TW213443B - - Google Patents

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TW213443B TW081107367A TW81107367A TW213443B TW 213443 B TW213443 B TW 213443B TW 081107367 A TW081107367 A TW 081107367A TW 81107367 A TW81107367 A TW 81107367A TW 213443 B TW213443 B TW 213443B
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Description

21344^ A6 Β6 五、發明説明（1 ) 本發明係蘭於新穎3-琛烷基-丙-2-烯醒胺衍生物，其 互變異構物及其鹽，及關於其製備方法，含有該些化合 物之蕖學組成物及其作為藥劑用途。 依本發明之一觀點，玆提供式U)化合物：
(請先閲讀背面之注"事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 W像氣或硫原子或SO或SO 2基； Y及Z各像-CH-基，或Y與Z之一傺- CH-基當S —係N 原子時； R2，R3，R4，R5&R6可為相同或不同，各僳氫原子、 鹵原子、甲氣基、甲硫基、Ci-C4烷基，基- WCf3 (其 中W如前述定義）、基- CF3、基N02、腈基、基遘自 -w(ch2 )n -cf3、-w(cf2 )n -cf3 及-(cf2 >n cf3 (其中w如前述定義，n像1,2或3)或基- (CH2 )n -CX3 ( 其中n如前述定義且X偽鹵原子）；或R3&R4 —起像 基-0-CH2 -當及兄6如前述定義時；R·?及兄8 可為相同或不同，各像氫原子或（：1-(；6烷基； 而兄9俱（：3-(：6環烷基〕； 及其齡加成鹽。 丨裝- 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 21344 五、發明説明（2 ) 必須了解的是，本發明延伸至式（I)化合物之全部互 變異構物形式。 此處所用術語"Ci-C*烷基"意味甲基、乙基、丙基 、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。 此處所用術語"Ci-Ce烷基"意味甲基、乙基、丙基 或異丙基或直鏈或分枝之丁基、戊基或己基。 此處 所用術語"鹵原子"意味氟、氛、溴、或碘原子 。較佳為氟、氛或碘原子。 此處所用術語"Ci -C6琛烷基”意味琛丙基、琛丁基、 環戊基或琛己基。 齡加成蘧可用無機鹺或有機胺形成，例如用氫氣化納 、硪酸鉀、乙酵胺或三乙胺所形成之鹽。 較佳之本發明化合物為其中Ri僳氫原子或甲基； W你氧原子；R2 ,R3 ,R4，R5及Re可為相間或不同， 各係氫原子、顛原子、氛原子、溴原子或碘原子、甲基 、甲氣基、基- 〇CF3、基- CF3、基- N02、腈基或基 -W (CH 2 ) n -CF 3 如上定義； 或R3及IU —起傺基- 〇-CH2 -0-且R2，RS及R6各偽氬 原子；Rn及Re各偽氫原子；且R9係琢丙基者。 特佳之本發明化合物為其中Hi像氫原子；W你氣原 子；R2，R3 ,R4 ,R5及R6可為相同或不同，各傜氫原 子、氟原子、氛原子、磺原子或基- N02 :或113及1?4 一起俱基- 0- CH2 _〇，且尺2、R &及1^6各像氫原子；R? 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ------------------ί-----裝-----丨.玎丨-----氣 (請先閱讀背面之注念事項再塡寫本頁) * f . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81.9.20,000 A6 B6
2irs44C 五、發明説明（3 ) 及r8各僳氣原子；且r9僳琛丙基者。 尤佳之本發明化合物為： 2-氰基-3-環丙基-3-羥基-N-〔 4-(4’-氛苯氣基）苯基〕 -丙-2-烯醛胺； 2-氰基-3-環丙基-3-羥基-N-〔4-(4’-硝苯氧基）苯基〕 -丙-2-烯醯胺； 2-氰基-3-環丙基-3-羥基-N-〔 4-(3’，4'-亞甲基-二氣 苯氣基）苯基]-丙-2-烯醏胺； 2-氰基-3-環丙基-3-羥基-N-〔 4-(4夂氣苯氣基）苯基〕 -丙-2-烯醯胺； 2-氰基-3-氯丙基-3-羥基-N-〔 4-(4^碘苯氣基）苯基〕 -丙-2-烯酵胺；及其中齡加成鹽》 本發明之化合物可依下列方法製得。其方法溝成本發 明之S —觀點。 如前定義之式（I)化合物的製備，例如像： 使式（I V )化合物 ------------------{-----裝-------訂------^ (請先閲治背面之注t寮項再塡寫本頁) · - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
、 （IV) (其中 Ri ，R2 ，R3 ，R4 ，Rs ，Re ，R·? ，R8 ,W ，Y 及 Z 如 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 21344' 五、發明説明（4 ) 前定義）與氫化鈉（適當於觸媒如眯唑存在下）反應，且 随後使所得産物與式（V)化合物反鼴
Hal-CO-R 9 (V) (其中Hal偽代表鹵原子，而R9如前定義）。 式（IV)化合物與氫化納間反應較佳僳於無水之有機溶 劑如四氫呋喃存在中完成。 式（IV)化合物，例如，亦可得自：使式（II)化合物 (請先閲治背面之;ΐ;δ事項再塡寫本頁)
R R
(II) 4 -裝. •ST. 前定義）與式（ΠΙ)化合物反應。 H0-C0-CH 2 -CN (m ) 式（II)化合物與式（III )化合物間反應較佳係於五氛化 磷及無水有機溶爾如四氳呋喃或二氣甲烷存在中完成。 式（II)化合物（當其傷尚未被曉得）之製備可經由：使 式（V I )化合物被還原 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
V 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 21344； A6 B6 五、發明説明（5 ) (其中 R2 ，R3 ,R4 ,R5 ，Re ，R7 ,R8 ，w ,Υ 及 Z 如前定 義）。此邇原反應較佳僳藉由氫於《媒存在下或藉由鏃 «料/鹽酸而完成《該製備之例子在實驗車節中》 式（VI)化合物其中 R2，1^3，ϋ·4，艮5，Rs，^7，^8，Υ 及Ζ如前定義且W為S,0或S02者可由式（VII)化合物
