TW303364B

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Publication number: TW303364B
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Priority date: 1994-10-13
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明背录本發明有關一種新颖之苯並吡喃及其他苯並稠合白三烯索B4( LTB4)拮抗劑，該化合物之藥學上可接受之鹽、含有胲化合物之藥學組成物、及使用該化合物作爲 LTB4拮抗劑之方法。本發明化合物抑制LTB4之作用，因此可用於治療 LTB4所誘致之疾病，諸如發炎性疾病，包括風溼性關節炎、骨關節炎、發炎性腸疾、牛皮癬及其他皮虜疾病，諸如溼疹、紅斑、搔癀及痤瘡、中風及其他形式之再灌流損傷、移植物排斥、自體免疫疾病、氣喘、及其他產生明顯之嗜中性白血球滲入之狀況。白三烯素B4拮抗劑係揭示於歐洲專利公告 276 064及292 977中，其個別有關二苯醚、二苯甲酮、及其他含兩個苯基之化合物，及7 — (3 — 烷氧基一4 _烷醯基-苯氧基）烷氧基苯並吡哺衍生物。發明概述本發明有關一種具下式之新穎苯並吡喃及其他苯並稠合白三烯素B4( LTB4)拮抗劑化合物 1 一位置 2 -位置及其薬學上可接受之鹽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-4 - 乂請先吣讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝" 訂-

經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇ύΖ3〇4 Α7 —- 五、發明説明（2 ) 其中 A1 係 0、CH2 、S、NH 或 NiCx-Ce)烷基 R5 R6 ; R5 選自-(CH2) nCHX9X10、 -(C Η 2 ) ηΧ 1〇 ' -Ο (CH2) qCHX9X10、及 -Ο (CH2) qX10中；其中n係0、1、2或3: Q係0、1或2 : X9係氫、（C C 6)烷基或視情況經取代之苯基 » 其中視情況經取代之苯基係視情況經一個或兩個各選自氟、氣、（Ci—Ce)烷基、（Ci 一 c6)烷氧基、（Ci—Cd全氟烷基、（ CX—C4)全氟烷氣基、（Ci 一 c6)烷硫基、（Ci-Ce)烷亞礴醣基、苯基亞礴醢基、 (Ci—Ce)烷磺醣基及苯磺醣基中之取代基所取代： X10係氩、（Ci—Ce〉烷基、（C3-Ce)環烷基或下列視情況綞取代之環中之一者：苯基、晡嗯基、吡啶基、呋哺基、菓基、晻啉基、異睡啉基、嘧啶基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐）-5 - (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 或吡醣基：其中視情況經取代之環係視情況經一個或兩個各選自氟、氣、（Ci—Ce)烷基、（Ci—C6) 烷氣基、（Ci— C4)全氟烷基、（Ci-Cd) 全氟烷氣基、（Ci—Ce)烷硫基、（Ca— C6 )烷亞磺臁基、苯亞礴醣基、（Ci— c6)烷礴醯基、苯磺醣基及視情況經取代之苯基中之取代基所取代：其中視情況經取代之苯基係視情況經一個或兩個各選自氧、氣、（Ca— c6)烷基、（ Ci—Ce)烷氧基、（Ci—Cd全氟烷基、（c C 4)全氟烷氧基、（Ci—Ce) 烷硫基、（Ci-Ce)烷亞礴醣基、苯亞磺醣基、（Ca-C6)烷磺醯基及苯礴醢基中之取代基所取代： R6及R7係氫或（Ca— C4)烷基或R6及R7與聯結彼者之碳一起形成（C4 一 C7)環烷基； R1係選自四唑基、羧基、順式或反式 —(CH2)m- CX1=CX2— C〇2H， -(CH2) ™CX3X4X5. - CO-NG^2» -<CH2)m+1-v-<^A , 及覼情況具有一個或兩個雜原子之經取代五或六節芳族環中，其中該雑原子各遢自〇、s、及N中：本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS) A4规格（21〇χ297公後）、——绛-- * W { •(請先降讀背面之注意事項再填寫本頁) -'一6

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) 其中m係0、1或2 ; Y係0、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基： X1及X2各係氫或（Ci—Ce)烷基： X3及X4各係氫或（Ci— c6)烷基，或X3和 X4與聯結彼者之碳原子一起形成（C3— C7)環烷基： X5係羥基、羧基、四唑基或一 C0 - NG3G4: X6係羧基、四唑基、CH2〇H或 -C〇-NG5G6； 01、02、03、04、05及06各選自氫、（ Ca—Ce)烷基、（Ci-Cd)全氰烷基、（ Ca—Ce)烷亞磺醣基、苯亞磺醯基、（Ci — c6)烷磺醣基、苯磺醣基、羥基、苯基及（ Q a ) a —經取代之苯基；其中a係1或2 : 各情況下之Q1個別選自氟、氯、（Ci — C6)烷基、（Ci-Ce)烷氧基、（（：】一 C4)全氟烷基、（Ci— C4)全氟烷氧基、（Cl—C6)垸硫基、（Cl 一 C6)焼亞礴醢基、苯亞磧醣基、（Cl— c6)烷磺酸基及苯磺醣基中：經取代之五節或六節芳族環係經一個選自羧基、四哩基、- CO-N(H) ( S 0 2- X 7 )、 -N ( H ) ( S Ο 2- X 7 ) 、一 Ν(Η) ( C Ο - X 7 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-7 - _ (請先W讀背面之注意事項再填寫本1) -裝- 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 、及一 N(H) (CO — OX7)中之取代基且經一個或兩個各選自氟、氣、（Cl_C6)烷基、（Cl 一 Ce)焼氧基、（C i 一 C 4 )全氰烷基、（Ci— C4)全氟烷氧基、（Ca—Ce)烷硫基、（c C 6)烷亞磺醯基、苯亞磺醯基、（Ci—Ce)烷磺醃基及苯镄醣基中之取代基所取代；其中 X7 係氫、一 ch2f、一chf2、一cf3、 (Ci—Ce)烷基、（C3_C8)環烷基或下列視情況經取代之環中之一者：苯基、«嗯基、吡啶基、呋喃基、某基、晻啉基、異晻啉基、嘧啶基或吡嗪基：其中視情況經取代之環係視情況經一或兩個各選自氟、氣、（Ci 一 Ce)院基、（Ci—Ce)焼氧基、（Ci-CA)全氰烷基、（Ci—Cd全氟烷氧基、（Ci— c6)烷硫基、（Ci— c6) 烷亞礴醯基、苯亞»醣基、（Ci—Ce)烷磺醯基、苯磺醣基及視情況經取代之苯基中之取代基所取代；其中視情況經取代之苯基係視情況經一個或兩個各遘自氟、氣、（Ca—Ce)烷基、（ Cl— c6)烷氧基、（Ci-Cd全氟烷基、（Ci—C*)全氟烷氣基、（Ci-Ce) 烷硫基、（Ci— c6)烷亞礴醢基、苯磺醯基、（Ci— c6)烷磺醣基及苯磺醣基中之取代基所取代：本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .---：------I 裝-- * 、 1 •(請先έ讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 •7— Η旅—

五、發明説明（6 ) R2係氫、氟、氣、（Ci— C6)烷基、（C!— C6)烷氧基、（Cl—C4)全氰烷基、（CT—C4)全氟烷氣基、（Ci—Ce)烷硫基、（Ci—C6)烷亞磺醣基、苯亞磷醢基、（Ci— C6)烷磷醣基或苯磧醣基：先決條件係： G1及G2不能同時爲羥基： G3及G4不能同時爲羥基； G5及G6不能同時爲羥基：當R1係位於1—位置或2 —位置時，R1非經羧基、四唑基或_CO — NH_S〇2-X7取代之苯基；且當R1係位於1 一位置或2_位置時，R1非羧基、順式或反式—（CH2) m— CX1=CX2— C〇2H， -(CH2)mCX3X4Xl-(CH2)m+1 ，其中X6係羧基、四唑基或CH2〇H。較佳化合物係式I化合物或其薬學上可接受之鹽，其 _(請先M-讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 R' 中A 2係 R( R' ，其中R6及R7各係氫：且 R1、R2、A1及R5如上述式I之定義。更佳之化合物係式I化合物或其薬學上可接受之鹽， .R5 -R6 其中A1係〇或CH2 :A2係 R' 其中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-9 · 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（7 ) R6及R7各係氫：且R1 、R2 、及R5如上式I之定義。更佳之化合物係式I化合物或其薬學上可接受之鹽， V5 其中A1係0或CH2 ;A2係，其中R 6 »R7 及R7各係氩；R1係—（CH2) »CX3X4X5或經一個選自羧基、四唑基、一 CO — Ν (Η) ( S Ο 2 - X 7 ) 、-Ν(Η) (S〇2-X7)、-N(H) ( C Ο - X 7 )、及一 N(H) (CO - OX7)中之取代基且經一個或兩個各選自氮、氣、（Cl—Ce)统基、（Cl 一 C6〉烷氧基、（Ci— c4)全氟烷基、（Ci-Cd)全氰烷氧基、（Cl— Ce)烷硫基、（Cl— C6)焼亞满酿基、苯亞礴醣基、（Ci—Ce)烷磺醯基、及苯磺醢基中之取代基所取代之經取代五節或六節芳族環；且m、x3 > X 4 ' X 5 ' X 7 、R2 、及R5皆如上式I之定義。更佳之化合物係式I化合物或其藥學上可接受之鹽， V、其中A1係0或ch2 :A2係，其中 *R7 R6及R7各係氫；係經一個選自羧基、 -N(H) ( S 0 2- X 7 )、- N(H) ( C Ο - X 7 ) 、及一N(h) (CO — OX7)中之取代基且經一個或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-1〇 - 1·——.-----^.1 裝II '(請先軋讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-

T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 兩個各選自氰、氣、（Cl 一 C6)烷基、（Ci-Ce)烷氧基、（Ci—C*)全氟烷基、（Ci—Cd)全氟烷氧基、（Cl 一 C6)烷硫基、（Cl - c6)烷亞礴醃基、苯亞磺醯基、（Ca—Ce)烷磺醯基、及苯磺醢基中之取代基所取代之經取代苯基；且X7 ' R 2 、及R5如前式I之定義。最佳化合物係式I化合物或其藥學上可接受之鹽，其〇5 中A1係0或CH2 :A2係 ^_r6 ，其中R 6及 *R7

I R7各係氳：R1係經一個選自羧基、及 —N(H) (S〇2—X7〉中之取代基且經一個或兩個各選自氟、氯、（C!— C6)烷基、（Ci 一 C6)烷氧基、 (Ci—Cd全氟烷基、（Ci— C4)全氟烷氧基、（

Ci-Ce)烷硫基、（Ci— C6)烷亞磷醢基、苯亞磺醢基、（Ci—Ce)烷磺醣基、及苯礴醃基中之取代基所取代之經取代苯基；且X7 、R2及Rs如上式I之定義。另一種最佳化合物係式I化合物或其蕖學上可接受之 L·^5 鹽，其中A1係0或CH2 :A2係 Ir6 ，其中 *R7 R6及R7各係氫；R1係經一個選自羧基及 -N ( H ) (S〇2 — X7)中之取代基且經一個或兩個各選自氧、氣、（Cl— Ce)焼基、（Cl— C6)院氧基、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）_ i j _ ----- I — 穿-- •(請先"-讀背面之注意事項再填寫本頁)

