JPS63198680A - ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体 - Google Patents

４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体

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JPS63198680A
JPS63198680A JP3060387A JP3060387A JPS63198680A JP S63198680 A JPS63198680 A JP S63198680A JP 3060387 A JP3060387 A JP 3060387A JP 3060387 A JP3060387 A JP 3060387A JP S63198680 A JPS63198680 A JP S63198680A
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quinolidin
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Kiichi Kurashina
倉科　喜一
Hiroshi Miyata
宮田　廣志
Denichi Momose
傳一 百瀬
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Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は免疫グロブリンＢ（以下１ｇＢという）抗体産
生抑制作用を有し、ＩｇｌＥに起因する疾患、例えばあ
る種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の治療剤と
して有用な新規な４Ｈ−キノリジン−４−オン誘導体に
関するものである。
従来の技術 免疫グロブリン（以下１ｇという）は生体の免疫反応を
司るたん白としてよく知られている。近年、この免疫グ
ロブリンクラスの１つであるＩｇＢが種々の疾患、例え
ばある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の原因
物質であることが明らかになって以来、ＩｇＢ抗体産生
を抑制する化合物は、それらの疾患の原因療法的な治療
剤として有用であるとしてその出現が嘱望されている。
これまで、Ｉｇε抗体産生を抑制する化合物としていく
つかの化合物が見出され、報告されている。
しかしながら、いずれも免疫前、免疫時あるいは免疫直
後に投与して、免疫応答誘導期でのＩｇＢ抗体産生に対
する抑制効果が認められているのみで、その後の長期に
わたる持続的なＩｇＢ抗体産生に対する作用については
確言忍されていない〔日本特許公開公報昭５４−１３０
５１６号、開明６２−７６号等〕。
本発明のような４Ｈ−キノリジン−４−オン誘導体とし
て、一般式 （式中のＲはメチル基またはエチル基である）で表され
る化合物が既に知られている（薬学雑誌、８９巻、２号
、２０３〜２０８ページ、１９６９年）。しかしながら
、これらの化合物は単に合成上の興味から合成されたも
ので、その薬理作用については全く開示されていない。
また、式 で表される化合物が抗腫瘍活性を示すことが報告されて
いるが、他の作用、特にＩｇε抗体産生抑制作用につい
ては全く開示されていない（薬学雑誌９７巻、９号、１
０３９〜１０４５ページ、１９７７年）。
さらに、一般式 （式中のＲ１′はカルボキシ基、アミド化されたカルボ
キシ基、シアン基、チオカルバモイル基またはテトラゾ
リル基、Ｒ′７は水素またはアリール基、Ｒ１２は水素
、ヒドロキシ基、低級アルキル基または低級アルコキシ
基、Ｒ１３は水素、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、適当な置換
基を有していてもよいアリール基、アリールチオ基、ア
ロイル基、アル（低級）アルキル基、アレーンスルホニ
ル基、適当な置換基を有していてもよいアリールアミノ
基またはアリールオキシ基をそれぞれ意味し、Ｒ１２お
よびＲ１３はキノリジノン環のいかなる位置にも位置す
ることができ、かつ互いに結合して、−ＣＨ２Ｃ）１２
ＣＨ２−、−Ｃ１ｌ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ）
ｌ＝ｃＨ−を形成することができる）で表される化合物
が、ラットを用いた水浸拘束ストレス潰瘍実験および受
身皮膚アナフィラキシ−反応に対してそれぞれ抑制作用
を有することが報告されているが、ＩｇＢ抗体産生に対
する作用１こついては全く開示されていない（日本特許
公開公報昭６０−２２２４８２号）。
発明が解決しようとする問題点 ＩｇＢはある種の条件下で抗原感作によりその産生が誘
導され、その産生はその後長期にわたり持続することが
動物実験で確認されている〔イムノロジー（Ｉｍｍｕ’
ｎｏｌｏｇｙ）　、２１巻、１１〜１５ページ、１９７
１年〕。
臨床上でも、気管支喘息などの疾患患者においては、特
異抗原に対するＩｇＢ抗体の持続的産生が認められる例
が多いことが報告されている。
従って、ＩｇＢに起因する疾患の治療に用いるＩｇＢ抗
体産生抑制剤は免疫応答誘導期でのＩｇＢ抗体産生のみ
ならず、その後の持続的なＩｇＥ抗体産生を抑制するも
のでなければならない。
また、免疫グロブリンクラスの中にはＩｇＢのほかに各
