JPH09511756A - ベンゾピランおよびベンゾ縮合化合物、それらの製造、並びにロイコトリエンｂ▲下４▼（ｌｔｂ▲下４▼）アンタゴニストとしてのそれらの用途 - Google Patents

ベンゾピランおよびベンゾ縮合化合物、それらの製造、並びにロイコトリエンｂ▲下４▼（ｌｔｂ▲下４▼）アンタゴニストとしてのそれらの用途

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の新規なベンゾピランおよび他のベンゾ縮合化合物ロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）アンタゴニストおよびそれらの薬学的に許容される塩［式中、Ａ1はＯ、ＣＨ2、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ａ2は（ａ）、（ｂ）または（ｃ）であり，Ｒ1はテトラゾリル、カルボキシル、シスもしくはトランス−（ＣＨ2）m−ＣＸ1＝ＣＸ2−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4Ｘ5、−ＣＯ−ＮＧ1Ｇ2、（ｄ）、並びにＯ、ＳおよびＮよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの複素原子を有していてもよい置換５または６員芳香族環よりなる群から選択され；Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルである］；並びに式（１Ａ）の相当する中間体、並びにそのような化合物を含有する医薬組成物、並びにそのような化合物をＬＴＢ4アンタゴニストとして使用する方法に関する。本発明の化合物はＬＴＢ4の作用を阻害し、従って、慢性関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、乾癬および他の皮膚疾患、例えば湿疹、紅斑、かゆみおよびアクネ、発作および他の形の再灌流傷害、移植拒絶、自己免疫疾患、ぜん息、および著しい好中球浸潤が生じる他の症状を含めた炎症性疾患のようなＬＴＢ4によって引き起こされる病気の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾピランおよびベンゾ縮合化合物、それらの製造、並びに ロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）アンタゴニストとしてのそれらの用途 発明の背景 本発明は、新規ベンゾピランおよび他のベンゾ縮合化合物ロイコトリエンＢ4 （ＬＴＢ4）アンタゴニスト、それらの化合物の薬学的に許容される塩、そのよ うな化合物を含有する医薬組成物、並びにそのような化合物をＬＴＢ4アンタゴ ニストとして使用する方法に関する。 本発明の化合物はＬＴＢ4の作用を阻害し、従って、慢性関節リウマチ、変形 性関節症、炎症性腸疾患、乾癬および他の皮膚疾患、例えば湿疹、紅斑、かゆみ およびアクネ、発作および他の形の再灌流傷害、移植拒絶、自己免疫疾患、ぜん 息、および著しい好中球浸潤が生じる他の症状を含めた炎症性疾患のようなＬＴ Ｂ4によって引き起こされる病気の治療に有用である。 ロイコトリエンＢ4アンタゴニストはヨーロッパ特許公開第２７６ ０６４号 および第２９２ ９９７号に記載があり、ジフェニルエーテル、ベンゾフェノン 、および２つのフェニル基を含む他の化合物と、７−（３−アルコキシ−４−ア ルカノイル−フェノキシ）アルコキシベンゾピラン誘導体とが各々記載されてい る。発明の概要 本発明は、式 の新規なベンゾピランおよび他のベンゾ縮合ロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）アン タゴニスト化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩に関し、上記式中、 Ａ1はＯ、ＣＨ2、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｒ5は−（ＣＨ2）nＣＨＸ9ｘ10、−（ＣＨ2）nＸ10、−Ｏ（ＣＨ2）qＣＨ Ｘ9Ｘ10、および−Ｏ（ＣＨ2）qＸ10よりなる群から選択され； ここで、ｎは０、１、２または３であり； ｑは０、１または２であり； Ｘ9は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または置換されていてもよいフェ ニルであり； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロロ、（ Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアル キル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル スルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される１つま たは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｘ10は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ま たは次の置換されていてもよい環の１つであり フェニル、チエニル、ピリジル 、フリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル ； ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1− Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル 、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1− Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス ルホニル、フェニルスルホニルおよび置換されていてもよいフェニルよりなる群 から独立して選択される１ つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロ ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ 、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される １つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｒ6およびＲ7は、各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるか 、あるいはＲ6およびＲ7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ4 −Ｃ7）シクロアルキルを形成し； Ｒ1はテトラゾリル、カルボキシ、シスもしくはトランス−（ＣＨ2）m−ＣＸ1 ＝ＣＸ2−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4Ｘ5、−ＣＯ−ＮＧ1Ｇ2、 して選択される１つまたは２つの複素原子を有していてもよい置換５または６員 芳香族環よりなる群から選択され； ここで、ｍは０、１または２であり； ＹはＯ、ＣＨ2、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｘ1およびＸ2は各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｘ3およびＸ4は各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、 あるいはＸ3およびＸ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3 −Ｃ7）シクロアルキルを形成し； Ｘ5はヒドロキシ、カルボキシ、テトラゾリルまたは−ＣＯ−ＮＧ3Ｇ4で あり； Ｘ6はカルボキシ、テトラゾリル、ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＯ−ＮＧ5Ｇ6であ り； Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5およびＧ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェ ニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヒ ドロキシ、フェニルおよび（Ｑ1）a−置換フェニルよりなる群から各々独立して 選択され； ここで、ａは１または２であり； Ｑ1がある場合、Ｑ1は各々、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アル キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1− Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アル キルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルお よびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択され； 置換５または６員芳香族環は、カルボキシ、テトラゾリル、−ＣＯ−Ｎ（ Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7）お よび−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−ＯＸ7）よりなる群から選択される１つの置換基で、並 びにフルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィ ニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群か ら各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されており； ここで、Ｘ7は水素、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6） アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、または次の置換されていてもよい環の １つであり フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリル、イ ソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル； ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキ ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1− Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニ ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、フェニルスルホニルおよび置換されてい てもよいフェニルよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で 置換されていてもよく； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロ ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ 、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される １つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アル コキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコ キシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニ ルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルで あり； 但し、Ｇ1およびＧ2は同時に水素ではなく； Ｇ3およびＧ4は同時に水素ではなく； Ｇ5およびＧ6は同時に水素ではなく； Ｒ1は、Ｒ1が１位置または２位置にあるとき、カルボキシ、テトラゾリルまた は−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｘ7で置換されているフェニルではなく；そして Ｒ1は、Ｒ1が１位置または２位置にあるとき、カルボキシ、シスもしくはトラ ンス−（ＣＨ2）m−ＣＸ1＝ＣＸ2−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4Ｘ5、または ＯＨである）ではない。 