R
(VII) (其中W,R2 ,R3 ,R4 ,RS及Re如前定義） 與式（VIII)化合物反應而製得。
(VIII) ------------------{-----裝------訂------或 (請"閲"背面之注念事項再塡寫本頁)·· - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (其中Hal，R7 ,R8 ,Υ及Z如前定義）。 式（VI)化合物其中 R2，R3 ,R4，RS，R6，R7，R8，Υ 及z如前定義且W為SO或S02基者可由氣化式（VI)之對 應化合物其中W為硫原子者而製得。 式（I)化合物為酸性的。有利上，可使約化學計量比 例之無機齡或有機胺與式（I)化合物反應而製得式（I)化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局R工消費合作社印制衣 213443 a6
Bfi 五、發明説明（6 ) 合物之齡加成鹽。該些鹽類無須分離對應的酸性化合物 之中間體即可製得。 本發明之化合物具令人威趣之藥理性質。須特別注意 的在於其顯著之抗炎及免疫活性，其藉由特異抗原阻礙 免疫細胞之活化而抑制因刺瀲劑所引起之發炎反應且» 延過敏反應》 在實驗章節中對這些性質有更進一步説明。 式（I)化合物及其鐮加成鹽因此可用為蕖薄。 本發明之另一觀點在於提供如前述定義之式U)化合 物及其藥理上可接受之齡加成鹽的藥劑用途β. 用為蕖劑之本發明化合物較佳為其中Ri係氫原子或 甲基；W像氣原子，R2 ,R3 ,r4 ,r5&r6相同或不同 ，各僳氫原子、氣原子、氛原子、澳原子、磧原子、甲 基、甲氣基、基- 〇cf3、基- CF3、基- N02、腈基或基 -w (CH 2 ) n -CF 3 如前定義；或R3及R4 —起像基 -O-CH2 -0-»且R2 及1^6各像氫原子；R?及Re各 僳氫原子；且像琛丙基。 用為藥剤之本發明化合物特佳為其中Ri係氫原子； 冒傺氳原子；R2 ，R3 ，R4 ,Rs及R6相同或不同，各像 氫原子、氟原子、氛原子、碘原子或基- N〇2 :或113及 R4 —起俗基-〇-CH2 -0且R2 ,R5及^各像氫原子；R7 及Re各#氫原子；且h係琛丙基。 用為藥劑之本發明化合物尤佳為下列化合物： -8 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ------------------{-----裝------.玎------'^ (請先閲讀背面之注念事項冉塡冩本頁)·· . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2i3442 μ B6 五、發明説明（7 ) 2-氱基-3-琛丙基-3-羥基-N-〔 4-(4 氛苯氣基）苯基〕 -丙-2-烯醯胺； 2-氰基-3-琛丙基-3-羥基-N-〔 4-(4'-硝苯氣基）-苯基〕 -丙-2-烯醱胺； 2-氛基-3-環丙基-3-羥基-N-〔 4-(3’，4’-亞甲基-二氣 苯氣基）苯基]-丙-2-烯醯胺； 2-氛基-3-環丙基-3-羥基〔 4-(4^氟苯氣基）苯基〕 -丙-2-烯醯胺； 2-氰基-3-環丙基-3-羥基-N-〔 4-(4’-氱苯氣基）苯基〕 -丙-2-烯醯胺；及其鹸加成鹽。 這些藥劑例如用於治療風濕關節炎，免疫或非免疫肇 因之炎病、移植所引起之病況、移植物對抗宿主之病、 及其它免疫藥病。 通常之劑量偽視所用化合物，欲治療之病人及涉及之 疾病而定，且可例如為每天口服0.1至2Q0毫克》 本發明之又一觀點在於提供藥學組成物，包括有效成分 之至少一前述定義之式U)化合物，或其藥理上可接受 之鹼加成鹽連同一種/或多種/之藥學載體或賦形劑。 就藥劑用途而論，式（I)化合物及其_加成鹽可混入 藥學組成物中，俾經由口服、直腸或腸胃之途徑。 這些藥學組成物可為固狀或液狀，且可為習用於人類 <請先M;u背曲之注*3事項再場寫本頁)
U —裝. •1T. -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 r% A6 B6 五、發明説明（8 ) 醫藥之形式，例如：無或有包衣之錠兩、顧囊（包括明 膠謬囊）、顆粒、栓剤及溶液，例如用於注射；可用習 用方法製備得它們。有效成分可和習用於蕖學組成物之 賦形劑相混合，例如滑石、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬 脂酸鎂、可可奶油、水性或非水性媒劑、動物或植物來 源之脂肪質、石蠟衍生物、二醇、各種潤濕分散或乳化 劑及防腐劑。 本發明再一觀黏係提供一種治療人類或動物病患之風 濕關節炎、免疫或非免疫肇因之慢性炎病（或其它免疫 藥病）之方法，其包括給該病患有效量之如上定義的式 (I)化合物或其藥學上可接受之鹺加成鹽。 式（I V)化合物 (請"閲"背面之注念菸項再塡寫本頁) 丨装_
(IV) .1T. ^
N 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 (其中 R 1 , R 2，R 3 , R 4，R S , R 6 , R 7 , R 8 , w，Y 及 Z 如前 徽 特 1 又 明 發 本 成 構 且 的 穎 新 像 )«下據 義以數 定用譜 述光 月 W 痄 產 "Will 之 、 明 發 ΜΨΟ 明 I 說表 步於 一 列 進皆 更據 來數 例析 實分 的及 制點 限熔 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 Bfi 21344： 五、發明説明（9 ) 2-氰基-3-瓖丙基-3-羥基-H-〔 4-(4·-氣苯氣基）苯基〕 -丙-2-烯醯胺； 步腰 A : 4-(4'-氛苯氣基卜硝苯之製備 將1-氟-4-硝苯（10.58克，75.0毫其耳）之二甲亞碘（ 1)^130,100毫升）溶液逐滴加人碩酸鉀（1〇.88克，78.75 毫莫耳）舆4-氯酚（9·64克.75毫契耳）之DMSO(1〇〇毫升） 懸浮液中。将此懸浮液加熱至°C並維持於此溫度約4 小時。冷卻至室溫後，謹憤地将水（250毫升）然後醣酸 乙酯（250毫升）加入β分離水層及有機層而有機層用水 (5X 250毫升）及鹽水（1㈣毫升）洗。乾燥（MgS04)、過 滅、蒸發而得到橙色固龌19.25克。