CH628891A5

CH628891A5 - Process for preparing new oxamic acid derivatives

Info

Publication number: CH628891A5
Application number: CH329781A
Authority: CH
Inventors: Jean-Michel Dr Bastian
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1977-02-08
Filing date: 1981-05-20
Publication date: 1982-03-31
Also published as: AU518898B2; AU3304778A; BE863730A; CH627179A5; ZA78750B

Abstract

The invention relates to a process for preparing compounds of the formula I <IMAGE> where R<1> and R<2> are each as defined in the description, by hydrolysing the corresponding alkyl esters. The compounds of the formula I are notable for a disodium chromoglycate-like effect.

Description

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2 2nd

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Oxaminsäurederi-vaten der Formel I, PATENT CLAIM Process for the preparation of new oxamic acid derivatives of the formula I,

worin wherein

Ri für Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und in 7- oder 8-Stellung des Ringgerüstes angeordnet ist und Ri represents hydrogen, halogen with an atomic number of 9 to 35, alkyl with 1-4 carbon atoms or alkoxy with 1-4 carbon atoms and is arranged in the 7- or 8-position of the ring structure and

Rs die Nitrii- oder die Carbamoylgruppe bedeutet, Rs represents the nitrile or carbamoyl group,

und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, and their salts, characterized in that compounds of the formula II,

NH-CO-COOR NH-CO-COOR

worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen und R3 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, hydrolysiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Salze überführt. wherein R 1 and R 2 have the above meaning and R 3 is alkyl having 1-4 carbon atoms, hydrolyzed and, if desired, converting the compounds of the formula I obtained into their salts.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Oxaminsäurederivaten der Formel I, worin Ri für Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1 -4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 -4 Kohlenstoff-atomen steht und in 7- oder 8-Stellung des Ringgerüstes angeordnet ist und R2 die Nitrii- oder Carbamoylgruppe bedeutet, und ihren Salzen. The invention relates to a process for the preparation of new oxamic acid derivatives of the formula I in which R 1 is hydrogen, halogen with an atomic number of 9 to 35, alkyl with 1 -4 carbon atoms or alkoxy with 1 -4 carbon atoms and in 7- or 8 -Position of the ring structure is arranged and R2 means the nitrii- or carbamoyl group, and their salts.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen und R3 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, hydrolysiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Salze überführt. According to the invention, the new compounds of the formula I and their salts are obtained by hydrolyzing compounds of the formula II in which R 1 and R 2 have the above meaning and R 3 is alkyl having 1-4 carbon atoms and, if desired, the compounds of the formula I obtained in their Salts transferred.

Vorzugsweise steht Ri in den Verbindungen der Formel I für Wasserstoff. Falls Ri niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, so enthalten diese Gruppen vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl oder Methoxy dar. Ri in the compounds of the formula I is preferably hydrogen. If R 1 is lower alkyl or lower alkoxy, these groups preferably contain 1-2 carbon atoms and are in particular methyl or methoxy.

Aus der deutschen Offenlegungsschrift 2 509 457 ist die in ihrem Wirkungsbild vergleichbare, strukturell jedoch von den tricyclischen Verbindungen der Formel I völlig abweichende (3-Cyan-4,5,6,7-tetrahydrobenz [b] thien-2-yl)-oxaminsäure bekannt. German Offenlegungsschrift 2 509 457 shows (3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenz [b] thien-2-yl) -oxamic acid which is comparable in its mode of action, but which is structurally completely different from the tricyclic compounds of the formula I known.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann nach zur Esterspaltung üblichen Methoden durchgeführt werden, jedoch unter milden Hydrolysen-Bedingungen, so dass die Nitril-oder Carbamoylgruppe nicht angegriffen wird. Die Hydrolyse wird beispielsweise in Gegenwart mindestens äquivalenter Mengen einer Base, z.B. eines Alkalimentall- oder Erdalkalimetallhydroxides durchgeführt. Man kann bei Temperaturen zwischen ca. 0° und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur, gegebenenfalls unter Zusatz eines mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittels wieTetrahydrofuran oder Dioxan verfahren. The process according to the invention can be carried out by methods customary for ester cleavage, but under mild hydrolysis conditions, so that the nitrile or carbamoyl group is not attacked. The hydrolysis is carried out, for example, in the presence of at least equivalent amounts of a base, e.g. an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide. The reaction mixture can be operated at temperatures between about 0 ° and the boiling point of the reaction mixture, preferably at room temperature, optionally with the addition of a water-miscible inert organic solvent such as tetrahydrofuran or dioxane.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise in ihre Salze überführt werden und umgekehrt. Zur Säureadditionssalzbildung können z.B. folgende Säuren verwendet werden: Chlorwasserstoff-, The compounds of formula I obtained can be isolated and purified from the reaction mixture in a manner known per se. The compounds of the formula I can be converted into their salts in a manner known per se and vice versa. For acid addition salt formation e.g. the following acids are used:

Schwefel-, Fumar- oder Maleinsäure. Die Verbindungen können auch mit starken Basen, z.B. mit Alkalimetallhydro-xiden Salze bilden. Sulfuric, fumaric or maleic acid. The compounds can also be used with strong bases, e.g. form salts with alkali metal hydroxides.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise erhalten werden, indem man in Verbindungen der Formel III, worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, die Gruppe -COCOOR3 einführt. The starting compounds of the formula II can be obtained, for example, by introducing the group -COCOOR3 into compounds of the formula III in which R 1 and R 2 have the above meaning.

Die Einführung der Gruppe -COCOOR3 kann auf an sich bekannte Weise nach zur Acylierung von Aminen üblichen Methoden durchgeführt werden. Es können die üblichen Acylierungsmittel wie z.B. Chloride oder Bromide von Säuren der Formel III, worin R3 obige Bedeutung besitzt, eingesetzt werden. Die Umsetzung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform oder einem Äther wie Dioxan, zweckmässigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines organischen Amins wie Triäthylamin oder Pyridin durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann vorzugweise zwischen etwa 0° und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere zwischen ca. 0° und Raumtemperatur betragen. The introduction of the group -COCOOR3 can be carried out in a manner known per se by methods customary for the acylation of amines. The usual acylating agents such as e.g. Chlorides or bromides of acids of the formula III, in which R3 has the above meaning, can be used. The reaction can advantageously be carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example a hydrocarbon such as benzene, a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform or an ether such as dioxane, in the presence of an acid-binding agent, for example an organic amine such as triethylamine or pyridine. The reaction temperature can preferably be between about 0 ° and the boiling point of the reaction mixture, in particular between about 0 ° and room temperature.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin Ri obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel VI, worin R2 obige Bedeutung besitzt, auf an sich bekannte Weise kondensiert und die erhaltenen Verbindungen anschliessend mit Schwefel in Gegenwart einer organischen Base unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten polaren Lösungsmittels umsetzt. The starting compounds of the formula III can be obtained, for example, by condensing compounds of the formula V in which R 1 has the above meaning with compounds of the formula VI in which R 2 has the above meaning in a manner known per se and then the compounds obtained with sulfur in the presence an organic base with the addition of a polar solvent which is inert under the reaction conditions.

Die Verbindungen der Formel V sind teilweise bekannt. Sie können beispielsweise erhalten werden, indem man analog dem von J. Thiele und E. Weitz in Liebigs Ann. Chem., 377,1 (1910) [vgl. auch Synthesis 1972,564], angegebenen Verfahren o-Phthalaldehyde der Formel VII, worin Ri obige Bedeutung besitzt, mit Acetondicarbonsäureestern zu Verbindungen der Formel VIII, worin Ri obige Bedeutung besitzt und R4 für ein niederes Alkyl steht, umsetzt und diese zu Verbindungen der Formel IX, worin Ri und R4 obige Bedeutung besitzen, reduziert, beispielsweise durch kataly-tische Hydrierung. Die Verbindungen der Formel IX können dann auf an sich bekannte Weise zu Verbindungen der Formel V hydrolysiert und decarboxyliert werden. Some of the compounds of the formula V are known. They can be obtained, for example, by analogy to that of J. Thiele and E. Weitz in Liebigs Ann. Chem., 377.1 (1910) [cf. also Synthesis 1972, 564], specified processes o-phthalaldehydes of the formula VII, in which Ri has the above meaning, with acetone dicarboxylic esters to give compounds of the formula VIII, in which Ri has the above meaning and R4 is lower alkyl, and this to give compounds of the formula IX, in which R 1 and R 4 have the above meaning, reduced, for example by catalytic hydrogenation. The compounds of formula IX can then be hydrolyzed and decarboxylated to compounds of formula V in a manner known per se.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by methods known per se or analogously to the methods described here or analogously to methods known per se.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. The compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts are distinguished by interesting pharmacological properties and can therefore be used as medicines.