であり；そしてＲ1、Ｒ2、Ａ1およびＲ5が上記式Ｉで定義した通りである、式Ｉ の化合物またはその薬学的に許容される塩である。 より好ましいグループの化合物は、Ａ1がＯまたはＣＨ2であり；Ａ2が、Ｒ6お 上記式Ｉで定義した通りである、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容され る塩である。 さらにより好ましいグループの化合物は、Ａ1がＯまたはＣＨ2であり；Ａ2が 、 あるいはカルボキシ、テトラゾリル、−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（ Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7）および−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−ＯＸ7 ）よりなる群から選択される１つの置換基で、並びにフルオロ、クロロ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキ ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル スルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から各々独立して選択される１ つまたは２つの置換基で置換された置換５もしくは６員芳香族環であり；そして ｍ、Ｘ3，Ｘ4，Ｘ5，Ｘ7，Ｒ2およびＲ5は上記式Ｉで定義した通りである、式Ｉ の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。 さらに一層より好ましいグループの化合物は、Ａ1がＯまたはＣＨ2であり； −Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7）、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ Ｏ−ＯＸ7）よりなる群から選択される１つの置換基で、並びにフルオロ、クロ ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ 、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から各々独立して選択さ れる１つまたは２つの置換基で置換された置換フェニルであり；そしてＸ7，Ｒ2 およびＲ5は上記式Ｉで定義した通りである、式Ｉの化合物またはそれらの薬学 的に許容される塩である。 最も好ましいグループの化合物は、Ａ1がＯまたはＣＨ2であり；Ａ2が、Ｒ6お （ＳＯ2−Ｘ7）よりなる群から選択される１つの置換基で、並びにフルオロ、ク ロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフル オロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチ オ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6） アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から各々独立して選択 される１つまたは２つの置換基で置換された置換フェニルであり；そしてＸ7， Ｒ2およびＲ5が上記式Ｉで定義した通りである、式Ｉの化合物またはそれらの薬 学的に許容される塩である。 別の最も好ましいグループの化合物は、Ａ1がＯまたはＣＨ2であり；Ａ2が、 −Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）よりなる群から選択される１つの置換基で、並びにフ ルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4 ）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6） アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（ Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から各々独 立して選択される１つまたは２つの置換基で置換された置換フェニルであり，Ｒ5 が、Ｘ9が水素であり、Ｘ10が上記式Ｉで定義された置換されていてもよい環の １つである−（ＣＨ2）nＣＨＸ9Ｘ10、そしてＸ7およびＲ2は上記式Ｉで定義し た通りである、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。これ らのグループの化合物の中で好ましいグループの化合物は、ｎが１であり；そし てＸ10がフェニル、またはパラ位置においてフェニルで置換されたフェニルであ る化合物である。そして次に続くグループの化合物は、Ｒ1がカルボキシおよび −Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）よりなる群から選択される１つの置換基で、並びにフ ルオロ、クロロおよび（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルよりなる群から各々独 立して選択される１つまたは２つの置換基で置換された置換フェニルである最も 好ましいグループの化合物である。 本発明はまた、ＬＴＢ4が引き起こす疾患の治療のための医薬組成物に関する ものであって、この組成物は有効量の上記定義通りの式Ｉの化合物またはその薬 学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む。本発 明はさらに、有効量の上記定義通りの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され る塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、炎症性疾患、湿疹、 紅斑、かゆみ、アクネ、発作、移植拒絶、自己免疫疾患、およびぜん息の治療の ための医薬組成物に関する。 本発明はさらに、ＬＴＢ4のレセプター結合阻害、機能阻害および生体内阻害 の方法であって、そのような阻害を必要とする対象に、有効量の上記定義通りの 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法である 。本発明は、炎症性疾患、湿疹、紅斑、かゆみ、アクネ、発作、移植拒絶、自己 免疫疾患、およびぜん息の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象 に、 有効量の上記定義通りの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与す ることを含む方法である。 本発明はまた、式１Ａ の中間体化合物に関し、上記式中、Ａ1はＯ、ＣＨ2、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1− Ｃ6）アルキルであり； Ｒ5は−（ＣＨ2）nＣＨＸ9Ｘ10、−（ＣＨ2）nＸ10、−Ｏ（ＣＨ2）qＣＨ Ｘ9Ｘ10、および−Ｏ（ＣＨ2）qＸ10よりなる群から選択され； ここで、ｎは０、１、２または３であり； ｑは０、１または２であり； Ｘ9は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または置換されていてもよいフェ ニルであり； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロロ、（ Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアル キル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル スルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される１つま たは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｘ10は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ま たは次の置換されていてもよい環の１つであり：フェニル、チエニル、ピリジル 、フリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル ； ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1− Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル 、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1− Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス ルホニル、フェニルスルホニルおよび置換されていてもよいフェニルで置換され ていてもよく； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロ ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ 、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される １つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｒ6およびＲ7は、各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるか 、あるいはＲ6およびＲ7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ4 −Ｃ7）シクロアルキルを形成し； Ｒ1はテトラゾリル、カルボキシ、シスもしくはトランス−（ＣＨ2）m−ＣＸ1 ＝ＣＸ2−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4Ｘ5、−ＣＯ−ＮＧ1Ｇ2、 