T

I 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) (Cl— C4)全氰烷基、（（^一（：4)全氰烷氧基、（ Ci—Ce)烷硫基、（Ci—Ce)烷亞礙醣基、苯亞礴醯基、（Ct—Ce)烷礴臁基、及苯礙醢中之取代基所取代之經取代苯基：R5係一(CH2) nCHX9X1Q，其中 X9係氫且X1C)係式I所定義之視情況經取代之環中之一者：且X7 、及R2如上式I之定義。逋才所述之化合物中之較佳化合物係其中η係1 :且X1()係苯基或對位經苯基取代之苯基的化合物。而下列化合物係其中最佳之化合物，其中R1係經一個選自羧基及 -N ( H ) (S〇2—X7)中之取代基且經一個或兩個各選自氟、氣、及（Ci—Ca)全氟烷基中之取代基所取代之經取代苯基。本發明亦有關一種用於治療LTB4誘發之疾病的蕖學組成物，其包含有效置之上述式I化合物，或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之載髖或稀釋劑。本發明另外有關一種蕖學組成物，其用於治療抗發炎疾病、溼疹、紅斑、搔癢、痤瘡、中風、移植物排斥、自髏免疫疾病、及氣喘，其包含有效量之上述式I化合物，或其藥學上可接受之盥及藥學上可接受之載髏或稀釋劑。本發明另外包括受體鍵結抑制、官能性抑制及髗內抑制LTB4之方法，其包括給予需要該抑制之患者有效置之上述式I化合物，或其藥學上可接受之鹽。本發明包括一種治療方法，其係治療發炎性疾病、溼疹、紅斑、搔癯、痤瘡、中風、移植物排斥、自髗免疫疾病、及氣喘，其本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 12 - LII； ΊII (請先M-讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

T A7 B7 五、發明説明（10 ) 包括給予需要胲治療之患者有效量之上述式I化合物或其薬學上可接受之鹽。本發明亦有關一種式IA之中闉化合物 P2

其中A 1係Ο、c Η A 2係、S、ΝΗ 或 N (Ci— C6)烷基"Vr5 R· 或

—ΓIW-----裝-- 人請先«-讀背面之注意事項再填寫本頁) R 5 係選自一（CH2) nCHX9X10、 -(CH2) nx10、- 〇 (CH2) qCHXeX10、及一0 (CH2〉qx10中；其中n係0、1、2或3 : Q係0、1或2 ; X9係氫、（Ci-Ce)烷基或視情況經取代之苯基：其中視情況經取代之苯基係視情況經一個或兩個各選自氟、氣、（Ci— c6)烷基、（ Ci—Ce)烷氣基、（Ci—C*)全氰烷基、（CX-C4)全氰烷氧基、（Ci—Ce) 烷硫基、（Ci—Ce)烷亞磺醣基、苯基亞磺臁基、（Cl— c6)烷碘醣基及苯礴醯基本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)A4规格（ 210X297公釐）_ 13 -

1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製五、發明説明（η ) 中之取代基所取代； X1。係氮、（Ci 一 Ce)焼基、（C3_Ce)環烷基或下列視情況經取代之環中之一者：苯基、睡嗯基、吡啶基、呋喃基、某基、喹啉基、異暗啉基、嘧啶基或妣嗪基：其中視情況經取代之環係視情況經氟、氯、 (Cl—C6)燒基、（Cl 一 C6)焼氧基、 (CX—C4)全氟烷基、（CX—C4)全氬焼氧基、（Cl — Ce)烷硫基、（Cl— C6 )烷亞礴醯基、苯亞磺臁基、（Ci—Ce) 烷磺醯基、苯礴醃基及視情況經取代之苯基所取代；其中視情況經取代之苯基係視情況經一個或兩個各選自氰、氯、（CZ—C6) 院基、（Cl — C6)燒氧基、（Cl 一 C4)全氟烷基、（Ci—Cd全氟烷氧基、（Ci—Ce〉烷硫基、（Ci-c6)烷亞磷醯基、苯亞磺醯基、（Ci 一 c6)烷满醣基及苯磺醯基中之取代華所取代： R6及R7各係氫或（Ci-Ce)烷基，或R6及 R7與聯結彼者之碳原子一起形成（C4_C7)環烷基： R1係選自四唑基、羧基、順式或反式本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 14 - ι:ί! 「裝—— (請先¢3-讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

T 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) -(CH2) ™-cx1=cx2-c〇2h » -(CH2) mCX3X4X5，- CO-NGW2， -(CH2〉m+1-M^」，及具有一個或两個雜颤子之經取代5節或6節芳族環，其中雑尿子各選自0、S、及N中：其中m係0、1或2 : Y係 0、CH2、S、NH或N (Ca-Ce)烷基； X1及X2各係氫或（Ci— c6)烷基； X3及X4各係氩或（Ci—Ce)烷基，或X3和 X4與聯結彼者之黻原子一起形成（C3—C7)環烷基： X5係羥基、羧基、四唑基或一 co_ng3g4: X6係羧基、四唑基、ch2〇h或 -C〇-NG5G6； 01、02、63、04、05及06各選自氫、（ Ci—Ce)烷基、（Ci_C4)全氟烷基、（ Ci—Ce)烷亞礴醣基、苯亞磺醣基、（Ci — c6)烷礴薩基、苯磺醣基、羥基、苯基、及（ Q a ) &_取代之苯基中；其中a係1或2 ; 各情況下之Q1係各選自氟、氯、（Ci — C6)烷基、（Ci-Ce)烷氧基、（Ci-C4)全氟烷基、（Ci— C4)全氟焼氧基本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐）-- -1..--=-----^ — 裝----^--訂--.--,―- ·(請先W-讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 _____B7__五、發明説明（13 ) 、（Ci—Ce)烷硫基、（Ci 一 Ce)燒亞磺醯基、苯亞磺醣基、（Ci—Ce)烷磺醢基及苯磺臁基中：經取代之五節或六節芳族環係經一個選自羧基、四唑基、-CO-N(H) ( S 0 2- X 7 )、 -N ( H ) ( S Ο 2- X 7 )、 -Ν ( Η ) ( C Ο - X 7 )、及 -Ν ( Η ) (CO- 〇Χ7)中之取代基且經一個或兩個各選自氰、氣、（Ci-Ce)烷基、（Ci— C6 )烷氧基、（Ci— C4)全氰烷基、（Ca-Cq)* IR烷氧基、（Ci— Ce)焼硫基、（Ci_C6)燒亞磺醯基、苯亞礴醯基、（Ci—Ce)烷礴醯基及苯磺醯基中之取代基所取代：其中 X7 係氫、一 CH2F、一 CHF2、 -c F 3 ' (Ci-Ce)烷基、（c3— c8)環烷基或下列視情況經取代之環中之一者：苯基、 1«嗯基、吡啶基、呋哺基、某基、晻啉基、異晻啉基、嘧啶基或吡嗪基：其中視情況經取代之環係視情況經一或兩個各選自氣、氡、（Ci—Ce)烷基、（Ci —c6)烷氧基、（Ci—Cd)全氰烷基、 (Ci—Cd)全氟烷氧基、（Ci— c6)烷硫基、（Ci—Ce)烷亞礴醯基、苯亞磺醯基、（Ci— c6)烷磺醣基、苯碓醣基及視本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ Μ 請先閲- 讀背之注 3 裝訂 -*»s| 旅 B7 五、發明説明（14 ) 情況經取代之苯基中之取代基所取代；其中視情況經取代之苯基係視情況經一個或兩個各遘自氟、氣、（C i 一 C 6 ) 焼基、（Ci— Ce)垸氣基、（Ci — c4)全氰烷基、（Ci— c4)全氰烷氧基、（Cl_C6)焼硫基、（Cl — c6)烷亞磺醣基、苯磺醯基、（Ci — c6)烷磺醣基及苯磺醯基中之取代基所取代： R2係氫、氟、氣、（Ci—Ce)烷基、（Ci-Ce)烷氧基' (Ci— C4)全氰烷基、（CX—C4)全氟烷氧基、（Cl— Ce)院硫基、（Cl_C6)院亞破趣基、苯亞磺醯基、（Cl — c6)烷礴醣基或苯磷醣基：先決條件係： G1及G2不能同時爲羥基： G3及G4不能同時爲羥基： G5及G6不能同時爲羥基；經濟部中央標準局員工消費合作社印製當R1係位於1 一位置或2 -位置時，R1非經羧基、四唑基或一 CO — NH—S〇2—X7取代之苯基：且當R1係位於1 一位置或2 —位置時，ri非羧基、順式或反式一（CH2) m—CXicCX2— c〇2H， __ v6 -(CH2)mCX3X4X5或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 17 _ ~ A7 A7 本烷基# 脂族烴相同地至七個辛基等當，該化本子： B7 五、發明説明（15 )

，其中X6係羧基、四唑基或CH2〇H 發明詳述發明掲示及申請専利範園中所用之"（Ci—Ce) 皆表示具有一至六個碳原子之飽和單價直鐽或支鏈基，諸如甲基、乙基、丙基、第三丁基、己基等0 ，C3_C7環烷基及C3_C8環烷基意指各具有三或八個碳原子之環烷基，諸如環丙基、環己基、環〇式I化合物中A1係氧且A2係經取代之伸甲基時合物可係3，4 —二氫苯並吡晡或色滿。發明化合物具有兩個下式中星號所示之不對稱碳原請. 先閱、讀. 背面之注意事項一再填 % 本頁裝訂-

A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

立體異構物可根據棵準命名法以R與S旋轉稱之。本發明中稱爲S，R或R，S者，意指單一種鏡像異構純化合物，而S·，R·及R_，S_意指消旋灌合物。本發明包括式 I之消旋混合物及光學異構物。

CF3-SO

X、本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ μ 3ϋδο〇4 Α7 Β7 五、發明説明（16) 請· 閲' 兔· 背面意事項— 再填頁根據本發明特定方法，式I化合物（其中R1係 -(CH2) mcx3x4x5,其中 X3 及 X4 如上式（I )之定義，m係0且X5係羧基或其酯）係藉上式III及IV 化合物反應形成式V化合物，其係其中c F3s 〇3部分經 (CH2) mCX3X4C〇2X7取代，其中 m，X3，X4 及 X7如上式（I )之定義之式III化合物，隨後還原並皀化形成特定式I化合物而製備。

iT 化合物ΠΙ及IV之反應通常係於溶劑中進行。逋當溶劑有醚溶劑，諸如四氫呋晡、二乙醚、乙二酵、二甲醚及1 ，4 一二噁烷、兩極非質子溶劑，諸如二甲基甲醢胺、N ，N —二甲基乙醣胺、乙睛、二甲基亞碾、六甲基磷醢胺、N，N —二甲基伸丙基腺、非極性芳族溶劑，諸如二甲苯、苯、氣苯及甲苯，及園化溶劑，諸如二氣甲烷、氯仿及二氯乙烷。特定逋當溶劑係二甲苯，或等體積之乙二醇、二甲醚和二甲基甲醣胺之混合物。反應溫度介於一 7 8 °(：至2 0 0 °C範園內，視所用溶劑之沸點而定，通常介於約8 0°C至約1 5 0°C範園內。經濟部中央標準局員工消費合作社印製該反應可於諸如氣化鋅、氯化鋁、溴化鎂、氯化錫或氯化鈦等路易士酸存在下進行。當有路易士酸時，用置介於毎莫耳化合物ΠΙ約0 . 0 5至約2當置範圍內。該反應通常使用鈀觸媒進行。適當之鈀觸媒係四（三苯膦）鈀、氣化雙（苄睛）鈀、氣化烯丙基鈀二聚物、氯化鈀、乙酸鈀、碳上鈀、及氯化雙（乙晴）鈀。特定觸媒包含5重量％氯化烯丙基鈀二聚物或5重置％氣化雙（笮本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-19 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) 腈〉鈀。通常，毎莫耳受質使用約〇 · 〇〇 i當置至置之觸媒。該反應通常於諸如三苯膦、三一鄰甲苯基膦或三一 2 -呋喃基膦等膦配位饞存在下進行，每荚耳受質使用約〇.1至約5 (較佳1至2)其耳當纛。式V化合物之反應係於室溫下酵溶劑中使用拥氫化鈉而以習用方式進行，形成特定之式I化合物。式III化合物（其中R5係一（CH2) nCHX^Xio 或一（CH2)nX10，其中η、X9 、及χι〇如上述式1 之定義）可如下文所述般地由式VI化合物製備 R2

