KR100259686B1 - 3-시클로알킬-프로프-2-엔아미드 유도체 - Google Patents

3-시클로알킬-프로프-2-엔아미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100259686B1
KR100259686B1 KR1019920016807A KR920016807A KR100259686B1 KR 100259686 B1 KR100259686 B1 KR 100259686B1 KR 1019920016807 A KR1019920016807 A KR 1019920016807A KR 920016807 A KR920016807 A KR 920016807A KR 100259686 B1 KR100259686 B1 KR 100259686B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
formula
compound
atom
cyclopropyl
Prior art date
Application number
KR1019920016807A
Other languages
English (en)
Other versions
KR930005967A (ko
Inventor
엘리자베드앤쿠오
Original Assignee
장-끌로드 비에이으포스
훽스트 마리온 로우셀
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 장-끌로드 비에이으포스, 훽스트 마리온 로우셀 filed Critical 장-끌로드 비에이으포스
Publication of KR930005967A publication Critical patent/KR930005967A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100259686B1 publication Critical patent/KR100259686B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신규의 3-시클로알킬-프로프-2-엔아미드 유도체, 그의 호변 이성질체 및 그의 염, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

3-시클로알킬-프로프-2-엔아미드 유도체
본 발명은 신규의 3-시클로알킬-프로프-2-엔아미드 유도체, 그의 호변 이성질체 및 그의 염, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면에 따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염기 부가염을 제공한다 :
여기서,
R1은 수소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고;
W는 산소 또는 황 원자, 또는 SO 또는 SO2기이고;
Y 및 Z는 각각 -CH-기이거나, 또는 Y 및 Z 중 한 기는 -CH-기이고 나머지 한 기는 N 원자이고;
R2, R3, R4, R5및 R6은 서로 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 메톡시기, 메틸티오기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, -WCF3기(여기서, W는 상기 정의한 바와 같음), -CF3기, NO2기, 니트릴기, 또는 -W(CH2)n-CF3, -W(CH2)n-CF3및 -(CH2)nCF3기(여기서, W는 상기 정의한 바와 같고, n은 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 기 또는 -(CH2)n-CX3기(여기서, n은 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자임)이거나; 또는
R3및 R4는 함께 -O-CH2-O-기이고, R2, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같고;
R7및 R8은 서로 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고;
R9는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기이다.
본 발명에는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 모든 호변 이성질체 형태도 포함된다는 것을 이해해야 한다.
본 명세서에서 사용된 "1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 알킬기"란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 t-부틸기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기"란 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기, 또는 직쇄 또는 분지쇄 부틸, 펜틸 또는 헥실기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "할로겐 원자"란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 이들 할로겐 원자들 중 불소, 염소 또는 요오드가 바람직하다.
본 명세서에 사용된 "3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기"란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 의미한다.
염기 부가염은 무기 염기 또는 유기 아민과 형성될 수 있으며, 예를 들면, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 에탄올아민 또는 트리에틸아민과 형성된 염을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물로서 바람직한 것은 식 중, R1이 수소 원자 또는 메틸기이고; W가 산소 원자이며; R2, R3, R4, R5및 R6이 서로 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자, 메틸기, 메톡시기, -OCF3기, -CF3기, -NO2기, 니트릴기 또는 상기 정의한 바와 같은 -W(CH2)n-CF3기이거나; 또는 R3및 R4가 함께 -O-CH2-O-기이고, R2, R5및 R6이 각각 수소 원자이며; R7및 R8이 각각 수소 원자이고; R9가 시클로프로필기인 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물로서 특히 바람직한 것은 식 중, R1이 수소 원자이고; W가 산소 원자이며; R2, R3, R4, R5및 R6이 서로 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 요오드 원자 또는 -NO2기이거나; 또는 R3및 R4가 함께 -O-CH2-O-기이고, R2, R5및 R6이 각각 수소 원자이며; R7및 R8이 각각 수소 원자이고; R9가 시클로프로필기인 화합물이다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은
N-[4-(4'-클로로페녹시)페닐]-2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-프로프-2-엔아미드;
2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-[4-(4'-니트로페녹시)페닐]-프로프-2-엔아미드;
2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-[4-(3',4'-메틸렌디옥시페녹시)페닐]-프로프-2-엔아미드;
2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-[4-(4'-플루오로페녹시)페닐]-프로프-2-엔아미드;
2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-[4-(4'-요오도페녹시)페닐]-프로프-2-엔아미드;
및 그의 염기 부가염이다.
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면, 본 발명의 또다른 측면을 구성하고 있는 하기의 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기에서 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 예를 들면, 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수소화나트륨과 반응시키고(적절하게는, 아미디졸과 같은 촉매의 존재 하에서), 이어서 이와 같이 얻어진 생성물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, W, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자이다.
일반식(Ⅳ)의 화합물과 수소화나트륨 간의 반응은 테트라히드로푸란과 같은 무수 유기 용매의 존재 하에서 수행되는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은, 예를 들면, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물 간의 반응은 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 무수 유기 용매 중에서 오염화인의 존재 하에 수행되는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅱ)의 화합물(이들 화합물이 공지되지 않은 경우)은 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
식 중, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다. 환원 반응은 촉매 존재 하의 수소에 의해서나 또는 철분말/염산에 의해 수행하는 것이 바람직하다. 이의 제조 방법에 대한 예들은 실시예 부분에 제공되어 있다.
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Y 및 Z가 상기 정의한 바와 같고, W가 S, O 또는 SO2인 일반식(Ⅵ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
식 중, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, Hal, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Y 및 Z가 상기 정의한 바와 같고 W가 SO 또는 SO2기인 일반식(Ⅵ)의 화합물은 W가 황 원자인 일반식(Ⅵ)의 대응 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 산성의 특성을 갖는다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염기 부가염은, 대략 화학양론적 비율로서, 무기 염기 또는 유기 아민을 일반식(Ⅰ)의 화합물과 반응시켜 제조하는 것이 유리할 수 있다. 염은 대응하는 산성 화합물의 중간 단리 없이 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 흥미로운 약리학적 특성을 갖고 있다. 특히 주목할점은 그들의 놀라운 항염증 및 면역 활성이다. 이들 화합물은 특정 항원에 의한 면역 세포의 활성화를 방해함으로써 자극제에 의해 유발된 염증성 반응 및 지연된 과감작 반응을 억제한다.