して選択される１つまたは２つの複素原子を有していてもよい置換５または６員 芳香族環よりなる群から選択され； ここで、ｍは０、１または２であり； ＹはＯ、ＣＨ2、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｘ1およびＸ2は各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｘ3およびＸ4は各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、 あるいはＸ3およびＸ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3 −Ｃ7）シクロアルキルを形成し； Ｘ5はヒドロキシ、カルボキシ、テトラゾリルまたは−ＣＯ−ＮＧ3Ｇ4で あり； Ｘ6はカルボキシ、テトラゾリル、ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＯ−ＮＧ5Ｇ6であ り； Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5およびＧ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェ ニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヒ ドロキシ、フェニルおよび（Ｑ1）a−置換フェニルよりなる群から各々独立して 選択され； ここで、ａは１または２であり； Ｑ1がある場合、Ｑ1は各々、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アル キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1− Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アル キルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルお よびフェニルスルホニルから選択され； 置換５または６員芳香族環は、カルボキシ、テトラゾリル、−ＣＯ−Ｎ（ Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7）お よび−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−ＯＸ7）よりなる群から選択される１つの置換基で、並 びにフルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィ ニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群か ら各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で 置換されており； ここで、Ｘ7は水素、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6） アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、または次の置換されていてもよい環の １つであり フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリル、イ ソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル； ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキ ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル スルホニル、フェニルスルホニルおよび置換されていてもよいフェニルよりなる 群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロ ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ 、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される １つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アル コキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコ キシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニ ルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルで あり； 但し、Ｇ1およびＧ2は同時に水素ではなく； Ｇ3およびＧ4は同時に水素ではなく； Ｇ5およびＧ6は同時に水素ではなく； Ｒ1は、Ｒ1が１位置または２位置にあるとき、カルボキシ、テトラゾリルまた は−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2＝Ｘ7で置換されているフェニルではなく；そして Ｒ1は、Ｒ1が１位置または２位置にあるとき、カルボキシ、シスもしくはトラ ンス−（ＣＨ2）m−ＣＸ1＝ＣＸ2−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4Ｘ5、または ＯＨである）ではない。発明の詳細な説明 本明細書および請求の範囲で用いる用語（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、１〜６個の 炭素原子を有する飽和１価直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素基、例えばメチル、 エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル等を意味する。同様に、用語（Ｃ3− Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、各々３〜７または ８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロヘキ シル、シクロオクチル等を意味する。 式Ｉの化合物においてＡ1が酸素、そしてＡ2が置換メチレンであるとき、化合 物は３，４−ジヒドロベンゾピランまたはクロマンとして記載してもよい。 本発明の化合物は、次式のアスタリスクで示される２つの非対称炭素原子を有 する： 立体異性体は、標準命名法によるＲおよびＳ回転を参照して表示しうる。Ｓ，Ｒ またはＲ，Ｓを示すとき、単一の純粋な光学的対掌化合物を意味し、Ｓ＊，Ｒ＊ またはＲ＊，Ｓ＊はラセミ混合物を意味する。本発明は式Ｉのラセミ混合物およ び光学異性体を包含する。 本発明の具体的な方法により、Ｒ1が、Ｘ3およびＸ4が上記式（Ｉ）で定義し た通り、ｍが０、そしてＸ5がカルボキシまたはそのエステルの−（ＣＨ2）mＣ Ｘ3Ｘ4Ｘ5である、式Ｉの化合物は、上記式IIIおよびIVの化合物を反応させて、 ＣＦ3ＳＯ3部分が−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4ＣＯ2Ｘ7（式中、 ｍ、Ｘ3、Ｘ4および Ｘ7は上記式（Ｉ）で定義した通りである）で置き換えられた式IIIの化合物であ る式Ｖの化合物を形成し、次に還元および鹸化を行って式Ｉの特定の化合物を形 成することによって製造される。 化合物IIIおよびIVの反応は一般に溶媒中で行われる。適した溶媒はエーテル 溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、ジ メチルエーテルおよび１，４−ジオキサン、極性溶媒、例えばジメチルホルムア ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド 、ヘキサメチルホスホアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレン尿素、非極性芳香族 溶媒、例えばキシレン、ベンゼン、クロロベンゼンおよびトルエン、並びにハロ ゲン化溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンである。 具体的に適した溶媒はキシレン、またはエチレングリコール、ジメチルエーテル およびジメチルホルムアミドの同体積混合物である。反応温度は使用溶媒の沸点 により、−７８〜２００℃、通常は約８０〜１５０℃である。 反応はルイス酸、例えば塩化亜鉛、塩化アルミニウム、臭化マグネシウム、塩 化スズまたは塩化チタンの存在下で行いうる。ルイス酸を存在させるとき、その 量は、化合物III１モル当たり、約０．０５〜約２当量である。 反応は一般に、パラジウム触媒を用いて行う。適したパラジウム触媒はテトラ キストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス−ベンゾニトリルパラジウムクロ リド、アリルパラジウムクロリド２量体、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パ ラジウム担持炭素、およびビスアセトニトリルパラジウムクロリドである。具体 的な触媒は５重量％のアリルパラジウムクロリド２量体または５重量％のビスベ ンゾニトリルパラジウムクロリドである。一般に、基質１モル当たり、約０．０ ０１〜１当量の触媒を用いる。 反応は一般に、使用基質１モル当たり、約０．１〜約５、好ましくは１〜２モ ル当量のホスフィンリガンド、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリ ルホスフィンまたはトリ−２−フリルホスフィンホスフィンの存在下で行う。 式Ｖの化合物の還元は周囲温度でアルコール溶媒中、硼水素化ナトリウムを用 いて一般的な方法で行って、式Ｉの特定の化合物を形成する。 Ｒ5が−（ＣＨ2）nＣＨＸ9Ｘ10または−（ＣＨ2）nＸ10（式中、ｎ、Ｘ9およ びＸ10は上記式Ｉで定義した通りである）の式IIIの化合物は、式VIの化合物か ら下記のようにして製造しうる。 Ａ1、Ａ2およびＲ2が上記式Ｉで定義した通りである式VIの化合物は、トリエ チルアミンの存在下、塩化メチレンのような適当な溶媒中、無水トリフルオロメ タンスルホン酸（トリフリックアンヒドリドとも呼ばれる）と反応させて、相当 するトリフレート化合物を形成する。 Ｒ5は、−（ＣＨ2）nＣＨＸ9Ｘ10または−（ＣＨ2）nＸ10として定義したとき 、式Ｘ9Ｘ10ＣＨ（ＣＨ2）n-1ＣＨＯまたはＸ10（ＣＨ2）n-1ＣＨＯのアルデヒ ドと反応させて相当するアルケン化合物を形成し、そして水素添加することを含 む２工程法によって、トリフレート化合物へ導きうる。アルデヒドとの反応は、 ピロリジン触媒の存在下で行うか、あるいは酢酸中の塩酸触媒を用いて行う。水 素添加は水素およびパラジウム触媒を用いて一般的な方法で行う。 式VIの化合物は一般に商業的に入手しうる。入手できなければ、これらは、当 業者に周知の方法によって得ることができる。例えば、Ａ1が酸素であり、そし の化合物は、Ｒ2が上記式Ｉで定義した通りであるＲ2−置換２′，４′−シヒド ロキシ−３−クロロプロピオフェノン（以後、化合物１とする）から、水酸化ナ トリウムでの環化によって得ることができる。化合物１は、酸、好ましくはトリ フルオロメタンスルホン酸の存在下、Ｒ2が上記式（Ｉ）で定義した通りである Ｒ2−置換レゾルシノール、および３−クロロプロピオン酸から製造しうる。 