(VI ) 式VI化合物（其中A1 、Α2及R2如前述式I之定義）於三乙胺存在下於諸如二氣甲烷等逋當溶劑中與三氟甲磺酸酐（所謂之托弗列酸酐（triflic anhydride)反應而形成對應之三氟甲磺酸酯化合物。基 BBR5 (當定_爲一(CHdnCHXgx1。或一（CH2) nX1D時）可藉雙黻法導入該三氟甲磺酸酯化合物中，包括與式X9X10CH (CH2) nlCHO或 X1Q(CH2) n-nCHO之酐反應形成對應之烯化合物，隨後脫氫。與醛之反應係於吡咯啶觸媒存在下進行，或於乙酸中使用鹽酸觸媒◊氫化係使用氫及鈀觸媒以習用方式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公着）-2〇 - .).-------^ 丨裝----〆—.tr-------^旅 (請先H-讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 ___B7 五、發明説明（18 ) 進行。式VI化合物通常係市售者。若否，則可藉熟習此技藝者熟知之方法得到。例如，式VI化合物（其中A1係氧且 V5 A 2係，其中R5 、1?6及尺7如前式1定義）可藉氫氣化鈉環化而得自經R2取代之2 <，4 > 一二羥基—3 —氣丙苯酮（以下稱化合物1)，其中R2如上式I之定義。化合物1可於酸，較佳三氟甲磺酸存在下，由經R2取代之間苯二酚（其中R2如上式（I )之定義）及3 —氣丙酸製得。 V5 式VI化合物（其中A1係硫且A2係 d_R6 •r7 ，其中R5 、R6及R7如上式I之定義）同樣可得自經 R2取代之4 或5 > —裡基—2 氫硫基—3 -氯一丙苯酮，其中R2係上式I之定義，其依序可得自經 R2取代之3—羥基苯硫酚。 ρ5 ιΛ 式VI化合物（其中Α2係丨|/_ R6 ，其中R 5 R7 1 、R6及R7如上式I之定義，且A1係0或S )同樣可各藉經R2取代之間苯二酚或3 —羥基苯硫酚（其中R2 如上式I之定義）和4-氣丁酸反應，並以氫氣化鈉環化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-21 - 1·-------^I裝----^--1T·--.----^旅 (請先M-讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ___B7 五、發明説明（19 ) 而製得。式III化合物（其中R6或R7非H)係由於標準條件下被保護成笮醚形式之一般市售或已知之式V化合物與式 C Η 0 ( C H 2) U1C Η X 9X 10或 CHO (CH2) nX1。（其中Χβ及X1。如前式I定義且 u 係 1，2，3 或 4)於 Si (0CH3)4 及 C s2C〇3存在下於DMF中如文獻所述般地反應，而形成對應之烯化合物。基 _R5 (當定義爲一0(CH2)qCHX9X10 或 —0 (CH2) qX10時，其中q，X9及X1。如上式I之定義）可藉下述方法導入式II化合物中，其中R1 、R2 、及A1如前式I之定義且A2係請. 先閲- 讀. 背之注意事項_ 再填裝 ir ：R6 或

R7 I 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製式X化合物，

R 2及

，其中R A2如前式I之定義且X係共價鍵，，可由式IX化合物藉混合賅化合物與2 0 %氫氧化鉀且添加苯基二乙臁氧磷而製備。式X化合物與Br (CH2)qCHXeXlc>或本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-22 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明 (20 ) 1 | B Γ ( C Η 2 ) q X 1 〇姑柏合時 ( 其中 q X 9 及 X 1 〇如前式 1 1 I 之定義 ) ，形成對應之醚化合物隨後藉賭如鹽酸等酸 1 1 水解而脫保護，產生對應之酮化合物 0 胲酮化合物於還原 1 I 請 • . 時，如前述還原式 V化合物者 > 形成式 I 化合物 0 先閱· 1 | 式 III 化合物 ( 其中 R 5 如式 I 定義 ) 可根據下列反應讀背面 • I « I 序列轉化成式I 化合物 9 其中 R 1 係之注意 1 1 I ( C Η 2 : m C X 1 = C X 2 — C 0 2χ 其中m、 X 1 及X 2 事項再 1 如前式 I 之定義 0 填寫本 1 裝 1 式 III 化合物於膦配位髗存在下與頁 '—^ 1 1 ( C Η 3 ) 3 S η S η ( C Η 3 ) 3 及諸如四 ( 三苯膦 ) 鈀 ( 1 1 P d ( P P h 3 > 4 觸媒反應 9 如前述 III 及 IV 化合物之反應 Γ I * 形成對應之三甲錫化合物 0 三甲錫化合物與式訂· I X 7 0 2 C X 2C = C X 1 — ( C Η 2 : m Z 之經酯保護之化合 1 1 •1 物 (其中 X 1 、 X 2 、 X 7 及 m 如前式 I 之定義且 Z 係碘 1 1 溴或 C F 3S 0 3 )反應而形成對應之酮酯化合物 9 其中 1 Η X 7〇 2 C X 2C = c X 1 — ( C Η 2 : τη — 取代三甲錫部分 0 旅 1 偶聯反應係於鈀觸媒（諸如氯化雙 ( 三苯鱗 ) 鈀 ) 存在下 1 1 進行，如前述者〇 1 I 酮酯化合物還原成對應之羥基化合物 9 隨後水解成對 1 I 應之式 I 酸。該還原係使用硼氮化鈉進行 0 通常還原係 1 於溶劑中進行。適當溶劑係具有一至個碳原子之低級酵 - 1 1 X 低級酵與諸如四氫呋晡或二噁焼等有機溶劑之混合物 > 1 及可與水溶混之低級酵或其他可與水溶混之有機溶劑與水 1 之混合物〇溶劑較佳係低級酵諸如甲醉或乙醉 0 反應溫 1 卜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X 297公釐）_ 23 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明説明（21 ) 度通常係約一 7 8°C至約1 0 OeC，通常係約0。(：至約 2 5 °C 〇還原步驟產生具有下列結構之式I酯化合物之立髗異構混合物：

此類順式及反式異構物可藉習用管柱層析法分離。式I化合物（其中R1係羧基且R2係氫）可先藉甲氣羰基置換C F3S 0 3基，隨後水解而由式丨Π中間化合物製備。置換反應係於乙酸鈀、1，1>一雙（二苯膦）二茂鐵（DPPF)、甲酵及三乙胺存在下使用一氧化碳進行。水解如前所述。式I化合物（其中R1係一（CH2) „>CX3X4XS ，其中m、X3 、X4及X5如前式I之定義）以下稱爲式XX I化合物（未示）。雖然以下化學中係描述其中 R1係一（CH2) »CX3X4C〇2C2H5之化合物的製備，但熟習此技藝者可輕易明味相同化學可應用於R1非 —(CH2) »CX3X4C〇2C2Hs (如式 I 所定義）之於下述反應條件下呈惰性之化合物。式X VI之起始物質係前述式II化合物，其中R1係一（CH2) „CX3X4X5，其中X5係羧乙酯且m係0 本紙^尺度適用中國國家標準（€郇>八4規格（2丨0乂297公釐）_24 -

Ii I ^ I 裝— 111 I 訂— I·— I i^·^ (請先"·讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7五、發明説明（22 ) 。此種起始物質之製法如前所述。示童圖I

X3 I (CH2)_C-C02C2H5 II X4 XVII (1) (2) (3)

XVIII /χ3 (CH^.C-COaCaHg II v—

(CH2)bCX3X4C02C2Hs ——► XXI J.丨丨；丨— (請先M-讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式X VI丨化合物藉後績與（1 )丙烯鳙反應、（2 )以澳鹽酸鹽水解、及（3 )以多磷酸藿化而形成式XVMI化合物。如前文所述般地導入基_R5而形成XIX化合物°式 XIX化合物之氩化及水解係如前文所述。式XVII化合物可藉巳知方法導入基_X3及X4而由 3 _羥苯基乙酸製備。起始物質XVI，當m係0、1或2，A2係 9'

且A1係〇、S、NH、或N (Ci-Ce)烷基時，可藉示意圖I步騄（1 )中式XVII化合物與BrCH2CN或本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格 25 - -0 ^03364 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、 >發明説明 ( 23 ) 1 1 B r C Η 2C Η 2 C Η 2 C Ν反應* 且再如示意圓I 般反應 1 1 而製備〇 1 1 起始化合物，其中 A 1 係 C Η 2 9 m 係 0 ' 1或 2且 1 I 請 * 1 - 先 1 Γ > V R5 或 Λ V-R5 閲· 讀 1 • A 2係 V R5 ，、 <1 6 ^-R6 背之 1 1 F 注意 1 1 9 可如下文所述般地製備〇事項 1 再 | 經一 ( C Η 2 ) m C X 3Χ 4 C 0 2 C 2 Η 5 (其中m、 X 3 填寫本 1 裝 I 及 X 4 如前式 I 之定義 ) 取代之苯於Fr i e d e 1 Cr a f t s 觸媒頁 '—<· 1 1 ( 諸如氯化鋁 ) 存在下與丙二酸 Λ 丁二酸或戊二酸之單酸 1 | 氣化物單酯反應。形成之酮使用伸丙基二硫酵及三氟化硼厂 I 觸媒轉化成對應之伸两基二硫 m 0 形成之化合物使用 1 訂， | Ra n ey鎳還原後皀化* >使用多磷酸形成環而產生雙環化合 1 J I 物 X IX 〇如前文所述般地導入基團 R 5 0 1 1 式 X X I 化合物 ( 其中 X 5係 C 〇 2 Η ) 可藉式I 化合 1 —nJ 物〈其中 R 1 係 -( C Η 2 } m C X 3X 4 C 0 2 C Η 3 f 其中旅 I m 、X 3 及 X 4 如前式 I 之定義 ) 之皂化而製備，其製法 1 I 述於前文〇 1 1 I 式 X X I 化合物 ( 其中 X 5 係 0 Η m 係0 > 1 或2 1 • • 且X 3 及 X 4 各係氫 ) 可藉將其中R 1 係 1 一 (C Η 2 ) m C 0 2C Η 3 且其中 m 係0 1 或2 之式 I化 1 合物的習用 Mt 化覦鋁氫化而製備 0 1 式 X X I 化合物 ( 其中 X 5 係 0 Η ； m 係〇 ' 1 或2 1 > 且X 3 及 X 4 各係烷基 ) 可藉對應化合物 (其中X 3及 1 I m 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS>A4规格（ 210X297公釐）_ 26 · A 7 B7 五、發明説明（24 ) X4係氳）與1當：》含基_X3之Grignard試劑（例如 X3Mg C 5 )反應，隨後與1當1：含基圃X4之Grignard 試劑（例如X 4M g C β )反應而製備。式XXI化合物，其中X5係OH;m係0、1或2 且X3及X4 —起形成C3—C7環烷基同樣藉對應之化合物（其中R4及R5係氫）與由C3_C7二鹵基烷所衍生之Grignard試劑（例如C^Mg (C3— C7烷基） MgCp)反應而製備。式I化合物（其中R1係，其中X6係羧基、四唑基、一 CONG5G6，其中G5 及G6如前式I定義，或CH2〇H :Y係0、S、NH 或NH (Ci—Ce)烷基：且m係0、1或2 )可藉於諸如三乙胺或氫化鈉等籲存在下於反應情性溶劑中，使下式化合物 ΗΥ^Γχ6 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 與式I之三氟甲磺酸醱化合物（其中R1係 CF3S〇3CH2(CH2) 反應而製備。三氟甲«酸酯可藉三氰甲礴黢酐與式XX I化合物（其中tn係0、1或2 : X3及X4係氫：且X5係羥基）而製備，其合成法如前述者。式I化合物（其中R1係一 CONGiG2，其中G1 及G2如前式I之定義）可藉對應之化合物（其中R1係本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 27 - A7 B7 五、發明説明（25 ) 羧基）與式NHGiG2反應而製備。