이들 특성에 대해서는 실험 부분에 추가로 예시되어 있다.
따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염기 부가염들은 의약으로서 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 정의한 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약리학상 허용되는 염기 부가염들의 의약으로서의 용도가 제공된다.
본 발명에 따른 화합물로서 의약으로 사용하기에 바람직한 것은 식 중, R1이 수소 원자 또는 메틸기이고; W가 산소 원자이며; R2, R3, R4, R5및 R6이 서로 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자, 메틸기, 메톡시기, -OCF3기, -CF3기, -NO2, 니트릴기 또는 상기 정의한 바와 같은 -W(CH2)n-CF3기이거나; 또는 R3및 R4가 함께 -O-CH2-O-기이고, R2, R5및 R6이 각각 수소 원자이며; R7및 R8이 각각 수소 원자이고; R9가 시클로프로필기인 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물로서 의약으로 사용하기에 특히 바람직한 것은 식 중, R1이 수소 원자이고; W가 산소 원자이며; R2, R3, R4, R5및 R6이 서로 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 요오드 원자 또는 -NO2기이거나; 또는 R3및 R4가 함께 -O-CH2-O-기이고, R2, R5및 R6이 각각 수소 원자이며; R7및 R8이 각각 수소 원자이고; R9가 시클로프로필기인 화합물이다.
의약으로 사용하기에 특히 바람직한 화합물은
N-[4-(4'-클로로페녹시)페닐]-2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-프로프-2-엔아미드;
2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-[4-(4'-니트로페녹시)페닐]-프로프-2-엔아미드;
2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-[4-(3',4'-메틸렌디옥시페녹시)페닐]-프로프-2-엔아미드;
2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-[4-(4'-플루오로페녹시)페닐]-프로프-2-엔아미드;
2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-[4-(4'-요오도페녹시)페닐]-프로프-2-엔아미드;
및 그의 염기 부가염이다.
이들 의약은, 예를 들면, 류마티스성 관절염 및 면역성 또는 비면역성 유래의 만성 염증성 질환, 자가면역성 질환, 이식으로부터 발생되는 질환 및 상태, 숙주에 대한 조직이식에서 비롯되는 질환 및 기타 면역학적 매개 질환의 치료에 사용된다.
투여량은 사용된 화합물, 치료받는 환자 및 치료되는 질병에 따라 변할 수 있으며, 예를 들면, 하루에 0.1 mg 내지 200 mg이 경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 활성 성분으로서 상기 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염기 부가염 중 적어도 1종을 제약 담체 및(또는) 부형제 1종 이상과 함께 함유하는 제약 조성물이 제공된다.
의약으로 사용하기 위해서, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염기 부가염은 경구용, 직장용 또는 비경구용 제약 조성물로 제제될 수 있다.
이들 제약 조성물은, 예를 들면, 고상물 또는 액상물일 수 있으며, 예를 들면, 플레인정제 또는 당의정제, 캡슐제(젤라틴 캡슐제를 포함), 입제, 좌제 및 액제, 예를 들면 주사용 액제와 같은 인체용 의약에서 통상적으로 사용되는 형태일 수 있고, 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 활성 성분(들)은 활석, 아라비아 검, 락토오스, 전분, 스테아르산마그네슘, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 비히클, 동물성 또는 식물성 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 각종 습윤제, 분산제 또는 유화제 및 방부제와 같은 제약 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제와 함께 배합될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 유효량의 상기 정의한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염기 부가염을 인간 또는 동물 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 인간 및 동물 환자에 있어서 류마티스성 관절염 및 면역성 또는 비면역성 유래의 만성 염증성 질환(또는 기타 면역학적 매개 질환)의 치료 방법이 제공된다.
하기 일반식(Ⅳ)의 화합물은 신규하며, 본 발명의 또 다른 특성을 구성하고 있다.
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 하기의 비제한적 실시예들에 의해 추가로 예시된다.
[실시예 1]
N-[4-(4'-클로로페녹시)페닐] 2-시아노 3-시클로프로필 3-히드록시 프로프-2-엔아미드
[단계 A] 4-(4'-클로로페녹시) 니트로벤젠
디메틸술폭시드(DMSO) 100 ml 중의 1-플루오로 4-니트로벤젠 10.58g(75.0 mmole) 및 DMSO 100 ml 중의 클로로페놀 9.64 g(75 mmole)의 용액을 제조하였다. 현탁액을 70℃로 가열하고, 이 온도에서 통상 4시간 정도 유지시켜 두었다. 이를 실온수 250 ml로 냉각시킨 후에, 에틸아세테이트 250 ml를 조심스럽게 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기물을 물(5 x 250 ml) 및 염수 100 ml로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켜 오렌지색 고상물 19.25 g을 얻었다. 이를 플래쉬 크로마토그래피(용리제 CH2Cl2)하면 황빛-오렌지색 고상물로서 18.34 g(98.0%)의 생성물을 얻을 수 있다.
[단계 B] 4-(4'-클로로페녹시)아닐린
에탄올 200 ml 중의 4-(4'-클로로페녹시) 니트로벤젠 16.0 g(64.1 mmole) 및 산화 백금 161 mg(75% Pt, 641 μmole, 1 mole%)의 현탁액을 배기가 중단될 때까지(약 4시간) 수소 분위기 하에서 격렬하게 교반시켰다. 현탁액을 celite를 통하여 여과시키고, 용액을 증발시켜 옅은 갈색 고상물로서 13.94 g(99.3%)의 생성물을 얻었다.
[단계 C] N-[4-(4'-클로로페녹시)페닐] 2-시아노 에탄아미드
무수 시아노아세트산 8.06 g(94.8 mmole, 1.5 당량)을 CH2Cl2150 ml 중의 오염화인 19.73 g(94.8 mmole, 1.5 당량)의 기계적으로 교반시킨 현탁액에 30분에 걸쳐 4 내지 5 분획으로 첨가하였다. 용액을 느린 질소 스트림 하에서 1시간 동안 환류시킨 후에, 디클로로메탄 150 ml 중의 4-(4'-클로로페녹시)아닐린 13.68 g(63.2 mmole)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 통상 1.5시간 정도 기계적으로 교반시킨 후에, 실온까지 냉각시켰다. 현탁액을 물 250 ml와 함께 1시간 동안 교반시켰다. 물을 제거한 후에, 현탁액을 NaHCO3포화 수용액 250ml와 함께 1시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 고상물을 용해시키고 층들을 분리시켰다. 유기물을 염수 100 ml로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 증발시켜 옅은 황갈색 분말의 생성물 17.49 g(96.5%)을 얻었다.