Insbesondere zeigen die Verbindungen eine Dinatrium-chromoglycat(DSCG)-ähnliche Wirkung. Diese Wirkung kann mit Hilfe des passiven, peritonealen Anaphy-laxie(PPA)-Tests an der Ratte festgestellt werden. Weibliche Wistar-Ratten werden mit 1 mg Eialbumin in 1 ml einer 20%igen AL(OH)3-Lösung subcutan und 0,5 ml Haemophilus-pertussis-Impfstoff (Schweizerisches Serum- und Impfinstitut, Bern; 4 x 1010 Organismen/ml) intraperitoneal sensibilisiert. 14 Tage später werden die Tiere dekapitiert, das Blut s In particular, the compounds show a disodium chromoglycat (DSCG) -like effect. This effect can be determined using the passive, peritoneal anaphy-laxie (PPA) test on the rat. Female Wistar rats are subcutaneously treated with 1 mg egg albumin in 1 ml of a 20% AL (OH) 3 solution and 0.5 ml Haemophilus pertussis vaccine (Swiss Serum and Vaccine Institute, Bern; 4 x 1010 organisms / ml) sensitized intraperitoneally. 14 days later the animals are decapitated, the blood s

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

aufgefangen, sedimentiert, das Serum abpipettiert, gepoolt und bis zur Verwendung tiefgefroren. Weibliche Wistar-Ratten werden mit 3 ml 1:6 bis 1:10 verdünntem obigem Ratten-Antieiweiss-Serum (Antiserum) intraperitoneal sensibilisiert. 24 Stunden später wird den Tieren das zu prüfende Präparat in die Schwanzvene verabreicht und unmittelbar darauf die anaphylaktische Reaktion ausgelöst (5 mg/ml/ Tier Eiweiss i.V.). Anschliessend werden 5 ml HBSS (Hanks balanced sait solution) intraperitoneal injiziert. 5 Minuten später werden die Tiere getötet, die Bauchhöhle geöffnet, die darin enthaltene HBSS abpipettiert und der Histamingehalt fluorophotometrisch bestimmt (Kusner et al., Advances in Automated Analysis, 429 [1971] und J. Pharmacol. Exp. The-rapeutics, 184,41-46 [1973]). Substanzeffekte werden als % Hemmung der Anaphylaxie-bedingten Histaminfreisetzung im Vergleich zu Kontrollen ausgedrückt. Die erfindungsge-mässen Verbindungen hemmen die Anaphylaxie-bedingte Histaminfreisetzung mit Dosen von ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 mg/kg i.v. Es kann daher angenommen werden, das sie eine DSCG-ähnliche Wirkung aufweisen. collected, sedimented, the serum pipetted off, pooled and frozen until use. Female Wistar rats are sensitized intraperitoneally with 3 ml of the above rat anti-protein serum (antiserum) diluted 1: 6 to 1:10. 24 hours later, the preparation to be tested is administered to the animals in the tail vein and the anaphylactic reaction is triggered immediately afterwards (5 mg / ml / animal protein IV). 5 ml of HBSS (Hanks balanced sait solution) are then injected intraperitoneally. 5 minutes later, the animals are sacrificed, the abdominal cavity is opened, the HBSS contained therein is pipetted off and the histamine content is determined fluorophotometrically (Kusner et al., Advances in Automated Analysis, 429 [1971] and J. Pharmacol. Exp. The-rapeutics, 184, 41-46 [1973]). Substance effects are expressed as% inhibition of anaphylaxis-related histamine release compared to controls. The compounds of the invention inhibit histamine release due to anaphylaxis at doses of about 0.1 to about 10 mg / kg IV. It can therefore be assumed that they have a DSCG-like effect.

