol lepárlása után hígroszkópos maradékot kapunk, amelyet metanol/ctilacetát—oldószerelegyből átkristályosítunk. Az ilymódon előállított 2-{ [ 2-/dimetil-amino—metil/—4— -tiazolil ]—metiltio }—ctilamin—trihidrobromid fizikai és kémiai jellemzői a következők:

Analízis '

Számított: C 22,80; H 4,25; Br 50,56; N 8,86;

S 13,53%

Talált:· C 23,02; 114,31; Br 50,64; N 8,80;

S 13,60% ·

Az NMR spektrum DMSOd₆-bán /TMS belső standard/ a következő jeleket adja / δ /: 2,55—3,2 /multiplet, 414/, 2,84 /singlet, 614/, 3,92 /singlet, 211/, 4,74 /singlet, 214/, 7,2-7,7 /széles. 114/,7,94 /singlet, IH/, 7,92 /széles, 3H/, 10^2/széles, 114/.

A fenti módszer szerint járunk el, amelynek során 10,1 millimól 2-/mctil-amino~metil/-4—tiazol-metanol—dihidrokloriáot, 1,15 g cisztamin-hidrokloridot és 15 ml 48%-os vi?.es Iiidrogénbronud—oldatot együtt keverünk körülbelül 100°C-on körülbelül 7,5 óra hosszat. A vizet és arhidrogénbromidot rotációs bepárlóban eltávolítjuk és a maradékot, amely a fenti reakcióban keletkezett 2—}[ 2— /metil-aniino-Mnctil/-4—tiazolil)—metiltio)-etil— -amin—trihidrobromidot tartalmazza, vízben oldjuk ési a vizet leporoljuk. A maradékot vízben felvesszük és a vizet lepárlással eltávolítjuk. Ezután a maradékot kis menynyiségíí'vízben oldjuk és az oldathoz hozzáadjuk 5,5 g káliumkarbonát 15 ml vízzel készített oldatát. A keletkező lúgos oldatot szárazra pároljuk. A maradékot, amely a 2- [ 2—/nretil-amino-mctiI/-4-tiazolil ]—metütio -etilamin szabad bázist foglalja magában, etanolban feliszapoljuk, az etanolt elkülönítjük és lepárlással eltávolítjuk. A maradékot kétszer feliszapoljuk izopropanollal. A maradékot ezután néhányszor extraháljuk forró izopropanollal és az izopropanolos kivonatokat egyesítjük, majd szűrjük. Az izopropanol eltávolítása után sárga színű olajat kapunk. A sárga színű olajat kloroformban oldjuk és az-oldatot szűrjük. A szíirletböl lepárlással eltávolítjuk a kloroformot és így 1,59 g sárga színű olajat kapunk, amely a 2—

- { [ 2—/metil-amino-metil/-4—tiazolil ]-metiltio}-etilamin. A vegyület fizikai jellemzői a következők:

Az NMR spektrum CDCl₃-ban /TMS belső standard/ a következő jeleket adja / δ j: 1,53 /átlapoló singletek, 314/, 2,53 /singlet·, 314/; 2,62 /triplet, 211/, 2,86 /triplet, 211/, 3,81 /singlet, 214/, 4,04 /singlet, 211/, 7,04 /singlet, IH/.

A fenti primer amint más eljárásváltozattalis előállíthatjuk. Egy ilyen eljárásváltozat szerint valamely 2—cialkil—aminoalkil—4—tiazolil -mctilklorid- savaddíciós sói cisztaminsavaddíciós sóval /vagy homocisztaminsavaddíciós sóval/ együtt megolvasztunk. Ezt az cljárásváLtozatof az alábbiakban mutatjuk be:

1,92 g 2-/dimctíI— amino—metil/— 4—tiazolil— -metilklorid-hidrokloridot és 0,96 g cisztamin-hidrokloridot alaposan összekeverünk és a keveréket vízmentes körülmények között lassan 100°C-ra melegítjük körülbelül egy óra alatt. A reakcióelegyet ezután 104 -110°C hőmérsékleten 6 óra hosszat melegítjük. Ekkor a reakció lényegében befejeződik® amelyet TLC-vcl állapítunk meg [ 55:5 arányú ctanol-Nlí₄OÍ4 /0,88 sp. gr. / ]. Á reakcióelegyet ezután lehűtjük és a lehűlt olvadékot a lehető legkisebb mennyiségű vízben oldjuk. Az oldatot rotációs be•párlóba visszük és a vizet eltávolítjuk. A keletkező maradék megszilárdul, amelyet ezután mctanol/etilacetát—oldószerelegyből átkristályosítunk. A kapott 2-{f 2-/dimetil - amino—metil/—4—tiazolil ] —metiltio}-ctilamin—trihidiokloridot hígroszkópos kristályok alakjában kapjuk, amelyek 165 - 172°C-on olvadnak HC1 fejlődése közben. Analízis

Számított: C 31,72; 14 5,91; Cl 31,21;'N 12,33;

S 18,82% talált: C 31,63; 11 6,15; Cl 31,34; N 12,62;

S 18,63%

l. példa

N-mctil-N’-j 2-[ (2-dimetil-amino-metil-4-tiazolil)-metiltio ]-cti)}-N”-ciano-guanidin előállítása.

3,07 g (Villa) képletű dimetil—N-ciano—ditio— imidokarbonátot feloldunk 35 ml etanolban. Az oldathoz keverés közben., körülbelül 1,5 óra leforgása alatt csep- ₍ penkérit hozzáadjuk 4,62 g 2-{[ 2—/dimetil—amino-metil/—4—tiazolil ]—metiltio }-etiiamin 50 ml etanollal készítőit oldatát. A keletkező reakcióelegyet további 20 óra hosszat keverjük és utána az illékony részeket rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot szilíciumdioxidon kromatografáljuk, az elnáiást etilacetáttal végezzük, amely növekvő mennyiségben metanolt tartalmaz. Az eluálásn.il felfogott frakciók S-metil -N-{2-[ (2-dimctiI-amino-mctil -4-tiazolil)- metiltio ]—etil J -N’-ciano-izotiokarbamkloí tartalmaznak, amely a lenti reakcióban képződött. Ezeket a frakciókat egyesítjük és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk az egyesített frakciókból. Ilymódon 4,8 g terméket kapunk, amely széntetraklotidból való átkristályosítás után körülbelül 75—77°Con olvad.

Analízis

Számított: C 43,74; II 5,81; N 21,25; S 29,19% Talált C 43 46: 11 5.71; N 2098; S 29,15%.

2,52 .g fenti tioésztert feloldunk 12 ml metanolban. Az oldathoz keverés közben hozzáadunk 30 ml 35%os (sity/súly) etanolos metiJamin-oldatot. Az elegyet öt óra hosszat keverjük és utána az amiiifeleslegct rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográf ásan tisztítjuk szilíciumdioxid felett és az eluáiást etilacetát/metanol-oldöszereleggycl végezzük. A fenti reakció során képződött N— métil-N’-j 2 — J(2—dimetil — —amino -metil—4 -tiazolil)—metiltio] -etil }-N”—ciano— —guanidint tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az oldószer lepárlása után 1,86 g üveges maradékot kapunk.

' ' ’ 7

188 697

Analízis

Számított: C 46,13; H 6,45; N 26,90% Talált: C 46,43; H 6,39; N 26,85%

Az NMR spektrum CDCl₃-ban /TMS belső standard/ a következő jeleket mutatja / δ /: 2,34 /singlet, 6H/,

2,72 /triplet, 2H/, 2,84 /dublet, 3IT/; 3,42 /miltiplet, 2H/,

3,74 /singlet, 211/, 3,82 /singlet, 2H/, 6,08 /multiplet, IH/, 6,22 /multiplet, 1H/, 7,10 /singlet, 1H/.

A fenti módszer szerint járunk el, de a metilamin helyett etilamint használunk, amelyet S-metil—N—{ 2— -[(2-dimctil-amino-metil-4-tiazolil) -metiltio]-etil}—Ν’—ciano—izotiokarbamiddal reagáltatunk és ilymódon N-etil-N’-{ 2-[(2-dimetil-amino-metil-4-tiazolil)-metiltio]-etil}-N”—ciano-guanidint állítunk elő.

Analízis C, ₃ H_{2 2} N₆ S₂ képletre

Számított: C 47,82; H 6,79; N 25,74; S 19,64% Talált: C 48,05; H 7,01; N 25,51; S 19,33%

Az NMR spektrum CDCL₃-ban /TMS belső standard/ a következő csúcsokat mutatja / δ /: 1,22 /triplet, 3H/, 2,34 /singlet, 6H/, 2,72 /triplet, 211/, 3,1-3,55 /multiplet, bontatlan 4H/, 3,74 /singlet, 2H/, 3,82 /singlet, 211/,

5,7 /széles, 111/, 6,0 /széles, 1IT/, 7,08 / singlet, 111/.