Ａ1が硫黄であり、そしてＡ2が、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記式Ｉで定義した通 であるＲ2−置換４′または５′−ヒドロキシ−２′−スルフィドリル−３−ク ロロ−プロピオフェノンから得られ、つまり、これはＲ2−置換３−ヒドロキシ チオフェノールから得られる。 てＡ1がＯまたはＳである式VIの化合物は同様に、各々Ｒ3が上記式Ｉで定義した 通りのＲ2−置換レゾルシノールまたは３−ヒドロキシチオフェノール、および ４−クロロ酪酸を反応させ、そして水酸化ナトリウムで環化することによって得 られる。 Ｒ6またはＲ7がＨではない式IIIの化合物は、式Ｖの一般に入手しうるまたは 公知の化合物から製造する。式Ｖの化合物を標準条件下でベンジルエーテルとし て保護し、そしてＸ9およびＸ10が上記式Ｉで定義した通りであり、ｕが１、２ 、 ３または４である式ＣＨＯ（ＣＨ2）u-1ＣＨＸ9Ｘ10またはＣＨＯ（ＣＨ2）u-1 Ｘ10のアルデヒドを、ＤＭＦ中、Ｓｉ（ＯＣＨ3）4およびＣＳ2ＣＯ3の存在下、 文献に記載のように反応させて相当するアルケン化合物を形成する。 Ｒ5は、ｑ、Ｘ9およびＸ10が上記式Ｉで定義した通りである−Ｏ（ＣＨ2）qＣ ＨＸ9Ｘ10または−Ｏ（ＣＨ2）qＸ10として定義したとき、これは下記の手順に よって、Ｒ1，Ｒ2およびＡ1が上記式Ｉで定義した通りであり、そしてＡ2が である式IIの化合物へ導きうる。 Ｒ1、Ｒ2およびＡ1が上記式Ｉで定義した通りであり、そしてＸが共有結合、 式IXの化合物から、そのような化合物を２０％水酸化カリウムと混合し、そして ヨウ化フェニルジアセトキシを加えることによって製造しうる。 式Ｘの化合物を、ｑ、Ｘ9およびＸ10が上記式Ｉで定義した通りであるＢｒ（ ＣＨ2）qＣＨＸ9Ｘ10またはＢｒ（ＣＨ2）qＸ10と化合させると、相当するエー テル化合物が形成し、その後、これを塩酸のような酸で加水分解することによっ て脱保護すると相当するケトン化合物が得られる。上記式Ｖの化合物の還元で記 載したように、ケトン化合物を還元すると式Ｉの化合物が形成する。 Ｒ5が上記式Ｉで定義した通りである式IIIの化合物は、次の反応順に従って、 Ｒ1が、ｍ、Ｘ1およびＸ2が上記式Ｉで定義した通りである（ＣＨ2）mＣＸ1＝Ｃ Ｘ2−ＣＯ2Ｈである化合物に変換しうる。 式IIIの化合物は（ＣＨ3）3ＳｎＳｎ（ＣＨ3）3およびパラジウム触媒、例え ばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）と、ホス フィ ンリガンドの存在下、式IIIおよびIVの化合物の反応について上で記載したよう に反応させると、相当するトリメチルスズ化合物を形成する。トリメチルスズ化 合物は、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ7およびｍが上記式Ｉで定義した通りであり、そしてＺが ヨード、ブロモまたはＣＦ3ＳＯ3である式Ｘ7Ｏ2ＣＸ2Ｃ＝ＣＸ1−（ＣＨ2）mＺ のエステルで保護された化合物と反応させると、トリメチルスズ部分がＸ7Ｏ2Ｃ Ｘ2Ｃ＝ＣＸ1（ＣＨ2）m−に代わった相当するケトンエステル化合物を形成する 。カップリング反応は上記のようにパラジウム触媒、例えばビス−トリフェニル ホスフィンパラジウムクロリドの存在下で進む。 ケトンエステル化合物は相当するヒドロキシル化合物に還元し、そして式Ｉの 相当する酸に加水分解する。還元は硼水素化ナトリウムで進行する。一般に、還 元は溶媒中で行う。適した溶媒は１〜６個の炭素原子を有する低級アルコール、 低級アルコールと有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンとの混 合物、並びに水混和性低級アルコールまたは他の水混和性有機溶媒と水との混合 物である。溶媒はメタノールまたはエタノールのような低級アルコールが好まし い。反応温度は一般に約−７８〜約１００℃、通常は約０〜約２５℃である。 還元工程で次の構造： を有する式Ｉのエステル化合物の立体異性体混合物が生じる。これらのシスおよ びトランス異性体は一般的なカラムクロマトグラフィーによって分離しうる。 Ｒ1がカルボキシ、そしてＲ2が水素である式Ｉの化合物は、式IIIの中間体化 合物から、まずＣＦ3ＳＯ3−基をメトキシカルボニルに代え、そして加水分解す ることによって製造しうる。この置換反応は酢酸パラジウム、１，１′−ビス（ ジフェニルホスフィン）フェロセン（ＤＰＰＦ）、メタノールおよびトリエチル アミンの存在下、一酸化炭素を用いて進める。加水分解は上記の通りである。 Ｒ1が、ｍ、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5が上記の式Ｉで定義した通りの−（ＣＨ2）mＣ Ｘ3Ｘ4Ｘ5である式Ｉの化合物は、以後式ＸXI（表示なし）の化合物として示す 。次に、Ｒ1が−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4ＣＯ2Ｃ2Ｈ5である化合物の製造について記 すが、下記の反応条件下で不活性の、式Ｉで定義した通りの、−（ＣＨ2）mＣＸ3 Ｘ4ＣＯ2Ｃ2Ｈ5と異なるＲ1を有する化合物に、同じ化学が適用されることは当 業者にとって容易に理解されることであろう。 式ＸVIの出発物質は、Ｒ1が、Ｘ5がカルボキシエチルエステル、そしてｍが０ の−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4Ｘ5である上記式IIの化合物である。この出発物質の製 造については前に記載がある。 式ＸVIIの化合物は、その後、（１）アクリロニトリルとの反応、（２）濃縮 塩酸塩での加水分解、および（３）燐酸での環化によって、式ＸVIIIの化合物に 変換する。基Ｒ5を導入して式ＸIXの化合物を形成することは、上記の通りであ る。式ＸIXの化合物の水素添加および加水分解は上記の通りである。 式ＸVIIの化合物は３−ヒドロキシフェニル酢酸から、公知の方法による基Ｘ3 およびＸ4の導入によって製造しうる。 がＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるＸVIの出発物質は、式ＸVI Iの化合物とＢｒＣＨ2ＣＮまたはＢｒＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＮとをスキームＩの工 程（１）で反応させ、そしてさらにスキームＩの記載の通りに反応させることに よって製造しうる。 Ａ1がＣＨ2、ｍが０、１または２、そしてＡ2が の出発物質ＸVIは、下記のようにして製造しうる。 ｍ、Ｘ3およびＸ4が上記式Ｉで定義した通りの−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4ＣＯ2Ｃ2 Ｈ5で置換されたベンゼンは、塩化アルミニウムのようなフリーデルクラフツ触 媒の存在下、マロン酸、コハク酸またはグルタル酸のモノ酸塩化物モノエステル と反応させる。得られるケトンをプロピレンジチオールおよび三弗化硼素触媒で 相当するプロピレンジチオールに変える。形成された化合物はラニーニッケルで 還元し、そして鹸化させる。環をポリ燐酸で形成すると、二環式化合物ＸIXが生 しる。基Ｒ5の導入は上記の通りである。 Ｘ5がＣＯ2Ｈである式ＸXIの化合物は、Ｒ1が、ｍ、Ｘ3およびＸ4が上記式Ｉ で定義した通りの−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4ＣＯ2ＣＨ3である式Ｉの化合物の鹸化に よって製造でき、その方法は上に記載されている。 Ｘ5がＯＨ；ｍが０、１または２；そしてＸ3およびＸ4が各々水素である式ＸX Iの化合物は、Ｒ1が、ｍが０、１または２の−（ＣＨ2）mＣＯ2ＣＨ3である式 Ｉの化合物の一般的な水素化リチウムアルミニウム水素添加によって製造しうる 。 Ｘ5がＯＨ；ｍが０、１または２；そしてＸ3およびＸ4が各々アルキルである 式ＸXIの化合物は、Ｘ3およびＸ4が水素の相当する化合物と、１当量の基Ｘ3を 含むグリニャール試薬、例えばＸ3ＭｇＣｌ、次に、１当量の基Ｘ4を含むグリニ ャール試薬、例えばＸ4ＭｇＣｌとを反応させることによって製造しうる。 Ｘ5がＯＨ； ｍが０、１または２；そしてＸ3およびＸ4が一緒になってＣ3− Ｃ7シクロアルキルを形成する式ＸXIの化合物は同様に、Ｒ4およびＲ5が水素で ある相当する化合物を、Ｃ3−Ｃ7ジハロアルカンから誘導されるグリニャール試 薬、例えばＣｌＭｇ（Ｃ3−Ｃ7アルカニル）ＭｇＣｌと反応させることによって 製造する。 テトラゾリル、Ｇ5およびＧ6が上記式Ｉで定義した通りの−ＣＯＮＧ5Ｇ6または ＣＨ2ＯＨ；ＹがＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；そしてｍが０ 、１または２である式Ｉの化合物は、式 の化合物と、Ｒ1がＣＦ3ＳＯ3ＣＨ2（ＣＨ2）m−である式Ｉのトリフレート化合 物とを、トリエチルアミンまたは水素化ナトリウムの存在下、反応不活性溶媒中 で反応させることによって製造しうる。 トリフレートは、トリフリックアンヒドリドと、ｍが０、１または２；Ｘ3お よびＸ4が水素；そしてＸ5がヒドロキシルである式ＸXIの化合物とを反応させる ことによって製造しうる。この合成については上に記載がある。 Ｒ1が、Ｇ1およびＧ2が上記式Ｉで定義した通りの−ＣＯＮＧ1Ｇ2である式Ｉ の化合物は、Ｒ1がカルボキシである相当する化合物を得、これを式ＮＨＧ1Ｇ2 のアミンと反応させることによって製造しうる。 Ａ1、Ａ2およびＲ2が上記式Ｉで定義した通りである式ＸIVの化合物は、式IIIの 化合物と、（ＣＨ3）3ＳｎＳｎ（ＣＨ3）3およびパラジウム触媒、例えばテトラ キストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）またはビスベンゾ ニトリルパラジウムクロリドとを、使用基質１モル当たり約０．１〜約５モル当 量の量で、トリフェニルホスフィンのようなホスフィンリガンドの存在下で反応 させることによって形成する。式ＸIVの化合物は、式 （式中、ＸはＣ、ＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳ；Ｋ1はカルボキシ、テトラゾリル、− ＣＯ−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ −Ｘ7）または−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−ＯＸ7）；Ｋ2はＦ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ6）アル キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1− Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アル キルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルま たはフェニルスルホニル；ｌは１または２、そしてＺはヨード、ブロモまたはＣ Ｆ3ＳＯ3である） のエステル保護化合物との反応によって、式ＸＶの化合物へ変換する。カップリ ング反応はパラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウ ムまたはビス−トリフェニルホスフィンパラジウムクロリドの存在下で進む。 式ＸVIのヒドロキシエステルはまた、前に定義した通りのオキサゾリン含有化 合物ＸＸIIまたはその複素芳香族類似体を、アルキルリチウム試薬、好ましくは ｎ−ＢｕＬｉで，−２０〜−７８℃、好ましくは−７８℃にて、不活性溶媒、例 えばトルエン、エーテル、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン、好ましくは トルエン中で処理して、中間体アリールリチウム試薬（表示なし）を得る、スキ ームIIIに記載の方法によって製造する。