示童圊II R2

XVI —··-------^—裝-- ▼(請先έ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂式XIV化合物（其中A1 、A2及R2如前式I之定義）係藉毎莫耳所用受質約0·1至約5莫耳當置之諸如三苯膦等膦配位嫌存在下，使式UI化合物輿 (CH3)3SnSn (CH3)3和賭如四（三苯膦）鈀（ Pd (PPh3) 4)或氣化雙（笮瞒）鈀等鈀觸媒反應而形成。式X IV化合物藉下式之經麵保膜之化合物

Z 其中乂係（：、（：11、1^、0或5:1^1係羧基、四唑基 -C 0 - N ( H ) ( S Ο 2- X 7 )、冬紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 28 - Η·^ 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26 ) -N ( H ) ( S 0 2- X 7 )、- N(H) ( C Ο - X 7 ) 或—N(H) (CO-OX7) :K2 係 F、CP、( C a — Ce)焼基、（Ci 一 Ce)焼氧基、（Ci—C4)全氧烷基、（Ci-C*)全氟烷氧基、（Ci-Ce)烷硫基、 (Cx—Ce)烷亞礴醣基、苯亞磺臁基、（Ci— C6)烷

磺醯基或苯磺菡基，I係1 C F3s 〇3。偶聯反應係於 (三苯膦）鈀等鈀觸媒存在式X VI之羥基酯亦可藉 )製備，其中含噁唑啉之化質物於一 2 0°C至—7 8°C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製諸如甲苯佳甲苯中中間芳基 (溶液或於不單離條件下提苯膦）鈀用溶劑之間通常約 X X IV 〇含噁。分離順酯般地離、乙醚、，以烷基鋰試劑（自身）處下於催化供鈀（P )存在下回流溫度 1至2 4 唑啉之酮式及反式析。囉哩四氫呋喃鋰試劑，未示）。理產生芳量之觸媒 d 0 )之與式III化下或附近小時，較或2且諸如四下進行示意圖合物X 溫度下或二氯較佳η 中間物基鋅試，尤其任何一合物反進行，佳約3 Ζ係碘、溴或 (三苯膦）鈀或氯化雙 III所示方法 X II或其前，較佳一 7 甲烷等情性 -B u L i 隨後以Ζ η 劑 X X 111° 是鈀觸媒（種鈀來源，應。胲反應較佳約7 5 小時，以形 (示於下文述雜芳族同 8 °C下，於溶劑中，較處理，產生 C又2乙醚芳基鋅試劑其係於反應諸如四（三通常係於所 °c。反應時成噁唑啉酮 XX IV於一般條件下以N a BH4還原異構物，鏡像異構物混合物如前述羥基啉部分之切除可藉於2 3 °C至回流溫度本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 29 - 請先閱. 讀背意事項再会 A7 B7

五、發明説明（27 ) 下以過置甲基碘處理羥基同質物XXV經1至3日（較佳 2曰）而完成。藉蒸發過置甲基碘並於水中或水和諸低級酵或THF等可溶混輔溶劑（較佳甲酵）之混合物中以鹼金属鳜皀化單離固儀[亞胺錨鹽。其中R2 、丸1及从2如前述式I定義之酸XX VI直接用爲中間物或於賭如丙酮、乙睛或DMF (較佳丙酮）等溶劑中於較佳仄2(：〇3之無機驗存在下使用乙基或甲基碘酯化，產生對應之酯X VI。示竟圖III

XXII

ZnCl XXIII

OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

XVI 式XV之瞩醸先還原成對應之羥基化合物X VI (未示之式）並水解成對應之式I酸。還尿係使用硼氩化鈉進行，如前述式II酗之還原。分難順式及反式異構物後形成之鏡像與構混合物的離本紙張尺度逋用中國國家橾率（CNS ) A4规格（210X297公釐> -30 - .!.--^-----^—裝----,*--ΐτ·-----*—^旅 (請先Μ·讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 〇ϋ33〇4 五、發明説明（28 ) 析可藉技藝界已知之方法完成。其中一種方法中，式中 R1含有羧基（COOH)之式I化合物於諸如乙醚之極性溶劑中與賭如右旋一麻黄鍮之非鏡像對稱鹼反應形成非鏡像異構鹽，分離，藉賭如氣化氫水溶液或甲酵溶液等酸處理而轉化成具光學純度之酸。另一種方法中，式中R1 含有羧酸酯基之式I化合物與賭如R-扁桃酸或N—第三丁氧羰基一 D —色胺酸等旋光性酸反應形成具有羥基之非鏡像異構物，分離後，藉諸如於甲酵中或乙酵中之氫氧化鈉等鹼處理而轉化成具光學純度之酸。離析酯基之去除及 R1中羧酸酯基之水解係於約室溫至所用溶劑或溶劑混合物之回流溫度下，使用諸如螓金屬氣化物（例如氫氧化鈉 )等驗水溶液而簡便地進行。該反應係於諸如甲酵、乙酵或四氫呋哺等輔溶劑存在下進行。其中R1之X6或芳族取代係等於 N ( H ) ( C 0 - X 7 )、N(H) (S〇2-X7)或 N ( Η ) (CO — ΟΧ7)之化合物可藉其中R1之X 5或 X6之式I化合物或經取代之芳族或雜芳族酸與二苯基碟醣ft氮於所用溶劑沸點之溫度下，於賭如甲苯、DME、 THF、二氣乙烷等溶劑中，於苄酵及諸如吡啶、二異丙基乙胺、吡咯啶等胺鍮或較佳三乙胺存在下反應5 — 4 8 小時，較佳1 6小時。該反應所得之產物於鈀觸媒（較佳 Pd (0H)2/C)存在下，於低級酵溶劑中氫化，隨後以逋當之酸氯化物、胺甲醣氣或礴臁氯醯化。上述合成方法及下列實施例描可用於製備本發明化合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 31 LII；-----flf- ·(請先M-讀背面之注意事項再填寫本頁) *tr H.^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29 ) 物之方法。熟習此技藝者由本揭示可確定本發明特定化合物之藥學上可接受之陽離子鹽包括但不限於鈉、鉀、鈣、鎂、銨、N，N / —二苄基乙二胺、N —甲基糖胺、乙酵胺及二乙酵胺者。式I化合物之藥學上可接受之陽離子鹽可藉混合式I化合物與1當置之胺籲或驗金屬驗而製備。本發明化合物可藉各種途徑包括經口、非經腸及局部而給予晡乳類，包括人類，以治療LTB4誘致之疾病，包括使用栓劑及灌腸劑。經口給藥時，劑量範園約0 . 5 至1 0 0 Omg /日，更佳約5_5 0 Omg /日，可以單劑或高達3次副劑置給薬。就靜脈內給薬而言，劑置範園約 0 . 1-5 0 Omg / 日，更佳約 1 . 0-1 0 Omg / 日。靜脈內給薬可包括連績點滴。視欲治療之患者的年齡、髏重及狀況及所選擇之特定給藥路徑而定，熟習此技藝者可根據本發明作必要之變化。本發明化合物可單獨給藥，但通常係與針對所醫之給薬路徑及熟習此技藝者熟知之標準薬學資驗所選擇之薬學載髏與稀釋劑摻和給藥。例如，其可以含諸如澱粉或乳糖等輔劑之錠劑形式、或以單獨或與辅劑摻和之膠嚢、或以含有調味或調色劑之酊劑或懸浮液形式經口給藥。其可非經腸注射，例如肌內、靜脈內或皮下。就非經腸給藥而言，最佳使用無菌水溶液形式，其可含有其他溶質，例如，足夠之鼸或葡菊糖以使溶液等張。本發明化合物之LTB4活性可藉對照本發明化合物 I.II.-----fit! (請先έ讀背面之注意事項再填寫本頁)

..I I1r—I η.4-· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）_ 32 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 與天竺鼠脾臓腆上特定之LTB4受艚部位之經放射槺記之LTB4競爭之能力而測定。天竺鼠脾臓膜如Cheng等人（藥學及資驗療法期刊2 3 2 : 8 0，1 9 8 5 )所述般地製備。3H — LTB4鍵結檢定係於含有5 OmM Tris pH7.3，10mM M g C ί 2 、9% 甲酵、Ο . 7 nM 3H-LTB4(New England Nuclear ，約 2 0 OC 及 0 . 3 天竺鼠脾臟膜之1 5 0 j?中進行。添加5 濃度之未經標記之LTB4以測定非專一性鏡結。添加各種不同澳度之化合物以評估其對3H_ L T B4鍵結之影響。反應於4 °C下培育3 0分鐘。經玻璃纖維濾器過濾收集膜鍵結之 3H—LTB4，鍵結置藉閃爍計數法測定。化合物之 I C5〇値係抑制5 0%專一性3H — LTB4鍵結之澳度。本發明化合物之官能活性可使用生物檢定法以各種方式測定。已描述LTB4受髖之高及低親和性形式，其個別具有不同之白血球向薬性及粘著分子向上調整性（ S t e r m a π , J · W . ; G r 〇 e t z 1，E . J ·等人，J . I m m u η . , 1 9 8 8 , 1 4 0, 3900 - 390 4 )。人類嗜中性白血球向藥性係如 Horvath, L.等人免疫學期刊1987, 139, 3055所述般地測定。人類嗜中性白血球CD 1 1 b向性調整性係如 Marde r , P . e t a 1 . , Prostaglandins, Leukotr i ene Essent. Fatty Acids, 1 99 1, 46, 265 - 278所述般地測定 Ο 此外，式I化合物可根據Pettipler, E.R.等人於本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2!〇X297公釐）_ 33 - L丨丨一丨| (請先έ讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1r_ •Η" k,.. Jp . _g44ri；0834 號專利中讀案中文说明嘗傪A If ί (: ,Χ / 、 Δ7 氏_ 86 年 1 Λ 善 ------------- 五、發明説明（§.r~) —_ 一—