5. pekkt

N-{ 2-[(2-dimetil -amino -metil-4-tiazolil)-metilto]— —etil j·—Ν’—metil—2—nitro—1,1—eténdiamin előállítása.

g 2—dimetil—amino—metil—4-tiazolil—metanolból a 3. példa szerint előállított 2—f (2—dimetil—amino - metil —4-tiazolil)-metiltio]-etilamin-trihidrobromid teljes mennyiségét feloldjuk 150 ml vízben. Az oldathoz hozzáadjuk 125 g kálliumkarbonát 150 ml vízzel készített oldatát. A vizet vákuumban lepároljuk, a maradékot etanollal és izopropanollal trituráljuk, majd az oldószereket lepárlással eltávolítjuk. A keletkező maradékot néhányszor meleg izopropanollal extraháljuk és az izopropanolos kivonatokat szűrjük a szervetlen sók eltávolítása érdekében. Ezután az oldószert lepárlással eltávolítjuk a szűrletből és a maradékot kloroformban oldjuk, majd az oldatot szűrjük. A kloroformot rotációs bepárlóban kinyerjük a szűrletből, ilymódon 2—[(2— —dimetil—amino—metil -4—tiazolil)—nietiltio]— etilamin szabad bázist kapunk. A kapott ctilamin származékot feloldjuk 250 ml vízben és az oldatot hozzáadjuk keverés közben 50°C-on 40,7 g N—metil—l-mctiltio—2—nitro— —eténamin— szuszpenzióhoz / amelyet a 859.388. számú belga szabadalmi leírás szerint állítunk elő/. A hozzáadás befejezése után az oldatot körülbelül 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük, majd a vizet vákuumban rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot etanolban oldjuk és az oldószert lepárlással eltávolítjuk. A maradékot etanol/acetonitril-oldószerelegyből kikristályosítjuk, majd etanol/etilacetát-oldószerelegyből átkristályosítjuk. Ilymódon 49,5 g N—metil- N’-{2— ( 2—dimetil—amino—metil—4-tiazolil) -nietiltio] -etil } -2-nitro—1,1-eténdiamint kapunk, amely körülbelül 130 - 132°C-on olvad. Analízis

Számított: C 43,48; H 6,39; N 21,13; 0 9,65%· Talált: C 43,66; H 6,40; N 21,14; O 9,46%

Az NMR spektrum CDCl₃-ban /TMS belső standard/ a következő jeleket adja: / δ /: 2,24 /singlet, 611/, 2,68 /triplet, 2H/, 2,74 /singlet, 3H/, 3,34 /multiplet, 211/, 3,70 /singlet, 211/, 4,84 /singlet, 2H/, 6,46 /singlet, 111/, 7,16 /széles, 111/, 7,40 /singlet, 111/, 9,96 /széles, 1H/.

A fenti módszer szerint járunk el, amelynek során 2—[(2—metil—amino-metil—4—tiazolil)—metiltio] — -etilamint és N-metil-1— metiltio—2—nitro—cténamint reagáltatunk egymással vizes oldatban. A reakcióelegyet a fent megadott módon először feldolgozzuk, majd a terméket elkülönítjük. Ilymódon N-metil-N’ -{2-[( 2 —

- metil-amino-metil-4-tiazolil)-metiltio]-etil} -2- nitro—1,1— eténdiamint kapunk, amelyet előbb acetonitritből, utána pedig etanolból átkristályosítunk és így a termék 105-107°C-on olvad.

Analízis

Számított: C 41,62; H 6,03; N 22,06; O 10,08% Talált: C 41,79; H 6,10; N 21,80; O 10,28%

A fenti módszer szerint 2-{[2-/dimetil-amino- metil/— 4—tiazolil]-metiltio }-etilamint N-etil-1—metiltio—2—nitro—eténaminnal reagáltatunk és így N—etil— -N’-{ 2-[(2-dimetil-amino-metil-4-tiazolil)-metiltio]— etil }-2—nitro—1,1—eténdiamint állítunk elő.

Op.89 —90°C.

Analízis C₁₃H₂₃N₅O₂S₂ / képletre.

Számított: C 45,19; H 6,71; N 20,27; O 9,26% Talált: C 45,32; H 6,70; N 20,44; O 9,49%

6. példa

N-metil-N’—{ 2—[( 2—dimetil—amino—metil—4—tiazolil)—metiltio]—etil}—tiokarbamid előállítása.

0,80 g 2-t [ 2-/dimetil-ammo-metil/-4-tiazolil ]—metiltio}-etilamint és 0,29 g metil— izotio—cianátot feloldunk 10 ml etanolban. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük körülbelül 17 óra hosszat és utána az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradék gumiszerű anyagot, amely a reakció során képződött N-metil-N’-t 2-[(2-dimctíl-amíno-mctil-4-tiazolil)-metiltio]—etil }-tiokarbamidot tartalmazza, kromatográfiásan tisztítjuk szilíciumdioxid felett. Az eluálást olyan etilacetáltal végezzük, amely növekvő mennyiségben tartalmaz metanolt. A fenti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban bepároljuk, így 0,83 g maradékot kapunk üveges szilárd anyag alakjában.

Analízis

Számított: C 43,39; H 6,62; N 18,40; S 31,59% Ta’ált: C 43,62; H 6,49; N 18,15; S 31,70%

Az NMR spektrum CDC1₃ -bán /TMS belső standai dj a következő jeleket adja / δ /: 2,34 /singlet, 6H/, 2,80 /triplet, 211/, 3,00 /dublet, 311/, 3,74 /singlet, 2H/, 3,82 /singlet, 211/, 3,6-3,9 /multiplet, 2H/, 6,9 /széles, IH/, 7,08/singlet, 111/, 7,2/széles, 111/.

A fenti reakciómenetet követjük és 0,93 g 2-{[ 2-/dimetil-amino—metil/—4—tiazolil ]—metiltio} — -etilamint feloldunk 10 ml vízmentes acetonitrilben. Az oldathoz ezután hozzáadjuk 0,22 ml metilizocianát 5 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten keverjük körülbelül 2,5 óra hosszat és az oldószert lepárlással közben eltávolítjuk. A maradék lassan kikristályosodik, amelyet ciklohexánból átkristályosítunk, így körülbelül 0,97 g N— metil—N’-{2— -[(2-dimetil-amino-metil— 4—tiazolil)-metil tio]—etil}-karbamidot kapunk, amely körülbelül 56 — 59°C-on olvad.

Analízis

Számított: C 45,91; H 6,99; N 19,42; O 5,55% Talált: C 46,03; H 6,66; N 19,41; O 5,71%

7. példa

N-metil N’ - { 2- [(2-dimetil-emino-metil-4-tiazolil)—metiltio]—etil }-N”—(p—tolilszulfonil)—guanidin.

1,35 g dimetil—N-(p-toluolszuífonil)-imidoditiokarbonátot 10 ml, etanolban szuszpendálunk. A szusz- 5 penzióhoz keverés közben szobahőmérsékleten 15 perc leforgása alatt hozzáadjuk 1,16 g 2-{ [2-/dimetil-amino—metil.—4—tiazolil]—metiltio]-etilamin. 10 ml etanollal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 2,5 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban 10 lepároljuk. A maradékot 20 ml-35%-os /súly/súly/ etanolos metilamin—oldattal elegyítjük. A keletkező reakcióelegyet körülbelül 15 óra hosszat keverjük, utána az oldószert és más illő alkotókat vákuumban való lepárlással eltávolítjuk. A maradékot szilíciuiridioxid felett kromatog- 15 rafáljuk, az eluálást olyan etilacetáttal végezzük, amely növekvő mennyiségben metanolt tartalmaz. A fenti reakció során keletkezett N-nietil-N’-{2-[(2—dimetil-amino—metil —A—tiazolil)—metiltio]—éti}—N”—p—tolilszulfonil— guanidint tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldó- 20 szert eltávolítjuk. Ily módon 1,9 g üveges maradékot kapunk.

Analízis

Számított: C 48,95; H 6,16; N 15,86; 0 7,2$;

S 21,78% - 25

Talált: C 49,25; H 6,27; N 16,10; O 7,45;

S 21,62%

Az NMR spektrum CDC1₃ —bán /TMS belső standard/ a következő jeleket adja / δ /: 2,34 /singlet', 6H/, 2,38 · /singlet, 3H/, 2,62' /triplet, 2H/, 2,80 /dublet, 3H/, 3,35 - 30 3,55 /multiplet, nagyobb mint 2H/, 3,72 /singlet, 2H/,

3,74 /singlet, 2H/, 7,06 /singlet, ÍH/, 7,18 /dublet, 2H/, 7,70 /dublet, 2H/.

A fenti módszer szerint járunk el, de dinietil-N—metánszulfonil—imidoditiokarbonátot használunk kiin- 35 dulási anyagként. Termékként N—metil—Ν’—{2— [(2—dimetil-amino-metil-4-tiazolil)-metiltio]-etilj-N”—metánszulfonil-guanidint kapunk, amely étilacetátból való átkristályosítás után 95—97 °C-on olvad,

Analízis .40

Számított: C 39,43; H 6,34; O 8,75%

Talált: C 39,71; H 6,19; O 8,72%

8. példa

N—metil—N’-{ 2—[( 2—dimetil amino—metil—4-tiazo- 45 lil)-metiltio]-etil}-N”-nitro -guanidin előállítása.