種のグロブリンがあり、これらは生体防禦に詔いて重要
な働きをするものがほとんどである。
例えば、免疫グロブリンの中では最も大量に産生される
免疫グロブリンＧ　（ＩｇＧ）などが感染防禦において
重要な働きをすることはよく知られている。
ＩｇＥ抗体産生を抑制する場合、このような他の免疫グ
ロブリンの抗体産生に対しては影響を与えないこともま
た必要である。
Ｉｇｌｌ！抗体がある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、
過敏症などの惹起抗体であることが明らかにされて以来
、Ｉｇｌｌｉ抗体産生抑制剤に関する研究が多く行われ
ているが、これまでＩｇＢ抗体産生を抑制すると報告さ
れている化合物はすべて、免疫前、免疫時あるいは免疫
直後に投与され、免疫応答誘導期でのＴｇＥ抗体産生を
抑制することが確認されているのみで、持続性のＩｇＢ
抗体産生に対する作用は確認されていない。また、Ｉｇ
Ｂ抗体産生に対する作用と他のＩｇ抗体産生に対する作
用との選択性も低いものがほとんどである。
本発明の目的は、従来のＩｇＢ抗体産生抑制剤とは異な
り、感染防禦等に重要なＩｇＧ抗体等の産生にはあまり
影響を与えず、しかも持続性のＩｇＢ抗体産生に対して
作用する選択的なＩｇＥ抗体産生抑制作用を有し、Ｉｇ
Ｂに起因する種々の疾患治療剤として有用な新規な４Ｈ
−キノリジン−４−オン誘導体を提供することである。
問題点を解決するための手段 本発明者らは選択的ＩｇＢ抗体産生抑制作用を有し、Ｉ
ｇＨに起因する疾患治療剤として有用な化合物を見出す
べく鋭意研究を重ねた結果、ある種の４Ｈ−キノリジン
−４〜オン誘導体において良好な結果が得られ、その目
的を達成できることを見出し、本発明を成すに至った。
すなわち、本発明は一般式 （式中のＲ１およびＲ２は同じでも異なっていてもよく
、それぞれ水素原子、置換基を有することもある低級ア
ルキル基または低級アルケニル基、置換基を有すること
もある脂環状基、アリール基または異項環基、ただし、
Ｒ１とＲ２が共に水素原子である化合物を除くものであ
り　Ｒ３は低級アルキル基である）で表される４Ｈ−キ
ノリジン−４−オン誘導体を提供するものである。
本発明において低級アルキル基とは炭素１〜６の直鎖状
または枝分かれ状のアルキル基を、低級アルケニル基と
は炭素数３〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルケニル
基をそれぞれ意味する。
また、脂環状基とは、炭素数３〜１０の単環または多環
式の脂環状炭化水素基、例えばシクロヘキシル基、１．
２．３．４−テトラヒドロナフチル基などを、アリール
基とはフェニル基、ナフチル基などのような芳香族炭化
水素基を、異項環基とは少なくとも１個の異種原子を含
む５〜７員環の飽和、不飽和環状基をそれぞれ意味する
。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は新規化合物で
あり、以下のような方法により製造することができる。
すなわち、一般式 （式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表
される２−ピリジルアセトアミド誘導体と、一般式 （式中のＲ３は前記と同じ意味をもつ）で表される化合
物とを反応させることにより製造することができる。
本発明の製造方法で出発原料として用いられる一般式（
ＩＩ）の化合物は一部新規化合物が含まれるが、２−ピ
リジル酢酸と、一般式 （式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表
されるアミン誘導体とを用い、常法に従い反応すること
によって製造することができる〔ペプクイド（Ｐｅｐｔ
ｉｄｅｓ；　　ａｄ、　　ｂｙ　Ｂ、　　５ｃｏｆｆｏ
ｎｅ、　　Ｎｏｒｔｈ−Ｈｏｌｌａｎｄ　Ｐｕｂ、Ｃｏ
、、　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）、１７ページ、１９６９年
〕。
また、もう一方の出発原料として用いられる一般式（Ｉ
ＩＩ）の化合物はシアノ酢酸メチル、二硫化炭素および
一般式 ％式％（） （式中のＲ３は前記と同じ意味をもち、Ｘは酸残基であ
る）で表される化合物を用い、文献記載の方法あるいは
その類似方法に従って製造することができる〔ヘミッシ
ェ　ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、）　　９５巻、２８
６１〜２８７０ページ、１９６２年〕。
本発明の製造方法は既に知られた方法であり、文献記載
の方法に従い容易に行うことができる（薬学雑誌、８９
巻、２号、２０３〜２０８ページ、１９６９年）。
本発明の製造方法を好適に実施するには、一般式（ＩＩ
）の化合物とこれと等モルの一般式（ＩＩＩ）の化合物
を不活性有機溶媒中あるいは無溶媒で、１００〜１２０
℃で２〜１０時間加熱し、常法に従い処理、精製して目
的物を得る。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物はジニトロフェニル化し
たアスカリスたん白（ＤＮＰ−Ａｓ）に対してアトブチ
イブ　セカンダリ−レスポンス（ａｄｏｐｔｉｖｅｓｅ
ｃｏｎｄａｒｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を示しているＢＡ
ＬＢ／ｃ系マウスの牌細胞を用いた、試験管内（ｉｎ　