Brit. J. Pharmacology, 1993，423-427 中所述之方法，將LTB4注射於天竺鼠真皮內並測定經口給予式I化合物時對嗜中性白ΪΙ球滲入皮膚內之封鎖性，而於體內試驗式I化合物。茲以下列實例說明本發明化合物之製備，但不限制本發明範圍。窗施例1 (3S，4R) -7 — (2 —三氟申碏醯胺—5 -氟茏某 )_4 一羥某一3 —苯甲基-2H — 1 一苯並吡喃 A . 2 / ，4 二羥基一 3 —氯丙苯酮間苯二酚（200g，1 . 82moj?)及3 —氯丙酸（200g，1 . 84moj?)之攪動混合物中一次添加三氟甲磺酸（lkg) ·溶液以約45分鐘於約80 °C下緩緩加熱，隨後以約1 5分鐘冷卻至室溫並倒入氯仿（經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 4. 0L)中。有機部分緩緩倒入水（4 . 0L)中並分靥。水層以氯仿（2X2 . 0L)萃取。結合之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並過濾。於真空中濃度產生橙色半固體（244 . lg)，其不經加工而用於後績步驟中。q-NMR (300MHz，CDC13): 1 2 . 5 6 ( 1 Η · s )， 7 .63 (lH'd1 J=7-6Hz) » 6.37-6.46(2H，m) · 3.92(2H，t，J = 6.3Hz)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0 X 297公釐） -34 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 _ _B7_ 五、發明説明（32 ) 3.41 (2H，t，J = 6.3Hz)。 B . 7 _羥基苯並吡晡一 4 一酮於2N氫氧化鈉冷（約5°C)溶液（1 0 . 0L)中一次添加實例1A之化合物（ 2 4 4 . lg)。溶液使用溫水浴以約2小時溫至室溫，隨後冷卻至約5。(：並以6 Μ 硫酸（1 . 2L)將pH調至2。混合物以3X3 . 0L 乙酸乙酯萃取，以鹽水（1X2 · 0L)洗滌，以硫酸鈉乾燥並過濾。於眞空中澳縮產生褐色固髏。以己烷碾製，過漶產生173 · 7g (58%產率）之實例1B檩的化合物。MP 1 3 6 °C - 1 3 7 °C 〇 C . 7— ί三氱甲碰醯氣]一苯並吡哺一4_酮實例1Β之化合物（173 . 7g，1 · 05m〇5 )於二氣甲烷（3 . 0 L)中之攪拌溶液於約一 7 8 °C下添加三乙胺（3 2 Og，3 . 1 6m〇5)及二甲胺基吡啶（2 · 5g)。完全溶解後，以約2 0分鐘逐滴添加三氰甲磷酸酐（327g，1 . 16mo^)，該物質於約一 7 8°C下搅拌約3 0分鐘，隨後以約2小時溫至室溫。反應混合物倒入飽和氯化銨溶液（2 . 5 L )中並分層。水層以2X2.0L二氣甲烷萃取。結合之有機級份以水 (1X1.0L)洗滌，以硫酸鎂乾燥並過濾。於眞空中濃縮產生紅色之油。以矽膠（lkg)層析，以（8 : 1 ) 己烷：乙酸乙酯洗提，去除溶劑後產生2 1 1 . lg ( 本紙張尺度適用_中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-35 · I . ^丨裝----.--訂— -----^旅 (請先έ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明説明（33 ) 69%產率）之標的產物。MP 4 3 - 4 4 °C 〇 D . 7 —〔（三Μ甲礒醯）氣]—3 —苯基一伸申基一 ——並附I喃—4 —麵實例1C之產物（27g，91 . 2mmo又）於 1 8 3πιί甲酵中之攪拌溶液中添加苄醛（1 1 . 1 109mm〇i)，隨後添加吡咯啶（9 . Imi2 ’ l〇9mmoiM 。混合物於室溫撹拌過夜，冷卻至約 0°C並過濾。該固體以5 OmJ?冰冷甲酵洗滌一次並於眞空中乾燥：回收35 . 2g (75%產率）實例1D之標的產物 oM.P.133 — 135 °C。 "H-NMR ( 3 0 0MHz * CDC 13)： 8.11 (lH，d，J = 8.7Hz)， 7.91 ( 1 Η » b s )， 7.40-7.51 (2H，m)， 7.24-7.38 (3H»m)， 6.97 (lH，dd，J = 8.7Hz，2.4Hz) ，6.91(lH，d，J = 2.4Hz)， 5.40 (lH，bs) 0 E . 7 —「（5 — 氤一 2 (4，4_一二甲基一2 — 噁 _抛）苯甚1 — 3 —苯基伸申某一 1二苯並吡_一 4 -酮 2 一（4 —氰苯基）—4，4 一二甲基一 2-噁唑琳 (1 . Oeci於四氫呋喃中，澳度〇 . 5M)之攪動溶液本紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS)A4規格（ 210x297公釐）-36 - K-n n - - - ϋ J— - - - -.-1 -訂--« - 111 ^ (請先M-讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（34) 於約一 7 8 °C下，於N2下添加於己烷中之正丁基鋰（ 1 . leq，2 . 5M溶液）。混合物於約_78°C下攪拌約1小時，隨後添加ZnCj?2 (1M乙醚溶液， 1 . leQ) °混合物以約1小時溫至約l〇°C，產生2 一（4 一氣苯基一 2 —氣梓）一4 » 4 -二乙基_2 —囉唑啉（不單離）。於此溶液中添加7-〔（（三氟甲基）礴醣）氧基〕一3_苯基伸甲基_1_苯並吡喃一4 一酮 (1 . Oed〉及 Pd (PPh3)4(0 . 0 2 e q ) 0 混合物回流（約6 8°C)約3小時，冷卻至室溫並倒入 NH4C又溶液中。溶液以二乙醚萃取三次，結合之有機級份以Mg S 〇4乾燥。過濾後，於眞空中去除溶劑並管柱靨析（矽膠一 2 : 1己烷：乙醚），產生實例1F之標的化合物的黄色固體，6 5%產率， m.p. 110-112 °C〇 M-NMR (300MHz，CDC13)： 8 . 0 4 ( 1 H，d )， 7 · 9 1 ( 1 H，s )， 7 . 7 8 ( 1 H * d d )， 7.41-7.52 (3H，m)， 7 . 3 1 ( 2 H，d )， 7.06-7.18(3H»m)， 7 . 〇 2 ( 1 H，s )， 5 . 4 0 ( 2 H，s )， 3 . 8 6 ( 2 H，s )，本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐〉-37 _ ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本覓)

J -裝. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（35 ) 1 · 3 1 ( 6 Η，s )。 F . (3S、4R”-7-r5-氬- (2-(4 ，4 —二甲某一 2 —媒嗥瞅）苯基]一 4-羥基—3 —苯甲基一 2 Η - 1 —苯Μ DH:晡實例1Ε之化合物於THF之攪動溶液（0 . 1Μ) 於約0°C下以約10分鐘逐滴添加LiAi?H4 (1M乙醚溶液，2 . 2eQ)。混合物溫至室溫並攪拌約1 2小時。混合物冷卻至約0 °C，以Roche lies鹽驟冷，經矽藻土過濾。水層以乙酸乙酯萃取兩次，結合之有機層以鹽水洗滌並以Mg S 〇4乾燥。過濾且去除溶劑產生黄色油。以矽膠層析（乙酸乙豳：己烷）產生6 0%產率之白色固體。MP 65 — 70 °C (分解）。分析計算値 C27H26N〇3F : C，7 5 . 1 5 : Η，6 . 0 7 ; N，3 . 2 5 〇實驗値：C，74. 75，Η，6.02，Ν，3. 09 〇1H-NMR (300MHz »CDC13)： 7.70 (lH，dd)， 7.02-7.37 (8H»tn)， 6.96(lH，dd)， 7 . 9 1 ( 1 H，d )， 4 . 5 1 ( 1 H * d )， 4 . 2 3 ( 1 H » d d )， 4.39 (lH，dd)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 38 _ .I.--,-----裝----〆---1T-----*— -^旅 (請先M-讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（36) 3.87(2H，dd)， 2.74 (lH，dd)， 2.55(lH，dd)， 2.18 一 2 . 28 (1Η*τη)， 1 . 3 1 ( 6 Η，d ) 〇 G . ( 3_§_ι__4_R )—Ζ__二（2— 翔基一5 — 振苯基 )一 4 一經基一 3 —苯甲基一 2 Η — 1 —来妒咐喃步驟1 F之化合物溶於室溋下之甲基碘（〇 . 5M) 並搅拌約2 4小時。於眞空中去除甲基碘，油狀固體溶於 CH2C)?2中，並於眞空中去除溶劑。重複該操作以去除微1：甲基碘。該固«溶於甲酵中（0 . 5M)並添加2M NaOH ( 0 · 5M)，混合物回流約5小時，冷卻至室溫並以1M HCJ?酸化至pH2。混合物以乙酸乙酯萃取兩次，以鹽水洗滌，並以Mg S 〇4乾燥。過濾並於眞空中去除溶劑，鼸後層析（矽膠，1 0 : 1二氯甲烷：甲酵）產生所窬之酸，9 3%產率。 "H-NMR ( 3 0 0MHz » CD3C〇CD3)： 7 . 8 0 ( 1 Η * d d )， 7 . 4 8 ( 1 Η，d )， 7 · 1 8 ( 7 Η，m )， 7 . 1 3 ( 1 Η » d d )， 6.91 (lH，dd)， 6 . 8 0 ( 1 H，d )，本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐）-39 - 1一--j-----裝------訂----*—- (請先M-讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製五、發明説明（37) 4 . 5 2 ( 1 Η，d )， 4 . 2 3 ( 1 Η * d d )， 3.96 (lH，dd)， 2.89 (lH，dd)， 2.54(lH，dd)， 2.19 — 2.30 ( 1 H * m ) 0 HI . J3__S__L .4R) — 7 — (2 —翔某—5-紙苯基）-4 -毯.基-3 -苯申基-2 Η - 1 -茏柿pH:瞄步驟1G之化合物溶於二乙睡中（〇 . iM)並溫至回流。於溶液中以約1 0分鏟逐滴添加於二乙醚中之S ( —)甲基笮胺（leq) (0.1M)。混合物冷卻至室溫並搅拌約4 8小時。濾出沈澱之B，隨後再於二乙醚中 (0 . 1M)回流攪拌約2 4小時，隨後過濾。胲鹽（ MP=1 7 0 — 1 7 3 °C)。攝取於二氯甲烷中並以 HCi洗滌三次，以鹽水洗滌1次，以MgS〇4乾燥並過濾。於眞空中去除溶劑並再結晶（1 : 1—己烷：乙醚 )產生細白晶雔，HP LC分析顧示鏡像異構過置高於 9 9 . 8 % 〇 [ ^ ] 〇25 = + 23.8*c = 〇- 6 in CHCi3〇M. P . = 1 1 9-1 2 1°C° 分析計算 C23Hi9〇4F : C，7 3 . 0 1 ; 11,5.06〇實驗：（：，72.88:11，4.76〇 H 2 . (3R，4S) 7 — (2 —钱某—5 — 氬苯苓 —.1, .1j-----裝-----------— -^旅 (請先M-讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS)A4規格（210乂29"7公釐）-40 -

五、發明説明（38 ) )—4 —經基—3 —苯甲基—2H — 1—苯並tltt喃實例1 D中結合之鹽漿液的濾液以1M HC β洗滌三次，以鹽水洗-一次並以Mg S 04乾燥。過濾並去除溶劑產生黃色固體。使用R ( + )甲基苄胺之同於實例 1D之方法產生所需產物。〔cz〕D25= — 2 3 . 4 ( c = 0.6 inCHCiZa) * M.P.=118 — 120〇C» 分析計算 C23Hle04F : C，73 . 01 ; 11，5.06。實驗：（：，73.03;^1，4.84。苯基） (3S，4R) — 7 —（2—书酯胺基一 5 —氟 4 —羥基一3 —苯甲基一2H— 1 —苯並吡喃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽實 1 ，4 叠氮、約1 6 1 ： 1 %產率 8 · 1 7 . 4 7 · 0 6 . 9 6 . 6 5 . 1 例1H1所製之化合物（lmmo j?)於1 OmJ? —二噁烷中之溶液中添加1 . 0 5 e q二苯基磷醯 1 · leq苄醇及2 . 2eq三乙胺。混合物回流小時，於真空下去除溶劑，殘留物以矽膠層析（ -己烷：EtOAc)產生N— CBZ產物（68 )XH-NMR (300MHz，CDC 13)： 0 ( 1 Η > b s )， 8-7.28(llH-m)， 5(lH，dt，J=7. 7-6.83 (3H-m) 7 ( 1 H · s )， 7 ( 2 H - s )， 2.0Hz 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 -

五、發明説明（39~4 4 . 5 6 ( 1 Η > s 4 . 2 7 ( 1 Η d d .8 Η z ) 3 4 4 ) 1 X IXm II II II 丨 J J J Η » ♦ » IX d d d ( d d d 2 ., , ， 2 HHH . 1 1 1 2 /l\ /V I 10 8 0 0 8 5 4 ···· 4 2 2 2 ζ ζ Ζ Η Η Η ο ο 1