[단계 D] N-[4-(4'-클로로페녹시)페닐] 2-시아노 3-시클로-프로필 3-히드록시 프로프-2-엔아미드
테트라히드로푸란 80 ml 중의 N-[4-(4'-클로로페녹시) 페닐] 2-시아노 에탄아미드 7.0 g(24.4 mmole)의 용액을 thf 5 ml 중의 수소화 나트륨 2.20 g의 기계적 교반 현탁액(오일 중의 80% 분산액, 73.2 mmole, 3.0 당량)에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 회갈색 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, thf 10 ml 중의 시클로프로판 카르보닐 클로라이드 3.32 g(2.88 ml, 31.7 mmole)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 이를 20분간 더 교반시킨 후에, 갈색 용액을 2M HCl 150 ml 및 빙수 350 ml를 격렬하게 교반시킨 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 현탁액을 10분간 교반시킨 후에, 이를 여과시키고, 진공 건조시켰다. 생성물을 디에틸 에테르 150 ml 중에서 30분간 교반하여 불순물을 제거하였다. 생성물을 여과시키고, 40-60 석유 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜 회백색 분말로서 표제 화합물 5.51 g(63.6%)을 회수하였다.
융점 = 160.5℃-162.5℃
원소 분석 : C19H15ClN2O3= 354.80
이론치 : C% 64.32 H% 4.26 Cl% 9.99 N% 7.90 O% 13.53
실측치 : 63.95 4.31 10.26 7.91 13.57
RMN CDCl3:
1.11-1.24 (2H, m); 1.27-1.37 (2H, m); 2.09-2.19 (1H, m); 6.94 (2H, d+v, J=8.8); 7.00 (2H, d+v, J=8.8); 7.30 (2H, d+v, J=8.8); 7.44 (2H, d+v, J=8.8); 7.51 (1H, brs) 및 15.84 (1H, s).
IR :
3272 (m), 2217 (m), 1544 (s), 1501 (s), 1482 (s), 1324 (m), 1350 (m), 1286 (m), 1258 (m), 1234 (s), 1196 (m), 1086 (m), 900 (m), 878 (m), 823 (m).
하기의 화합물들을 실시예 1에서 설명한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다 :
[실시예 2]
2-시아노 3-시클로프로필 3-히드록시 (4-페녹시페닐) 프로펜-2-아미드
융점 = 142.0℃
원소 분석 : C19H16N2O3= 320.35
이론치 : C% 71.24 H% 5.03 N% 8.74 O% 14.98
실측치 : 71.11 5.13 8.73
[실시예 3]
2-시아노 3-시클로프로필 3-히드록시 N-[4-(4-니트로-페녹시) 페닐] 프로펜-2-아미드
융점 = 197.0°-198.0℃
원소 분석 : C19H15N3O5= 365.35
이론치 : C% 62.46 H% 4.14 N% 11.50 O% 21.90
실측치 : 62.32 4.23 11.44
RMN(DMSO) :
10.56 (1H, s); 8.30 (2H, d); 7.68(2H, d); 7.23 (2H, d); 7.16 (2H, d); 2.22 (1H, m); 1.17 (4H, m).
IR :
3380, 2220, 1590, 1550, 1505, 1425, 1350, 1260, 1235, 1195, 1170, 1115, 1015, 990.
[실시예 4]
2-시아노 3-시클로프로필 3-히드록시 N-[4-(3',4'-메틸렌디옥시페녹시) 페닐] 프로프-2-엔아미드
융점 = 150.5°- 151.5℃
원소 분석 : C20H16N2O5= 364.36
이론치 : C% 65.93 H% 4.43 N% 7.69 O% 21.96
실측치 : 65.74 4.46 7.67 22.13
RMN(CDCl3):
1.09-1.21 (2H, m); 1.25-1.36 (2H, m); 2.09-2.20 (1H, m); 5.98 (2H, s); 6.49 (1H, AB q, J=8.0-2.4); 6.57 (1H, d, J=2.4); 6.76 (1H, d, J=8.2); 6.96 (2H, d+v, J=9.0); 7.38 (2H, d+v, J=8.8); 7.47 (1H, Br s) 및 15.89 (1H, s).
IR :
3250 (s), 2209 (s), 1574 (s), 1539 (s), 1500 (s), 1481 (s), 1240 (m), 1214 (s), 1170 (m), 1031 (m), 926 (m).
[실시예 5]
2-시아노 3-시클로프로필 N-[4-(4'-플루오로페녹시) 페닐] 3-히드록시 프로프-2-엔아미드
융점 = 135.5°- 136.5℃
원소 분석 : C19H15FN2O3= 338.34
이론치 : C% 67.45 H% 4.47 F% 5.62 N% 8.28 O% 14.19
실측치 : 67.25 4.53 5.65 8.24 14.33
RMN(CDCl3):
1.10-1.21 (2H, m); 1.27-1.36 (2H, m); 2.07-2.20 (1H, m); 6.93-7.09 (6H, m); 7.41 (2H, d+v, J=8.8); 7.48 (1H, Br s) 및 15.85(1H, s).
IR :
3280 (m), 2220 (m), 1577 (s), 1541 (s), 1496 (s), 1422 (m), 1412 (m), 1352 (m), 1291 (m), 1257 (m), 1228 (m), 1211 (s), 1188 (m), 1160 (m), 992 (m), 899 (m), 879 (m), 849 (m), 824 (m), 814 (m), 764 (m).
[실시예 6]
2-시아노 3-시클로프로필 3-히드록시 N-[4-(4'-요오도-페녹시) 페닐] 프로프-2-엔아미드
단계 C에서 중간체가 고상물로서 수소화 나트륨/THF 용액에 첨가되며, 단계 D에서 생성물을 메탄올로 교반시켜 정제한 것을 제외하고는, 실시예 1(단계 C 및 D)에서와 같이 4-(4'-요오도페녹시)아닐린(방법 A에서 설명한 방법으로 합성)으로 부터 2-시아노 3-시클로프로필 3-히드록시 N-[4-(4'-요오도-페녹시) 페닐] 프로프-2-엔아미드를 제조하였다.