中間体はその後ＺｎＣｌ2（エーテル溶 液中またはそのまま）で処理する。アリール亜鉛試薬は、単離せずに、触媒量の 触媒、特に、反応条件下でパラジウム（Ｐｄ0）を提供するパラジウム源である パラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在下 で反応させる。反応は通常、使用溶媒の還流温度付近、好ましくは約７５℃で行 う。反応時間は一般に、約１〜２４時間、好ましくは約３時間であり、オキサゾ リンケトンＸＸIVが形成する。 オキサゾリン含有ケトンＸＸIVは、標準条件下でＮａＢＨ4と反応させる。シ スおよびトランス異性体を分離し、光学的対掌体の混合物をヒドロキシエステル について前に記載した通りに分割する。オキサゾリン部分の開裂は、ヒドロキシ 類似体ＸＸＶを過剰のヨウ化メチルで２３℃〜還流温度にて、１〜３日間、好ま しくは２日間処理することによって行うことができる。固体イミニウム塩は、過 剰のヨウ化メチルの蒸発によって単離し、水、または水と水混和性補助溶媒、例 えば低級アルコールまたはＴＨＦ、好ましくはメタノールとの混合物中、アルカ リ性金属塩基を用いて鹸化する。Ｒ2、Ａ1およびＡ2が上記式Ｉで定義した通り である酸ＸＸVIを、中間体として直接用いるか、あるいは無機塩基、好ましくは Ｋ2ＣＯ3の存在下、溶媒、例えばアセトン、アクリロニトリルまたはＤＭＦ、好 ましくはアセトン中，ヨウ化エチルまたはメチルでエステル化して、相当するエ ステルＸVIを得る。 式ＸＶのケトンエステルは相当するヒドロキシル化合物ＸVI（式の表示はない ）へまず還元し、そして式Ｉの相当する酸へ加水分解する。還元は、式IIのケト ンの還元に関して上で記したように、硼水素化ナトリウムで進行する。 シスおよびトランス異性体の分離後に得られる光学的対掌体混合物の分割は、 当業界で公知の方法によって行いうる。１つの方法では、Ｒ1がカルボキシル基 （ＣＯＯＨ）を含む式Ｉの化合物を、ｄ−エフェドリンのようなキラル塩基と、 エーテルのような極性溶媒中で反応させてジアステレオマー塩を形成し、これら を分離し、そして水性またはメタノール性塩化水素のような酸で処理することに よって光学的に純粋な酸に変換する。別の方法では、Ｒ1がカルボン酸エステル 基を含む式Ｉの化合物を、Ｒ−マンデル酸またはＮ−ｔ−ブトキシカルボニル− Ｄ−トリプトファンのような光学的に活性な酸と反応させて、ヒドロキシル基を 有するジアステレオマーエステルを形成し、分離後、これらをメタノールまたは エタノール中、水酸化ナトリウムのような塩基で処理することによって光学的に 純粋な酸に変換する。Ｒ1中の分割エステル基の除去およびカルボン酸エステル 基の加水分解は、アルカリ金属水酸化物、例えは水酸化ナトリウムのような水性 塩基で、ほぼ室温ないし使用溶媒または溶媒混合物の還流温度で行うと好都合で ある。反応は補肋溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラ ンの存在下で行いうる。 Ｒ1のＸ6または芳香族置換基が、Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7）、Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2− Ｘ7）、またはＮ（Ｈ）（ＣＯ−ＯＸ7）である式Ｉの化合物は、Ｒ1のＸ9または Ｘ6がカルボキシまたは置換芳香族もしくは複素芳香族酸とジフェニルホスホリ ルアジドとを、溶媒、例えばトルエン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジクロロエタン中、ベ ンジルアルコールおよびアミン塩基、例えばピリジン、ジイソプロピルエチルア ミン、ピロリジン、好ましくはトリエチルアミンの存在下、使用溶媒の沸点で、 ５〜４８時間、好ましくは１６時間反応させることによって得られる。この反応 からの生成物を、低級アルコール溶媒中、パラジウム触媒、好ましくはＰｄ（Ｏ Ｈ）2／Ｃの存在下で水素添加し、その後、適切な酸塩化物、カルバモイル塩化 物またはスルホニル塩化物でアシル化する。 上記の合成法および次の実施例は、本発明の化合物の製造に用いうる方法につ いて説明するものである。 当業者であれば本明細書の記載によって確かめられるように、可能ならば、本 発明の特定化合物の薬学的に許容される陽イオン塩には、ナトリウム、カリウム 、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジ アミン、Ｎ−メチルグルカミン、エタノールアミンおよびジエタノールアミンが 包含されるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物の薬学的に許容される陽イ オン塩は、式Ｉの化合物を、１当量のアミン塩基またはアルカリ性金属塩基と混 合することによって製造することができる。 本発明の化合物は人を含めた哺乳動物に、ＬＴＢ4が引き起こす疾患の治療の ために、座薬および浣腸を含めた経口、非経口および局所を含む様々なルートに よって投与することができる。経口投与では、約０．５〜１０００ｍｇ／日、よ り好ましくは約５〜５００ｍｇ／日の投与レベルを１回でまたは３回まで分けて 投与してもよい。静脈内投与の場合、投与レベルは約０．１〜５００ｍｇ／日、 より好ましくは約１．０〜１００ｍｇ／日である。静脈内投与には連続静脈内滴 注を含めることができる。治療対象の年令、体重および症状、並びに選択される 個々の投与ルートによって変更が必要であり、当業者であれば本明細書の記載に よって明らかであろう。 本発明の化合物は単独で投与してもよいが、一般に、投与ルートおよび当業者 に周知の標準的医薬慣行を考慮して選択される医薬用担体または希釈剤との混合 物の形で投与する。例えば、これらは澱粉またはラクトースのような賦形剤を含 有する錠剤の形、あるいは単独のまたは賦形剤との混合物の形のカプセル、ある いは風味剤または着色剤を含有するエリキシルまたは懸濁液の形で経口投与する ことができる。これらは非経口的に、例えば筋肉内、静脈内または皮下に注入す ることができる 非経口投与の場合、これらは、溶液を等張性にするのに十分な 塩またはグルコースのような他の溶質を含むことができる滅菌水溶液の形で用い るのが最良である。 本発明の化合物のＬＴＢ4活性は、モルモット脾膜上の特異的ＬＴＢ4レセプタ ー部位に対して、本発明の化合物が放射性標識ＬＴＢ4と競う活性を比較するこ とによって測定しうる。モルモット脾膜は、Ｃｈｅｎｇ等（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２３２ ８０，１９８５）の記載のように準備する。3Ｈ−ＬＴＢ4結合分析は５ ０ｍＭのトリス ｐＨ７．３、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、９％メタノール、０．７ ｎＭの3Ｈ−ＬＴＢ4（ニューイングランド ニュークリア社、約２００Ｃｉ／mm ol）および０．３３ｍｇ／ｍｌモルモット脾膜を含有する１５０μＬ中で行う。 非標識ＬＴＢ4を５μＭの濃度で加えて非特異的結合を測定する。化合物を様々 な濃度で加えて、3Ｈ−ＬＴＢ4結合におけるそれらの効果を評価する。反応混合 物は４℃で３０分間インキュベートする。3Ｈ−ＬＴＢ4結合膜を、ガラス繊維フ ィルターに通す濾過によって集め、結合量をシンチレーション計数によって測定 する。化合物のＩＣ50値は、特異的3Ｈ−ＬＴＢ4結合の５０％が阻害される濃度 である。 本発明の化合物の機能活性はバイオアッセイを用いるいつかの方法で測定しう る。ＬＴＢ4レセプターの高いおよび低い親和性の形は、人の白血球走性および 接着分子アップレギュレイション（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）へ各々異なって かかわると説明されている（Ｓｔｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｗ．；Ｇｒｏｅｔｚｌ，Ｅ． Ｊ．等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．，１９８８，１４４，３９００−３９０４）。人の好 中球化学走性はＨｏｒｖａｔｈ，Ｌ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８７，１３ ９，３０５５に記載のように測定する。人の好中球ＣＤ１１ｂアップレギュレイ ションはＭａｒｄｅｒ，Ｐ．等，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ， Ｌｅｕｋｏ ｔｒｉｅｎｅ Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ Ａｄｉｃｓ，１９９１，４６，２６ ５−２７８に記載のように測定する。 さらに、式Ｉの化合物は、ＬＴＢ4をモルモットの真皮に注入し、そして式Ｉ の化合物の経口投与による好中球の皮膚への遮断を測定することによって、Ｐｅ ｔｔｉｐｌｅｒ，Ｅ．Ｒ．等，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９ ９３，４２３−４２７に記載の方法と類似の方法により生体内試験を行うことが できる。 次の実施例は本発明の化合物の製造について説明するものであり、本発明の範 囲を制限するものではない。実施例１ （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミン−５−フルオ ロ）−４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン Ａ． ２′，４′−ジヒドロキシ−３−クロロプロピオフェノン レゾルシノール（２００ｇ、１．８２mol）と３−クロロプロピオン酸（２０ ０ｇ、１．８４mol）との撹拌混合物へ、トリフルオロメタンスルホン酸（１ｋ ｇ）を一度に加えた。溶液を約８０℃で、約４５分かけて徐々に加熱し、次に室 温に約１５分かけて冷却し、そしてクロロホルム（４．０Ｌ）へ注いだ。有機部 分を水（４．０Ｌ）にゆっくり注ぐと、層が分離した。水性層をクロロホルム（ ２×２．０Ｌ）で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、濾過した。真空濃縮すると、オレンジ色の半固体（２４４．１ｇ） が 得られ、これをそのまま次の工程で用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ3）：１２．５６（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ６．３７−６．４６（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３ ．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。 Ｂ． ７−ヒドロキシベンゾピラン−４−オン ２Ｎ水酸化ナトリウム（１０．０Ｌ）の冷却（約５℃）溶液へ、実施例１Ａの 化合物（２４４．１ｇ）を一度に加えた。温水浴を用いて溶液を室温に約２時間 かけて温め、約５℃に再冷却し、６Ｍ硫酸（１．２Ｌ）でｐＨを２に調整した。 混合物を３×３．０Ｌの酢酸エチルで抽出し、ブライン（１×２．０Ｌ）で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。