J

2 R 41 S 51 I 腹醯礒甲氟三基苯氟基羥- 4 Η 2- 基甲苯吡並苯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局e：工消費合作社印裂實例II所製之化合物於l〇mi EtOH中之水溶液中添加0.05重置當置之Pd (OH) 2 ，漿液於 1 A t m下於Parr ®搖動裝置上氫化約3小時。以Cel ite 過濾混合物並蒸發濾液。黃色油再溶於CH2Cj22( 1 0 m芡）中，冷卻至約0°C並添加三乙胺（2 . 2eq) ’ 隨後添加三氟甲磺酸酐（1 · let})。攪拌約2小時後，添加2 e q固體N a OMe 2反應攪拌約1 5分鐘，並添加H20 (10m5)。混合物以0 . 1M HC5調至PH2並以3xl0mj? EtOAc萃取。結合之有機層以鹽水洗滌，以Mg S04乾燥•過濾並於真空下去除溶劑產生黃色之半固體•以矽膠層析（1 : 1 一 10 : 1 EtOAc -己烷）產生所需之磺醯胺。MP : 63 一 6 5 °C。實施例2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42 - A7 B7 五、發明説明（40 ) 3 S ，4 R—7- ( 2 —羧基—5 —氬苯基）一4 —羥某經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -3— ( 4 —苯基苯甲某）一2H—1 —苯並吡晡 A · 7 — ί (三氤甲礒醯）氣]一3 — < 4一苯基苯申某）—苯並吡晡—4-酮以同於實例1D之方法製備之7 _〔（三氟甲磺醣）氧基〕一 3 —（ 4 —苯基苯基伸甲基苯並吡哺一4-酮（ 30 . 2g ，69 . 2mm〇i)於 2 5 0mi?乙酸乙酯中之溶液於5 0 Omi? Parr®搖動瓶中添加1 0%碳上鈀觸媒（1 . 3g)。混合物於4 0ps i下氫化至約3小時後氳攝停止。以Cel ite®過濾混合物以去除鈀觸媒，以矽膠層析（己烷一乙醚）：28.4g (94%產率）資例2A檩的產物。Μ. P . 1 1 0°C。 aH-NMR ( 3 Ο ΟΜΗζ * CDC 13)： 8.01 (lH，d，J = 8.5Hz)， 7.20-7.35 (9H，m)， 6.81-6.96 (2H，m)， 4.42(lH，dd，J = 11.6，4.4Hz〉， 4.22(lH，dd，J = 11.6Hz，8.7Hz )* 3.26(lH，dd，J = 14.0，4.4Hz)， 2.90-3.05 (lH»m)， 2.70 (lH，dd，J = 14.0，8.7Hz)。 B . 7 —（三甲基甲錫烷基）一3_ ( 4 —苯某茏申 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .7 裝. -訂 — I. 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-43 - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印聚 A7 B7 五、發明説明（4i ) 某）一茏#肶喃一4 —酮於實例2A所製之化合物（1 0 . 95g，25 . 0 mmo ί〉於2 0 Omi二噁烷中之攪拌溶液中添加氯化鋰（3.20g，75.0mm〇i)、

Pd ( P P h a ) 4( 1 . 1 5 g » 1 . Ommoi) 、3 晶粒經了基化之羥基甲苯、及六甲基二錫（9 . 0 g， 27 . 5mmoi?)。混合物加熱回流約1 . 5小時，冷卻至室溫並倒入1 5 Οπιί飽和、氣化銨水溶液中。混合物以3 X 1 5 OmJ?二乙醚萃取，結合之有機級份以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並過濾。於ft空中蒸發產生黄色黃固體，其於矽膠上層析（5 : 1己烷：乙醚）產生9 . 8g (8 9%產率）之實例2 B槺的產物。 ^-NMR (300MHz »CDC13)： 7.85(lH，d，J = 8.7Hz)， 7.18 — 7.37 (9H，m)， 7.14(lH，d，J = 8.7Hz)， 7 . 1 1 ( 1 H，s )， 4.38 (lH，dd，J = ll. 6，4.5Hz)， 4.17(lH，dd，J = 11.6Hz，8.4Hz )， 3.28(lH，dd，J = 14.0，4.4Hz)， 2.84-2.95 (lH，m)，

2.71 (lH，dd，J = 14Hz，J = 11.0H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 44 . < · · m -i I -- - ^^1 —Is 1^1 n^· ϋ m I ^^1 HI 1 .n I .. I - -----( (請先έ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 S〇3〇34 A7 _ _ _B7_ 五、發明説明（C ) Z )， 0.31 ( 9 Η，s )。 C . 7 — < 2 —乙酯某-5-M苯某）_3 — ( 4 — 苯基茏田薑）一茏並吡晡一 4 一明於實例2B化合物（8 · 28g，1 7 . 5mm〇i )於二甲基甲醣胺（DMF) (35πιί)中之攪拌溶液中添加 Pd (PPh3)2Ci2(490mg，0 · 7 mmoi?) 、3晶粒BHT及2 —碘一 5 —氟笮酸乙酯（ 5 · 4g，1 9 . lmmoj?)。混合物攪拌回流約 1 . 5小時，冷卻至室溫並倒入1 5 Omi飽和氣化銨水溶液中。混合物以3X1 5 Omi二乙醚萃取，結合之萃取液以2 X 1 0 0 m ί水洗滌，之後以鹽水洗滌。溶液以硫酸鈉乾燥，過濾並於眞空中蒸發產生黄色油。矽膠餍析 (4:1己烷：乙醚洗提）產生6.51g粘稠油狀之實例2 C之標的化合物。 "H-NMR (300MHz »CDC13)： 7 . 9 5 ( 2 Η，m )， 7.28-7.65 (9H，m)， 6.92-7.22 (4H，m)， 4.49(lH，dd，J = 11.6，4.5Hz)， 4.29(lH，dd，J = 11.6，8.5Hz)， 4 . 1 5 ( 2 H，q )， 3.31 (lH»dd,J = 14.0»4.4Hz)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）-45 - I.-------^ — 裝----*--訂-----.-- (請先M·讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（43 ) 2.91-2.99 (lH*m)* 2.73(lH，dd，J = 14.0，ll.lHz) »1.20(3H»t)° D . 7— ( 2 —乙酯基—5 —叙苯基）一 4 一_某一只一（4 _笼某苯甲基）苯並吡喃實例2C所述之化合物（6 . 6 Og，1 7 · 5 mmo )於3 5mJ?甲酵中之攪拌溶液於室溫下一次添加硼氫化鈉（9 4 Omg，2 6 . Ommo)?)。暗色混合物於室溫下攪拌約2小時，隨後倒入飽和氣化銨水溶液（ 7 5mJ?)中並以3X7 二乙醚萃取。結合之萃取液以鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥、過濾並於眞空中澳縮產生稍摻灰色之黃色油。矽膠屠析，以4:1己烷：乙醚洗提產生3 . 2 6g實例2D標的化合物之順式異構物，隨後係 1.98g資例2D標的化合物之反式異構物的粘稠油，總產率81%。順式環異構物： ^-NMR (300MHz »CDC13)： 7.95(lH，dt)， 6.8-7.61 (14H，m)， 4.58(lH，t，J = 7.2Hz)， 4*28 (lH>dd»J = 9.1»2.5Hz)， 4.〇3(lH，dd，J = 9.1，5.4Hz)， 4 . 1 5 ( 2 H，q )， 2 . 7 8 ( 1 H )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）_ 46 _ • 4 # -------—^ I裝— —— I 訂——*||.|^旅 (請先έ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（44 ) 2.77(lH，dd，J = 13.7，6.2Hz)， 2.58 (lH，dd，J = 13. 7，9.1Hz)， 2.20-2.29 (lH，m)， 1.83(lH，d，J = 7.2Hz)， 1 . 1 ( 3 H，t )。反式環異構物： iH-NMR (300MHz »CDC13)： 7.95(lH，dt)， 6.8 — 7.60 (14H，m)， 4.56 (lH，dt，J = 4. 7，3.8Hz)， 4.12 — 4 .19(2H，m)， 4 . 1 0 ( 2 H，Q )， 2.90 (lH»dd»J = 13.6»8.4Hz)， 2.70(lH，dd，J = 13.6，7.2Hz)， 2.36-2.39 (lH，m)， 1.75(lH，d，J = 4.7Hz)， 1 . 1 2 ( 3 H，t )。 E . N — a —第三丁氣羰基一L-色胺酸一7 〔（2 _乙酯一 5 —氬苯基）一3 — (4 —苯基苯甲基）]色滿 —4 一基]—酯資例2D之化合物（2 . 6g，6 · 7mm〇5)於 7 0 m H CH2Ci?2中之攪動溶液中添加DMAP ( 897mg，7 · 34mmoi?) 、DCC (1 · 51g，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ • . - ^ i-4^ (請先M·讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（45 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 7 3 4 m m 0 9 1. • 1 e Q ) 及 N 一 t 一 B 0 C — L 一色胺酸 ( 2 • 4 8 9 8 0 1 m m 0 9. 9 1 2 e Q ) 0 混合物於室溫下 Μ 拌約 1 2 小時 9 過濾並以 1 Μ Η C 及鼸水洗滌 0 有機層以 Μ g S 0 4 乾燥、過濾並於 !» 空中澳縮〇層析 ( 矽膠 — 環己焼乙醚 • • 乙酸乙酯 ) 產生 8 6 0 mg 極性較低之非鏡像異構物 ( R f — 0 3 ) 及 7 0 0 mg 極性較髙之移動之非鏡像異構物 ( R f — 0 • 2 ) 0 極性較低之產物 ( 3 S 9 4 R ) iH - -N M R (3 0 0 Μ Η z ，C D C ] 3 ) • 8 9 1 ( 1 Η 9 s ) » 7 9 2 ( 1 Η 9 d t ) 7 0 — 7 6 ( 1 5 Η ί m ) t 6 8 — 6 9 2 ( 2 Η 9 m ) 9 6 2 2 ( 1 Η > s ) » 5 6 5 ( 1 Η 9 s ) 9 5 1 6 ( 1 Η ， d y J = 8 4 Η Z ) y 4 6 8 — 4 • 8 2 ( 1 Η 9 m ) 3 9 0 ( 2 Η 9 Q ) ， 3 8 2 ( 1 Η 9 d ) 9 3 5 1 ( 1 Η 9 d ) 9 3 3 9 ( 1 Η 9 d d ) 9 3 1 ( 1 Η * d d ) * 2 4 5 — 2 • 6 1 ( 2 Η f m ) > 2 0 9 一 2 • 1 5 ( 1 Η 9 b r d S ) * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-48 - I------—^ I ----^--訂-----·--^ 旅 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7五、發明説明（46 ) 1 . 4 9 ( 9 Η ， s )， ο 4 Η S 4 ， R 3 /IV物產之高較性極 )/ 3 11 CD C ,ΗΜ ο ο 3 /ί% RΜΝ -Η 9 7

6 IX 6 9

Η Η IX IX

S d m ,Η 6 1Χ /IV 5 6 7 I 5 8 6 6 5 5 4 4 3 2 6 IX 9 8 ο 5 5

2 IX 5 7

Η Η Η IX 1Χ IX

S δ d ζΗ 2 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 ο 6 m ,Η m ,Η > 2 ) ( Q 6 , 8 Η 2 3 Γη ，Η 2 /ν 5 3 d d ,Η ii /V δ 3 3 1 8 2 3 S ,Η 2 /(\ ο 9 2 m ，Η 2 /f\ ο 6 2 1 2 4 2 9 3 訂經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4 喃 ο 3 •基 F 0 例實 8 ο s t • f 9Η Η 9 3