ｖｉｔｒｏ）での１ｇ産生量測定試験〔セルラー　イム
ノロジー（Ｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）
　、５８巻、１８８〜２０１ページ、１９８１年〕にお
いて顕著なＩｇＢ抗体産生抑制作用を示す。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を実際の治療に用いる場
合、適当な医薬品添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、滑
沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、安定化剤等を加えて常法に
従い種々の剤型、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、注射剤などを調製し、経口的あるいは非経口的
に投与する。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の投与量または治療有効
量は対象となる患者の年令、性別、疾患の度合および治
療条件などによって変化するが、大または動物の治療に
用いる場合の１日投与量は、経口投与の場合、概ね０．
１〜ＩＱｍｇ／ｋｇ、非経ロ投与の場合、概ね０，０２
〜５　ｍｇ　／　ｋｇである。
発明の効果 本発明の一般式（Ｉ）で表される４Ｈ−キノリジン−４
−オン誘導体はＤＮＰ−Ａｓに対してａｄｏｐｔｉｖｅ
ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅを示しているＢ
ＡＬＢ／ｃ系マウスの牌細胞を用いた１ｇ産生量測定試
験で、１０−８〜１０−５ｇ／ｄノ１１１！テ１’３４
０〜８０％程度ｃ７）　ＴｇＢ抗体産生抑制作用を示す
。
実施例 本発明の内容を以下の参考例および実施例を用いてさら
に詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中の化
合物の融点はすべて未補正である。
参考例　Ｉ Ｎ、Ｎ−ジベンジル−２−ピリジルアセトアミド２−ピ
リジル酢酸塩酸塩（４１３ｍｇ）　、ジベンジルアミン
（４７０ｍｇ）　、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（３２１ｍｇ）の乾燥ピリジン（５ｍｌ）溶液に１゜３
−ジシクロへキシルカルボジイミド（６３７■）を加え
、室温で１５時間攪拌する。析出結晶をろ去後、減圧下
に溶媒を留去し、残渣を１規定塩酸に溶解する。この塩
酸溶液をジエチルエーテル（２５ｍｌ）で２回洗浄した
後、２規定カセイソーダ−水溶液を加えてｐＨ１１とす
る。析出した油状物を塩化メチレン（５０ｄ）で抽出し
、無水硫酸ナリトウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し
、Ｎ、Ｎ−ジベンジル−２−ピリジルアセトアミド（４
８６ｍｇ）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：　４．０２（ｓ、　２８）、　４．６１（ｄ、　４
Ｈ）、　７．１０〜７．４１（ｍ、　１２Ｈ）、　７．
６５（ｄｔ、　ＩＨ）、　８．５１（ｄ、　ＩＨ）参考
例　２ 参考例１と同様にして下記化合物を得る。
（１）　　Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシル−２−ピリジルア
セトアミド ＮＭＲ’（ＣＤＣ１３） δ：　　１．００〜１．８０（ｍ、　　１８Ｈ）、　　
２．４８（ｍ、　　２Ｈ）。
２、８７　（ｍ、　　ＩＨ）　、　　３．７０　（ｍ、
　　１）１）　、　　３．９０　（ｓ。
２日）、　　７．１４（ｄｄ、　　ＬＨ）、　　７．３
４（ｄ、　　ＩＨ）、　　７．６２（ｄｔ、　　ＩＨ）
、　　８．５２（ｄ、　　ＬＨ）（２）　　Ｎ、Ｎ−ジ
エチル−２−ピリジルアセトアミドＮｌ、ＩＲ（ＣＤＣ
１３） δ：　１．１２（ｍ、　６Ｈ）、　３．４０（ｍ、　４
）１）、　３．９０（ｓ。
２Ｈ）、　７．１６（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．３８（ｄ
、　１ｌｌ）、　７．６４（ｄｔ、　１）１）、　８．
５２（ｄ、　ｌ１ｌ）（３）　　Ｎ、Ｎ−ジイソプロピ
ルー−ピリジルアセトアミＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ：　１．０４（ｄ、　６Ｈ）、　　１．４０（ｄ、　
６Ｈ）、　３．９０（ｓ。
２８）、　？、１５（ｄｔｌ、　１）１）、　７．３６
（（１，ＩＨ）、　７．６４（ｄｔ、　　ＩＨ）、　８
．５２（ｄ、　　ＩＨ）（４）　　Ｎ、Ｎ−ジイソブチ
ル−２−ピリジルアセトアミドＮＭＲ（’ＣＤＣｌ、） δ：　０．８３（ｄ、　６Ｈ）、　０．９１（ｄ、　６
Ｎ＞、　　１．９９（ｍ。
２ｔｌ）、　３．２１（ｄ、　４Ｈ）、　３．９３（ｓ
、　２Ｈ）、４．１４（ｄｄ、　　ＬＨ）、　７．３７
（ｄ、　ＩＨ）、　７．６２（ｄｔ、　　ＬＨ＞。
８．５Ｈｄ、　　ＬＨ） （５）　　Ｎ、Ｎ−ジヘキシルー２−ピリジルアセトア
ミドＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　０．８８（ｍ、　６）１）、　１．２７（ｂｒ、
　　１２Ｈ）、　１．４９（ｍ。
４Ｈ）、　３．３１（ｍ、　４Ｈ）、　３．８９（ｓ、