Reakcióelegyet készítünk, amely 1,2 g 2-{[ 2—/dimetil—amino-metil/-4-tiazolilj—metiltioj-etilamint,

0,77 g S-metil-N-metil-N’-nitró-ízotiokarbamidot és 10 ml metanolt tartalmaz. A reakcióelegyet visszafolya- 50 tás közben melegítjük 4,25 óráig, utána pedig az oldószert lepároljuk. A részben szilárd anyagot, amelyet maradékként kapunk, szilíciumdioxid felett kromatografáljuk. Eluálásra olyan etilacetátot használunk, amely növekvő mennyiségben metanolt tartalmaz. Azokat a frakció- 55 kát, amelyek TLC vizsgálat alapján a reakció során képződött N—metil—N’-í 2—((2—dimetil—amino—metil—4—tiazolil)—metiltio]-etil J-N”-nitro-guanidint tartalmazzák, egyesítjük és az oldószert eltávolítjuk az összegyűjtött frakciókból. A maradékot ezután éterrel trituráljuk 60 és így kristályos szilárd anyagot kapunk, amelyet metanol/etílacctát-oldószerelegyből átkristályosítunk, így 0,83 g kristályos terméket kapunk, amely körülbelül 86,5 — 88°C-on olvad.

Analízis

Számított: C 39,74; H 6,06; N 25,28; O 9,62;

S 19,29%

Talált: C 39,92; H 5,89; N 25,15; O 9,38;

S 19,4:%_____________________________________

A fenti módszer szerint járunk el, amelynek során 2- { [ 2-dimetil-amino-metil/-4-tiazolil j-metiltioj-etilamint S-metil—N-nitro-izotiokarbamiddal reagáltatunk és így N-{2-[(2—dimetil-amino-metil-4-tiazolil)-metiltio]-etil]-N’-nitro-guanidint állítunk elő,, amely 104—105,5° C-on olvad etilacetátból való átkristályosítás után. A vegyületet kromatográfiásan tisztítjuk szí-, liciumdioxidon, az eluálást etilacetát/metanol—oldószereleggyel végezzük.

Analízis

Számított: C 37,72; H 5,70; N 26,39; O 10,05% Talált: C 37,88; H 5,41; N 26,10; O 10,34%

9. példa

N-metil-N’-{ 2—[(2—dimetil-amino—metil—5-metil-4-tia7olil)-metiltio]-etil)-2—nitro-1,1 -eténdiamin.

Az 1. példában leírt módon járunk el, amelynek során 33,88 g etil—2—oxo—3—bróm—butirát [Siefert— módszer szerint előállítva, Helv. Chirn. Acta 33, 725 /1950/ ], 21,52 g dimetil-amino-tioacetamid-hidroklorid és 100 ml vízmentes etanol elegyét keverjük és vissza-. folyatás közben melegítjük körülbelül 2,5 óra hosszat. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten és utána vákuumban betöményítjük. A.maradékhoz 100 ml jég-víz-elegyet adunk és a vizes réteget etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget elöntjük, a vizes réteget pedig lehűtjük és 2 n vizes nátriumhidroxid—oldattal meglúgosítjuk /pH = 11/. A keletkező lúgos réteget egyenlő mennyiségű etilacetáttal néhányszor extraháljuk és az etilacetátos kivonatokat egyesítjük. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, amelyet, telített, vizes nátriumklorid-oldattal való mosás követ, és utána szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Maradékként vöröses színű olaját kapunk, amely etil—2—/dimetil—amino—metil/—5— metil -4 -tiazol-karboxilátot tartalmaz·. Kitermelés 21,2 g /57%/. .

0,02 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium—trietil-bórlridridet jeges fürdőben hűtünk nitrogéngáz-légkörben. Ezután 21,2 g etil-2-/dimetil-amino-metil/ —5—metil—4-tiazol—karboxilát 60 ml THF-el készített oldatát körülbelül 1,5 óra alatt cseppenként hozzáadjuk a lítium—trietil—bórhidrid—oldathoz. A reakcióelegyet további egy óra hosszat 0°C-on tartjuk, majd elbontjuk olymódon, hogy 4 ml vizet, 6 ml THF-et és 50 ml 6 n vizes hidrogénklorid—oldatöt adunk óvatosan hozzá. A keletkező reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és a maradékot vízzel kezeljük. Ezután szilárd káliumkarbonátot adunk a vizes elegyhez 11-cs pH eléréséig. A vizes, lúgos elegyet néhányszor extraháljuk egyenlő térfogatú etilacetáttal. Az. etilacetátos kivonatokat elkülönítjük és egyesítjük, majd szárítjuk. Az etilacetátot vákuumban eltávolítjuk és maradékként 2— /diniétil-fcmino-metil/—5— metil— —4—tiazol-metanolt kapunk. Kitermelés 6,44 g /44%].·

A 3. példában leírt módon járunk el és 6,4 g etil— -2-/dimetil-amino— etil/-5-metil--4—tiazol—metanolból, 4,2 g cisztamin— hidrokloridból és 30 ml 48%-os vizes hidrogénbromid—oldatból álló reakcióelegyet körülbelül 100°C-on tartunk nitrogéngáz-légkörben körülbelül 4 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűtjük és az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk. A keletkező sötét maradékot eta-91

188.697 nollal kétszer trituráljuk és az etanolt eltávolítjuk a maradék IHír lepárlásával együtt. Λ maradékot ezután 50 ml 5 n vizes nátriiimhidroxid -oldattal kezeljük. A lúgos réteget éterrel folyamatosan extraháljuk 18 óra hosszat. Az ótercs kivonatot szárítjuk és az étert vákuumban eltávolítjuk belőle, így 2-{ 12—dimetil—amino-metil/—5— metil-4— —tiazolil]—metiltio} etilamint kapunk 1,38 g mennyiségben. A vegyület barna színű olaj és fizikai jellemzői a következők.

Az NMR spektrum CDCl₃-ban /TMS belső standard/ a következő csúcsokat mutatja / δ /: 1,48 /singlet, 2H/, 2,35 /singlet, 611/, 2,42 /singlet, 311/, 2,80 /multiplet, 4H/, 3,72 /singlet, 211/, 3,80 /singlet, 2H/.

Az 5. példában megadott módon dolgozunk és

1,38 g 2—{ [2—/dimetil— amino— metil/—5— metil—4—tiazolil]—metiltio }-etilamin 10 ml metanollal készített oldatát N—metil—1—metiltio—2—nitro-eténaminnal kezeljük. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Eközben a szilárd anyagok feloldódnak. A vékonyrétegkromatografálás /TLC/ sziliciumdioxidon 10: :10:1 arányú etilacctát/metanol/animóniumhidróxid—oldószerelegy használata esetén azt.mutatja, hogy lényegében egyetlen termék keletkezett. A reakcióelegyet a metanol lepárlása útján betöményítjük és a keletkező gumiszerű sárga színű maradékot néhányszor hideg éterrel trituráljuk, így piszkosfehér gumit kapunk. A triturálást hideg 1,2—dimetoxi—etánnal megismételjük és így a reakció folyamán keletkezett N—( 2-[(2—dimetil—amino—metil— —5— metil-4-tiazolil)-metiltio ]—etil }-N’-metil-2—nitro—1,1 —eténdiamint kapjuk, amely 104 — 106°C-on olvad.

Analízis

Számított: C 45,19; H 6,71; N 20,27% talált: C 45,54; H 6,47; N 19,60%

A vegyület a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik.

Az NMR spektrum CDC1₃ — bán /TMS belső standard/ a következő csúcsokat mutatja /5 /: 2,33 /singlet, 6H/, 2,40 /singlet, 3H/, 2,85 /multiplet, 2H/, 2,97 /dublet, 3H/, 3,48 /multiplet, 2H/, 3,68 /singlet, 211/, 3,82 /singlet, 2Η/,ΐ,67 /singlet, IH/, 10,3 /széles, 2H-nál kisebb/.

10. példa

N—[ 4-(2-dimetil-amino-metiI-4-tiazolil) -butil ]—Ν’—metil—2—nitro— 1,1—eténdiamin előállítása.

Az 1. példában leírt módon dolgozunk, amelynek során 3,2 g dimetil—amino—tioacetamid—hidrokloridot és 6,48 g brómmetil-(4-ftálimido-butil-ketont[amelyet a Chem.Listy., 49, 1385 /1955/; C.A. 50, 5573c /1956/ irodalmi helyen ismertetett módon állítunk elő ] feloldunk 50 ml etanolban, majd az oldatot keverés és viszszafolyatás közben melegítjük körülbelül 5 óra hosszat, utána pedig lehűtjük. Az·illékony alkotókat vákuumban való lepárlással eltávolítjuk és így 2-/dimetil-amino-metil/—4 -/4—ftálimidobutil/—tiazolt kapunk félszilárd maradék alakjában. A vegyűletet minden további tisztítás nélkül használjuk fél.