苯氰 - 5 I基羧 1 2 /V I 7一 I RI 4i 9 SI 3 基甲苯 Η 2 並 Μ 中液 8 溶 {拌酸攪胺之色中 S 酵 3 甲 , ΛΧ R m 4 ο 之 1 低於較} 性極 ο E m 2 m 4 ο ，加呢添本紙張尺度適用中國國家標準（€阳）八4規格（2丨0父297公釐〉-49- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（47 ) 1 0 m ί 2 M NaOH溶液。混合物回流約8小時，冷卻並以1M HCi酸化至pH4。混漘之乳液以3X 2 0 m ί乙酸乙酯萃取，結合之有機級份以鹽水洗滌並以 Mg S 〇4乾燥。過濾並於眞空中去除溶劑產生黄色泡沬。層析（矽膠一乙酸乙酯：己烷：乙醚一35 : 75 : 1 )產生2 1 產物。 1H-NMR (300MHz，CDC13): 7.97 (lH，dt，J = 7.8，1.7Hz)， 6.85-7.09 (14H，m)， 4.54 (lH，d，J = 4.9Hz)， 4.22 (lH，dd，J = 9.1Hz，2.5Hz) ，3.97(lH，dd，J = 9.1，5.4Hz) ’ 2.72 (lH，dd，J = 13.7，6.2Hz)， 2.51 (lH，dd，J = 13.7，9.1Hz)， 2 . 04 — 2 · 20 (3H，m) 。（ + )異構物。如前述極性較高之3R，4 S—色胺酸醋（7 0 Omg )般皀化產生3 R，4 S鏡像異構物。 iH-NMR ( 3 0 0MHz，CDC 13):如前 nmr ，（一）異構物。窗施例3 1- ( 3 - ( 4 -苯某苯甲某）-4-羥碁.色滿.—7 一碁 )—(2 —理戊嫌）—羧酸 A . (1) — (3-(4-苯基苯._£^1-—-4„-色滿 1·--^-----^ I裝------訂-----*-- (請先Μ·讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4規格（210Χ297公釐）_ 5〇 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（48 ) 二二某）乙酸乙酯氣化雙（乙晴）鈀（Π) ( 1 7 3 mg » 〇 · 4 5 mm〇芡））、三一鄰一甲苯基膦（6 9 0呢，2 · 26 mm〇e)、及資例2A之化合物（2 · lg，4 . 52 mm0又）溶於二噁烷（2 Omi )中並撹拌約5分鏟。添加總量之三分之一<1 . 33g，4 . 57mm〇i) 之乙醵三甲基甲矽烷基烯酮縮乙醛，同時添加Z n C又2 (2 . 3mJ?， 1 . 13mm〇i)及 DMF (20mi? )。形成之混合物溫至回流（浴〜13 〇°C)。約15分鏡後，添加第二份甲矽烷基烯酮縮乙醛（1 . 33g， 4 . 5 7 m m ο )(總重之1/3)。再經約30分鏟後，添加最後批量（1 . 3 3 g，4 . 5 7 m m ο β )，形成之混合物回流攪拌約兩小時。將形成之暗棕色溶液冷卻，以飽和NH4CJ^溶液騄冷，並以CH2C5 2萃取。結合之萃取液以鹽水洗滌，以Mg S 〇4乾燥、過濾並蒸發。快速層析殘留物，以6 : 1己烷-乙酸乙酯洗提，產生1 8 Omg所需產物之淡黄色粘稠油。 "H-NMR (300MHz，CDC13)： 7.91 (lH，d，J = 8.3Hz)， 7.63-7.20 (9H，m)， 6.98(lH，d，J = 8.3Hz)， 6 · 9 2 ( 1 H，s )， 4.42 (lH，dd，J 二 10.1，5.1Hz)， 4.26-4.12 (3H，m)，本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X 297公釐）-51 - ^^1 m ^^1 n n 1^1 a^n In .r·^ n n· - Ψ -1( (請先W-讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（49 ) 3 . 6 2 ( 2 Η * s )， 3.32 (lH，dd，J = 14.1，6.2Hz)， 3.05-2.88 (lH，m)， 2.76(dd，J = 14.1，10.0Hz)， 1.28(3H，t，J = 7.0Hz)。 B . 1 — ( 3 — ( 4 —苯赛苹甲華)—4 —鄉華色滿 —7 _基）乙酸乙酯實例 3A 之酮（0 . 4 5mm〇5)於MeOH —二氣甲烷（1 ，約2 : 1 )中之溶液於約0°C下添加 N a B Η 4 ( 1 7mg，0 . 4 5mm〇5)。攪拌約 1 . 5h後，反應以NH4C5溶液驟冷，以CH2Ce2 萃取，以鹽水洗滌，MgS〇4乾燥、過濾並蒸發。快速層析，以4 : 1己烷一乙酸乙酯洗提產生1 6 Omg順式醇，隨後係9 Omg所需之反式醇的稍摻黄色之白色固體。反式- "Η — NMR ( 3 0 0MHz，CDC 13): 7.65-7.23 (llH»m)， 6.91 (lH，d，J = 8.0Hz)， 6 . 8 3 ( 1 Η，s )， 4 . 5 4 ( 1 Η，s )， 4.3 0 - 4.2 2 (3H，m)， 4.02 (12H，dd，3.5Hz)， 3 . 5 8 ( 2 H，s )， 2.77 (lH，dd，J = 14.0，6.8Hz)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> _ 52 - _--------^—裝----.1--訂-----·--^ 旅 (請先έ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（50 ) 2.58 (lH，dd，J = l4.0，9.8Hz)， 2 . 33 - 2 . 21 ( 1 Η » m )， 1.28(3H，t，J = 7.1Hz)〇 C · 1 一（ 3 —（ 4 一苯某茏甲基）一 4 一第三丁辛二甲基甲矽烷氣色滿一 7 —甚）7.醏7. _ 實例3B所製之反式酵（9 Omg，0 · 2 2mmo芡 )於DMF (1 . OmJ?)中之溶液中添加咪唑，隨後第三丁基二甲基甲矽烷基氣（3 3 $，1 . 0M於 CH2C^2 中之溶液，0 . 3 3 5mm〇5)。於 RT 攪拌過夜後，溶液以水稀轉並以乙醚萃取。結合之萃取液乾燥、過濾並澳縮。快速層析，以6:1己烷：乙酸乙酯洗提產生8 0 mg粘稠淡黄色油。 "H-NMR (300MHz »CDC13)： 7.66-7.21 ( 9 Η » m )， 7 .23 (d»J = 8. 1Hz)， 6.87 ( d » J = 8 . 2 H z )， 6 . 8 2 ( 1 H，s )， 4 . 4 5 ( 1 H » s ) * 4.32 (lH，dd，J = 9.8，2.1Hz)， 4.19(2H，q，J = 7.1Hz)， 4.〇6(lH，d，J = 9.8Hz)， 3 . 5 8 ( 2 H，s )， 2.57 (2H，d，J = 8.3Hz)，本紙張尺度適用中國國家標準（cns)a4規格（2丨〇乂297公釐）_ 53 - ~~·— —--I---裝----*--訂--.--·-- (請先M-讀背面之注意事項再填寫本頁) 五 ^S〇4 A7 B7、發明説明（si ) •15-2.05 (lH»m •3〇(lH，t，J = 7. .8 8 ( 9 Η，s )， .0 7 ( 6 Η，s )。

Hz 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 D . ! - f 3 -（ 4 —苯基苯，第三工蓋二甲其甲功株氬色滿一7_某）一 2 —環) 一辣酸-匕· I 實例3C所製之酯（7 Omg, 〇 . 1 3扣〇1〇又）於 THF ( 4mi )中之溶液於約-7 8°c下添加第二丁酵鉀（150")?，於THF中之1 . 〇M溶液’ 〇 . 149mmoi)，鼸後係 DMPU(〇 . 。混合物攪拌約1 5分鐘，期間添加順式一 1 ，4 一二氣 —2 - 丁烯（I9mg，0 · 149mtno5) 0 約1 小時後，添加額外量之第三丁醉鉀，形成之混合物溫至室溫並攪拌過夜。反應以飽和氣化銨水溶液驟冷並以二氣甲烷萃取。結合之萃取液以水洗滌、乾燥、過濾並蒸發。快速層析，以8 : 1己烷一乙酸乙酯洗提產生1 4mg所需之產物〇1H-NMR (300MHz »CDC13)： 7 . 62-7 . 18 (9H*m)， 7.11 (lH，d，J = 8.0Hz)， 6.91 — 6.82 (2H，m)， 5 . 7 6 ( 2 H，s )， 4 . 4 5 ( 1 H ， s )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2!0X297公釐）-54 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I 1^1 - - - ^^1 ^^1 nl· 1^1 1^., i— I In ^^1 n - —I— ^^1 ——--I n Is — m - -^1 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 _ B7 _ 五、發明説明（52 ) 4.30 (lH，d，J = 9. 7Hz)， 4 . 25 (2H»q»J = 7 . 0Hz)， 4.02(lH，d，J = 9.7Hz)， 3.40 (2H，d，J = 14.2Hz)， 2.77(2H，d，J = 14.2Hz)， 2.77 (2H，d，J = 14.2Hz)， 2.57 (2H，d，J = 8.0Hz)， 1.20(3H，t，J = 7.0Hz)，〇 . 8 7 ( 9 H，s )，〇 . 0 7 ( 3 H，s )，〇 . 0 4 ( 3 H，s )。 E , 1 一（ 3 — ( 4 —苯基苯甲基）一 4 —羥基色Jt 一7~某）_(2-環戊烯）一羚酸實例3D所製之酯於甲酵（2 . Omi?)中之溶液中添加IN NaOH (1 . 〇Γηί)溶液。混合物於約 6 0 °C加熱約4 8小時，此時冷卻並以1 N溶液酸化。混合物以二氣甲烷萃取，結合之萃取物乾燥、過瀘並蒸發。快速層析，以具有1 %乙酸之3 : 1乙酸乙酯一己烷洗提產生5 mg所需之酸。 ^-NMR (300MHz »CDC13)： 7.62-7.10(10H，m)， 6.98(lH，d，J = 9.0Hz)， 6 . 9 0 ( 1 H ，s )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐）_ 55 - ·'-·-------货裝----*--訂-----,--^ ^ - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（53 ) 5 · 7 7 ( 2 Η ， s )， 4 4 4 3 2 2 2 9 9Η Η IX IX /ι\ /V 1 3 5 2 s d 9 f 2 ZΗ ο 3 , 2 d S d , ,Η Η 2 1 ( ( ο ο 4 ο 8 7 5 2 3 3 > 1 ( d ( ο d 7 7 9 1• Η · 2 12 Η Η

2 IX m ΖΗ ο 5 4 ζΗ 2 9 , ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .-4丨裝. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-% - 五、發明説明（54 ) 6—La— %:

A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製數據 M.P.： 108.1-110.3 °C M.P.: 154.6-155.9 °C. 13CNMR (DMSO-d6): 163.5, 153.7, 146.6, 140.0, 136.4, 132.0, 131.0, 129.9, 129.4 (2), 128.9 (2), 126.5, 125.0, 122.0, 117.1 66.3, 65.7, 41.9, 34.6. M.P.: 198.0-199.5 °C. 13CNMR (DMS0-d6): 164.8, 155.9, I 154.0, H2.7, 139.9, 130.5, 130.2, 129.4 (2), 128.9 (2), 126.8, 126.6, 120.3, 115.9, 115.1, 113.8, 66.1, 65.9, 41.7, 34.6. ! 製法 Ex. 2,隨後 Ex. 11, J i A Si < ο o o a: HNS02CF3 F 實例編號 in CO 卜 J.—一-----^ -裝— (請先M-讀背面之注意事項再填寫本頁) .--訂--: 本紙張尺度逍用中國圃家標準（€呢）八4規格（210乂297公釐）-57- όϋΖ〇34 Μ Β7 五、發明説明（55 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製數據 M.P.: 167.8-168.9 °C. ,3CNMR (DMSO-d6): 164.8, 155.9, 153.9, 142.7, 140.2, 130.8, 130.4, 129.5 (2), 128.8 (2), 127.2, 126.4, 119.9, 116.0, 115.0, 113.8, 65.2, 63.6, 40.2, 32.6. HRMS: 計算值 C2(tH21N03SF4: 479.1274. 實驗值：479.1197 製法 r— ώ Μ A Si < Ο nT* ο cc 00 U- 實例編號； 00 Ο) 。^<aq>K餾併胡蝴-ιίι^坩枳^頷友 f * I 1莩舳雜筚扣埏*^<inq>^I—(坩¾¾¾ ^1' nn nn nn ^^^1 I nn 1^1 nn、一-心 n^ n^^i —M^— »A^ (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-58 - 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（56 ) 鞅法1 2 — ( 6_誓基—5 -翔基—5 , 6 , 7 > 8 -四氣基一 2 —基）一 4 — Μ笮酸 A . 2 —亞书基—6 —甲氣一 3 , 4 — ZlM — 2 H~ 蒹_ 1 -1 6 —甲氣 _1 一某滿酮（2 2 7mmoi2 ，4 Ogm )及苄醛（272mm〇i，27 · 5mi)於 450 mj?甲酵中之攪動溶液中添加吡咯啶（2 7 2mmo ί， 23 . 6mJ?)。混合物於室溫下攪拌約4日直至TLC 顯示無起始某滿酮。混合物於眞空中澳縮，隨後溶於 EtOAc中，以四份1 0%HCJ^、兩份飽和 NaHC〇3溶液、及1份鹽水洗滌。於眞空中去除溶劑，粗油以二乙醚碾製產生3 8 g製法1 A之槺的化合物， m p 100-102 0C。分析計算 C18H16〇2: 2 6 4 . 1 1 4 6。實驗値：264.1149。 B · 2 —采基—6 —甲氣一 3 > 4~~二氣一 2H -奚一 1 —謂

Parr®氳化瓶中置入某一1-酮（15gm)、乙酸乙蘸（150mi?)及lg 10%炭上鈀。混合物於 Parr®搖動器上於2 0 p s i氫下氫化約1 5小時。形成之混合物經Cel ite®墊過濾並於眞空中澳縮產生紅色油，其藉快速層析純化（3:1己烷/二乙醚）產生14 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 59 - I.--ί-----‘裝-----I訂--,——：--^ (請先阶讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7_ 五、發明説明（1 2 3 4 57 ) S笮基某滿酮，mp 50-51 °C。分析計算 CieHi8〇2: 2 6 6 . 1 3 0 2。資驗値：266.1308。 C . 2—爷基一 6—翔某一 3 , 4 -二氣一 2 H - ¾

It- ------^ I - - - - h - - -- Ψ - ^--fvil (請先53-讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 -酮 2 韦基棻滿酮（5 g，1 9mmo i?)於二氣甲烷（ 4 Omi^ )中之攪動溶液於約一 7 8°C下添加三溴化硼（ 1 . 9 5mi，2 lmmoi)。去除冷卻浴且反應混合物於室溫下搅拌過夜，隨後添加另外1.5mJ三溴化硼。於室溫下持績攪拌約4小時，鼸後將混合物倒入冰水中並攪拌約0.5小時。水性混合物以氣化鈉飽和並以四氣二氣甲烷萃取。分屠且有機相以水洗滌並以無水硫酸鈉乾燥。過濾並於眞空中去除溶劑產生棕色油，其快速層析純化（3: 2己烷/乙醚）產生3g苯酚，mp 160-1 6 2°C 〇分析計算〇171116〇2: 2 5 2 . 1 1 4 6。實驗値：252.1144。 D ·三氳申礒酸6 —笮基—5 —合氣基一 5，6，7 > R 一四氣基一 2 ~~某醋 3 苯酚（2 . 75g，1 lmmoi)、三乙胺（ 4 . 56mi， 33mmoj?)及 DMAP (0 . 0 5g 5 )於二氯甲烷（1 〇〇πιβ )中之攪動溶液於約一 7 8 °C 下添加三氰甲磺酸酐（2mi2 ’ 1 2mm〇i ) °去除冷本紙張尺ϋ用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公董）-60 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（58 ) 卻浴，反應混合物溫至室溫並攪拌過夜。混合物倒入冰水中並以乙酸乙醒萃取。形成之有機屠以水洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾並於眞空中去除溶劑。粗產物藉快速層析純化產生3 . 9g三氟甲礴酸酯，mp 52-53 . 7 °C 〇分析計算 CieHi5〇4SF3: 3 8 4 . Ο 6 3 8。實驗値：384. 0602。 E . 2-¾某一fi — Γ2 — (4，4 -二甲基一4， S 一 — | 媒哇一2 — 某）一 5 — Μ 苯某]一 3 ’ 4 一二值· —2 Η —奚一 1 —酮正丁基鋰（3 · 6mi?於己烷中之2 . 5Μ溶液，9 mmoi?)於甲苯（1 〇mi?)中之搅動溶液於約一4 0 。(：下經導管逐滴添加芳基噁唑啉（1 · 7 6 g，9 mmo β )於甲苯（5m)2 )中之溶液。混合物於約一 4 0eC下攪拌約〇 . 5hr，然後溫至約一 2 5°C並再搅拌約1 h r。於該混合物中添加氣化鋅（於二乙醚中之1M溶液，9mmoJ2) °去除冷卻浴，混合物溫至室溢並攪拌約1 h r。形成之混合物經導管添加於某滿酮三氟甲磺酸酯（3 · 5 g，9mmo ί )及四（三苯膦 )鈀（0 . 5mm〇i，0 . 63gm)於四氫呋喃（ 1 5mJ?)中之溶液。反應混合物加熱回流約2小時，冷卻至室溫並倒入飽和氣化銨水溶液中。水性混合物以三份乙酸乙醸萃取。有機相以三份HCi、飽和碳酸氫鈉水溶液及Μ水洗滌。有機相以無水硫酸鈉乾燥，過濾並本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐> -61 - 4* I·1 I I----I I I I 1— I 訂— —t— 1·1 _^ (請先^讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（59 ) 於Λ空中去除溶劑。粗產物藉快速屠析（2 : 1二乙醚/ 己烷）純化產生2.07g偁聯產物， m p 114 — 115°C° 分析計算C 28H26NO2F I 4 2 7 . 1 9 4 8，實驗値：427.1956。 F · 2 —采基一 6 — ί 2 — (4，4 —二甲基—4， 5_二氚囉唑一2 —基）一 5 —氱苯基1 一1，2，3， 4 一四氣基一 1 —醉某滿酮噁唑啉（1 . 5gm，3 . 5mm〇e)於甲醉（35mi)中之搅動溶液中添加朗氫化鈉（0 . 20 g，5 . 2 5mm〇i)。形成之棕色混合物於室溫下攪拌約1 h r，然後倒入鹽水中並以三份乙酸乙酯萃取。有機相以無水硫酸鈉乾燥並於眞空中去除溶劑，產生 1 . 2 0 g 1:1順式及反式酵之混合物， m p 8 8 — 8 9 °C。分析計算 C28N2eN〇2F : 429. 2087。實驗値：429. 2067。 G · 2 — ( 6 ~~ 餐甚—5 一禪葬—5，6 * 7 * 8 — 四氫棻一2 —某）_4 一氩苌醏

噁唑啉（1 . 0g ，2 . 34mm〇i)溶於 5m^ 甲基碘中並於室溫下攪拌約2日，此時於眞空中去除甲基碘。殘留物攝取於二氣甲烷中並澳艙以去除微量殘留之甲基碘。暗紅色殘留物溶於甲酵（5m)2 )中並添加2N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）—62 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 303S64 五、發明説明（60 ) NaOH ( 5mi2 )。形成之混合物於攪拌下回流加熱約成。形滌。洗化水生酸鹽產 ί 以劑 C 相溶 Η 機除有去 Ν 之中 3 合空以結眞並，於溢取並室萃燥至酯乾卻乙納冷酸酸物乙硫合份水混三無。以以時液相小漿機 5 之有酵酸羧 S ο 8 ο H 1

酵甲 , Ζ ΗΜ ο 5 2 /f\ RM N 7 3 8

H IX 7 o 7 5 7 7 4 4 3 3 2 2 o 5 H 1 7 o 2 X H 9 fm /V o 0 7 1 o 3 o 5 1X 4 5 ix I.--;-----^ -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

H 1X

H IX

H 2 o 8 o 5 4

3 IX 9

，1T H 4 ,m /l\ 7 5 2 I o o 2 4 9 o

H IX

IX IX 4

3 IX 5 2 X H 5 9m /l\ 5 3

J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（ 210X 297公釐）_ a -

Claims

申請專利範圍 m K：第84110 834號專利申請案中文申請專利範圔修正本民國86年1月修正 —種具下式之化合物 1 一位置 2 -位置

(請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 或其薬學上可接受之鹽其中A1係〇或CH2 A 2係或 -R( 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 R5 爲-(CH2) „X10; 其中η係〇、1、2或3: Χ1£)爲視情況經取代之苯基，其中該視情況經取代之苯基係視情況經苯基取代 R β及R 7各爲氫； R1係羧基或視情況經取代之環，該環係選自瞜吩基，呋喃基，苯基•苯基伸甲基及環戊烯基中，其中該視情況經取代之環係視情況經一或二個選自羧基•鹵基及三氟甲烷本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4说格（210X297公麈）： W -衣訂---*----- --

六、申請專利範圍磺醯胺基中之取代基所取代：經濟部中央標準局貞工消费合作社印裝 R 2係氫：惟其先決條件爲：當R1位於1 一或2 —位置上時，R1不爲經羧基取代之苯基。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中A2係，其中R6及R7各係氫。七 3 . —種用於治療白三烯素B4(LTB4)誘發之疾病的藥學組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽及薬學上可接受之載體或稀釋劑。 4 .一種用於治療抗發炎疾病、溼疹、紅斑、搔癀、痤瘡、中風、移植物排斥、自體免疫疾病、及氣喘之薬學組成物，其包含有效置之如申請專利範園、第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽及 '藥學上可接受之載體或稀釋劑 0 5 .—種具下式之化合物 R2 0

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂其中A1係〇或CH2: _本紙張尺度逋用中國國家橾準(CNS ) A4规格（210X297公釐） u --------- -曹33641 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範囷 A 2係 'R5 或 -R* RS 係爲一（CH2) nX10; 其中n係0、1、2或3: X 1Q係視情況經.取代之苯基；其中視情況經取代之苯基係視情況經苯基取代； R β及R 7各係氫， R1係羧基或視情況經取代之環，該環係選自睡吩基，呋喃基’苯基，苯基伸甲基及環戊烯基中，其中該視情況經取代之環係視情況經一或二個選自羧基，鹵基及三氟甲烷磺醯胺基中之取代基所取代； R 2係氫；當R1係位於1 一位置或2 -位置時，R1非經羧基取代之苯基· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印裝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4現格（210Χ297公釐）

m lL 附·件二A :第84110834號專利]申言青案中文補充數據 86年1月呈表1 實施例 LTB4-鍵結 ICS0 (μΜ) Ex. 1 0.0500 Ex. 2 0.0045 Εχ· 3 *| 向藥性 ICs〇=0.01mM Ex. 5 0.1970 Ex. 6 010063 EX· 7 0.0306 Ex. 8 * 向藥性 IC50«0.29|JM Ex. 9 0.0044 1 向藥性分析係依照英文說明書第2 4頁中所述方法進行