真空濃縮して黄褐色固体を得た 。ヘキサン中で粉砕し、濾過して、１７３．７ｇ（収率５８％）の実施例１Ｂの 表題化合物を得た。融点１３６〜１３７℃。 Ｃ． ７−［トリフルオロメチルスルホニルオキシ］−ベンゾピラン−４−オン 約−７８℃の、実施例１Ｂの化合物（１７３．７ｇ、１．０５mol）の塩化メ チレン（３．０Ｌ）中の撹拌溶液へ、トリエチルアミン（３２０ｇ、３．１６mo l）およびジメチルアミノピリジン（２．５ｇ）を加えた。全て溶解した後、無 水トリフルオロメタンスルホン酸（３２７ｇ、１．１６mol）を約２０分かけて 滴加し、これを約３０分間約−７８℃で撹拌し、そして約２時間かけて室温に温 めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２．５Ｌ）へ注ぐと、層が分離 した。水性層を２×２．０Ｌの塩化メチレンで抽出した。まとめた有機フラクシ ョンを水（１×１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。真 空濃縮して赤色油状物を得た。溶媒を除去した後、ヘキサン：酢酸エチル（８： １）で溶離するシリカゲル（１ｋｇ）上でのクロマトグラフィーで、２１１．１ ｇ（収率６９％）の表題生成物を得た。融点４３〜４４℃。 Ｄ． ７−［（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ］−３−フェニル−メチ レン−ベンゾピラン−４−オン 実施例１Ｃの生成物（２７g、９１．２mmol）のメタノール１８３ｍＬ中の撹 拌溶液へ、ベンズアルデヒド（１１．１ｍＬ、１０９mmol）、次いでピロリジン （９．１ｍＬ、１０９mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、約０℃に冷 却し、濾過した。固体を５０ｍＬの氷冷メタノールで１回洗浄し、真空乾燥し、 ３５．２ｇ（収率７５％）のこの実施例１Ｄの表題生成物を回収した。融点１３ ３〜１３５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１１（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｓ），７．４０−７．５１（２Ｈ，ｍ ），７．２４−７．３８（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ ，２．４Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｂ ｓ）。 Ｅ． ７−［（５−フルオロ−（２−４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル） フェニル］−３−フェニルメチレン−１−ベンゾピラン−４−オン Ｎ2下、−７８℃の、２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−２ −オキサゾリン（テトラヒドロフラン中の１．０ｅｑ、０．５Ｍ濃度）の撹拌溶 液へ、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．１ｅｑ、２．５Ｍ溶液）を加えた 。混合物を約−７８℃で約１時間撹拌し、次にＺｎＣｌ2（エーテル中の１Ｍ溶 液、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を約１時間かけて約１０℃に温めて、２−（ ４−フルオロフェニル−２−クロロ亜鉛）−４，４−ジエチル−２−オキサゾリ ン（単離しない）を得た。この溶液へ、７−［（（トリフルオロメチル）スルホ ニル）オキシ］−３−フェニルメチレン−１−ベンゾピラン−４−オン（１．０ ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０２ｅｑ）を加えた。混合物を約３時間還 流し（約６８℃）、室温に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ溶液へ注いだ。溶液をジエチルエ ーテルで３回抽出し、まとめた有機フラクションをＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過 し、溶媒を真空中で除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１ ヘキサン：エーテル）にかけて、この実施例１Ｆの表題化合物を黄色固体として 得た。収率６５％、融点１１０〜１１２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ3）：８．０４（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ ｄ），７．４１−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ），７．０６−７ ．１８（３Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），３．８６ （２Ｈ，ｓ），１．３１（６Ｈ，ｓ）。 Ｆ． （３Ｓ＊，４Ｒ＊）−７−［５−フルオロ−（２−４，４−ジメチル−２ −オキサゾリニル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２Ｈ− １−ベンゾピラン 約０℃の、実施例１Ｅからの化合物のＴＨＦ（０．１Ｍ）中の撹拌溶液へ、Ｌ ｉＡｌＨ4（エーテル中の１Ｍ、２．２ｅｑ）を約１０分かけて滴加した。混合 物を室温に温め、約１２時間撹拌した。混合物を約０℃に冷却し、ロッシェル塩 で急冷し、珪藻土に通して濾過した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、まとめ た有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過および溶媒の除去で 黄色油状物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ ン）で収率６０％の白色固体を得た。融点６５〜７０℃（分解）。元素分析値Ｃ27 Ｈ26ＮＯ3Ｆとして計算された理論値：Ｃ，７５．１５；Ｈ，６．０７；Ｎ， ３．２５。実測値；Ｃ，７４．７５；Ｈ，６．０２；Ｎ，３．０９。1Ｈ−ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７０（１Ｈ，ｄｄ），７．０２−７．３ ７（８Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ），４．５１（ １Ｈ，ｄ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ），３．８７（２ Ｈ，ｄｄ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ），２．１８−２ ．２８（１Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。 Ｇ． （３Ｓ＊，４Ｒ＊）−７−（２−カルボキシ−５−フルオロフェニル）− ４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 工程１Ｆからの化合物を室温のヨウ化メチル（０．５Ｍ）に溶解し、約２４時 間撹拌した。ヨウ化メチルを真空中で除去し、油状固体をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、 溶媒を真空中で除去した。この操作を繰り返して、微量のヨウ化メチルを除去し た。固体をメタノール（０．５Ｍ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ（０．５Ｍ）を加 え、混合物を約５時間還流し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２の酸性にし た。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し た。濾過および真空中での溶媒の除去、次いでクロマトグラフィー（シリカゲル 、１０：１の塩化メチレン：メタノール）を行って所望の酸を得た。収率９３％ 。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８０（１Ｈ，ｄｄ），７．４ ８（１Ｈ，ｄ），７．１８（７Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ），６．９１（ １ Ｈ，ｄｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），４．５２（１Ｈ，ｄ），４．２３（１Ｈ， ｄｄ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ），２．５４（１Ｈ， ｄｄ），２．１９−２．３０（１Ｈ，ｍ）。 Ｈ１． （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボキシ−５−フルオロフェニル）−４ −ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 工程１Ｇからの化合物をジエチルエーテル（０．１Ｍ）に溶解し、温めて還流 した。溶液へ、ジエチルエーテル（０．１Ｍ）中のＳ（−）メチルベンジルアミ ン（１ｅｑ）を約１０分にわたって滴加した。混合物を室温に冷却し、約４８時 間撹拌した。次に、沈殿した塩を濾過し、ジエチルエーテル（０．１Ｍ）中で約 ２４時間再還流しながら撹拌し、濾過した。塩（融点１７０〜１７３℃）を塩化 メチレンに取り、１Ｍ ＨＣｌで３回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾 燥し、濾過した。真空中での溶媒の除去および再結晶（１：１−ヘキサン：エー テル）を行って細かい白色結晶を得た。ＨＰＬＣ分析により９９．８％以上が光 学的対掌体であった。［α］D 25＝＋２３．８、ＣＨＣｌ3中でｃ＝０．６、融点 １１９〜１２１℃。元素分析値：Ｃ23Ｈ19Ｏ4Ｆとして計算された理論値：Ｃ， ７３．０１；Ｈ，５．０６。実測値；Ｃ，７２．８８；Ｈ，４．７６。 Ｈ２． （３Ｒ，４Ｓ）−７−（２−カルボキシ−５−フルオロフェニル）−４ −ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 実施例１Ｄのまとめた塩スラリーからの濾液を１Ｍ ＨＣｌで３回、ブライン で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過および溶媒の除去を行って黄色固体 を得た。Ｒ（＋）メチルベンジルアミンを用い実施例１Ｄと同様の手順を行って 、所望の生成物を得た。［α］D 25＝−２３．４（ＣＨＣｌ3中でｃ＝０．６）、 融点１１８〜１２０℃。元素分析値：Ｃ23Ｈ19Ｏ4Ｆとして計算された理論値： Ｃ，７３．０１；Ｈ，５．０６。実測値；Ｃ，７３．０３；Ｈ，４．８４。 Ｉ． （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボベンジルオキシアミノ−５−フルオロ ）−４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 実施例１Ｈ１で製造された化合物（１mmol）の１，４−ジオキサン１０ｍＬ中 の溶液へ、１．０５ｅｑのジフェニルホスホリルアジド、１．１ｅｑのベンジル アルコールおよび２．２ｅｑのトリエチルアミンを加えた。