JPS5920674B2 - ピリド （２，３−ｄ） ピリミジンユウドウタイノセイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ）Ｏ □Ｒ’ （１、 （式中、Ｘは酸素原子又は抱負原子を、Ｒ１はフェニル
基、置換フェニル基又はピリジル基を、Ｒ２はアルキル
基又は不飽和アルキル基を意味する）で表かされるピリ
ド〔２、３−ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法に関するも
のである。

更に詳しくは一般式 （■） Ｏ−Ｒ１（ｌ） （式中、Ａはハロゲン原子、低級アルコキシ基、アリー
ルオキシ基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、低
級アルキルスルホニル基又はアリルスルホニル基を、Ｒ
１ は前記と同じ意味を有する）で表わされる化合物に
一般式（■）Ｒ２ＮＣＸ（■） （式中、Ｘ及びＲ２は前記と同じ意味を有する）で表わ
される化合物を反応させ、前記一般式田で表わされる化
合物を製造する方法に関するものである。

前記一般式（１），（）及び（］におけるＲ１及びＲ２
に就いて更に詳しく説明すると、Ｒ１の置換フエニル基
は塩素、臭素、弗素、沃素等のハロゲン原子、メチル，
エチル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ等の低
級アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ト
リフルオロメチルチオ基、低級アルコキシカルボニルメ
チル基及びメシル基が任意の位置に１〜２個置換したフ
エニル基を、ピリジル基は２−ピリジル，３−ピリジル
，４−ピリジルを表わす。

又、Ｒ２のアルキル基はメチル，エチル，ｎ−プロピル
，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル等の低級アル
キル基及び低級アルコキシ基，低級シクロアルキル基、
ハロゲン原子、低級アルコキシカルボニルメチル基，ア
リール基等が置換した低級アルキル基を表わす。本発明
者等は医薬品の開発を目的として、長年にわたリピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体の合成研究を歌ねて来
た結果、顕著な鎮痛作用、抗炎症作用及び中枢神経抑制
作用等の薬理作用を有する多数の化合物を合成し、特許
を受けるべく既に出願中である。

その後、更にすぐれた合成法を見出すべく種々研究を進
めた所、下記の反応式で示す様に初期に予期した化合物
（［Ｖ）は得られず、Ｒ１とＲ２が転位した成績体（）
を収量よく得を新合成法を見出し本発明を完成したので
ある。本発明は従来法にくらべ収率もよく又、反応工程
が短く企業的に有利である等の長所を有し、産業上非常
に有用な製法である。

前記の反応はテトラヒドロフラン，ジグリム，ベンゼン
，トルエン，ジオキサン，ジメチルホルムアミド等の有
機溶媒中、水素化ナトリウム，水素化カリウム等の金属
化合物の存在下で行なわれる。

反応は室温でも進行するが、加温すると速やかに進行し
短時間で反応は完結する。反応生成物は減圧下に溶媒を
留去し、残渣をメタノール，酢酸エチル，エーテル等の
有機溶謀で再結晶するか又はカラムクロマト法によつて
分離精製することによつて純品を得ることが出来る。

以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明する。
実施例 １ ２−クロロ−Ｎ−フエニルニコチン酸アミド２９をジメ
チルホルムアミド２０ｄに溶解後、約５５％水素化ナト
リウム０．４５９を加え室温で３０分間撹拌後、水冷下
でジメチルホルムアミド５ｄにエチルイソシアネート１
．８４９を溶解したものを滴下した。

その後、５０℃で４時間攪拌した。反応後、減圧下に溶
媒を留去し残渣に氷水を加え粗結晶を得た。これをメタ
ノールより再結晶して無色針状晶の１−フエニル一３−
エチル−２，４−ジオギソ一１，２，３，４−テトラヒ
ドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン１．９６９を得た
。この物質の融点及び元素分析値は次の通りであつた。
実施例 ２ ２−クロロ−Ｎ−（ｍ−ニトロフエニル）ニコチン酸ア
ミド５９をジメチルホルムアミド４５７ｆ１！，に溶解
後、約５５（ｆｌ）水素化ナトリウム０．９５９を加え
室温で３０分間撹拌後、氷冷下でジメチルホルムアミド
１０ｄにエチルイソシアネート３．８ｇを溶解し現もの
を滴下後、室温で１時間撹拌した。

加え粗結晶を得た。これをクロロホルムとエーテルの混
合溶媒より再結晶して、無色針状晶の１−（ｍ−ニトロ
フエニル）−３−エチル−２，４−ジオキソ一１，２，
３，４−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン
４．４９を得た。この物質の融点及び元素分析値は次の
通りであつた。

実施例 ３ ２−メトキシ−Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフエニル
）ニコチン酸アミド１．８ｆ！をジメチルホルムアミド
２０ｗＬ１に溶解後、約５０％の水素化ナトリウム０．
２７９を加え室温で２０分間撹拌した。