　２Ｈ）、　７．１６（ｄｄ、　ＬＨ）、　７．３７（
ｄ、　　ＬＨ）、　７．６３（ｄｔ、　ＬＨ＞。
８．５２（ｄ、　１８） （６）Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−ピリジルアセト
アミド ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：　　２．９５　ａｎｄ　３．００（ｓ、　　３）１
）、　　３．９７　ａｎｃｌ　４．００（ｓ、　　２Ｈ
）、　　４．６２　　ａｎｄ　　４．６９（ｓ、　　２
Ｈ）、　　７．０８〜７．４１（ｍ、　　７Ｈ）、　　
７．６４（ｍ、　　ＩＨ）、　　８．４９　　ａｎｄ８
．５４（ｄ、　　ＬＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　３．２９（ｔ、　　２Ｈ）、　　３．６６（ｓ、
　　２Ｂ）、　　４．０４（ｔ。
２Ｈ）、　　６．５７（ｄ、　　２Ｈ）、　　６．６８
（ｔ、　　ＩＨ）、　　７．１０〜７．４０（ｍ、　　
９Ｈ）、　　７．５７（ｄｔ、　　ＬＨ）、　　８．４
９（ｄ、　　ＩＨ） （８）Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−２−ピリジル
アセトアミド ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　　１．０４　ａｎｄ　１．１１（ｄ、　　６Ｈ）
、　　３．７９　ａｎｄ　４．０６（ｓ、　　２Ｈ）、
　　４．５４　ａｎｄ　４゜６２（ｓ、　　２ｔ（）、
　　４．４４ａｎｄ　４．８４（ｍ、　　ＩＨ）、　　
７．１０〜７．７０（ｍ、　　８）１）。
８．４９　ａｎｄ　８．５５（ｄ、　　ＩＨ）ＮＭＲ（
ＣＤＣ１，） δ：　　１．０５　ａｎｄ　１．３８（ｄ、　　６ｆｌ
）、　　０．９０〜１．８２（ｍ。
９Ｈ）、　　２．４７（ｂｒ、　　１）１）、　　２．
９１　ａｎｄ　３Ｊ７（ｂｒ。
ＩＨ）、　　３．６９　ａｎｄ　４．１８（ｍ、　　Ｌ
Ｈ）、　　７．１５（ｄｄ。
１ｆｔ）、　　７．３５（ｄ、　　ＬＨ）、　　７．６
３（ｄｔ、　　ＬＨ＞、　　８．５２（ｄ、　　ＬＨ） αＣｌＮ−アリル−Ｎ−シクロへキシル−２−ピリジル
アセトアミド ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：　　０．９５〜１．８５（ｍ、　　ｌ０Ｈ）、　　
３．８５（ｓ、　　２Ｈ）。
３．８８　　ａｎｄ　　４．４２（ｍ、　　ＬＨ）、　
　３．９７（ｓ、　　２Ｈ）。
５．００〜５．３０（ｍ、　　２Ｈ）、　　５．８２（
ｍ、　　ＬＨ＞、　　７．１５（ｍ、　　ＩＨ）、　　
７．３５（ｔ、　　ＩＨ）、　　７．６３（ｍ、　　１
ｔｌ）。
８、５２　（ｍ、　　ＩＨ） ＣＩ）　　Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−ピリジ
ルアセトアミド ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ：　　１．８２（ｍ、　　２１（）、　　２．５９（
ｔ、　　２ｔ（）、　　３．２８（ＣＩ。
２１（）、　　７．１０〜７．４０（ｍ、　　８１（）
、　　７．６６（ｄｔ。
ＩＩＩ）、　　８．５６（ｄ、　　ｉｌｌ）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３） δ：　　１．１０〜Ｌ９０（ｍ、ｌ０Ｈ）、３．７１（
ｓ、２Ｈ）。
３．７５（ｍ、　　ＬＨ）、　　７．１５（ｂｒ、　　
１Ｂ）、　　７．２３（ｄｄ。
１）１）、　　７．３２（ｄ、　　ＩＩＩ）、　　７．
６９（ｄｔ、　　ＩＨ）、　　８．５５（ｄ、　　ＩＨ
） ０３１Ｎ−ベンジル−２−ピリジルアセトアミドＮＭＲ
（ＣＤＣ１３） δ：　３．７９（ｓ、　２）１）、　４．４．７（ｓ、
　２１（）、　７．１７〜７．３７（ｍ、　８Ｈ）、　
７．６７（ｄｔ、　ＩＩ（）、　８．５１（ｄ、　ＩＨ
）Ｃ４）　　Ｎ−（４−アニリノフェニル）−２−ピリ
ジルアセトアミド ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　　３．８６（ｓ、　　２ｔ（）、　　５．６６（
ｂｒ、　　ＩＨ）、　　６．８７（ｔ。
ＩＨ）、　　６．９７〜７．０６（ｍ、　　４Ｈ）、　
　７．２０”７．２６（ｍ、　　３ｆｔ）、　　７．３
１（ｄ、　　ＩＨ）、　　７．４４（ｄ、　　２）１）
。
７．７０（ｄｔ、　　１）１）、　　８．０１（ｂｒ、
　　１１（）、　　８．６Ｈｄ。
ＬＨ） αＳ　　Ｎ−（４−フェニル−２−チアゾリル）−２−
ピリジルＮＭＲ（ＣＤＣＩり δ　：　　　３．９９（Ｓ、　　　２Ｈ）、　　　７．
１２（ｓ、　　　ＬＨ＞、　　　７．２７〜７．４３（
ｍ、　５Ｈ）、　７．７２（ｃａｔ、　　ＬＨ）、　７
．８６（ｄ、　２Ｈ）。
８．７２（ｄｄ、　ＬＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　１．６７〜２．１０（ｍ、　４Ｈ）、　２．７７
（ｍ、　２Ｈ）、　３．７８（ｓ、　２Ｈ）、　５．１
７（ｍ、　　ＩＨ）、　７．１５〜７．３：３（ｍ。
６ｔ（）、　７．４３（ｂｒ、　１）１）、　７．６７
（ｄｔ、　ＬＨ）。
８．４６（ｄ、　ＩＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ：　３．８３（ｓ、　２Ｈ）、　３．９０（ｓ、　３