융점 = 162.0°- 164.0℃
원소 분석 : C19H15IN2O3= 446.25
이론치 : C% 51.14 H% 3.39 I% 28.44 N% 6.28 O% 10.76
실측치 : 51.00 3.43 28.42 6.30 10.85
RMN(CDCl3):
1.10-1.37 (4H, m); 2.11-2.21 (1H, m); 6.77 (2H, d+v, J=9.0); 7.01 (2H, d+v, J=8.8); 7.44 (2H, d+v, J=9.0); 7.51(1H, s); 7.62(2H, d+v, J=8.8); 15.83 (1H, s).
IR :
3265 (m), 2212 (m), 1576 (s), 1530 (s), 1500 (s), 1477 (s), 1421 (m), 1406 (m), 1351 (m), 1272 (m), 1251 (m), 1233 (s), 1195 (m), 1163 (m), 1005 (m), 900 (m), 874 (m), 815 (m).
[방법 A]
4-(4'-요오도페녹시) 아닐린의 제조
에탄올 25 ml/물 25 ml 중의 진한 염산 용액 6.04 ml(68.4 mmole)를 에탄올 150 ml/물 150 ml 중의 4-(4'-요오도페녹시)니트로벤젠 23.34 g(68.4 mmole) 및 철분말 11.46 g(205 mmole, 3.0당량)의 기계적으로 교반시킨 환류 현탁액에 50분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 약 200 ml의 부피로 증발시켰다. 혼합물을 10% 수산화 나트륨 용액을 사용하여 약 pH 11로 염기성화시킨 후에, 물 200 ml 및 에틸 아세테이트 250 ml를 첨가하였다. 수성 분획을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 혼입된 유기물을 물(2 x 125 ml) 및 염수 50 ml로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켜 갈색의 반 고상물 20.25 g을 얻었다. 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제 0-10% EtOAc/CH2Cl2)하여 옅은 갈색 결정의 생성물 13.40 g(62.9%)을 얻었다.
[실시예 7]
N-[[2-(4'-클로로페녹시) 페닐] 피리딘-5-일] 2-시아노 3-시클로프로필 3-히드록시 프로프-2-엔아미드
N-[[2-(4'-클로로페녹시) 페닐] 피리딘-5-일] 2-시아노 3-시클로프로필 3-히드록시 프로프-2-엔아미드를 실시예 6의 단계 C 및 D에 기술된 변형과 함께 실시예 1에 기술된 것과 동일한 조건을 사용하여 2-클로로 5-니트로피리딘 및 4-클로로페놀로부터 제조하였다.
융점 = 198.0°- 199.0℃
원소 분석 : C18H14ClN3O3= 355.78
이론치 : C% 60.77 H% 3.97 Cl% 9.96 N% 11.81 O% 13.49
실측치 : 60.42 4.00 9.97 11.80 13.81
RMN(CDCl3):
1.12-1.38 (4H, m); 2.07-2.22 (1H, m); 6.96(1H, d, J=8.8); 7.08 (2H, d+v, J=8.8); 7.52 (1H, Br s), 7.92 (1H, dd, J=8.8-2.8); 8.21(1H, d, J=2.8); 15.61 (1H, s).
IR :
3285 (m), 2218 (m), 1614 (m), 1572 (m), 1542 (s), 1487 (m), 1469 (s), 1343 (m), 1259 (s), 1228 (s), 1203 (m), 1083 (m), 991 (m), 983 (m).
[실시예 8]
2-시아노 3-시클로프로필 3-히드록시 N-[4-(4'-트리플루오로메틸페녹시) 페닐] 프로프-2-엔아미드
수율 71%
융점 = 150.5°- 152.0℃
원소 분석 : C20H15F3N2O3= 388.35
이론치 : C% 61.86 H% 3.89 F% 14.68 N% 7.21 O% 12.36
실측치 : 61.82 3.96 14.55 7.19 12.48
RMN(CDCl3):
1.11-1.38 (4H, m); 2.09-2.24 (1H, m); 7.05(2H, d, J=9); 7.06 (2H, d+v, J=9); 7.49 (2H, d+v, J=9); 7.53 (1H, s); 7.59 (2H, d, J=9); 15.7 (1H, s).
IR :
3280 (m), 2218 (s), 1609 (s), 1577 (s), 1551 (s), 1502 (s), 1421 (m), 1335 (s), 1313 (s), 1293 (m), 1258 (s), 1232 (s), 1198 (m), 1170 (m), 1114 (m), 1103 (s), 1068 (s), 1012 (m), 897 (m), 878 (m), 850 (m), 835 (s).
[실시예 9]
2-시아노 3-시클로프로필 N-[4-(3',4'-디메톡시페녹시)페닐] 3-히드록시 프로프-2-엔아미드
수율 79%
융점 = 154.0°- 156.0℃
원소 분석 : C21H20N2O5= 380.40
이론치 : C% 66.31 H% 5.30 N% 7.36 O% 21.03
실측치 : 66.09 5.50 7.16 21.25
RMN(CDCl3):
1.15 (2H, m); 1.31 (2H, m); 2.15 (1H, m); 3.84 (3H, s); 3.89 (3H, s); 6.56 (1H, dd, J=2.8-8.6); 6.64 (1H, d, J=2.4); 6.83 (1H, d, J=8.6); 6.96 (2H, d, J=8.8); 7.39 (2H, d, J=9.0); 7.54 (1H, s); 15.39 (1H, s).
IR :
3380 (m), 2212 (m), 1540 (s), 1500 (s), 1220 (s).
[실시예 10]
2-시아노 3-시클로프로필 N-[4-(4'-클로로 3'-메틸페녹시) 페닐] 3-히드록시 프로프-2-엔아미드
수율 75%
융점 = 154.0°- 156.0℃
원소 분석 : C20H17ClN2O3= 368.82
이론치 : C% 65.13 H% 4.65 Cl% 9.61 N% 7.60 O% 13.01
실측치 : 65.18 4.79 9.65 7.42 12.96
RMN(CDCl3):
1.10-1.36 (4H, m); 2.09-2.34 (1H, m); 2.34 (3H, s); 6.78 (1H, dd, J=8.6-2.8); 6.88 (1H, d, J=2.8); 6.99 (2H, d, J=8.8); 7.28 (1H, d, J=8.6); 7.42 (2H, d, J=8.8); 7.51(1H, s); 15.6 (1H, s).