急驟層析（溶析液： CH2 Cl2 )得到18.34克（98.0%)之黄橙色固體産物。 步睡R : 4-(4'_氛苯氣基）-苯胺之製備 對於乙酵（200毫升）中之4-(4'-氯苯氣基）-硝苯（16.0 克，64.1毫莫耳）及氣化鉑（75¾ Pt, 161毫克，641撤莫 耳，1契耳％)之懸浮液於氳氣下刺烈攪拌直到吸收（ uptake)停止為止（約4小時）。_浮液經過砂薄土過嫌 ，然後蒸發溶液而得到13.98克（99.3% )淡褐色固腰産 m 〇 jfe g Γ : Ν -〔4-(4· -氛苯氧基）苯基〕_2_氰基-乙醱 胺之製備 將乾燥之氰贿酸U.〇6克，94.8毫莫耳，1.5當量）分 成4至5部分歷30分鐘加入一機械攛伴之五氣化磷（19.73 -1 1 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -裝------.玎------故 •~-請先閱"背面之注^事項再塡寫本頁) · · · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81.9.20,000 A6 B6
Sl34.4; 五、發明説明（10 ) 克，94.8毫莫耳，1.5當董）/(；112(；12(150毫升）懸浮 液中。於徐徐之氮氣流下，使溶液回流1小時，然後加 4-(4'-氯苯氧基）-苯胺（13.88克，63.2毫莫耳）/二氮 甲烷（150毫升）溶液逐滴加入，歷30分鐘β機械携拌此 産生之懸浮液約1.5小時，然後使冷卻至室溫。此懸浮 液與水（ 2 5 0毫升）携拌1小時。水除去後，懸浮液與飽 和NaHC03水溶液（250毫升）魇拌1小時。加入醑酸乙酯 以溶解固體，分層。用鹽水（10 0毫升）洗有機層。乾燥 (MgS04 },過濂並蒸發而得到17.49克（96.5%)淡黃褐 色粉末産物β 步皤D : 2 -氰基-3-環丙基-3-羥基-Ν-〔4-(4’-氛苯氣基 )苯基〕-丙-2-烯醯胺之製備 將Ν-〔4-(4'-氛苯氣基）苯基〕-2-氰基-乙醯胺（7.0 克，24.4毫莫耳）/四氫呋喃（80毫升）溶液逐滴加入一 機械攪拌之氫化納<80%於油中之分散液，2.20克，73.2 毫莫耳，3.0毫量）/THF(5毫升）懸浮液中，歷1小時。 於室溫檐拌此灰褐色懸浮液1.5小時。將環丙烷氛化硪醯 (3 . 3 2 克，2 · 8 8 毫升，3 1 · 7 毫莫耳，1 . 5 當量）/ T H F ( 1 0 毫升）之溶液以逐滴方式加入，歷20分鐘。再攪拌20分 鐘後，將此褐色溶液加至一刺烈攪拌中之2Μ HC1 (150毫 升）與冰水（350毫升）混合液中。攪拌所産生之懸浮液10 分鐘，然後過濾並於真空乾燥。於乙醚（150毫升）中攪 拌産物30分鐘以除去雜質。將産物過濾，用40-6D毫升 -12- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ------------------f-----〒—----、玎------^ f諳屯閲讀背面之注念事項再塡寫本頁) · · · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α6 Β6 五、發明説明（11) 石油醚洗，並於真空中乾燥。回收得5.51克（63.6%)非 純白粉末之標題化合物。 下列化合物以類似於實例1之方法製得β 奮例 2 2-氰基-3-琛丙基-3-羥基-(41-苯氣苯基）-丙-2-烯醯胺 富例 3 2-氰基-3-琛丙基-3-羥基-Ν-〔4-(4’-硝苯氣基）苯基〕 -丙-2-烯醏胺 奮例 4 2-氰基-3-琛丙基-3-羥基- Ν-〔 3’，4’-亞甲基二氣苯 氣基）苯基〕-丙-2-烯醯胺 奮例 5 2-氰基-3-環丙基-3-羥基〔4-(4·-氟苯氣基）苯基〕 -丙-2-烯醯胺 〔實例6-7在後〕 弯例 8 2-氰基-3-琛丙基-3-羥基-Ν-〔 4-(4'-三氟甲基苯氣基） 苯基]-丙-2-烯醯胺 富例 9 2-氰基-3-琛丙基-3-羥基-Ν-〔 4-(3’，4’-二甲氣苯氧基 )苯基〕-丙-2-烯酵胺 謇例 10 2-氰基-3-琛丙基-3-羥基-Ν-〔 4-(4’-氯- 3’-甲基苯氣 -1 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ------------------ί-----裝------訂------'^ (請"閲"背面之注念事項再填寫本頁) . . · A6 B6 五、發明説明（12 ) (諳也閱冶背面之注-事項再塡寫本页) 基）苯基〕-丙-2-烯醒胺 竇例 11 2-氣基-3-環丙基-3-羥基-N-〔 4-(4'-氱- 2’-甲基苯氣 基）苯基〕-丙-2-烯醯胺 富例12 2-氣基-3-琛丙基-3-羥基-N_〔 4-(4’-氛苯氣基）-3-甲 基苯基〕-丙-2-烯醯胺 審俐 13 2-氰基-3-環丙基-3-羥基-N-〔 4-(4’-氡苯氣基）-2-甲 基苯基〕-丙-2-烯醯胺 奮例 14 2-氰基-3-琛丙基-3-羥基- N-[4-(4’-溴苯氣基）苯基〕 -丙-2-烯醏胺 奮例 15
2-氣基-3-瑪丙基-3-羥基- N-〔4-(4'-«苯氣基 > 苯基〕 -丙-2-烯醯胺 審例 1 B 2-氰基-3-琛丙基-3-羥基-Ν-〔 4-(4’-三氟甲氣苯氣基） 苯基〕-丙-2-烯酵胺 富例 17 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-氰基-3-琛丙基-3-羥基〔4-(4’-第三丁基苯氧基） 苯基〕-丙-2-烯醒胺 奮俐 18 -1 4 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）
B6 五、發明説明（13 ) 基 氰 I 2 基 羥- 3 - 基 丙 環 基 苯 基 氣 苯 基 甲
_ 俐丙Η -V 胺 醏 烯 * ^ 氛3 2-基 基 羥 I 3 I 基 苯 \J/ 基 氣 苯 氣 甲 胺 基 羥- 3 - 基 丁 琛 - 3 1 基 氰 1 2 基 苯 \/ 基 氣 苯 氟 (諳'^閲讀背面之注*?#項再塡寫本頁)
2 基 2污 Mm丙#H Ja_J2--^*J 胺 醯 烯 基 羥 I 3 I 基 戊 琛 基 苯 %Μ/ 基 氧 苯 氟 胺 酸 烯 基 羥- 3- 基 丙 琛 3-胺 二 ί 秌 氰 I I 2 2 | 丙- J 基 苯 \J. 基 硫 苯 氯 例氰-*ί例 d2--2*
基 羥- 3 - 基 丙 環 3-胺 基醯 基烯 氰τ _ 2 2 I 丙 I t--v 基 苯 基 m 苯 氰 由 )/ D 及 C 驟 步 /V 1 例 實 於 似 類