Az így előállított termékeket feloldjuk 50 ml metanolban. Az oldathoz keverés közben hozzáadunk 2 ml 85%-os hidrazinhidrátot és a keletkező elegyet visszafolyatás közben melegítjük körülbelül 2 óra hosszat. Ekkor újabb 2 ml 85%-os hidrazinhidrátot adunk az elegyhez és a melegítést még két óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezután 4 térfogatrész vízzel hígítjuk és a vizes elegyet erősen meglúgosítjuk tömény, vizes, nátriumhidroxid—ol10 dattal. A keletkező alkalikus réteget 24 óra hosszat folyamatosán extraháljuk éterrel. Az éteres kivonatot szárítjuk és az étert vákuumban eltávolítjuk belőle. Ilymódon 4—[ [2-/dimetil-amino-metil/-4-tiazoliI ]-butilamint kapunk barna színű olaj alakjában.

Kitermelés = 1,81 g /42%-os hozam a brómketonból/. Tómegspektrum: m/c 152, 138, 128, 112, 96,79,71,58, 42,30 és 15 értéknél.

I, 1 g előző lépésben előállított primer amin 15 ml metanollal készített oldatát keverjük és közben hozzáadjuk 3,20 g N-mctil-l-metiltio-2-nitro-eténamin metanolos oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 24 óra hosszat. Eközben metilmerkaptán fejlődik. A reakció előrehaladását TLC-vei követjük. Abban az esetben, ha a reakció lejátszódott a TLC szerint, akkor az illékony alkotókat vákuumban eltávolítjuk és a keletkező maradékot 9:1 arányú etilacetát/metanol—oldószerelegyben oldjuk. Az oldatot 15 g Wöelm szilíciumdioxídra viszsziik és a kromatogramot ugyanazzal az oldószereleggyel hívjuk elő. Azokat a frakciókat, amelyek TLC szerint a fér ti reakció során képződött N-{4 [2-/dimetil-amino—metil/—4—tiazolil ]—butil }-N’—metil—2— nitro—1,1 — -eténdiamint tartalmazzák, egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk a frakciókból. Maradékként gumiszerű anyagot kapunk, amelyet többször triturálunk kismennyiségű toluollal, majd többször átkristályosítjuk a triturált szilárd anyagot benzolból. Ilymódon píszkosfehét kristályos anyagot kapunk, amely 97 — 99°C-n olvad. Analízis

Számított: C 49,82; H 7,40; N 22,35; S 10,23% Talált: C 49,56; H 7,25; N 22,12; S 9,95%

A vegyület tömegspektrális analízis szerint a következő értékeknél ad csúcsokat: m/e 236,212,194,178,

153,126,112,97,85,71,58,42,32 és 15.

II. példa

N-metil-N’—{ 2-[(2-morfolino-metil-4-tiazolil)-metilto ]—etil}—2—nitro—1,1—eténdiamin előállítása.

Az 1. példában megadott módon járunk el, amelynek során morfolino-tioacetamid-hídrokloridot etil-brómpiruváttal kondenzálunk és így etil—2—/morfolino—metil/ -4—tiazol—karboxilátot kapunk, amelynek az olvadáspontja 129 - Í30°C mdtilénklorid/etilacetát-oldószerelégyből való átkristályosítás után.

Analízis

Számított: C 51,54; H 6,29; N 10,93%

Talált: C;51,36; H 6,05; N 10,88%

A 2. példában ismertetett módoq a fenti észtert a megfelelő tiazol—metanollá, a 2—/morfolino—metil/—tiazol-metanollá redukáljuk, amelynek az NMR spektruma CDClj—bán /TMS belső standard/ a következő jeleket mutatja / δ /: 2,55 /multiplet, 411/, 3,35—3,90 /singlet plusz multiplet, 611/, 4,70 /3H/, 7,13 /singlet, IH/.

Amennyiben a tiazol—metanol cisztamin-hidrokloriddal reagáltatjuk az 5. példában leírt módon, akkor 2-{ [2-/morfolino-metil/-4-tiazolil ]-metiltio }-etilamint kapunk, amelynek a fizikai jellemzői a következők:

NMR spektrum CDCl₃-ban /TMS belső standard/ a következő jeleket mutatja / δ /: 1,83 /singlet, 2H/, 2,3-3,1 /multiplet, 8H/, 3,4-3,9 /multiplet plusz singlet, 8H/ 7,03/singlet, IH/.

Az 5. példa szerint járunk el továbbra is, arnelynek során 2—[ / 2—morfolino—metil— 4-tiazolil/—metiltio ]—etilamint N—metil -1 — metiltio— 2—nitro—eténamin-101

188(697 nal reagáltatunk és így N-metil_N’-{2-[(2-morfolino—metil-4-tiazolil) tnetiltio j etii j-2—nitro—1,1—eténdiamint kapunk, amely 151— 153°C-on olvad metanol/etilacetát-oldószerclcgyből való átkristályosítás után.

Analízis

Számított: C 45,02; II 6,21; N 18,75%

Talált: C 45,23; H 6,24; N 19,56%

12. példa

N-metil-Nyí 2-[(2-pirropidinometil-4-tiazolil)-metiltio ]-etil}-2-nitro-1,1—eténdiamin előállítása.

A 11. példában leírt reakciósor szerint dolgozunk, amelynél pirrolidino—metil—tioacetamid— hidroklorid kiindulási vegyületet használunk és a következő közbenső vegyületeket kapjuk:

Etil-2~/pirrolidino-metil/-4-tiazol-karboxilát, amely toluol/ctilacetát-oldószerelegyből való átkristályosítás után 81 - 81,5°C-on olvad

NMR spektrum CDCl₃-ban /TMS belső standard/ a következő jeleket mutatja / δ /: 1,40 /triplet, 3H/, 1,82 /multiplet, 411/, 2,70./multiplet, 4H/, 4,02 /singlet, 2H/, 4,45/kvartét, 2H/, 8,17/singlet, Ili/;

2—/pirrolidino—metil/—4—tiazol —metanol NMR spektrum CDC1₃—bán /TMS belső standard/ a következő jeleket adja / δ /: 1,77 /multiplet, 4H/,

2,65 /multiplet, 411/, 3,92 /singlet, 2H/,4,73 /singlet, 3H/, 7,15/singlet, 111/

2—[(2—pirroiidino- nictil - 4-tiazolil)—metiltio]-etilamin-trihidrobromid (izopropanolból átkristályosítva).

A fenti hidrobromidból kapott etilamint N-metil-l-metiltio--2-nitro-cténaminnal reagáltatjuk és így N—metil-Ν’-( 2-[(2—pirrolidino—metil—4—tiazolil—metiltio]—etil }-2— nitro— 1,1-eíéndiamint kapunk, amely metanol/etilacétát-oldószcrelegyből való átkristályosítás után. 119 — 120°C-on olvad.

Analízis

Számított: C 47,04; H 6,49; N 19,59%

Talált: C 46,81; II 6,55; N 19,04%

13. példa

N-metil~N’-{ 2-[(piperidino-mctil-4-tiazolil)- me tiltio]—etil }-2-nitro-1,1— eténdiamin előállítása.

All. példában leírt reakciósor szerint járunk el és a következő közbenső termékeket állítjuk elő piperidino—tioacetamid -hídrokloridból.

Etil—2—/piperidino—metil/—4—tiazol—karboxilát, Op.95 -97°C,

NMR CDC1₃—bán /TMS belső standard/ a következő jeleket adja / δ /: 1,40 /triplet, 3H/, 1,53 /multiplet, 6H/, 2,53 /multiplet, 4H/, 3,85 /singlet, 2H/, 4,45 /kvartét, 2H/, 8,20/singlet, III/;

2—/piperidino—metil/—4—tiazol—metanol, amelynek az NMR spektruma CDC1₃— bán /TMS belső standard/ a következő jeleket adja / δ /: 1,53 /multiplet, 6H/, 2,47 /multiplet, 4H/, 3,77 /singlet, 2H/, 4,77 /singlet, >3H/, 7,13/singlet, 1H/;

2- {. [ 2—/piperidino—metil/—4—tiazolil]—metiltio }-etilamin-trihidrobromid (izopropanolból kikristályosítva):

az NMR spektrum DMSOd₅—bán /TMS belső standard/ a következő jeleket adja: / δ /: 1,77 /multiplet, 6H/, 2,6-3,8 /multiplet, 8H/, 3,97 /singlet, 2H/, 4,80 /singlet, 2H/, 7,80 /singlet, 111/, 8,12 /széles, 3H/.

A fenti sóból kapott primer amint N-metil-1—metiltio -2—nitro—eténaminnal reagáltatjuk és így N— —metil—Ν’—{ 2— [(2— piperidino—metil— 4—tiazolil)— metiltio] —etil }-2—nitro—1,1—eténdiamint kapunk, amely körülbelül 100 -103°C-on olvad metanol/ctilacetát-oldószcrekgyből való átkristályosítás után.