ｔｌ）、　４．５２（ｄ。
２Ｈ）、　７．２０〜７．４７（ｍ、　５ｔｌ）、　？
、７１．（ｍ。
１ｌｌ）、　　　７．８２〜８．００（ｍ、　　　２Ｈ
）、　　　８．５１　　　ａｎｄ８．６０（ｄ、　　Ｈ
り 参考例　３ メチル　２−シアノ−３，３−ジメチルチオアクリラ二
上 シアノ酢酸メチル９．Ｏｍｊ２にナトリウムメトキシド
（Ｎａ　４．２０．８と５３ｍ１の無水メタノールより
合成）と二硫化炭素（５，３−）を温度を１８℃以下に
保ちながら徐々に滴下する。滴下終了後、水冷下３０分
攪拌し、さらにジメチル硫酸（１６，５ｍｊ２）を３０
分間かけて加え、室温で１時間攪拌する。反応液に水１
２５　ｍＡを加え析出した結晶をろ取、メタノールから
再結晶することによりメチル　２−シアノ−３，３−ジ
メチルチオアクリラー）　（１３，０ｇ）を得る。
融　　点二　　８５〜８６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ：　２．６１（ｓ、　３）ｌ）、　２．７８（ｓ、　
３Ｈ）、’　３．８４（ｓ。
３Ｈ） 実施例　Ｉ Ｎ、Ｎ−ジベンジル−２−ピリジルアセトアミド（４８
６ｍｇ　）とメチル　２−シアノ−３，３−ジメチルチ
オアクリラー）　（３１２ｍｇ）の混合物を１２０℃で
１０時間加熱後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン−ジエチルエーテル−メ
タノール（１：　１　：０．２）の混合溶媒で溶出する
ことにより、３−シアノ−Ｎ、Ｎ−ジベンジル−２−メ
チルチオ−４日−キノリジン−４−オン−１−カルボキ
サミド（２６０＋ｎｇ）を淡黄色結晶として得る。
融　　点　：　　８５〜８７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　２２１０．１６６０．１６２０　
　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　２．７４（ｓ、　３Ｈ）、　４．２９（ｓ、　２
）１）、　４．６５（ｄ。
０１）、　５．０９（ｄ、　１ｔｌ）、　６．８８（ｍ
、　２ｔｌ）、　７．１２〜７．２３（ｍ、　４８）、
　７．３６〜７．５０（ｍ、　６Ｈ）。
７．５７（ｄｔ、　ＬＨ）、　９．１５（ｄ、　ＬＨ）
元素分析値’　　（Ｃ２ｓｔ（ｚ＋Ｎ３０□Ｓとして）
０％　　　　　８％　　　　　Ｎ％ 計算値　　７１．０５　　　４．８２　　　９．５６実
測値　　７０．６６　　　４．７３　　　９．４６実施
例　２ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。
融　　点：　　２６８〜２７１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　２２１０．１６６０．１６２０　
　ｃ＋ｎ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩり δ：　０．８３〜２．０７（ｍ、　１８［（）、　２．
６０〜２．８８（ｍ。
２Ｈ）、　２．７７（ｓ、　３Ｈ）、　３．１６（ｍ、
　２Ｈ）、　７．２４（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．５４（
ｄ、　ＩＨ）、　７．６８（ｄｔ、　ＬＨ）。
９．２３（ｄ、　１ｌｌ） 元素分析値’　　（Ｃ２４１’１２９Ｎ３０２Ｓ　とし
て）０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　６８．０５　　　６．９０　　　９．９２実
測値　　６８．３６　　　６．９６　　　９，８４（２
）３−シアノ−Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−メチルチオ−４
Ｈ−融　　点：　　　１７０．５　〜１７１．５℃ＩＲ
（ＫＢｒ）：　　　　　２２１０．　　１６６０．　　
１６２０　　　ｃ＋ｒｒ’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｔ＋） δ：　ｉ、０７（ｔ、　３Ｈ）、　　１．３６（ｔ、　
３Ｈ）、　２．７８（ｓ。
３Ｈ）、　３．３０（ｑ、　２Ｈ）、　３．６８（ｍ、
　２ｆｔ）、　７．６０〜７．７１（ｍ、　２Ｈ）、　
８．１６（ｄｔ、　　１８）、　９．２８（ｄ。
ＩＨン 元素分析値’　　（Ｃ＋Ｉ＋Ｈ＋Ｊ、Ｏ□Ｓとして）０
％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　６０．９３　　　５．４３　　１３．３２実
測値　　６０，８５　　　５，４９　　１３．００融　
　点　＝　　２４１〜２４２．５℃ＩＲ（ＫＢｒ）：　
　　２２１０．　１６６０．　１６２０　　ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　１．０３（ｄ、　３１（）、　１．２８（ｔｊ、
　３Ｈ）、　１．６３（ｄ。
３Ｈ）、　　１．６６（ｄ、　　３Ｈ）、　　２．７９
（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．５５〜３．７Ｈｍ、　　２
Ｈ）、　　７．２５（ｄｔ、　　ＬＨ）、　　７．５３
（ｄ。
ＩＨ）、　　７．７０（ｄｔ、　　ＩＨ）、　　９．２
３（６，１８）元素分析値’　　（Ｃ＋ｅＨ２＋ＮＪ□