A 法 方 下 以 如 成 合 其 /V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 羥 驟 步 基 氣 苯 碘 述基 所 β 中丨 胺-3在 苯基是 )-丙但 基環， 氣3-胺 ¥基® 磺 烯 T氰T » I 2 4 2 I -(得丙 I - 製 納 ο 化化 氫純 至而 加拌 態攪 固酵 以甲 #偽 體物 間産 中中 之 D 中驟 步 於 且 中 液 溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 r (.、 A 6 _B6_ 五、發明説明（14) 奮例 7 用實例1之相同條件及實例6中步驟C及D之改變， 由2 -氨-5-硝基吡啶及4 -氣酚製得2 -氰基-3-環丙基- 3-羥基-N-{ 〔2-(4’-氯苯氣基）苯基〕-毗啶-5-基）-丙 -2-烯醯胺》
方法 A 4- (4 ’ -碥荣董某）-笼胺^斛備 將濃鹽酸（6·04毫升，68.4毫莫耳）之乙酵（25毫升）/ 水（25毫升）溶液逐滴加一機械攪拌之4-(4'-碘苯氣基） -硝苯（23.34克，68.4毫莫耳）及鐵《料（11.46克，205 毫莫耳，3.0當量）之乙酵（150毫升）/水（150毫升）懸浮 液中β 1小時後，使混合物冷卻至室溫，並蒸發至約200 毫升體積。用10%氳氣化銷水溶液使混合物之ΡΗ值成為 11,然後加入水（200毫升）及醋酸乙酯（250毫升）。水部 分再用酷酸乙酯（2X50毫升〉萃取。用水（2X125毫升） 、鹽水（50毫升）洗組合之有機物。乾燥（MgS04 )、過濾 及蒸發而得到20.25克褐色半固體。急驟管柱層析（0-1096 EtOAc/CH2 Cl2溶析液得到13.40克（62.9%)淡褐色結晶 産物〇 (請^閲"疗而之注'6革項再塌"本頁) —裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2i0 X 297公釐） A6 B6 五 -；- :| 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 明説明發 5 1
ο 8
h 匕 y r. y 眞 197.91 S.0 KBr 3380,2220.1so-1550-150-1425,1350,1 so-1235,-95-1170, 1115,1015,990. i"-DMS2 10.56{1H_S)； β.30(2-χα)； 7,s{2H,d)； 7.16(2Η,3; 2.22(1H,m)； 1·17(4η-3). CJN305 3S.35 Ο Ζ工Ο γο -* σ> —* —4 办 ΓΟ ο ο > σ> 62.32% •23% 11.44-% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲 142.0 160.5-162.5 KBr 3272{3)_2217{3).i(s)， 1501 (s) -14a2(s-1324{m)-1350(3)-1286(3-1258(3)，1234(s)，1196百). 1086(3)，98(m-87s(m)- 823(3). -CDCIJ) 1.11.1.24 (2H.m)； 2.09-2·19(1η-3)； 6.s(2H.Q+v,J=8.eHZ}; 7.00{2H,d+v-H8.8HZ)； 7.30(2Η.α+ν,」=8.8ΗΖ)； 7.44(2Η,α+ν,」Η8.βΗΖ)； 7.51(1Η, brs)； 15.84(1H.S). 。19 工 162203 320.35 ¢15 J 03 354.80 Ο 2工Ο X CO cn ^si sis 7-11% 5.13% 8.73% -17- 4規格（210 X 297公釐〉 ο ζ ο α: ο CO Ν to ·ίν 2? bi Φ φ Ιο co co ο co σ> ro 63.95 ίι 10.26 7.91 13.57 J.书 2.P0 5cm-1 zsFt 裝 A. 訂 81.9.20,000 Λ 6 Π 6 邮％明説明㈣ 贫 κ
n oasH
(請先閲讀背而之注意事項#塀寫本頁) 162.0-164.0
135.5.136.S 150.S.151.5 M.poc KBr 3265(m)，2212{m-1576{s-1530(s)， 1 §(s-1477(s-1421 (m-1406{m-1351 (m-1272(m)，1251 (m)，1233(s)· 119s(m)，1163(3)，185(m-900(m)， 874(3)，2s{mi· KBr 3280(3-222sm-1577$, 1541(s-1496(s)，1422(m)-1412{m)，1352(m)，1291(m)， 12s7(m)，1228(m-1211(s)，1188(B)· 11s(m)_992{m)，899(3).879(3-S9(m-e24(m-e14(m-764(m). KBr 3250S,228$,1S74(S- 1S9(S-1 S8(s-1481 (s-1240{m)， 1214(s-1170{m)_1031{m-92-m). iRcm-1 |>-(轟〕 裝- ¢(0813) 1.191,3/{4H,m)； 2.11.2.21 of)； 6.77{2H,d+v,J"9.0HZ) s-H.d+VVSHZj 7.44 一2H.d+v,v9.0HZ) 7.51(1H,S)； Ne-MH-d+V.JHaeHZ) 15.83(1 H,s- 經濟部乎央標準局貝工渴费合迮杜印製 i-5 446.25 Ο Ζ -工 ο -* ΓΟ C/1 ο σ> co ω —* ΓΟ omooco bo CO ^ 4Λ 〇> o rv> 〇> <jy i "CDC13) 1.10-1.-(2H.3) ：1.27-1.36{2H,m)；2.07-2.20(1H,m)； 6.93-7.09(6h,3)； 7.41(2H,d+v,J"8.8HZ). T.A-IH.brs-IS.SOH.S). "0DC13) 1.8-1.-(2-xm)；1.25-1.36 (2H,m)；2.s-2.20(1H,m)； 5.9S(2H,S)；6.490H-Aroq, J=8.-02.4HZ)；6.570H,d,J = Niz^J-IH.-JHawHZ)； 6.96(2H.d+V.J=9.0HZ)； 7.38i2H,d+VJ"8.8HZ)； 7.470H,brs)；1s.89{1H,s).