Analízis

Számított: C 48,49; H 6,78; N 18,85%

Talált: C 48,72; H 6,94; N 18,64%

14. példa

N —metil—N’-í 2—[(2—metiletilamino—metil—4— tiazolil)—metiltio]—etil J-2—nitro—1,1-eténdiamin előállítása .

All. példában megadott reakciósor szerint járunk el, amelynek során N—metil—N—etil-aminotioacetamid liidrokloriddal és etil—brómpiruváttal a következő közbenső vegyületeket állítjuk elő:

Etil-2-/metiletilamino-metil/-4-tiazol-karboxilát, amely nem kristályosítható olaj.

2—/metiletilamino-metil/-4—tiazol—metanol, amelynek az NMR spektruma CDCl₃-ban /TMS belső standard/ a következő jeleket mutatja / δ /: Ί,ΙΟ/triplet, 3H/, 2,33 /singlet, 3H/, 2,53 /kvartét, 2H/, 3,80 /singlet, 2H/,

4,73 /singlet, 2H/, 5,30 /singlet, 111/, 7,20 /singlet, 1H/.

2-{ [ 2—/metiletilamino-metil/-4—tiazolil]-metiltio }- etilamin, amelynek az NMR spektruma CDC1₃ — bán /TMS belső standard/ a következő jeleket mutatja / δ /: 1,08 /triplet, 311/, 1,57 /singlet, 211/, 2,33 /singlet, 3H/, 2,2-3,0 /multiplet, 6H/, 3,78 /látszólagos singlet, 4H/, 7,03/singlet, 111/.

A fenti primer amint N—mctil—l—metiltio—2— —nito-eténaminnal reagáltatjuk és így N—metil—Ν’—

2-[(2-/metiletilamino-metil/ —4—tiazolil)—metiltio]— —éli: j—2— nitro—1,1 —eténdiamint állítunk elő, amely metanol/etilacetát- oldószerclegyből való átkristályosítás után 114 — 116°C-on olvad.

Analízis

Számított: C 45,19; H 6,71; N 20,27%

Talált: C 45,48; II 6,80; N 19,98%

75. példa

N-mctil-N’-j. 2—{(2—dimetil-amino—metil —4 —tiazolil)- metiltio]-etil }-N”-aminokarbonil-guanidin előállítása.

Körülbelül 0,6 g N—metil-N’ -{2—[(2— dimetil— —anlinó -metil—4—tiazolil)—metiltio]—etil }-N”-ciano—guanidint feloldunk 8 ml 1,5 n vizes hidrogénklorid—ol- datb in. Λ keletkező oldatot környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk négy napig. Az illékony alkotókat vákuumban való lepárlással eltávolítjuk, így maradékként N—metil— —N -{ 2—[(2—dimetil—amino-metil-4-tiazolil)-metiltio] -etil PN”-aminokarbonil-guanidin-dihidrokIoridot kapunk a reakcióban. Ezt a vegyületet etanolban oldjuk, majd az etanolt 'lepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. A kristályos terméket összegyűjtjük és etilacetáttal digeráljuk, A^z etilacetátot ezután lepároljuk és a maradékot izopropanolból kikristályosítjuk, nymodon N-metil— N’-{ 2—[(2— dimetil-amino—metil—4— —tiazolil)—metiltio] -etil } -Ν’’-aminokarboniI-guanidin -hidrokloridot kapunk.

Op. 156,5—159,5 °C.

Analízis Ci₂Il₂₃Cl₂N₆OS₂ képletre

Számított: C 35,82; H 5,76; Cl 17,62; O 3,98% Talált: C 35,64; H 6,30; Cl 17,73; O 4,38%

-111

188 697

16. példa

Ν—/1 met iletil/ - N’-{ 2—f(2—dimctil -amino-metil—4—tiazolil) -metiltio | - etil] -N”--ciano -guanidin előállítása.

Reakcióelegyet készítünk 357 mg ezüstnitrátból, 3 ml izopropílaníinból cs 12 ml etanolból. A rckcióelegyhez keverés közben hozzáadunk 658 mg 4. példa szerint előállított S-metil-N-{ 2-[(2-dimetil-anúno-metil-4-tiazolil) -nictiltio]—etil }-N’-ciano-izotio-karbamid és 15 ml etanolt. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten keverjük körülbelül 18 óra hosszat és utána a képződött csapadékot szűréssel·elkülönítjük, a szűrőpogácsát pedig etanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk a mosófolyadékkal együtt cs a maradékot kromatografáljuk szilíciumdioxid felett, az eluálást fokozatos eluálási módszerrel végezzük. Eluálószerként 97,5% etilacetátot és 2,5% metanolt tartalmazó old ősze relegyct használunk. Az eluált frakciók tartalmazzák a reakció során kapott N—/1 — -meliletil/—Ν’-( 2—[(2—dimetil-amino-metil-4-tiazolil)—metiltio]—etil }-N”-ciano-guanidint. A kapott vegyület olaj.

Analízis

Számított: C 49,38; H 7,10; N 24,68; S 18,83% Talált: C 49,08; H 7,19; N 24,77; S 18,62%

NMR spektrum /CDC1₃/: / δ / 1,26 /d,6H/, 2,37 /s, 6H/, 2,65 /tríp, 2H/, 3,45 /db, trif, 2H/, 3,78 /s, 2H/,

3,83 /s, 2H/, 5,23 /d, 111/, 5,81 /trip, IH/, 7,08 /s, IH/,

3,5-4,1 /multiplet, IH/.

17. példa

N-í 2-[(2-dimctil-amino-metil-4-tiazolil ) -metiltio]—etil j-N’—/2— metoxi -etil/— 2—nitro—1,1—eténdiamin előállítása.

Reakcióelegyet készítünk 2,31 g 2—( [2—/diniéül—amino—metil/—4-tiazoIil]—nietiltio J-etilaminból és 1,65 g 1— nitro— 2,2— bisz—/metiltio/—eténből 30 ml acetonitrilben. A reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük körülbelül négy óra hosszat, utána pedig az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk lepárlással. A maradékot szilíciumdioxidon kromatografáljuk és az eluálást etilacetáttal végezzük. Azokat a frakciókat, amelyek TLC szerint a kívánt terméket tartalmazzák, egyesítjük és az oldószert lepároljuk. Ilymódon 2,39 g l-(2—[(2-dimetil—amino—metil—4-tiazolil)-metiltio]—etilamino ]-l — —metiltio—2 -nitro-ctént kapunk, amely etilacetátból való átkristályosítás után 68,5 - 70,0°C-on olvad.

Analízis

Számított: C 41,36; H 5,78; N 16,08; S 26,60% Talált: C 41,54; H 5,61; N 16,14; S 27,54%

1,25 g l-{ 2-[(2-dímetil-amino-metil-4-tiazolil)—metiltio]—etilamino J —1—metiltio-2—nitro - eténből, 0,27 g 2-metoxi-etilaminból és 20 ml etanolból reakcióelegyet készítünk és ezt visszafolyatás közben melegítjük három óra hosszat. Az oldószert ezután lepárolj uk és a maradékot sziliciumdioxid felett kromatografáljuk, az eluálást fokozatos eluáló módszerrel végezzük. A kívánt terméket 5:95 arányú metanol/etilacetát—oldószerclegygyel végezzük. Az oldószer eltávolítása után N-í 2-f(2— -dimctil -amino-metil 4 -tiazelil)-mctiltio]-etil} -Ν’— —/2—metoxi -etil/ -2—nitro-1,1 — eténdiamint kapunk olaj alakjában.

Analízis

Számított: C 44,78; II 6,71; N 18,65; O 12,78% Talált: C 44,65; II 6,59; N 18,32; O 13,03%

NMR /CDClj/ / δ /: 2,36 /s, 611/, 2,76 /triplet, 2H/, 3,40 /s, 311/, 3,1-4,65 /multiplet, 611/, 3,75 /s, 211/,

3,83 /s, 2H/, 6,54 /s, 111/, 6,75 /br, 1H/, 7,08 /s, 111/, 10,35 /br, IH/.

A fenti módon járunk el és l-{ 2—[(2— dimetil— —amino-metil-4-tiazolil)-metiltio]-etilamino}-l—metiltio—2-nitro-etént egy sor aminnal reagáltatunk: így 3—dímetil—amino—propilaminnal, ciklopropilaminnal, 2— —hidroxi—etilaminnal, dimctil—aminnal és ammóniával. A reakció eredményeként a következő terméketkapjuk:

N-{ 2-[(2-dimctil-amino—metil-4-tiazolil)—metiltio]-etil}-N’—/3—dimetil—amino—propii/—2—nitro-1,1-eténdiamin,amely üvegszerű anyag.