IR :
3264 (m), 2200 (m), 1600 (m), 1570 (m), 1563 (m), 1535 (s), 1500 (s), 1468 (s), 1408 (m), 1340 (m), 1292 (m), 1265 (m), 1220 (m), 1198 (m), 885 (m), 843 (m), 798 (m).
[실시예 11]
2-시아노 3-시클로프로필 N-[4-(4'-클로로 2'-메틸페녹시) 페닐] 3-히드록시 프로프-2-엔아미드
수율 60%
융점 = 128.0°- 129.0℃
RMN(CDCl3):
1.10-1.36 (4H, m); 2.08-2.16 (1H, m); 2.21 (3H, s); 6.83 (1H, d, J=8.8); 6.89 (2H, d, J=9); 7.13 (1H, dd, J=8.6-2.8); 7.24 (1H, d, J=2.4); 7.39 (2H, d, J=8.8); 7.48 (1H, s); 15.87 (1H, s).
IR :
3270 (m), 2180 (m), 1595 (m), 1570 (s), 1535 (s), 1490 (s), 1465 (s), 1400 (m), 1335 (m), 1215 (s), 1190 (s), 1165 (s), 880 (m), 855 (m), 815 (m), 800 (m).
[실시예 12]
2-시아노 3-시클로프로필 N-[4-(4'-클로로페녹시)3-메틸페닐]3-히드록시 프로프-2-엔아미드
수율 66%
융점 = 124.0°- 125.0℃
원소 분석 : C20H17ClN2O3= 368.82
이론치 : C% 65.13 H% 4.65 Cl% 9.61 N% 7.60 O% 13.01
실측치 : 64.99 4.75 9.63 7.58 13.05
RMN(CDCl3):
1.13-1.34 (4H, m); 2.1-2.22 (1H, m); 2.22 (3H, s); 6.83 (2H, d, J=9.2); 6.89 (1H, d, J=8.8); 7.23-7.30 (3H, m); 7.36 (1H, d, J=2.6); 7.47 (1H, s); 15.84 (1H, s).
IR :
3270 (m), 2180 (m), 1600 (m), 1520 (s), 1470 (s), 1400 (s), 1330 (m), 1240 (m), 1200 (s), 1180 (m), 1070 (m), 995 (m), 880 (m), 830 (m), 790 (m).
[실시예 13]
2-시아노 3-시클로프로필 N-[4-(4'-클로로페녹시) 2-메틸페닐] 3-히드록시 프로프-2-엔아미드
수율 66%
융점 = 144.0°- 145.0℃
원소 분석 : C20H17ClN2O3= 368.82
이론치 : C% 65.13 H% 4.65 Cl% 9.61 N% 7.60 O% 13.01
실측치 : 65.07 4.71 9.67 7.48 13.07
RMN(CDCl3):
1.13-1.34 (4H, m); 2.1-2.22 (1H, m); 2.27 (3H, s); 6.84-6.97 (4H, m); 7.28-7.54 (4H, m); 15.86 (1H, s).
IR :
3260 (m), 2215 (m), 1580 (s), 1540 (s), 1480 (s), 1415 (s), 1350 (m), 1290 (s), 1255 (m), 1225 (s), 1200 (s), 1165 (m), 1080 (m), 1000 (m), 950 (m), 900 (m), 875 (m), 825 (s), 810 (s), 655 (m).
[실시예 14]
2-시아노 3-시클로프로필 N-[4-(4'-브로모페녹시) 페닐] 3-히드록시 프로프-2-엔아미드
수율 74%
융점 = 154.0°- 155.0℃
원소 분석 : C19H15BrN2O3= 399.25
이론치 : C% 57.16 H% 3.79 Br% 20.01 N% 7.02 O% 12.02
실측치 : 57.20 3.90 19.74 6.95 12.21
RMN(CDCl3):
1.13-1.36 (4H, m); 2.09-2.21 (1H, m); 6.90 (2H, d, J=10.4); 7.01 (2H, d, J=10); 7.4-7.48 (4H, m); 7.56 (1H, s); 15.85 (1H, s).
IR :
3260 (m), 2250 (m), 1600 (m), 1570 (s), 1540 (s), 1500 (s), 1480 (s), 1420 (m), 1350 (m), 1270 (m), 1255 (s), 1230 (s), 1190 (m), 1160 (m), 1000 (m), 875 (m), 820 (s).
[실시예 15]
2-시아노 3-시클로프로필 N-[4-(4'-시아노페녹시) 페닐] 3-히드록시 프로프-2-엔아미드
수율 87%
융점 = 180.0°- 182.0℃
원소 분석 : C20H15N3O3= 345.36
이론치 : C% 69.56 H% 4.38 N% 12.17 O% 13.90
실측치 : 69.83 4.56 11.99 13.62
RMN(CDCl3):
1.12-1.38 (4H, m); 2.1-2.22 (1H, m); 7.02 (2H, d, J=9); 7.08 (2H, d, J=8.8); 7.49-7.65 (5H, m); 15.76 (1H, s).
IR :
3260 (m), 2210 (m), 1595 (s), 1570 (m), 1540 (s), 1495 (s), 1415 (m), 1350 (m), 1285 (m), 1255 (s), 1230 (s), 1190 (m), 1165 (m), 875 (m), 830 (m).
[실시예 16]
2-시아노 3-시클로프로필 3-히드록시 N-[4-(4'-트리플루오로메톡시페녹시) 페닐] 프로프-2-엔아미드
수율 65%
융점 = 126.0°- 127.0℃
원소 분석 : C20H15F3N2O4= 404.35
이론치 : C% 59.41 H% 3.74 F% 14.10 N% 6.93 O% 15.83
실측치 : 59.31 3.79 14.14 6.89 15.87
RMN(CDCl3):
1.15-1.33 (4H, m); 2.11-2.19 (1H, m); 6.99 (2H, d, J=3.94); 7.03 (2H, d, J=3.78); 7.19 (2H, d); 7.45 (2H, d, J=8.94); 7.54 (1H, s); 15.86 (1H, s).