Ns3 019 工 15 22 03 338.34 020 工 16Z2 05 364.36 Η Ο 2 -π X Ο -* σ> 办 〇〇 cn > 厶h〇由▲ ▲ <£> oo *>i cn O) 〇〇 vy ^ yi c> K> σ> cn ro c> 〇i 〇> o 本紙張尺度逍用中BS B家樣準(CNS) T4規格(_x*297公釐）
〇 Z工Ο2〜8! SS6S β -^j 5 —* b> *>i c〇、j 〇> 办 $ ¥ ! 今 81. 7. 20.000¾ (II) 18· 21*^4 A6ΒΓ) 五、發明説明（17
♦ (清先閲...!背面之注*.莽項再塡寫本頁) 154.0.156.0 150.5.152,0 198.CM99.0 M.-c KBr 3380(m-2212(m-1540(s)_ 1§(s-1220s KBr 3280(m-221e(s-1§(s-1S77{S-1551{S-1S02(S-1502s.1421{m-1335(s)， 1313(s-1293(m). 1258{s-1232s, 119-3)，1170(3-1114(3)，1103(s-1i(s-1012(m-e97{m-s7s(m)-850(3)，85¾._ KBr 3285(m-221s(m).161"m)， 1572百)，1542(s)，1487(3)，1469S-1343(3)，12592.1223(5-1203s, 1083(3-991 (3)，983(3). IR cm-1 —裝. 1ST. i (CDC13) 1_1-2H,m)；1.31(2H.m)； 2.15{1H,m)；3.84(3-xs)； 3.89(31,-6.5601-1-0-=2-.8. 6HZ) ：6.20 H,d.J=2.4HZ)； 6.8{1H:aJ==8.6HZ)；6.96(2H--Q J HS.SHZ) ；7.39{2H,d, J=aoHZ)； 7.540H-S)；15.39(1H,S· -8013) 1.11-1.3^(4H,m)； 2.09-2.24(1 H,m)； 7.0-2H,-J=9HZ)； 7.49(2H,d+v,J=9HZ)； 1s_--xs). ¢(0813) 1.12-1.^4h-3)； 2.07.2.22(1工，3)； asoH-d-JHS.aH-Noa-H.d +v,J=8.8HZ)；7.52(1H.brs)； 7.920H,d-QJ=8-ro2.eHZ)； s.21(1H,d_J=2.8HZ)； 15.61 (1H-S). 13 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 02ϋ°5 380.40 O2m203 388.35 今-f^ 1^141^ "工 1 was Ο Ζ I ο ^ οι S ο ω 〇> ώ 0)0)0-* 口;-4 fit 琢 〇) S δ Ο Ζ -π I Ο 61.86 3.S 14.68 7_21 12.36
〇 2 g 工 ο -Λ —* φ OJ CD C0 Ο 4^ 〇〇 (〇 CO ^1 <〇 -λ. σ> *>j -«J ! φ ro 為 to A ^ cn (p bo od co cn Φ ro -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） —* —* Q> CO CO O 00 00 CO O -* O *^J Ο ΓΟ
I 81.9.20,000 A 6 B6 18明説明 發J，“五14 3 2 ff 6a·*
12
11
66% 75% 124.9125.0 128.9129.0 154.0.156.0
S.-C (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁 KBr 790{3-830(m)，§(m)_99s(3-1070(m)，1180(3-12002.1240(彐-1330(m-148(s)，1470{s)，1so(s)， 1600(m)，2180(m-3270{m). i (CDC13) 1.13-1_34(4h,3)； 2.1-2.22{1H,S)；2.22(3H,S)； ps'H-d-JHW-HZ-e.a-IH.d ,JU8.8HZ)； 7.23.7^0(3H.m)； 7.360H,dviz)； 7.47(1H-S)；15_84(1H,S). KBr 800{m).25(3)，855(m-880(m-1165(s-1195(5-1215{s-133s{m)， 148(m)，1465(s-1490{s)，1535(s)， 1570(s)，1595(3)，2180(3)，3270(3). KBr 79°°{m)，s3{m-885(m-1193(3)， 1220(3-1265{m)，1292(m)· 1340{m)· 14§(m-14S(S) -1500s. 1535(s)，152(3)，1570(3)，1600{m-2200im-3264?· IR C3.1 (轟) 裝. 5(CDC- 2.0·2.16(1η,3)； 2.21(3h-s)；6.8(1h:q J MS.8HZ) ；6.S9(2H:QJ =9HZ)； l-IH-dd.JHa-NeHZ)； 7.24(1 H-d.J=2.4HZ)； 7_39(2H:QJ=8.SHZ)；rvsoH.-ls.s-IH.S)· ¢(0813) 1.10-1.-4H-m)； ss.34(1h.3)； 2-34{3Η,5)；6.78;(1Η--α J=8.-m2.eHZ)；6.88(1H-d. JHS.SH-e.ss-K-JHasHZ)： 7.28(1 H'JHS.eHZ) 7.42(2H:QJ=a8HZ) 7.51 (1 H.s) ； 15.6(1 H,s)
Ns33 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 CSH1 3S-2
。20 工17 2 Z2。3 W8.S 。20 工 17。— 368.82 ο z g i ο CO -nI t〇 ^ Si o g> 〇> m cn w O 2： g 工 〇 CO 'si to S o d> I?) <j) ^ -* o -* cn g> 0 65.13 H 4.65 Cl 9.61 2 7.60 0 1S1 ω > S ο σ> ^ to cn co 〇> 〇t Φ 65.100 479 9.65 7.42 12.96 本紙張尺度逍用中國明家樣準(CNS)〒4規格(2〗0><29丨公龙） -20- 81. 7, 20,000¾ (II) 3i 2 66 An 五、發明説明（19)
13 65% 87% 74% 66% Ϊ 126.0.127.0 180.9182.° 154.0.155.0 144_0_145.0
S.-C (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) KBr 82-m)，880(m-1150S.11§{m-1205(m-1220(s--35s-1250(s).1340(3-1400(m)，1480s. 1535s:. 1575(3-'1 ss{m)，2190im-3320{m· KBr 3260(3-2210(3-1 S5(s-1570(3-1540(s-1495(s)，141-3)，1350(3-1285(m)，1255(s-1230(s-1190(m)_ 1165(m)，e7s{m-§{m)· KBr 820(-875(3)，1 §(m)，1160(3)， 1190{m-1230(s-1255(s).1270(3)-1350{m-142CH3-14802,158(s- 1540s·. 157CHS-1 §{3-2250(3- 3260{m). KBr 655(m)_810(s)，825(s-875(3)， §(m)，950(3-1 §<m)，1°§(3)· 116~m)，1200s_122s$. 125s{m-1290s, 1350(3-1415(s)， 14§(s)，1540(s)，15§(s) .2215(m) 3260{m). IR cm丨 1 > I (轟) 裝· 經锖部屮央惊準局1工消in作杜钮製 MCDC13) 1.1'1.33{4H,m)， 2.11,2.19(1H-m)；6.99(2H,-,」"3.94ΗΖ)；7_03{2Η:α J=37e0HZ)；-19(2H-s;7.45(2H· -jhs.sahz^.moh'1")； 15.86(1H,S). . (4h,3)； 2.1- Z22(1 H,m) ；7.02{2H:QJ=9HZ)； 7.s(2H,-J=aeHZ)； 7.49.7.65(5H,m)； 1576(1 H,s)· ί (CDC13:1.12--sii ί (CDC13) 10-1.^(4H,m)； 2.09-2.21 (1H,m)； 6.90{2h:qj = 10.4hz)；7.01(2h-d,J = 10HZ)；7.'7.48{4H,3)； 7.56(1H,S)；15.8S(1H,S). :{CDC13) 1.13-1.34(4H,m)；2.10- 2_22(1H,m)； 2.27(3H.S)；6.84-6.97(4H-m)； 7.28-7.54(4-^01)-5.86(1^5).