Die DSCG-ähnliche Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen kann auch mit Hilfe des passiven cutanen Anaphylaxie(PCA)-Tests gezeigt werden. Letzterer Test basiert auf den von J. Mota in Immunology 7,681 (1964) beschriebenen Methoden. Weibliche Ratten erhalten am Tage 0 2 mg Eialbumin (Merck: Nr. 967) in 0,1 ml physiologischer NaCl-Lösung i.m. und 0,5 ml Haemophiluspertussis-Vakzine i.p. (Schweizerisches Serum- und Impfinstitut, Bern; Nr. 115324; 4 x 1010 Organismen/ml). Am Tag 14 werden die Tiere unter leichter Äther-Narkose mit einer Pasteur-Pipette aus dem Augenplexus entblutet. Das Blut wird zentrifugiert, das Serum sämtlicher Tiere gepoolt und in 1-ml-Portionen bis zur Verwendung tiefgefroren. In 4 Stellen der Rückenhaut von nicht vorbehandelten, weiblichen Ratten wird 0,1 ml des obigen Antiserums injiziert. 24 Stunden nach der passiven Sensibilisierung erhalten die Ratten die Versuchssubstanz i.v. in eine Schwanzvene appliziert. Unmittelbar nach dieser Verabreichung, resp. 60 Minuten nach oraler Applikation, wird 1 ml Antigen appliziert. Das Antigen (5 mg/ml) ist in 0,25 %igem Evans-Blau in physiologischer NaCl-Lösung gelöst. Kontrolltiere zeigen innerhalb kürzester Zeit an den Stellen, an denen die passive Sensibilisierung erfolgte, runde blaue Flecken. 30 Minuten nach Antigenverabreichung werden die Tiere getötet. Die Rückenhaut der getöteten Tiere wird abgelöst und die Durchmesser der blauen Flecken von der Hautunterseite her gemessen. Die erfindungsgemässen Verbindungen hemmen diese Fleckbildung mit Dosen von ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 mg/kg i.v. The DSCG-like effect of the compounds according to the invention can also be demonstrated with the aid of the passive cutaneous anaphylaxis (PCA) test. The latter test is based on the methods described by J. Mota in Immunology 7,681 (1964). Female rats are given 2 mg egg albumin (Merck: No. 967) in 0.1 ml physiological NaCl solution i.m. and 0.5 ml Haemophilus pertussis vaccine i.p. (Swiss Serum and Vaccine Institute, Bern; No. 115324; 4 x 1010 organisms / ml). On day 14, the animals were bled from the eye plexus under a light ether anesthetic using a Pasteur pipette. The blood is centrifuged, the serum of all animals is pooled and frozen in 1 ml portions until use. 0.1 ml of the above antiserum is injected into 4 places on the dorsal skin of untreated female rats. 24 hours after passive sensitization, the rats received the test substance i.v. applied in a tail vein. Immediately after this administration, resp. 60 minutes after oral application, 1 ml of antigen is applied. The antigen (5 mg / ml) is dissolved in 0.25% Evans blue in physiological NaCl solution. Control animals show round bruises at the points where the passive sensitization took place within a very short time. The animals are sacrificed 30 minutes after antigen administration. The back skin of the killed animals is detached and the diameter of the bruises is measured from the underside of the skin. The compounds according to the invention inhibit this staining with doses of approximately 0.1 to approximately 10 mg / kg IV.

Aufgrund ihrer DSCG-ähnlichen Wirkung können die Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von allergischem und anstrengungsbedingtem Asthma wie auch zur Prophylaxe von allergischen Affektionen verwendet werden. Due to their DSCG-like effect, the compounds can be used for the prophylaxis and therapy of allergic and exertion-related asthma as well as for the prophylaxis of allergic affections.

Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit täglichen Dosen zwischen etwa 0,01 und etwa 10 mg/kg Körpergewicht erhalten. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with daily doses between about 0.01 and about 10 mg / kg body weight.

Diese Dosis kann gegebenenfalls in mehreren, beispielsweise in 2 bis 4 Anteilen täglich, oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 100 mg, sie wird vorzugsweise oral verabreicht. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,25 bis etwa 50 mg der Substanz neben festen oder flüssigen This dose can optionally be administered in several, for example in 2 to 4 portions daily, or also as a slow-release form. For larger mammals, the daily dose is about 1 to 100 mg, it is preferably administered orally. For oral applications, the partial doses contain about 0.25 to about 50 mg of the substance in addition to solid or liquid

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T rägersubstanzen. Carrier substances.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in galenischen Zubereitungen, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Sprays enthalten sein. Diese galenischen Zubereitungen können nach an sich bekannten Methoden dargestellt werden. The compounds of the formula I and their physiologically tolerable acid addition salts, together with customary pharmaceutical auxiliaries in pharmaceutical preparations, such as e.g. Tablets, capsules, solutions or sprays may be included. These pharmaceutical preparations can be prepared by methods known per se.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all the temperatures are given in degrees Celsius.

Beispiel 1 example 1

3-Cyano-4,5-dihydro-10H-benzo[5,6]cyclohepta-[ 1,2-b]thiophen-2-oxaminsäure 3-cyano-4,5-dihydro-10H-benzo [5,6] cyclohepta- [1,2-b] thiophene-2-oxamic acid