Analízis

Számított: C 47,74; H 7,51; N 20,88%

Talált: C 47,82; H 7,24; N 21,16%

NMR /CDClj/ / ő /: 1,77 /kvintet, 2H/, 2,23 /s, 3H/, 2,28 Is, 3H/, 2,36 /s, 6H/, 2,23-2,28 /alap, 2H/, 2,72 /triplet, 211/, 3,0-3,5 /multiplet, 411/, 3,75 /s, 2H/, 3,84 /s, 2H/, 6,50 és 6,53 /s, összesen IH/, 7,11 /s, IH/, 8,6 /br, IH/, 10,2/br, IH/.

N-{ 2-[(2-dimetil-amino—metil—4-tiazolil)— —metiltio]—etil }— N’-ciklopropil-2-nitro-1.,1-eténdiamin.

Op. 128,5 — 131,5 °C metanol/etilacetát—oldószerelegyből való átkristályosítás után.

Analízis

Számított: C 47,04; H 6,49; N 19,59%

Talált: C 47,31; H 6,12; N 19,35%

N -Í2-[ (2 -dimctil-amino—metil-4-tiazolil)—metiltio] —etil}—Ν’—/2—hidroxi—etil/—2— nitro — 1,1 — —eténdiamin, amely üvegszerű anyag. Kromatográfiás kezelés után az eluálást 94:5:1 arányú etilacetát/metanol/ammóníumhidroxid-oldószereleggyel végezzük és így 0,88 g terméket kapunk/.

R_f = 0,43 szilíciumdioxidon 95:5 arányú etanol/ammóniumliidroxid—oldószerelegy használata mellett.

NMR /CDClj /.δ /:2,37 /s, 611/, 2,80 /triplet, 2H/, 3,1-3,6 /multiplet, 411/, 3,74 /s, 211/; 3,85 /s, IH/; körülbelül 3,8 /multiplet bontatlan, 211/, 6,58 /s, IH/, 7,11 /s, 1H/, 7,80/br, 111/, 10,36/br, 111/.

N-í 2—[(2—dimetil—amino—metil—4—tiazolil)— —metiltio]—etil }-N’, N’-dimetil—2—nitro-1,1-eténdiamin. A vegyületet kromatográfiásan tisztítjuk sziliciumdioxid felett, az eluálást 95:5 arányú etilacetát/metanol—oldószereleggyel végezzük. A termék olaj.

Analízis

Számított: C 45,19; II 6,71; N 20,27%

Talált: C 45,32; H 6,71; N 20,54%

NMR /CDClj/ / δ /: 2,36 /s, 6H/; 2,79 /triplet, 2H/, 2,91 Is, 6H/, 3,44 /db triplet, 2H/, 3,74 /s, 2H/, 3,86 ;s, 211/, 6,48 /s, IH/, 7,12 Is, lH/;9,46 /br, IH/.

N—{ 2—[(2—dimetil—amino—metil—4—tiazolil)— -metiltio]—etilj~2—nitro—1,1—eténdiamin, amely 125 — l27°C-on olvad szilíciumdioxidon való kromatágrafálás és 94:5:1 arányú etilacetát/metanol/ammóniumhidroxid— oklószcreleggyel való elualás után /0,88 g/.

Analízis

Számított: C 41,62; H 6,03; N 22,06%

Talált: C 41,38; H 6,21; N 21,87%

-121

188 697

18. példa

N—( 2-[(2-dimetil-amino—metil-4-tiazolil)-metiltio]~ -etilj-N’'-ciano-guanidin előállítása.

Reakcióelegyet készítünk 1,16 g 2-£ [2-/dimetil—amino-meíil/—4—tiazolil]—metiltiof — etilaminból, 0,45 g nátriumdiciándiamidból, 4,8 ml 1 n vizes hidrogénklorid-oldatból és 8 ml n-butanolból. A reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük 16 óra hosszat és utána szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk sziliciumdioxid felett, az eluálást 98:2 arányú etilacetát/metanol-oldószereleggyel végezzük. Azokat a frakciókat, amelyek a kívánt terméket tartalmazzák TLC szerint, egyesítjük és az oldószert lepároljuk. Ilymódon N-l 2~[(2—dimetil-amino — metil—4 -tiazolil)—metiltio]—etil}—Ν’—ciano-guanidint kapunk üvegszerű termék alakjában.

Analízis

Számított: C 44,27; H 6,08; N 28,16%

Talált: C 43,91; H 5,90; N 27,93%

NMR /CDClj/ / δ /: 2,32 /s, 6H/, 2,76 /triplet, ’ 2H/; 3,50 /db triplet, 2H/, 3,74 /s, 2H/, 3,83 /s, 2H/,

6,38 /br, 2H/, 7,01 /s, IH/, 7,64,/be, IH/;

19. példa

N—{ 3-[(2“dimetil-amirio-metiÍ-4-tiazolil) - metiltio]—propil}-N’-metil- 2-nitro—1,1—eténdiamin előállítása.

„ A 3. példában megadott módon járunk el, amelynek során 10 g 2—/dimetil—amino—metil/—4—tiazolil—metanol, 9,2 g homocisztamin /3—amino—propántiol/—hidrobromidot és loo ml 48%-os vizes hidrogénbromid-oldat elegyét visszafolyatás közben melegítjük· körülbelül hat óra hosszat. Az illékony alkotókat lepárlással eltávolítjuk cs a kristályos maradékot izopropanollal trituráljuk. Az izopropanolt dekantáljuk. A folyamatot néhányszor megismételjük. A kristályos terméket végül szűréssel elkülönítjük és így 7,0 g 3-( [2-/dime til—amin o-metil/-4— —tiazolil]—metiltio}—propilamin-trihidrobromidot kapunk, amelynek az. olvadáspontja 179 — 181°C /higroszkópos/.

Analízis

Számított: C 24,61; H 4,54; Br 49,11; N8,61% Talált: C 24,46; H 4,34; Br 49,31; N8,38%

Reakcióelegyet készítünk 0,8 g fenti propilaminból és 0,53 g 1-metilamino—1— metiltio-2-nitro-eténből 10 ml etanolban. A reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük körülbelül 20 óra hosszat, ezután az oldószert lepárlással eltávolítjuk és a keletkező maradékot éterrel trituráljuk. Ilymódon N-.{3-[(2-dimetü-amino— -metil-4-tiazolil)-metiltio]—propilj-N’—metil-2-nit„ ro-1,1-eténdiamint kapunk, amelynek a fizikai jellemzői a következők:

Analízis

Számított: C 45,19; H 6,71; N 20,27%

Talált: C 45,25; H 6,51; N 19,99%

NMR /CDC1₃/ / δ /: 1,93 /kvintet, 2H/, 2,42 /s, 6H/, 2,65 /triplet, 2H/, 2,92 /br, 3H/, 3,34 /multiplet, 2H/, 3,81 /s, 2H/, 3,83 /s, 2H/, 6,58 /s, IH/, 7,10 /s,lH/.

20. példa

3-{2-[(2—dimetil— amino—metil—4—tiazolil)—metiltio]— -etil-aminoj —4-metilamino-3-ciklobutén-l ,2-dion előállítása.

568 mg 3,4—dimetoxi—3—ciklobutén-1,2—dión t feloldunk 15 ml metanolban. Egy második oldatot készítünk 925 mg 2-{[2-/dimetil-amino-mctil/-4-tiazolilj -metiltioj-etilaminból és 25 ml metanolból. Ez utóbbi oldatot keverés közben körülbelül 1,5 óra alatt hozzáadjuk az előző oldathoz. Három óra múlva kis mennyiségű szilárd anyagot különítünk el szűréssel a reakcióelegyből. A szűrletet körülbelül 10 ml térfogatra bepároljuk és 6 ml 35%-os etanolos metilamino—oldatot adunk hozzá. |

Körülbelül 2,25 órás reakcióidő után szilárd anyag válik ;

ki Ezt a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és a szűrő- l pogácsát metanollal mossuk, majd etanolból átkristályo- 3 sítjuk . Ilymódon 0,72 g 3—{ 2-[(2—dimetil-amino-me- ι til -4-tiazolil)-metiltio]—etil-amino} -4—metilamino— -3-ciklobutén-l ,2-diont kapunk. j

O]>. 163-167°C.

At raliz is

Számított. C 49,39; H 5,92; N 16,46; O 9,40%

Talált: C 49,49; H 6,01; N 16,18; O 9,:9%

21. példa

N Í2-[(2-dimetil—amino—metil—4-tiazolil-metiltio]— ’j —etilJ·—Ν’ -metil—2-nitro—1,1 —eténdiamin előállítása. ,j

2,07 g 2—dimetil-amino-metil— 4—tiazolil-me- J tilklorid-hidrokloridnak 15Ö ml vízmentes etilalkohollal készített oldatához hozzáadunk 1,615 g N-(2-merkapto -etil)-N’-metil—2—nitro-1,1 -eténdiamint.