N2R ~°H4 404.35 。20 工 15 Z3 03 345.36 i5Bri 399.25 CSH13 38.82 科r Ο Ζ τι X Ο 〇ι σ> cj (〇 〇〇 (〇 Lk 1-» ω ω ο >
-Α —A (7> οι σ> -^ 〇> (〇 〇〇 〇〇 !-* ^ C*) <>J (〇 CO 0 2 10 69.56 4.38 12.17 13·90 〇> 一私 to 0>(0 0«00 ro <δ σ> ΰ 本紙張尺度逍用中國國家搮準(CNS)甲4規格(210X297公;«：) C 57.16 H 379 Br 20.01 N 7.02 0 12.02 C 65.13 Η 4.65 01 p2 z 7.60 0 13.01 —a —k CT1 ro 〇)① ω、ι γ〇 <〇 '-j <α rg cn ο ο ω co 8ϊ 〇 !#». σ> ^ ο -si 09 *>J -* *Nj —21 一 81. 7. 20.000張（Π) ο V 4- 00 ^χ2 66ΛΒ 五、發明説明（20) (0 0»
57% 65% 139.0-14P0 146.D-147.0 125.9126.0 s.pec (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) K5 3280(s-2200$,1610(m-1§(m-1560$, 1520(s)，1490(3-16s{m) 1410(m-1340(s).1240(s-1210{s-1170(m-1020(m-i(m)_80(m)· 25(3)- KBr 3260{m) .2210(3)，1 S5(s)，1580(s)， 1530S.1495Ξ, 1420(s-1345$. 1305(3-1250(s). 1225(s-1165(3- 985百)»95{彐-87"彐-820(3)，68s1. KBr 825im-so(m-1 oo-m-1 S5{3-110-3-50(3-1220s· 1245$· 1285(m).1310(m-1350(s).1410{s). 14S(S) 1545{s-1 so(s-2200$· 2§(m-2960{3)，3280{3-3340{m) IIR cm.1 裝- ， r->. 線· -CDC13) 1.10-1,36(4H,m)； 2.11.2.190 H-m)； 6.87.7.01 (6H,m). 7.38{2H,-J=9°HZ)； 7.53(1H.S};15.94(1KS· 經濟部屮央標準局貞工消#合作社印製 ro° 〇 z x o 〇〇 oo cn S^8sa ¢{0813) 1.s-1.35(4H,m)； 2_s-2.21(1h-3)； N34(3H.S)；6.91(2H:a JHaeH-s--MKd.JH^.OHZ)； 7.15(2^0-=8.5-7.3-2^- J =^.85)7.51(5,5)：15.92 (1H.S). -CDC13) 1.10-1.-(13H.m)； 2.11.2.19(1H,S)； 6.94{2H.d,J=B.60HZ)； 7.8wH,d-J=9.0HZ)； 7.36{2H,d,J=9°HZ)；"M0(2H:Q J=9.0HZ)；7.52{1H-S)； 15.92(一 H,s).
iR 334.38 020 工1^2 03 023 工 24Ζ2 03 376.46
Ο Ζ工Ο u α> tn -» CJ cj α> 〇t S G> A -* -4 4¾. 00 tn -* K> C〇 bi (〇 03 O ^ Ca> Ο 2：工 Ο -* -g ρ〇 -g σ> w -si λ 4k A 〇) 〇〇 73.13 6.64 7.14 13.09 本紙《•尺度边用中B國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) _ 81. 7. 20.000iic.(!I) 43 «X 2 66 ΛΒ 五、發明説明（21)
20 85% SI%. 44^ SI55 210.9212.0 147.5-1 s.o 11-0-120.0 143.0.144.0 2.Ρ。0 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 3286(3-2216(m)，157s(s). 1 S69(s)_ 1533s_1496{m)，1404(m-'1350(m). 1317(m-1310(3-1262(3) 1150(sj. 1104(m)，1087(s-993(m).837(m)， 7s7$,707(m)，653(m). 346-m-3394(m)，3058$.2220(m-1 §{m)，1665{m-1622{m)，1s78(s-1530一 s-1489(3-1469(3)，1453(m-1402(m)，1375{m-1345(3)，1330(m)， 1310{m)，1260(m)，1229(3)，1116(3-1100(m)，i{m-1006(3-983(m)· KBr 3280(--950(彐)，2870百)，2205(s)· 1 S90(si, 1 S3SS.1495(s)，1420(3-1390(3-1350(m-1300(3-12502,2 15(s)，1190(s-1165(m-18s(m)· 99-3-850(3-825(-80-3- KBr 820(s)，1205S.1240(3-132s(m) 1385(3-141-m-l 440(3-1490(s)，154s{s)，1575(s)，1610(s) .2220(3)， 294sm-29ssm)，3270s. IR cm-1 |>一 (轟) 經濟部Ψ央標準局貞工消费合作杜印製 i (CDC13) •14-1.2-2H,m)；1.31-1.39(2H,m)；2.08-2.21(1H,m)； 7.48(2H:ttJ=8.80HZ) ；7.6-2H-d-JMasH--JSOH.S)；？·®? (2H:aJH8.SHZ)；7.9"2H,d, J=8.60HZ)；15.42(1H,S). MCDC13) 1.10··^(2H,m)； 1.24.1.3-21,3)： 2.09,2.190H,m)； 7.17,7_27(4H-m)；7.35(2H,-J=p576HZ)；7.46(2H,d,J=co.72 Hz)； 7.54(1H,S)；15,73(1H,S). i (0813) -59-2.0s(8H-m)； 3.17,3.24(1H.m)； 6.93-7.13(6H.m)； 7.4-2H:aJ=9.0HZ)； 7‘56(1H,S)；15.760H-S). MCDC13) 1.9'2.-49(6H,m)； 3.65(1H,q,J=8.4HZ)；6.s.7.11 (SH,m)；7.41(2H.-QJ=9.0HZ)； ys-IH.-ls.a-IH-s).