混合物を約１６時間 還流し、溶媒を真空除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（１ ：１−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）にかけてＮ−ＣＢＺ生成物を得た（収率６８％） 。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１０（１Ｈ，ｂｓ），７．４ ８−７．２８（１１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１，２．０Ｈｚ ），６．９７−６．８３（３Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１．８ Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ），２．８０（１Ｈ ，ｄｄ，Ｊ−１４．２，７．０Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２， ９．１Ｈｚ），２．４０−２．２２（１Ｈ，ｍ）。 Ｊ． （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミン−５− フルオロ）−４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 実施例１Ｉで製造された化合物のＥｔＯＨ １０ｍＬ中の溶液へ、０．０５ｅ ｑ（重量）のＰｄ（ＯＨ）2を加え、スラリーを１気圧のパル（登録商標）振盪 装置で約３時間水素添加した。混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、 濾液を蒸発させた。黄色油状物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に再溶解し、約０℃に 冷却し、トリエチルアミン（２．２ｅｑ）、次いで無水トリフルオロメタンスル ホン酸（１．１ｅｑ）を加えた。約２時間撹拌した後、２ｅｑの固体ＮａＯＭｅ を加え、反応混合物を約１５分間撹拌し、Ｈ2Ｏを加えた（１０ｍＬ）。混合物 を０．１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に調整し、３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。 まとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空 下で除去して、黄色半固体を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（１１ 〜１０：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけて、所望のスルホンアミドを得た。 融点６３〜６５℃。実施例２ ３Ｓ，４Ｒ−７−（２−カルボキシ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ −３−（４−フェニル−フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン Ａ． ７−［（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ］−３−（４−フェニル −フェニルメチル）−ベンゾピラン−４−オン ５００ｍＬパル（登録商標）振盪機フラスコに入った、実施例１Ｄに記載の手 順と同様に製造された７−［（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ］−３− （４−フェニル−フェニルメチレン）−ベンゾピラン−４−オン（３０．２ｇ、 ６９．２mmol）の酢酸エチル２５０ｍＬの溶液へ、１０％パラジウム担持炭素触 媒（１．３ｇ）を加えた。約３時間後、水素の取り込みが止むまで、混合物を４ ０ＰＳｉで水素添加した。混合物をセライト（登録商標）に通して濾過して、パ ラジウム触媒を除去し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン−エー テル）にかけた；この実施例２Ａの生成物２８．４ｇ（収率９４％）。融点１１ ０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ ．５Ｈｚ），７．２０−７．３５（９Ｈ，ｍ），６．８１−６．９６（２Ｈ，ｍ ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，８．７Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０， ４．４Ｈｚ），２．９０−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ １４．０，８．７Ｈｚ）。 Ｂ． ７−（トリメチルスタンニル）−３−（４−フェニル−フェニルメチル） −ベンゾピラン−４−オン 実施例２Ａで製造された化合物（１０．９５ｇ、２５．０mmol）のジオキサン ２００ｍＬ中の撹拌溶液へ、塩化リチウム（３．２０ｇ、７５．０mmol）、Ｐｄ （ＰＰｈ3）4（１．１５ｇ、１．０mmol）、ブチル化ヒドロキシトルエン３結晶 、およびヘキサメチルジスズ（９．０ｇ、２７．５mmol）を加えた。混合物を約 １．５時間加熱還流し、室温に冷却し、１５０ｍＬの飽和水性塩化アンモニウム 溶液へ注いだ。混合物を３×１５０ｍＬのジエチルエーテルで抽出し、まとめた 有機フラクションをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。真 空蒸発で黄色半固体が得られた。これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ ５：１ ヘキサン：エーテル）にかけて、９．８ｇ（収率８９％）のこの実施例 ２Ｂの表題生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１８−７．３７（９Ｈ，ｍ），７．１４（ １Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１ １．６，４．５Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ），２．８４−２．９５ （１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ） ，０．３１（９Ｈ，ｓ）。 Ｃ． ７−（２−カルボエトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３−（４−フェ ニル−フェニルメチル）−ベンゾピラン−４−オン 実施例２Ｂの化合物（８．２８ｇ、１７．５mmol）のジメチルホルムアミト（ ＤＭＦ）（３５ｍＬ）中の撹拌溶液へ、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（４９０ｍｇ、 ０．７mmol）、ＢＨＴ３結晶、およびエチル−２−ヨード−５−フルオロベンゾ エート（５．４ｇ、１９．１mmol）を加えた。混合物を約１．５時間還流しなが ら撹拌し、室温に冷却し、１５０ｍＬの飽和水性塩化アンモニウム溶液へ注いだ 。混合物を３×１５０ｍＬのジエチルエーテルで抽出し、まとめた抽出物を２× １００ｍＬの水、次いでブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、真空蒸発して、黄色油状物を得た。これをシリカゲル上でのクロマトグ ラフィー（４：１ ヘキサン：エーテル溶出液）にかけて、６．５１ｇのこの実 施例２Ｃの表題生成物を粘性油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：７．９５（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．６５（９Ｈ，ｍ），６． ９２−７．２２（４Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．５Ｈ ｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．５Ｈｚ），４．１５（２Ｈ， ｑ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，４．４Ｈｚ），２．９１−２ ．９９（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．１ Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ）。 Ｄ． ７−（２−カルボエトキシ−５−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ −３−（４−フェニル−フェニルメチル）−ベンゾピラン 室温の、実施例２Ｃに記載の化合物（６．６０ｇ、１７．５mmol）のメタノー ル３５ｍＬ中の撹拌溶液へ、硼水素化ナトリウム（９４０ｍｇ、２６．０mmol） を一度に加えた。黒ずんだ混合物を室温で約２時間撹拌し、次に、飽和水性塩化 アンモニウム溶液（７５ｍＬ）へ注ぎ、３×７５ｍＬのジエチルエーテルで抽出 した。まとめた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、 真空濃縮してオフホワイト色の油状物を得た。４：１のヘキサン：エーテルで溶 離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、まずこの実施例２Ｄの表 題化合物のシス環異性体３．２６ｇを、次にこの実施例２Ｄの表題化合物のトラ ンス異性体１．９８ｇを粘性油状物として得た。合計収率８１％。シス環異性体 ：1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９５（１Ｈ，ｄｔ），６．８ −７．６１（１４Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２８ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１ ，５．４Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ），２．７８（１Ｈ），２．７７（１Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．２Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９ ．１Ｈｚ），２．２０−２．２９（１Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７． ２Ｈｚ），１．１（３Ｈ，ｔ）。トランス環異性体：1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９５（１Ｈ，ｄｔ），６．８−７．６０（１４Ｈ，ｍ） ，４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７，３．８Ｈｚ），４．１２−４．１９（２Ｈ ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４ Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ），２．３６−２． ３９（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１．