Ｓとして）０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　６２．９５　　　６．１６　　１２．２３実
測値　　６２．７７　　　６．１６　　１１．９６融　
　点：　　１６７　℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　２２００．１６６０．１６１０　
　ｃ＋ｃ’ＮＭＲ（ＣＤＣＬ） δ：　０．６１（ｄ、　３）１）、　０゜８０（ｄ、　
３）１）、　１．ｏ６（ｄ。
３Ｈ）、　１．０７（ｄ、　３Ｈ）、　１．７５（ｍ、
　ＩＨ）、　２．２２（ｍ、　ＩＨ）、　２．９Ｈｄｄ
、　ＬＨ）、　２．７６（ｓ、　３Ｈ）。
３．００〜３．１３（ｍ、　２Ｈ）、　３．８７（ｄｄ
、　ＩＨ）。
７．２８（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．５９（ｄ、　１）１
）、’　７．７１（ｄｔ。
ＩＨ）、　９．２５（ｄ、　ＩＨ） 元素分析値＝（Ｃ２゜Ｎ２．Ｎ３０２Ｓ　として）０％
　　　　　８％　　　　　Ｎ％ 計算値　　６４．６６　　　６．７８　　１１．３１実
測値　　６４．５４　　　６．ｇｏｌｌ、２８融　　点
　：　　９４〜９５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　２２１０．　１６６５．　１６
２５　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：　　０．７３（ｔ、　　３Ｈ）、　　０．９３（ｔ
、　　３Ｈ）、　　１．００〜１．８３（ｍ、　　１６
Ｈ）、　　２．７７（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．１０（
ｔ、　　２Ｈ）。
３．４３（ｍ、　　１８）、　　３．７４（ｍ、　　Ｉ
ＩＩ）、　　７．２９（ｄｄ。
１８）、　　７．５２（ｄ、　　ＩＨ）、　　７．７０
（ｄｔ、　　ＩＨ）、　　９．２４（ｄ、　　ＬＨ） 元素分析値’　　（ＣｚＪａＪ３０２Ｓ　として）０％
　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　６７．４１　　　７，７８　　　９．８３実
測値　　６６．８５　　　８．００　　　９．７１（６
）Ｎ−ベンジル−３−シアノ−Ｎ−メチル−２−メチル
チオ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−１−力ルポキサミ
ド融　　点：　　１９１〜１９３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　２２１０．１６８０．１６２５　
　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ：　２．７７（ｓ、　３Ｈ）、　２．８０（ｓ、　３
Ｎ）、　４．８２（ｄ。
ＩＨ）、　４．８８（ｄ、　ＬＨ）、　７．２０〜７．
５３（ｍ、　７１１）。
７．６９（ｄｔ、　　１ｆ（）、　９．２４（ｄ、　　
ＩＨ）元素分析値＝（Ｃ２゜１ｌＩ７Ｎ、０２Ｓ　とし
て）０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　６６．１０　　　４．７１　　１１．５６実
測値　　６５．８３　　　４．５９　　１１．１０融　
　点　＝　　６５〜７５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　２２００．１６６０．１６２０　
　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：　２．６９（ｓ、　３Ｈ）、　３．４５（ｍ、　２
Ｈ）、　３．９３（ｄｔ。
ＩＨ）、　４．６２（ｍ、　ＩＨ）、　６．６６（ｄ、
　２Ｈ）、　６．７８（ｔ、　０１）’、　７．０４〜
７．２５（ｍ、　９Ｈ）、　７．５７（ｄｔ、　　ＬＨ
）、　　７．８２（ｄ、　　ＬＨ）、　　９．０７（ｄ
、　　ＬＨ）元素分析値’　　（Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４０２
Ｓ　トＬ　”Ｃ）０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　６８．７０　　　４．８８　　１２．３３実
測値　　６８．５０　　　４．７７　　１２．１１サミ
ド 融　　点　：　　２２０〜２２３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　　２２１０．　　１６７５．　
　１６２０　　　ｃ＋ｒｒ’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ：　１．０１（ｄ、　３）１）、　　１．２２（ｄ、
　３Ｎ）、　　２．７８（ｓ。
３Ｈ）、　　３．８６（ｍ、　　１）１）、　　４．７
２（ｄ、　　ＩＨ）、　　４．８７（ｄ、　　　１）１
）、　　　７．２４〜７．６０（ｍ、　　　７Ｈ）、　
　　７．６８（ｄｔ、　　ＬＨ）、　　９．２５（ＣＩ
、　　ＩＨ）元素分析値：　　（ｃ、Ｈａ＋Ｎ３０２ｓ
　として）０％　　　　　８％　　　　　Ｎ％ 計算値　　６７．５０　　　５．４１　　１０．７３実
測値　　６７．１７　　　５．２９　　１０．５５融　
　点　：　　２０４〜２０６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　２２１０．１６６５，１６２５