Az elegyhez keverés közben, nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, 75 óra alatt hozzáadjuk 0,42 ;

g nátriumnak 75 ml etilalkohollal készített oldatát. A ke- /k leíkező reakcióelegyet további 15 órán át keverjük, majd az illékony komponenseket párologtatással eltávolítjuk. A maradékot 50 ml metilénkloriddal és 3 ml vízzel keveqük. '· A szerves fázist elkülönítjük, háromszor 1 ml vízzel, és végül telített nátriumklorid—oldattal mossuk. Az oldatot . nátriumszulfáttal és magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel kromatografáljuk. Azokat a frakciókat, melyek a vékony- * rétegkromatográfiás analízis szerint a kívánt terméket tar- }· talmazzák, egyesítjük, az oldószereket eltávolítjuk és a í maradékot először etilalkoholból, majd etilalkohol és l etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 180 mg :

sárgásbarna kristályos anyagot kapunk, melynek olvadás- ' pontja 128,5 — 131°C.

Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint — standardként az 5. példában leírt eljárással előáfított vegyületet használva — a termék 99,4%-os tisztaságú.

Az (I) általános képletű vegyületek tehát - mint már említettük — hatásos H₂ -receptor—antagonisíák és így gyomorfekélyellenes gyógyszerek hatóanyagaiként használhatók. A H₂-receptorok hatását az emlősök gyomorsavkiválasztására Black és munkatársai írták le a Nati re, 236,385 /1972/ irodalmi helyen.

A következő kísérlet a H₂ —receptor—blokkoló hatására vonatkozik: nőstény albínó patkányokat ösztron- ;

nal kezelünk 24 órával a kísérlet előtt. A patkányokat ez- ; urán felboncoljuk a méhkürtüket kivesszük belőlük és környezeti hőmérsékleten De Jalon—féle oldatot tartalmazó izolált fürdőben felfüggesztjük. Az egyensúly beállása urán a méhcsíkokat 50 millimólos vizes káliumklorid—oldat hatásának tesszük ki, amely tartós összehúzódást okoz. Abban az esetben, ha a méh összehúzódik, a hiszfa13

-131

188 697 min egy a H₂ -receptor által közvetített dózistól függő elernyedést idéz elő. Egy kontroldózis—reakciógörbét készítünk mindegyik szövetre. A hisztamín teljes kimosását követően, a kontroldózis—reakciógörbe elkészítése után, mindegyik antagonistát /találmány szerinti előállított vegyületet/ 30 percig érintkeztetjük azok 10“⁵ mo^; láris koncentrációjú oldatával. A méh—csíkokat ezután vizes káliuinklorid-oldattal összehúzzuk az antagonista jelenlétében és egy második dózisreakciógörbét kapunk Jiisztaminra. A versengő antagonista jelenlétében a dózisreakciógörbe hisztaminra párhuzamosan elmozdul jobbra, a maximum csökkenése nélkül, a kontrolgörbéhez, viszonyítva. A dózisarányt /DR/ minden egyes antagonista-koncentrációra. olymódon számítjuk ki, hogy a versengő antagonista jelenlétében kapott hisztamín ED₅₀értéket osztjuk a hisztaminra kapott kontrol ED_S0-értékkel. Az antagonista disszociációs állandóját /KJ a dózisarányokból számítjuk ki a következő egyenlettel:

K_R = [antagonista] / /DR—1/

A cimetidin egy elfogadott belső standard.

Az N—metil-N’-{.2-[2-/dimetil-amino -metil/—4—tiazolil)—metiltio]—etil}-2-nitro—1 ,1 —eténdiaminnal végzett fenti kísérlet eredményei azt mutatják, hogy a vegyületnek körülbelül 11-szer nagyobb az affinitása a H₂-receptrokhoz, mint a cimetidiné. Az N-metil-N’-í2—[2—/dimetil—amino—metil/-4—tiazolil—metiItío]-etil}-N”-ciano-guanidin affinitása körülbelül

1,5-ször nagyobb, mint a cimetidiné. A értek az előbbi vegyületre nanomoláris koncentrációban körülbe. lül 87, szemben a cinietidinre kapott 871 nagyságú K„ értékkel. Ez azt mutatja, hogy a relatív affinitás körülbelül 10:1 a Schild-féle görbe szerint.

H₂—receptor blokkoló hatásának második vizsgálatához izolált kecskebéka-gyomornyálkahártyát használunk, ahogy ezt Warrick és Lin szerzők ismertetik a Communications' in Chem. Pathology and Pharmacology, 13, 149 /1976/ irodalmi helyen. A kísérlet a következő módon végezzük: A kecskebéka /Rana catcsbeiana/ gyomornyálkahártyáját elkülönítjük a gyoniorizomzattól és.egy pár Ussing-kamra között helyezzük el. A kamrákat Ringer-oldattal töltjük meg és a savkiválasztást olymódon stimuláljuk, hogy IO⁵ mól/liter koncentrációjú hisztamint adunk a nyálkahártya savóshártya oldalára. A termelt savat automatikusan 4,5-ös pH-ra titráljuk. Miután tartós reakciót értünk el 10^_s mól/liter hisztaminra, az antagonistát /a találmány szerint előállított vegyületet/ a sávos kamrába adagoljuk· és feljegyezzük a H₂—antagonista minden egyes koncentrációja által okozott maximális gátlást. A dózis—reakciógörbéből kiszámítjuk az antagonista ’ED₅₀-értékét. Ezután az egyes antagonisták relatítv potenciálját számítjuk ki olymódon, hogy a·cimetidin ED_SOértékét elosztjuk a vizsgált antagonista ED₅₀ -értékével. Az N-metil-N’-í 2-[2-/dimetil-aminö-metil/-4-tiazolil-metiltio]-eti]j-2-nitro-l,l-eténdiamin relatív potenciálja ily módon 17,78 a cimetidin 1,0 értékére számítva.

In vivő kísérletnél a találmány szerinti vegyületek savkiválasztást gátló hatásának vizsgálatához vaginálisan idegekkel ellátott gyomorfisztulával és idegektől megfosztott Heidenthain-tasakkal rendelkező gyomor-fisztulás kutyákat alkalmazunk. Ennél a kísérletnél tartós gyomorsavkiválasztást hisztamín iv. infúziója útján létesítünk. A ·

kiválasztást gátló .vizsgált antagonistát intravénásán 30 percig tartó infúzióval vagy orálisan adjuk be 75 perccel a kivált gyomorsavnak a fisztulából történő kivétele előtt.. Az N-metil-N’ —[2-[(2-dinietil-anúno—etil—4—tiazolil)— -metiltio]-etil} -2— nitro-1,1 — eténdiamin körülbelül

6,5-szőrösen aktívabbnak bizonyult a cimetidinnél intravénás beadásnál és körülbelül 11,0—szer nagyobb aktivitást mutatott a cimitidinnél orális beadás eseten.

Ez utóbbi eredmények azt mutatják, hogy az N— -metil-N’-{ 2—[(2-dimetil—amino -metil -4- tiazolil)- metiltio]- etil J—2— nitro—1,1 -eténdiamin és más találmány szerinti vegyületek jobban abszorbeálódnak orálisan, mint a cimetidin vagy más újabban kifejlesztett hisztamin H₂ — antagonisták. Ezt a nagyobb orális abszorpciót viszonylag nagyobb orális toxieitás /az iv. toxieitáshoz viszonyítva/ is jelzi a találmány szerint előállított vegyületeknél. Az LD₅ó— értékeket a fenti eténdiaminra és cimetidinre a megadott módon határozzuk meg.

N-metil-N’-í 2-[2—/dimetil-amino-metil/-4-tiazolilmetiltio]—etil}-l,l— eténdiaminra a következő LD_S0 értéket kaptuk: egéren iv. 265 mg/kg, egéren orálisan 1685· mg/kg; patkányon iv. 300 mg/kg felett, patkányon orálisan 1680 mg/kg. Irodalmi adatok cinietidinre: 150,2600,106 és 5000 mg/kg. A toxieitás viszonylagos elmaradása a cimetidinhez viszonyítva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek intravénás beadásánál meglepő ugyanúgy, mint a nagyobb orális abszorpció.

A hatásosságra és a toxieitásra vonafkozó fenti adatok előnyös terápiás arányt mutatnak a találmány szerinti vegyületekre. Az. előző kísérletek azt is mutatják, hogy a.találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatása hosszabban tart, mint a cimetidiné.·

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket kiválasztást gátló szereli hatóanyagaként parenterális és orális úton egyaránt beadhatjuk.