次にメチルイソシアネート０．８７９とジメチルホルム
アミド５ｄの溶液を室温で徐々に加え１時間撹拌後、５
０〜６０℃で２時間反応させた。反応終了後、減圧下に
溶媒を留去し残渣をエーテルで抽出、脱水後、アルミナ
を充填したカラムに吸着させエーテルで展開し、溶出部
の溶媒を留去し残渣をエーテルと石油エーテルの混合溶
媒より再結晶して、無色針状晶の１−（ｍ−トリフルオ
ロメチルフエニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ一
１，２．３，４−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン１．１９を得た。この物質の融点及び元素分析
値は次の通りであつた。

実施例 ４ ２−エチルスルホニル−Ｎ−（ｍ−プロモフエニル）ニ
コチン酸アミド１．０９をジメチルホルムアミド３０ｍ
１に溶解後、約５０％水素化ナトリウム０．１４９を加
え室温で１５分間撹拌した。

次にジメチルホルムアミド５７！Ｌｅとメチルイソシア
ネート０．４６９を徐々に加え室温で１時間撹拌後、約
６０℃で３時間反応させた。反応終了後、減圧下に溶媒
を留去し残渣に水を加え析出した結晶を淵取しメカノー
ルより再結晶して、無色プリズム晶の１−（ｍ−プロモ
フエニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ一１，２，
３，４−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン
０．７６９を得た。この物質の融点及び元素分析値は次
の通りであつた。実施例 ５ ２−フエニルチオ一Ｎ−（ｍ−クロロフエニル）ニコチ
ン酸アミド１．５９とジメチルホルムアミド３０ｍ１の
溶液に約５０％の水素化ナトリムウ０．２８９を加え１
５分間撹拌した。

これに１０ｍ１のジメチルホルムアミドとエチルイソシ
アネート１．１９を徐々に加え室温で１時間撹拌後、約
５０〜６０℃で２時間反応させた。反応終了後、減圧下
に溶媒を留去し残渣を酢酸エチルで抽出、脱水後、アル
ミナを充填したカラムに吸着させ酢酸エチルで展開し溶
出液を濃縮放置して、無色プリズム晶の１−（ｍ−クロ
ロフエニル）−３−エチル−２，４−ジオキソ一１，２
．３，４−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン０．８９を得た。この物質の融点及び元素分析値は次
の通りであつた。実施例 ６ ２−クロロ−Ｎ−（Ｐ−ニトロフエニル）ニコチン酸ア
ミド５９をジメチルホルムアミド２０ｍ１に溶解後、約
５５％水素化ナトリウム１．０９を加え室温で３０分間
撹拌した。

その後、氷冷下にジメチルホルムアミド１０ｍ１とエチ
ルチオイソシアネート４．７９の溶液を徐々に滴下し、
室温で３時間反応させた。反応終了後、減圧下に溶媒を
留去し残渣に氷水を加え析出した結晶を淵取し、クロロ
ホルムに溶解しシリカゲルを充填したカラムに吸着させ
クロロホルムで展開し、第一溶出部の溶媒を留去しクロ
ロホルムと石油エーテルの混合溶媒より再結晶して、無
色プリズム晶のｌ−（Ｐ一ニトロフエニル）−３−エチ
ル−２−チオ−４−オキソ一１，２，３，４−テトラヒ
ドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン４．１９を得た。
この物質の融点及び元素分析値は次の通りであつた。

実施例 ７ ２−エチルスルホニル−Ｎ−（ｍ−クロロフエニル）ニ
コチン酸アミド３．２ｇをジメチルホルムアミド３０ｍ
１に溶解後、約５０％の水素化ナトリウム０．５９を加
え室温で１５分間撹拌した。

次にジメチルホルムアミド１０ｄとエチルチオイソシア
ネート２．６９の溶液を冷却下に滴下後、室温で４時間
反応させた。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し残渣に
水を加え析出した結晶を済取し、クロロホルムに溶解し
シリカゲルを充填したカラムに吸着させ、クロロホルム
で展開し溶出部の溶媒を留去し、残渣をメタノールで再
結晶して、無色針状晶の１−（ｍ−クロロフエニル）−
３−エチル−２−チオ−４−オキソ一１，２，３，４−
テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン１．９９
を得た。この物質の融点及び元素分析値は次の通りであ
つた。実施例 ８〜２２２ 実施例１〜７の方法に準じて次表の化合物を収量よく合
成した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａはハロゲン原子、低級アルコキシ基、アリー
   ルオキシ基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、低
   級アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を、
   Ｒ＾１はフェニル基、置換フェニル基又はピリジル基を
   意味する）で表わされる化合物に一般式Ｒ＾２ＮＣＸ （式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｒ＾２はアルキル
   基又は不飽和アルキル基を意味する）で表わされる化合
   物を反応させることを特徴とする一般式▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記と同じ意味を有す
   る）で表わされるピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導
   体の製造法。