IR :
3320 (m), 2190 (m), 1595 (m), 1575 (m), 1535 (s), 1480 (s), 1400 (m), 1340 (m), 1250 (s), 1235 (s), 1220 (s), 1205 (m), 1180 (s), 1150 (s), 880 (m), 825 (m).
[실시예 17]
2-시아노 3-시클로프로필 N-[4-(4'-t-부틸페녹시) 페닐] 3-히드록시 프로프-2-엔아미드
수율 39%
융점 = 125.0°- 126.0℃
원소 분석 : C23H24N2O3= 376.46
이론치 : C% 73.38 H% 6.43 N% 7.44 O% 12.75
실측치 : 73.13 6.64 7.14 13.09
RMN(CDCl3):
1.10-1.46 (13H, m); 2.11-2.19 (1H, s); 6.94 (2H, d, J=8.60); 7.00 (2H, d, J=9.0); 7.36 (2H, d, J=9.0); 7.40 (2H, d, J=9.0); 7.52 (1H, s); 15.92 (1H, s).
IR :
3340 (m), 3280 (m), 2960 (m), 2860 (m), 2200 (s), 1580 (s), 1545 (s), 1495 (s), 1410 (s), 1350 (s), 1310 (m), 1285 (m), 1245 (s), 1220 (s), 1170 (m), 1105 (m), 1055 (m), 1005 (m), 890 (m), 825 (m).
[실시예 18]
2-시아노 3-시클로프로필 3-히드록시 N-[4-(4'-메틸-페녹시) 페닐] 프로프-2-엔아미드
수율 65%
융점 = 146.0°- 147.0℃
원소 분석 : C20H18N2O3= 334.38
이론치 : C% 71.84 H% 5.43 N% 8.38 O% 14.35
실측치 : 71.93 5.54 8.30 14.23
RMN(CDCl3):
1.09-1.35 (4H, m); 2.08-2.21 (1H, m); 2.34 (3H, s); 6.91 (2H, d, J=8.6); 6.97 (2H, d, J=9.0); 7.15 (2H, d, J=8.4); 7.39 (2H, d, J=8.8); 7.51 (1H, s); 15.92 (1H, s).
IR :
3260 (m), 2210 (m), 1595 (s), 1580 (s), 1530 (s), 1495 (s), 1420 (s), 1345 (s), 1305 (m), 1250 (s), 1225 (s), 1165 (m), 985 (m), 895 (m), 875 (m), 820 (m), 685 (m).
[실시예 19]
2-시아노 3-시클로프로필 3-히드록시 N-[4-(4'-메톡시-페녹시) 페닐 프로프-2-엔아미드
수율 57%
융점 = 139.0°- 140.0℃
RMN(CDCl3):
1.10-1.36 (4H, m); 2.11-2.19 (1H, m); 6.87-7.01 (6H, m); 7.38 (2H, d, J=9.0); 7.53 (1H, s); 15.94 (1H, s).
IR :
3280 (s), 2200 (s), 1610 (m), 1590 (m), 1560 (s), 1520 (s), 1490 (s), 1460 (m), 1435 (m), 1410 (m), 1340 (m), 1240 (s), 1210 (s), 1170 (m), 1020 (m), 885 (m), 830 (m), 815 (m).
[실시예 20]
2-시아노 3-시클로부틸 N-[4-(4'-플루오로페녹시) 페닐] 3-히드록시 프로프-2-엔아미드
수율 81%
융점 = 143.0°- 144.0℃
원소 분석 : C20H17FN2O3= 352.37
이론치 : C% 68.17 H% 4.86 F% 5.39 N% 7.95 O% 13.62
실측치 : 68.05 4.97 5.40 7.90 13.68
RMN(CDCl3):
1.91-2.49 (6H, m); 3.65 (1H, q, J=8.4); 6.93-7.11 (6H, m); 7.41 (2H, d, J=9.0); 7.53 (1H, s); 15.82 (1H, s).
IR :
3270 (s), 2980 (m), 2940 (m), 2220 (m), 1610 (s), 1575 (s), 1545 (s), 1490 (s), 1440 (m), 1415 (m), 1385 (m), 1325 (m), 1240 (m), 1205 (s), 820 (s).
[실시예 21]
2-시아노 3-시클로펜틸 N-[4-(4'-플루오로페녹시) 페닐] 3-히드록시 프로프-2-엔아미드
수율 44%
융점 = 119.0°- 120.0℃
원소 분석 : C21H19FN2O3= 366.40
이론치 : C% 68.84 H% 5.23 F% 5.19 N% 7.65 O% 13.10
실측치 : 68.86 5.36 5.17 7.66 12.95
RMN(CDCl3):
1.59-2.05 (8H, m); 3.17-3.24 (1H, m); 6.93-7.13 (6H, m); 7.41 (2H, d, J=9.0); 7.56 (1H, s); 15.76 (1H, s).
IR :
3280 (s), 2950 (m), 2870 (m), 2205 (s), 1590 (s), 1535 (s), 1495 (s), 1420 (m), 1390 (m), 1350 (m), 1300 (m), 1250 (s), 1215 (s), 1190 (s), 1165 (m), 1095 (m), 995 (m), 850 (m), 825(s), 805 (m).
[실시예 22]
2-시아노 3-시클로프로필 N-[4'(클로로페닐티오) 페닐] 3-히드록시 프로프-2-엔아미드
수율 81%
융점 = 147.5°- 148.0℃
원소 분석 : C19H15ClN2O2S = 370.86
이론치 : C% 61.54 H% 4.08 Cl% 9.56 N% 7.55 S% 8.65
실측치 : 61.51 4.23 9.57 7.48 8.57
RMN(CDCl3):
1.10-1.22 (2H, m); 1.24-1.36 (2H, m); 2.09-2.19 (1H, m); 7.17-7.27 (4H, m); 7.35 (2H, d, J=8.76); 7.46 (2H, d, J=8.72); 7.54 (1H, s); 15.73 (1H, s).
IR :
3466 (m), 3394 (m), 3058 (m), 2220 (m), 1900 (m), 1668 (m), 1622 (m), 1578 (s), 1530 (s), 1489 (m), 1469 (m), 1453 (m), 1402 (m), 1375 (m), 1345 (m), 1330 (m), 1310 (m), 1260 (m), 1229 (m), 1116 (m), 1100 (m), 1084 (m), 1006 (m), 983 (m).