Orális beadásra a találmány szerinti eljárással előállítható szabad' bázisokat egy vágj' több hagyományos töltőanyaggal, így keményítővel, összekeverjük és a keveréket összetolható zselatinkapszulákba töltjük vagy a keverékből tablettákat sajtolunk, amelyek 100—400 mg hatóanyagot tartalmaznak. A tabletták kívánt esetben osztórovátkákkal lehetnek ellátva kisebb vagy osztott adagok beadására. Parenterális beadásra, így iv. infúzióval való bevitelre, előnyösen valamely só izotóniás oldatát alkalmazzuk, bár valamely oldható szabad bázist is használhatunk izotóniás készítményekben.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, különösen az N-metil-N’-í 2—[ (2-dimetil—amino-metil -4- tiazolil) —metiltioj-etil} -2-nitro-1,1—eténdiamin, nagyobb orális abszorpciója és hosszabb hatásideje miatt, véleményünk szerint, előnyös, ha 50—80 mg hatóanyagmennyiségnek megfelelő gyógyszerkészítményt adunk be három—négy alkalommal· naponta, amely elegendő a gyomorsavkiválasztás szabályozására gyomorfekélyben szenvedőknél és így csillapítjuk a fájdalmukat..A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat általában 140—800 mg mennyiségben adjuk be orálisan a betegnek naponta. Kisebb adagokat is használhatunk rövidebb időközökben. Az előnyös orális adag körülbelül 2-5 mg/kg/’nap testsúlyra számítva emlősöknél, bár 1—10 . mg/kg/nap adagok is használhatók.

Claims (4)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás (I) általános képletű 2,4-diszubsztituált tiazol-származékok előállítására, e képletben ®

   R*és R² egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egyikük hidrogénatom és a másik 1 —

   4 szénatomos alkilcsoport, vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt egy 5—7 gyűrűtagú telített, adott esetben egy oxigénatomot is tartalmazó, heterociklusos gyűrűt alkotnak;

   R³ hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;

   Z jelentése S vagy 'ChL, 1g i

   n értéké 2 vagy 3, ha Z jelentése S, és n értéke 1, \ ¹
2. 2 vagy 3, ha Z jelentése CH₂;

   R⁵ hidrogénatom, m értéke 1,2 vagy 3;

   A

   If

   Q jelentése -C— vagy port,

   C=C-C=O —C -C — képletű csoA jelentése =N-CN, =N-N0₂, =CH—N0₂,=S, 25 =0, =N-SO₂-aril, vagy =N-C0-NH₂, ahol az aril-csoport (1-4 szénatomos alkil)-fenil-csoportot jelent, és

   B jelentése —NRR⁶ általános képletű csoport, amelyben 30

   R⁶ hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidroxi—(2—5— szénatomos)alkil-csoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkoxialkil— —csoport, vagy dialkil-amino-alkil-csoport, mimellett e csoportokban az összes szénatomok 35 száma 8-nál kevesebb és legalább egy kétszénatomos lánc van a heteroatoniok között,

   R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (V) általános képletű amint, ahol R¹,

   R², R³, R⁵, Z, n és m jelentése a tárgyi kör sze40 rinti, (i) egy L¹ QB általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben I? valamely lehasítható csoport, előnyösen (1—5 szénatomos alkil—)—tio—, benzil—tio—vagy (2—4 szénatomos alkenil)—metil—tio — -csoport, Q és B pedig a tárgyi körben • megadott, vagy g0 (ii) egy R⁶-N=C=A általános képletű vegyülettel hozunk reakcióban olyan (I) általános képletű tiazolok előállítására, amelyekben R¹, R², R³, R^s, Z, n és m jelentése a tárgyi kör szerinti, Q jelentése )f⁼gg =A csoport, B-ben R hidrogénatom, A és

   R₆ a tárgyi kör szerinti, vagy

   b) valamely (Ve) általános képletű vegyületet, amelyben R¹, R², R³, R⁵, Z, n, m és Q jelentése a tárgyi kör szerinti, L² valamely lehasítható θο csoport, előnyösen (1—5 szénatomos alkil) — tio —, 1-5 szénatomos alkoxi- vagy benzil — tio -- csoport, egy HNRR⁵ általános képletű aminnal reagáltatunk, R és R^fi jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy 65

   c) valamely (Vd) általános képletű vegyületet, amelyben R¹, R², R³, R⁵ és m jelentése a tárgyi kör szerinti, L³ valamely könnyen lehasítható csoport, előnyösen klóratom, toziloxi-, broziloxi-, meziloxi- vagy hidroxicsoport, valamely

   IIS(CH₂ )_n -NH-C A-NRR⁶ általános képletű tiollal— ahol A, n és R⁶ a tárgyi kör szerinti— együtt megolvasztunk olyan (I) általános képletű tiazolok előállítására, amelyekben R¹, R², R³, R⁵, R⁶, n és m jelentése fenti, Z jelentése kénatom és Q jelentése _zC= =A képletű csoport, ahol A a tárgyi körben megadott jelentésű, és kívánt esetben egy a), b) vagy c) eljárással kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben Q jelentése -CN—CN képletű csoport, híg ásványi savval olyan (I) általános képletű vegyületté hidrolízlálunk, ahol Q jelentése -CC—nh₂ ö

   képletű csoport.

   (Elsőbbsége: 1981.10.01.)

   2. Eljárás (I) általános képletű 2,4-diszubsztituált tiazol-származékok előállítására, a képletben R¹ és R² egymástól függetlenül 1 —3 szénatomos alkilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt piperidino- pirrolidino-, vagy morfolino-gyűrűt alkot,

   R³ hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, , _K

   Z jelentése S vagy n értéke 2 vagy 3, ha Z jelentése S, és

   1,2 vagy 3, ha Z jelentés ^II₂ , m értéke 1,2 vagy 3,

   R⁵ hidrogénatom,

   A O=C=C=O

   Q jelentése -£-vagy -C=C- csoport,

   A jelentése =N-CN, =N-NO₂, =CH-N0₂, =S, =N-SO₂ -aril vagy =N-C0-NH₂, ahol az arilcsoport (1—3 szénatomos alkil)—fenil—csoportot jelent, és

   B jelentése —NllR⁶ általános képietű csoport, amelyben

   R⁶ jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil—, alkoxi- alkil- vagy dialkil-amino-alkil-csoport, mimellett e csoportokban az összes szénatomok száma 8-nál kevesebb és legalább egy kétszénatomos lánc van a heteroatoniok között azzal jelleme zve,hogy aj valamely (V) általános képletű amint, ahol R‘, R² , R³ , R⁵ , Z, n és ni jelentése a tárgyi kör szerinti, /i/ egy L¹ QB általános kcpletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben L¹ valamely lehasítható csoport, előnyösen (1—5 szénatomos alkil)-tio-, bcnzil-tio- vagy (2-4 szénatomos alkenil—metil-tio csoport, Q és B pedig a tárgyi körben megadott, vagy /ii/ egy R⁶-N=C=A általános képletű vegyület15

   -151

   188 697 tel hozzuk reakcióba olyan /1/ általános képletű tiazolok előállítására, amelyekben R¹, R², R³, R⁵, Z, m és n jelentése a tárgyi kör szerinti, Q jelentése ^C=A csoport, SA és R⁶ ugyancsak a tárgyi kör sze- g rinti, vagy valamely (Ve) általános képletű vegyületet, amelyben R¹, R², R³, R^s, Z, n, m és Qjelentése a tárgykör szerinti, L₂ valamely lehasítható csoport, előnyösen (1 —5 szénatomos alkil)—tio—,

   1-5 szénatomos alkoxi-, vagy benzil-tio-csoport, egy NH₂R⁶ általános képletű -ahol R⁶ a tárgyi kör szerint—aminnal reagáltatunk, vagy valamely (Vd) általános képletű vegyületet, amelyben R¹, R², R³, R⁵ és m jelentése a tárgyi kör szerinti, L₃ valamely könnyen lehasítható csoport, előnyösen klóratom, toziloxi—, broziloxi—, meziloxi - vagy hidroxiesoport, valamely

   HS(CH₂) „ -NH-CA-NHR⁶ általános képletű tiollal —ahol A, n és R⁶ a tárgyi kör szerinti— együtt megolvasztunk olyan (I) általános kcplctű tiazolok előállítására, amelyekben R¹, R², R³, R⁵, R⁶, n és m jelentése a fenti, Z jelentése kénatom és Q jelentése ''fi-K csoport, ahol A a tárgyi körben megadott, és kívánt esetben egy a), b) vagy c) eljárással kapott bl c/ olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben

   Q jelentése -C—

   N—CN csoport, híg ásványi sav.val olyan (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, ahol a Q jelentése —C—

   N-C-NH₂ .

   II 0 képletű csoport.

   (Elsőbbsége: 1980.10.02.)
3. 3. A 2. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (I) általános képletű tiazol-származékok előállítására, melyek képletében R¹, R², R³, Z, n, m, R⁵ és A jelentése a 2. igénypontban megadott, R⁶ hidrogénatom és Q jelentése C=A általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyekben R¹, R², R³, R⁵, R⁶, n, m, Q, A és Z jelentése a fenti megadottakkal egyezik.

   (Elsőbbsége: 1980.10.02.)
4. 4. A 2. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás foganatosítási módja N—metil-Ν’—[ 2—(2—dimetil—amíno-metil—4- tiazolil-metiltio)-etil]—2— nitro- 1,1eténdiamin előállítására, azzal jellemezve, hogy az a), b) vagy c) eljárásnál olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyeknél R¹ és R² jelentése metilcsoport, m értéke 1, R³ és R^s hidrogénatom.