Eine Lösung von 20,0 g 3-Cyano-4,5-dihydro-10H-benzo-[5,6]cyclohepta[l ,2-b]thiophen-2-oxaminsäureäthylester in 400 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 10,0 g Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit konz. Salzsäure angesäuert (pH 1), 15 Minuten weitergerührt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Extrakte werden mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die als Rückstand verbleibende Titelverbindung wird aus Essigester umkristallisiert. Smp.: 216-217°. A solution of 20.0 g of 3-cyano-4,5-dihydro-10H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] thiophene-2-oxamic acid ethyl ester in 400 ml of dioxane is mixed with a solution of 10. 0 g of potassium hydroxide in 200 ml of water and stirred for 2 hours at room temperature. Then with conc. Acidified hydrochloric acid (pH 1), stirred for a further 15 minutes and extracted with methylene chloride. The extracts are washed with water and with saturated saline, dried over magnesium sulfate and evaporated. The title compound remaining as residue is recrystallized from ethyl acetate. M.p .: 216-217 °.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: The starting material can be produced as follows:

Man erhitzt ein Gemisch von 30,0 g 5,6,8,9-Tetrahydro-7H-benzocyclohepten-7-on, 12,8 g Malonsäuredinitril, 5,9 g Schwefel und 15,8 ml Morpholin in 135 ml wasserfreiem Äthanol 3 Stunden unter Rühren zum Sieden. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand in 200 ml Methylenchlorid auf, wäscht diese Lösung mit 2N Weinsäure und mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Das als Rückstand zurückbleibende Öl wird mit 300 ml Petroläther verrieben und das auskristallisierte 2-Amino-4,5-dishydro-10H-benzo[5,6]cycIohepta[l,2-b]thiophen-3-carbonsäurenitril aus Äthanol/Methylenchlorid umkristallisiert. Smp.: 215-217°. A mixture of 30.0 g of 5,6,8,9-tetrahydro-7H-benzocyclohepten-7-one, 12.8 g of malononitrile, 5.9 g of sulfur and 15.8 ml of morpholine in 135 ml of anhydrous ethanol 3 is heated Boil for hours with stirring. After evaporation under reduced pressure, the residue is taken up in 200 ml of methylene chloride, this solution is washed with 2N tartaric acid and with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off. The oil which remains as a residue is triturated with 300 ml of petroleum ether and the crystallized 2-amino-4,5-dishydro-10H-benzo [5,6] cycIohepta [l, 2-b] thiophene-3-carbonsonitrile is recrystallized from ethanol / methylene chloride . M.p .: 215-217 °.

Zu einer Lösung von 10,0 g der so erhaltenen Verbindung in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden zuerst 6,7 ml wasserfreies Pyridin und dann eine Lösung von 5,6 g Oxal-säuremonoäthylesterchlorid in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid bei 5° zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird nun 1-2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, nochmals mit 4,0 g Oxalsäuremonoäthylesterchlorid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das 3-Cyano-4,5-dihydro-10H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-b]thio-phen-2-oxaminsäureäthylester als öliger Rückstand erhalten wird (Rf: 0,67 auf Kieselgelplatten, Fliessmittel: Benzol/ Äthanol/Ammoniak 84/15/1). 6.7 ml of anhydrous pyridine and then a solution of 5.6 g of oxalic acid monoethyl ester chloride in 50 ml of anhydrous methylene chloride are added dropwise to a solution of 10.0 g of the compound thus obtained in 100 ml of anhydrous methylene chloride at 5 °. The reaction mixture is then stirred for 1-2 hours at room temperature, 4.0 g of oxalic acid monoethyl chloride are added again and the mixture is stirred for a further hour at room temperature. The reaction mixture is diluted with methylene chloride, washed with water and with saturated saline, dried over magnesium sulfate and evaporated, the 3-cyano-4,5-dihydro-10H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] thio -phen-2-oxamic acid ethyl ester is obtained as an oily residue (Rf: 0.67 on silica gel plates, eluent: benzene / ethanol / ammonia 84/15/1).

Beispiel 2 Example 2

3-Carbamoyl-4,5-dihydro-10H-benzo[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]thiophen-2-oxaminsäure 3-carbamoyl-4,5-dihydro-10H-benzo [5,6] cyclohepta- [1,2-b] thiophene-2-oxamic acid

Analog Beispiel 1 kann auch durch Hydrolyse des entsprechenden Äthylesters die Titelverbindung hergestellt werden. Smp.: 230° (Zers.). Analogously to Example 1, the title compound can also be prepared by hydrolysis of the corresponding ethyl ester. M.p .: 230 ° (dec.).

3 3rd

s s

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

628891 628891

4 4th

oca: ok:

s NH. s NH.

III III

R, R,

X X

E-CO-COOR. E-CO-COOR.

II II

HOCO-COOR. HOCO-COOR.

IV IV

CH--R I 2 2 CH - R I 2 2

CN CN

VI VI

CHO CHO

CKO CKO

VII VII