Ns3 019115 2 2¾ 402.86 0¾¾z2 02s 370.86 02¾ 5 366.40 〇20工17「ζ2 03 352.37 CO 〇 z g 工 ο ςη vi tn σ> 〇〇 gj cn (p bo co bo ^ σ> σ> (D ο οι ut C61.54 Η 4.8 C1 9.56 Ν 7.55 Ο 8.S 的 ο S.2 Η 5.23 F 5.19 ζ 7.65 Ο 13.10 C8.17 Η 4.86 F 5.39 N 7ώ5 Ο 13.62 -si Ο) σ) 〇〇 co % bo 〇 <p ^ bo 〇) Φ Φ oi 〇> ro
本紙張尺度遑用中BS家標準(CHS)T4規格(210X297公；ft) _23_ 8丨.7. 20,000張(II) 21344Γ A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 种、發明説明（22 ) 奮例 24 ； 依 下 列 配 方 製 得 錠 劑： 實 例 4 之 化 合 物 2 0 毫克 —- 個 錠 爾 之 賦 形 劑 高達 15 0 毫克 (賦形劑之明細： :乳糖、 澱粉、 滑石、 硬脂酸鎂 ) 例 25 : 依 下 列 配 方 製 得 錠 剤： 實 例 1 之 化 合 物 2 0 毫克 一 個 錠 剤 之 賦 形 剤 高達 150 毫克 (賦形劑之明細： :乳糖、 澱粉、 滑石、 硬脂酸鎂 ) 牛 JL Μ. JSL 方 ϋ 盈 JS_ 牛 化 Μ. 驗 方 法 U, 驗 1 鹿 角 菜 老 鼠 足 掌 浮 腫 (P0- R) 給 予 老 鼠 群 (η =6 -12 , 公CFHB,重量範賵160- 180克 )服用試驗化合物或對照媒質1小時後， 將溶於〇. 2毫升 鹽 水 之 1 毫 克 鹿 角 菜 注射 入其右 後足趾 内《對側之足掌 接 受 對 照 鼸 水 之 注 射 〇 3 小時後 ,評定 足掌浮腫反應。 試 1 2 遲 發 型 態 —JU* 過 敏 性 鼸鼠 足掌浮 腫（DTH -M) 將 1 毫 克 甲 基 化 牛 血淸 蛋白（MBSA)於 0 . 2毫升之 蘧水 / 弗 蘭 得 (F r e u η d )完 全佐 Μ (FCA )乳液由皮下注射 入鼸 -24- (請"閲--背面之注-事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000
21344J B6 五、發明説明（23) 鼠群（n=8-10,公 CD-1,重量範圈2 5 - 3 0克）使敏慼。 負對照群接受鹽水/ FCA乳液之注射》在右後足趾用0.1 毫克MBSA/ 0 . 05毫升鹽水試驗（敏烕7天後）之24小時， 評定DT Η足掌浮腫反應。對侧足掌接受對照鼸水之注射 。於第4 ,5,6日各口服試驗化合物或對照媒質一次，於 第 7日口服2次，在MBSA試驗後。 試驗 3 遲發型態過敏性老鼠足掌浮腫（DTH-R) 將0.1毫升FCA由皮下尾基部注射入老鼠群<η = 8-12, 公CFHB，重置範圍160-180克）使敏威。負對照群接受 弗蘭得（Freund)不完全佐藥之注射。在右後足趾用0.4 毫克分枝捍薗結核病抽出抗原/ 0.2毫升鹽水（敏烕後7 天）試驗之24小時後，評定DT Η足掌浮腫反應β對钿足掌 接受對照鹽水之注射。於第4,5,6日各口服試驗化合物 一次，於第7日服2次，在抗原性試驗前一小時及後6 小時。 試驗結果如表II所示。 劑量單位為毫克/公斤 Ρ.Ο. (請也閲冶背面之注"事項再塡寫本頁) 經 濟 .部 中 央 標 準 員 工 消 合 作 社 印 製 25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 21344^ 五、發明説明（24) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表II 實例 試驗1 試驗2 試驗3 %抑制 剤量 %抑制 劑量 %抑制 劑量 1 25 (50) 63 (30) 31 (10) 2 20 (50) 9 (100) 6 (50) 3 14 (50) 66 (100) 22 (50) 4 23 (50) 104 (100) 44 (10) 5 25 (50) 18 (30) 59 (10) 6 24 (50) 86 (30) 38 (10) 7 18 (50) 16 (30) 12 (10) 8 29 (50) -17 (30) 39 (10) 9 20 (50) -18 (100) 27 (50) 10 24 (50) 2 (100) 47 (50) 11 20 (50) 11 (100) 66 (50) 12 2 (50) 53 (30) 50 (10) 13 3 (10) 49 (30) 13 (10) 14 14 (10) 42 (30) 38 (10) 15 10 (10) 61 (100) 29 (10) 16 15 (10) 21 (10) 64 (10) 17 20 (50) 25 (100) 43 (50) 18 16 (50) 47 (100) 30 (50) 19 7 (50) 12 (100) -1 (50) 20 14 (50) -5 (30) 31 (50) 21 3 (50) 28 (30) 22 (50) 22 17 (50) 62 (100) 25 (50) 23 15 (50) 11 (100) -13 (50) -26- (諳"閲"背面之注意事項再場寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

Claims (1)

  1. 21344^ 修正補充
    六、申請專利範園 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第8 1 1 0736 7铖「3-琿烷基-丙-2-乙烯醯胺衍生物」専利案 (82年8月第二次修正） 1. 一種式（I)化合物：
    W傜氣或硫原子或SO或SO 2基； Y及Z各傜- CH-基，或Y與Z之一像- CH-基當另一像 N原子時； R2 ,R3 ,IU ,RS及Re可為相同或不同，各像氫原子、 鹵原子、甲氣基、甲硫基、Ci-iU烷基，基- TfCF3( 其中w偽氣或硫原子）、基- cf3、基no2、腈基、基選 自-W(CH2 )n -CF3、-W(CF2 )n -CF3 及-(CF2 )n CF3 (其中W偽氣或碕原子，n像1,2或3)或基-(CH2 )n -Cf3(其中n 如 前 述 定 義 或113及1{4 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 一起俗基- 〇- CH2 -0 -當R2，RS及Re如前述定義時；i R7及Rs可為相同或不同，各俱氫原子或Ci -Ce烷 基；及 R 9你C 3 -C 6琛烷基〕； 及其齡加成鹽β 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中氳原子 或甲基；W僳氣原子；R2 ,R3 ,R4 ,RS及Re可為相 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） B7 C7 D7 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 21344^ 六、申諸專.H範園 同或不同，各像氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或 碘原子、甲基、甲氣基、基- 〇CF3、基- CF3、基-NOz 、腈基或如前定義之基- W(CH2 )n -CF3或^及R4 一起傜基- 〇-CH2 -0-且R2 ,Rs及R6各樣氫原子；R7 及R8各俱氫原子；且R9傑琛丙基。 