[실시예 23]
2-시아노 3-시클로프로필 N-[4'(클로로페닐술포닐) 페닐] 3-히드록시 프로프-2-엔아미드
수율 85%
융점 = 210.0°- 212.0℃
원소 분석 : C19H15ClN2O4S = 402.86
이론치 : C% 56.65 H% 3.75 Cl% 8.80 N% 6.95 S% 7.96
실측치 : 56.52 3.85 8.75 6.96 7.86
RMN(CDCl3):
1.14-1.27 (2H, m); 1.31-1.39 (2H, m); 2.08-2.21 (1H, m); 7.48 (2H, d, J=8.8); 7.67 (2H, d, J=8.8); 7.75 (1H, s); 7.87 (2H, d, J=8.6); 7.92 (2H, d, J=8.6); 15.42 (1H, s).
IR :
3286 (m), 2216 (m), 1575 (s), 1569 (s), 1533 (s), 1496 (m), 1404 (m), 1350 (m), 1317 (m), 1310 (m), 1262 (m), 1150 (s), 1104 (m), 1087 (m), 993 (m), 837 (m), 757 (s), 707 (m), 653 (m).
[실시예 24]
하기의 처방에 따라 정제를 조제하였다 :
실시예 4의 화합물 ············· 20 mg
부형제 ············· 한 정제 당 150 mg 이하
(부형제의 세목 : 락토오스, 전분, 활석, 스테아르산마그네슘)
[실시예 25]
하기의 처방에 따라 정제를 조제하였다 :
실시예 1의 화합물 ············· 20 mg
부형제 ············· 한 정제 당 150 mg 이하
(부형제의 세목 : 락토오스, 전분, 활석, 스테아르산마그네슘)
[생화학 시험 방법]
[시험 1]
[카라기난(carrageenan) 래트의 발 수종(PO-R)]
일군의 래트(n = 6-12, 수컷 CFHB, 체중 160-180 mg)에게 시험 화합물 50 mg/kg 또는 대조용 비히클을 경구 투여한지 1시간 후에, 염수 0.2 ml에 용해된 카라기난 1 mg을 우측 뒷 발바닥에 주사하였다. 반대쪽 뒷 발에는 대조용 염수를 주사하였다. 3시간 후에 발 수종 반응을 평가하였다.
[시험 2]
[지연형 과감작 마우스의 발 수종(DTH-M)]
일군의 생쥐(n = 8-10, 수컷 CD-1, 체중 25-30 g)을 염수/프로인트 완전 보조액(Freund's complete adjuvant)(FCA)의 유화액 0.2 ml 중의 메틸화된 소 혈청 알부민(MBSA) 1 mg을 피하 주사하여 감작시켰다. 음성 대조군에는 염수/FCA 유화액을 주사하였다. 감작시킨 후 제7일에 염수 0.05 ml 중의 MBSA 0.1 mg으로 쥐의 우측 뒷 발바닥에 주사한 후 24시간 만에 DTH 발 수종 반응을 평가하였다. 반대쪽 뒷 발에는 대조용 염수를 주사하였다. 시험 화합물 또는 대조용 비히클을 제4일 및 제6일에 1번씩 및 제7일에 MBSA를 주사하기 1시간 전 및 6시간 후에 2번 경구 투여하였다.
[시험 3]
[지연형 과감작 래트의 발 수종(DTH-R)]
일군의 쥐(n = 8-12, 수컷 CFHB, 체중 160-180 mg)를 FCA 0.1 ml 부피로 꼬리부 피하 주사하여 감작시켰다. 음성 대조용 군에는 프로인트 불완전 보조액을 주사하였다. 감작시킨 후 제7일째에 염수 0.2 ml 중의 결핵균(Mycobacterium tuberculosis) 추출 항원 0.4 mg으로 우측 뒷 발바닥에 주사한 후 24시간만에 DTH 발 수종 반응을 평가하였다. 반대쪽 뒷 발에는 대조용 염수를 주사하였다.
시험 화합물은 제4, 5 및 6일에 한번씩 및 제7일에 항원을 주사하기 1시간 전 및 6시간 후에 2번 경구 투여하였다.
이들 시험의 결과는 하기 표에 기재되어 있다. 투여량은 mg/kg 단위로서 경구 투여된다.

Claims (13)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염기 부가염.
    식 중,
    R1은 수소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고;
    W는 산소 또는 황 원자, 또는 SO 또는 SO2기이고;
    Y 및 Z는 각각 -CH-기이거나, 또는 Y 및 Z 중 한 기는 -CH-기이고 나머지 한 기는 N 원자이고;
    R2, R3, R4, R5및 R6은 서로 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 메톡시기, 메틸티오기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, -WCF3기(여기서, W는 상기 정의한 바와 같음), -CF3기, NO2기, 니트릴기, 또는 -W(CH2)n-CF3, -W(CF2)n-CF3및 -(CF2)n-CF3기(여기서, W는 상기 정의한 바와 같고, n은 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 기 또는 -(CH2)n-CX3기(여기서, n은 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자임)이거나; 또는
    R3및 R4는 함께 -O-CH2-O-기이고, R2, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같고;
    R7및 R8은 서로 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고;
    R9는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 메틸기이고; W가 산소 원자이며; R2, R3, R4, R5및 R6이 서로 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자, 메틸기, 메톡시기, -OCF3기, -CF3기, -NO2기, 니트릴기 또는 상기 정의한 바와 같은 -W(CH2)n-CF3기이거나; 또는 R3및 R4가 함께 -O-CH2-O-기이고, R2, R5및 R6이 각각 수소 원자이며; R7및 R8이 각각 수소 원자이고; R9가 시클로프로필기인 화합물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, R1이 수소 원자이고; W가 산소 원자이며; R2, R3, R4, R5및 R6이 서로 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 요오드 원자 또는 -NO2기이거나; 또는 R3및 R4가 함께 -O-CH2-O-기이고, R2, R5및 R6이 각각 수소 원자이며; R7및 R8이 각각 수소 원자이고; R9가 시클로프로필기인 화합물.