　　ｃ＋ｎ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：　０．８５〜２．１０１ｍ、　１６Ｈ）、　２．７
８（ｓ、　３Ｈ）。
３．１Ｈｍ、　　ＩＨ）、　　３．６７（ｍ、　　ＩＨ
）、　　７．２５（ｍ。
１ｆｌ−）、　　７．５３（ｄ、　　ＩＨ）、　　７．
６９（ｍ、　　ＩＨ）、　　９．２３（ｄｄ、　　ＩＨ
） 元素分析値’　　（Ｃ２＋Ｈ２ｓＮ３０２Ｓ　として）
０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　６５．７７　　　６．５７　　１０．９６実
測値　　６５．４０　　　６．４３　　１０．７５メチ
ルチオ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−１−カルボキサ
ミド 融　　点　：　　１８９〜１９１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　２２００．　１６７０．　１６
２０　　ｃｎｒ’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ　：　　　０．８５　〜２．０６（ｍ、　　　ｌ０Ｈ
）、　　　２．７７（ｓ、　　　３Ｈ）。
３．２５　ａｎｄ　３．７３（ｍ、　　ＬＨ）、　　４
．１７　ａｎｄ４．５５（ｍ、　　２）１）、　　４゜
６７　ａｎｄ　５．４０（ｄ、　　ＩＨ）、　　４．７
７ａｎｄ　　５．２５（ｄ、　　　ＩＨ）、　　５．５
０　　ａｎｄ　　６．０７（ｍ。
ＬＨ）、　　７゜２５（ｍ、　　１Ｍ）、　　７．５０
（ｍ、　　ＩＨ）、　　７．７０（ｍ、　ＩＨ）、　９
．２３（ｔ、　ＬＨ）元素分析値’　　（Ｃｚ＋Ｈｚ３
Ｎ３０２Ｓ　として）０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　６６．１２　　　６．０８　　１１．０１実
測値　　６５．８１　　　６．０８　　１０．８０融　
　点：　　　１６９．５　〜１７１℃ＩＲ（ＫＢｒ）：
　　　３２ｇ０．　２２１０．　１６６０．　１６４０
゜１６２５　　ｃ＋ｔｒ’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：　　２．０６（ｍ、　　２Ｎ）、　　２．６６（ｓ
、　　３Ｈ）、　　２．８３（ｔ。
２）１）、　　３．５９（ｑ、　　２Ｈ）、　　６．７
７（ｂｒ、　　ＩＨ）、　　７．１７〜７．３６（ｍ、
　　６Ｈ）、　　７．７２〜７．８７（ｍ、　　２Ｈ）
。
９．２１（ｄ、　　ＬＨ） 元素分析値’　　（Ｃａ＋Ｈ＋５ＮＪｚＳ　として）０
％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　６６．５１　　　４．９９　　１１．１３実
測値　　６６．８２　　　５，０７　　１１．１３融　
　点：　　２４５〜２４８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　３２８０．　２２１０．　１６
５０．　１６２０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ
） δ：　１．２０〜２．１０（ｍ、　ｌ０Ｈ）、　２．７
７（ｓ、　３Ｈ）。
３．９３（ｍ、　ＩＨ）、　７．６７（ｄｔ、　ＩＨ）
、　７．８１（ｄ。
ＩＨ）、　８．１６（ｄｔ、　ＬＨ）、　８．６２（ｄ
、　ＬＨ）、　９．２８（ｄ、　　ＩＨ） 元素分析値：　　（ＣＩ　１ｌＨＩＩＩＮ３０２ｓ　ト
Ｌ　テ）０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　６３Ｊ２　　　５．６１　　１２Ｊ１実測値
　　６３゜４０　　　５．５８　　１２．１６融　点：
２１９〜２２１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３３２５．２２１０．１６６０．
１６４０゜１６２０　　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：　２．５９（ｓ、　３Ｈ）、　４．７４（ｄ、　２
Ｈ）、　７．１６〜７．５１（ｍ、　７Ｈ）、　７．７
２〜７．８６（ｍ、、　２Ｈ）、　９．１２（ｄ。
ＩＨ） 元素分析値：　　（ＣＩＩＨＩＳＮ３０２Ｓとして）０
％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　６５．３１　　　４．３３　　１２．０３実
測値　　６５．２５　　　４．．１７　　１１．４９Ｑ
４）　　Ｎ−（４−アニリノフェニル）−３−シアノ−
２−メチｌ 融　点：３００　℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　３３５０．　３２５０．　２２
１０．　１６６０．　１６４５゜１６２５　　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ：　２．６８（ｓ、　３Ｈ）、　６．７９（ｔ、　Ｉ
ＪＩ）、　７．０２〜７．２７（ｍ、　６Ｈ）、　７．
５５〜７．６４（ｍ、　３ｔｌ）、　７．８１（６゜１
）１）、　８．０６（ｄｔ、　１）１）、　８．１３（
ｂｒｓ、　１）１）。
９．２Ｈｄ、　ＩＨ）、　１０．０５（ｂｒｓ、　ＩＨ
）元素分析値’　　（Ｃ２４Ｈ１８Ｎ４０２Ｓ　として