3.如申誚專利範画第1或2項之化合物，其中Ri僳氫 原 子 ；W 係 氣 原子；R2,R3,R4,Rs及 Re可為相同或不同，各像氳原子、戴原子、氛原子、 碘原子或基-N02 ;或113及艮4 一起傜基-o-ch2-o， 且R2、Rs及Re各像氫原子；R7及各像氫原子； 及R 9俗環丙基。 4.如申請專利範園第 1 項之化合物，像選 自： 2-氰基-3-環丙基-3-羥基-N-〔 4-(4’-氛苯氣基）苯基〕 -丙-2-烯酵胺； 2-氰基-3-環丙基-3-羥基-N-〔 4-(4'-硝苯氣基）苯基〕 -丙-2-烯醯胺； 2-氰基-3-環丙基-3-羥基-N-〔 4-(3',f-亞甲基-二氣 苯氣基）苯基]-丙-2-烯醛胺； 2-氰基-3-環丙基-3-羥基-N-〔 4-(4·-氟苯氣基）苯基〕 -丙-2-烯酷胺； 2-氰基-3-環丙基-3-羥基-N-〔 4-(4·-碘苯氣基）苯基〕 -丙-2-烯醯胺；及其鐮加成鹽。 (琦先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙诅尺度適川，|，阀W家標小（CNS) T 4规格（210 X 297公If) 81. 4. 5.000(H) 2134 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圓 5.—種製備如申誚專利範函第1項之式（1)化合物的方 法，包括：使式（IV)化合物
    (請先閲讀背面之注意事項再^:寫本頁) -裝. 經濟部中央慄準局貝工消费合作杜印製 (其中 R 1 , R 2，R 3 , R 4 , R s，R 6，R , R 8 , W，Y 及 Z 如申請專利範圔第1項中定義）與氫化納反慝，且随 後使所得産物與式（V)化合物反應 Hal-CO-R 9 (V) (其中Hal像代表鹵原子，而R9如申請專利範圍第1 項中定義）β 6. 如申請專利範園第5項之方法，其中式（IV)化合物與 氫化納之反應係於無水四氳呋喃存在中完成。 7. 如申誚專利範園第 5 項之方法，其中式（IV)化合i 物僳使式（II)化合物' \ 訂. -線. 本紙張又度適用中®國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 六、申請專刊園
    A 7 B7 C7 D7 (II) 及Z 如申諸專利範困第1項中定義）與式（ffl)化合物反應 而製得β HO-CO-CH 2 -CN (m ) 8.如申請專利範園第7項之方法，其中式（II)與式（m) 化合物之反應係於五氛化镑及無水四氩呋喃或二氣甲 烷存在中完成。 9 .如申讀專利範，圍第/? 項之方法，其中式（I I )化 合物傜由遼原式（VI)化合物而製得： {^先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 R R
    (VI) 專利範圍第1項中定義）。 10.如申請專利範圍第9項之方法，其中邇原反應之完 成像藉由氫於觸媒存在時或藉由雄填料/蘧酸β 木紙張尺度逍川t闲W家掭平(CNS) VM规格(2]0χ297公垃） 81. 4. 5.000 (H) 2134^Γ~ 六、申讣專利範園 A： B： C D： 11.如申請專利範黼第 9 項之方法，其中式（VI)化 合物（其中 R2，R3，1U .R5，R6 ,R7 ,R8 , .Y及 z如 申請專利範圍第1項中定義，且W係so或so2基）你 經由氣化式（VI)之相應化合物（其中W係硫原子）而 製得。 12.如申請專利範圍第9、10或11項之方法，其中式（VI) 化合物（其中 R2 ,R4 ,R6 ,R7，R8，Y及 Z 如 申誧專利範圍第1項中定義，且w僳S,0或so2 )俱經 由使式（VII)化合物
    (VII) (其中W,R2 ,R3，R4 ,115及116如前定義）與式（VIII) 化合物反應而製得 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本百) .襄. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R Hal
    (VIII) (其中Hal俱豳原子，而R7 ,R8 ,γ及Z如前定義） 本紙張尺度適川，丨，W W家捃芈(CNS) f 4規格(210x297公釐） 81. 4. 5.000 (H) *線· 21344? b7 C7 _ _ _ D7_ 六、申請專利範園 13·—種用於治療風濕關節炎及免疫或非免疫肇因之慢性 炎病、自醱免疫病、移植所引起之病況、移植物對抗 宿主之病、及其他免疫藥病之藥學組成物，其含有至 少一種如申請専利範園第1項之式（I)化合物，或其 藥理上可接受鹹加成鹽為活性成份和一種或多種藥學 載體及/或賦形劑。 · 14 · 一種式（I v)化合物： (請先閲讀背面之；汗7·:筝項再填寫本頁)
    裝. 訂 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 (其中 R 1 , R 2 , R 3 , iu , IU , R 6，β 7 , R 8 , w , Υ 及 Ζ 如申請専利範画第1項中定義
    R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公;^ ) 21344c A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 其中 R 1偽IS原子； R 7偽氫原子或甲基； R β偽氫原子或甲基·· R3偽琛丙基、環丁基或琛戊基； Y 係CH基； Z 偽CH基或氮原子； W 係氣或硫原子或S〇2基； R2至Re各偽氫原子或鹵原子或cHa 、N〇2 、CF3 、 OCHa 、CN、OCFa St:Bu 基·•或 R* 及 Rs — 起偽基 -0CH2 0-,且Ra 、Ra及Re各偽氳原子。 (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 丨裝* 訂 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 I JA^ 本紙張尺度通用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）
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