  4. 제1항 또는 2항에 있어서,
    N-[4-(4'-클로로페녹시)페닐]-2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-프로프-2-엔아미드;
    2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-[4-(4'-니트로페녹시)페닐]-프로프-2-엔아미드;
    2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-[4-(3',4'-메틸렌디옥시페녹시)페닐]-프로프-2-엔아미드;
    2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-[4-(4'-플루오로페녹시)페닐]-프로프-2-엔아미드;
    2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-[4-(4'-요오도페녹시)페닐]-프로프-2-엔아미드;
    및 그의 염기 부가염으로부터 선택된 화합물.
  5. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수소화나트륨과 반응시키고, 이어서 이와 같이 얻어진 생성물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는, 제1항에 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염기 부가염의 제조 방법.
    식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, W, Y 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자이다.
  6. 제5항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 화합물과 수소화나트륨 간의 반응이 무수 테트라히드로푸란의 존재 하에서 수행되는 방법.
  7. 제5항 또는 6항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 화합물이 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 방법.
    식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, Y 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같다.
  8. 제7항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물 간의 반응이 바람직하게는 무수 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄 중에서 오염화인의 존재 하에 수행되는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물이 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 환원시킴으로써 제조되는 방법.
    식 중, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, Y 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같다.
  10. 제9항에 있어서, 환원 반응이 촉매 존재 하의 수소에 의해서나 또는 철분말/염산에 의해 수행되는 방법.
  11. 제9항에 있어서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Y 및 Z가 제1항에 정의된 바와 같고 W가 SO기인 일반식(Ⅵ)의 화합물이 W가 황 원자인 일반식(Ⅵ)의 대응 화합물을 산화시키거나 또는 W가 SO2기인 일반식(Ⅵ)의 대응 화합물을 환원시킴으로써 제조되는 방법.
  12. 제9항에 있어서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Y 및 Z가 제1항에 정의된 바와 같고 W가 S, O 또는 SO2인 일반식(Ⅵ)의 화합물이 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 방법.
    식 중, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, Y 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자이다.
  13. 활성 성분으로서 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에서 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염기 부가염 중 적어도 1종을 제약 담체 및(또는) 부형제 1종 이상과 함께 함유하는, 류마티스성 관절염 및 면역성 또는 비면역성 유래의 만성 염증성 질환, 자가면역성 질환, 이식으로부터 발생되는 질환 및 상태, 숙주에 대한 조직이식에서 비롯되는 질환 및 기타 면역학적 매개 질환의 치료용 제약 조성물.
KR1019920016807A 1991-09-17 1992-09-16 3-시클로알킬-프로프-2-엔아미드 유도체 KR100259686B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919119874A GB9119874D0 (en) 1991-09-17 1991-09-17 3-cylopropyl-prop-2-enamide derivatives
GB92-13972.4 1992-07-01
GB91-19874.7 1992-07-01
GB929213972A GB9213972D0 (en) 1991-09-17 1992-07-01 3-cycloalkyl-prop-2-enamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR930005967A KR930005967A (ko) 1993-04-20
KR100259686B1 true KR100259686B1 (ko) 2000-06-15

Family

ID=10701567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019920016807A KR100259686B1 (ko) 1991-09-17 1992-09-16 3-시클로알킬-프로프-2-엔아미드 유도체

Country Status (5)

Country Link
KR (1) KR100259686B1 (ko)
GB (2) GB9119874D0 (ko)
RU (1) RU2072987C1 (ko)
TW (1) TW213443B (ko)
ZA (1) ZA927110B (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0036387A2 (de) * 1980-03-13 1981-09-23 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Hydrazono-isoindolinen
US5034410A (en) * 1989-10-11 1991-07-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0036387A2 (de) * 1980-03-13 1981-09-23 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Hydrazono-isoindolinen
US5034410A (en) * 1989-10-11 1991-07-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
TW213443B (ko) 1993-09-21
GB9213972D0 (en) 1992-08-12
KR930005967A (ko) 1993-04-20
RU2072987C1 (ru) 1997-02-10
ZA927110B (en) 1993-09-17
GB9119874D0 (en) 1991-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2644789A1 (fr) Nouveaux steroides 19-nor, 3-ceto comportant une chaine en 17 aminosubstituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
NO175898B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-sykloalkylpropanamider og nye mellomprodukter for anvendelse ved fremgangsmåten
PL125321B1 (en) Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines
CA2099565C (en) N-hydroxyurea derivatives as antiallergy and antiinflammatory agents
JP3723589B2 (ja) イソオキサゾール誘導体
JP3642797B2 (ja) フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物
JP3145803B2 (ja) ３−シクロアルキル−２−プロペンアミド誘導体
EP0203435A2 (en) Novel pyridine derivatives and process for preparing the same
KR100295717B1 (ko) 2-시아노-3-히드록시-프로펜아미드,그의제조방법,그를함유한제약조성물및의약으로서의그의용도
KR100878739B1 (ko) 발기부전 치료를 위한 신규한 화합물
KR100259686B1 (ko) 3-시클로알킬-프로프-2-엔아미드 유도체
JPH07188145A (ja) 芳香族アミド
JP3705614B2 (ja) 化合物
JPS625423B2 (ko)
KR830002351B1 (ko) 4-카르베톡시-카보닐아미노-피리미딘류의 제조방법
JPH0670036B2 (ja) ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体
JPH0788379B2 (ja) ２位置にα―ヒドロキシル鎖が置換した４―ヒドロキシ―３―キノリンカルボン酸より誘導される新エステル及びその製造法
KR820000097B1 (ko) 피리도[2,1-b] 퀴나졸린 유도체의 제조방법
KR100211480B1 (ko) 3-시클로알킬-프로판아미드, 그의 호변이성체 및 그의 염, 그의 제조 방법, 약제로서의 그의 용도 및 그를 함유한 조성물
KR860000650B1 (ko) 퀴놀론 화합물의 제조방법
FI59095C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt 2-(dicyklopropylmetylamino)-tiazolin och salter haerav
US5475000A (en) 3-(substituted tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidines, salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JPH0379357B2 (ko)
JPS63198680A (ja) ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体
JPS5920674B2 (ja) ピリド （２，３−ｄ） ピリミジンユウドウタイノセイゾウホウ

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120305

Year of fee payment: 13

EXPY Expiration of term