）０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　６７．５９４．２５　　１３．１４実測値　
　６７．５８　　　４．１１　　１２．９７キサミド 融　　点＝　　１８３〜１８５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　３４２０．　２２１０．　１６
６０．　１６２５　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：　２．５０（ｓ、　　３Ｈ）’、　　６．７９〜７
．７０（＋ｍ、　　９Ｈ）。
８．９２（ｄ、　　ＩＨ）、　　１３゜１６　（ｂｒ、
　　Ｉｔ（）元素分析値：　　（Ｃ２１）１１４８４０
２Ｓ２として）０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　６０．２７　　　３．３７　　１３．３９実
測位　　５９゜５０　　　３．１２　　１２．９６融　
　点　＝　　２４８〜２５０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　２２１０．１６６５．１６２５　
　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ） δ：　１．７２〜２．１４（ｍ、　４Ｎ）、　２．６７
（ｓ、　３Ｈ）、　２．７５（ｍ、　２ｆｌ）、　５．
２３（ｑ、１８）、　７．０７〜７．２４（ｍ。
３Ｈ）、　７．４８（ｄ、　ＩＨ）、　７．５７（ｔ、
　ＬＨ）、　７．８１（ｄ、　ＬＨ）、　８．０９（ｄ
ｔ、　ＬＨ）、　８．９５（ｄ、　ＬＨ）。
９．２８（ｄ、　ＩＨ） 元素分析値：（Ｃ２□Ｈ＋５Ｎ３０ｚＳ　として）０％
　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　６７．８５　　　４．９２　　１０．７９実
測値　　６７．９６　　　４．９１　　１０．６５キサ
ミド 融　　点　：　　２０６　℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３２５０．２２００．１７１５．
１６５０゜１６２０　　ｃｎｒ’ ＮＭＲ（ｃｏｃｉ、） δ：　２．５Ｂ（ｓ、　３Ｈ）、　３．９３（ｓ、　３
Ｈ）、　４．８０（ｄ。
２）１）、　７．３３（ｍ、　１ｆｔ）、　７．４５（
ｂｒ、　ＩＨ）、　７．５８（ｄ、　２）１）、　７．
７１（ｍ、　２Ｈ）、　８．０８（ｄ、　２Ｈ）。
９．１４（ｄ、　ＩＨ） 元素分析値：　　（Ｃ２＋Ｈ＋ＪＪ＜Ｓ　として）０％
　　　８％　　　Ｎ％

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１およびＲ＾２は同じでも異なっていても
    よく、それぞれ水素原子、置換基を有することもある低
    級アルキル基または低級アルケニル基、置換基を有する
    こともある脂環状基、アリール基または異項環基であり
    、Ｒ＾３は低級アルキル基である）で表される４Ｈ−キ
    ノリジン−４−オン誘導体。
  2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１およびＲ＾２は同じでも異なっていても
    よく、それぞれ水素原子、置換基を有することもある低
    級アルキル基または低級アルケニル基、置換基を有する
    こともある脂環状基、アリール基または異項環基である
    ）で表される特許請求の範囲第１項記載の４Ｈ−キノリ
    ジン−４−オン誘導体。
  3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される特許請求の範囲第２項記載の４Ｈ−キノリジ
    ン−４−オン誘導体。
  4. （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される特許請求の範囲第２項記載の４Ｈ−キノリジ
    ン−４−オン誘導体。
  5. （５）式　 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される特許請求の範囲第２項記載の４Ｈ−キノリジ
    ン−４−オン誘導体。
  6. （６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される特許請求の範囲第２項記載の４Ｈ−キノリジ
    ン−４−オン誘導体。
  7. （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される特許請求の範囲第２項記載の４Ｈ−キノリジ
    ン−４−オン誘導体。
JP3060387A 1987-01-30 1987-02-12 ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体 Expired - Lifetime JPH0670040B2 (ja)

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EP88300660A EP0277755A1 (en) 1987-01-30 1988-01-27 4H-quinolizin-4-one compounds exhibiting therapeutic activities

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