１２（３Ｈ， ｔ）。 Ｅ． Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−７−［（２−カ ルボエトキシ−５−フルオロフェニル）−３−（４−フェニル−フェニルメチル ）］−クロマン−４−イル］−エステル 実施例２Ｄの化合物（２．６ｇ、６．７mmol）のＣＨ2Ｃｌ2 ７０ｍＬ中の撹 拌溶液へ、ＤＭＡＰ（８９７ｍｇ、７．３４mmol、１．１ｅｑ），ＤＣＣ（１． ５１ｇ）７．３４mmol、１．１ｅｑ）、およびＮ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトフ ァン（２．４ｇ、８．０１mmol、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で約１２ 時間撹拌し、濾過し、１Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳ Ｏ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、シク ロヘキサン：エーテル：酢酸エチル）で、８６０ｍｇのより弱い極性のジアステ レオ マー（Ｒf＝０．３）および７００ｍｇのより強い極性の移動ジアステレオマー （Ｒf＝０．２）を得た。より弱い極性の生成物（３Ｓ，４Ｒ）：1Ｈ−ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．９１（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄｔ） ，７．０−７．６（１５Ｈ，ｍ），６．８−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．２２（ １Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ４．６８−４．８２（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｑ），３．８２（１Ｈ，ｄ ），３．５１（１Ｈ，ｄ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ），３．１（１Ｈ，ｄｄ）， ２．４５−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１５（１Ｈ，ｂｒｄ ｓ）， １．４９（９Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｔ）。より強い極性の生成物（３Ｒ， ４Ｓ）：1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：９．１６（１Ｈ，ｓ），７ ．９６（１Ｈ，ｄｔ），６．８５−７．６５（１６Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ， ｓ），５．９１（１Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５ ５−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ），３．７５−３．８６（２Ｈ ，ｍ），３．５（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３８（１Ｈ，ｄｄ），２．９０（ ２Ｈ，ｓ），２．４２−２．６０（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．３ ０（３Ｈ，ｔ）。 Ｆ． ３Ｓ，４Ｒ−７−（２−カルボキシ−５−フルオロフェニル）−４−ヒド ロキシ−３−（４−フェニル−フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン 実施例２Ｅのより弱い極性の４Ｒ，３Ｓトリプトファンエステル（８４０ｍｇ 、１．０８mmol）のメタノール１０ｍＬ中の撹拌溶液へ、１０ｍＬの２Ｍ Ｎａ ＯＨ溶液を加えた。混合物を約８時間還流し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４の酸性にし た。曇ったエマルジョンを３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、まとめた有機フ ラクションをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過および真空中での 溶媒の除去を行って黄色泡状物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸 エチル：ヘキサン：酢酸−３５：７５：１）で２１０ｍｇの生成物を得た。1Ｈ −ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８， １．７Ｈｚ），６．８５−７．０９（１４Ｈ，ｍ），６．８−６．９２（２Ｈ， ｍ），６．２２（１Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝４． ９Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ），３．９７（１Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．４Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６ ．２Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．１Ｈｚ），２．０４− ２．２０（３Ｈ，ｍ）。（＋）異性体。 より強い極性の３Ｒ，４Ｓトリプトファン−エステル（７００ｍｇ）を上記の ように鹸化して、３Ｒ，４Ｓ光学的対掌体を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ3）：上と同じＮＭＲ。（−）異性体。実施例３ １−（３−（４−フェニル−フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−クロマン−７ −イル）−（２−シクロペンテン）−カルボン酸 Ａ． １−（３−（４−フェニル−フェニルメチル）−４−クロマン−７−イル ）酢酸エチル ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロリド（１７３ｍｇ、０．４５mm ol）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（６９０ｍｇ、２．２６mmol）および実施例 ２Ａからの化合物（２．１ｇ、４．５２mmol）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解 し、約５分間撹拌した。次に、エチルトリメチルシリルケテンアセタールの全量 の１／３（１．３３ｇ、４．５７mmol）を、ＺｎＣｌ2（２．３ｍＬ、１．１３m mol）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）と共に加えた。得られた混合物を温めて還流し た（浴１３０℃）。約１５分後、第２アリコートのシリルケテンアセタール（１ ．３３ｇ、４．５７mmol）を加えた（全量の１／３）。さらに約３０分後、最終 アリコート（１．３３ｇ、４．５７mmol）を加え、得られた混合物を約２時間、 還流しながら撹拌した。得られた暗褐色溶液を冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で急 冷し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。まとめた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、蒸発させた。６：１のヘキサン−酢酸エチルで溶離する残留 物のフラッシュクロマトグラフィーで、１８０ｍｇの所望生成物を淡黄色粘性油 状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９１（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３−７．２０（９Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０ ．１， ５．１Ｈｚ），４．２６−４．１２（３Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３． ３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．２Ｈｚ），３．０５−２．８８（１Ｈ， ｍ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．０Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）。 Ｂ． １−（３−（４−フェニル−フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−クロマ ン−７−イル）酢酸エチル 約０℃の、実施例３Ａからのケトン（０．４５mmol）のＭｅＯＨ−塩化メチレ ン（１５ｍＬ、約２：１）中の溶液へ、ＮａＢＨ4（１７ｍｇ、０．４５mmol） を加えた。約１．５時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ溶液で急冷し、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させ た。４：１のヘキサン−酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで 、１６０ｍｇのシス−アルコール、次に９０ｍｇの所望のトランス−アルコール をオフホワイト色の固体として得た。トランス−1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：７．６５−７．２３（１１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．０Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｓ），４．３０−４． ２２（３Ｈ，ｍ），４．０２（１２Ｈ，ｄｄ，３．５Ｈｚ），３．５８（２Ｈ， ｓ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．８Ｈｚ），２．５８（１Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．８Ｈｚ），２．３３−２．２１（１Ｈ，ｍ），１．２ ８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。 Ｃ． １−（３−（４−フェニル−フェニルメチル）−４−ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ−クロマン−７−イル）酢酸エチル 実施例３Ｂで製造されたトランス−アルコール（９０ｍｇ、０．２２mmol）の ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の溶液へ、イミダゾール、次いでｔ−ブチルジメチルシ リルクロリド（３３５μＬ、ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０Ｍ溶液、０．３３５mmol）を 加えた。室温で一晩撹拌した後、溶液を水で希釈し、エーテルで抽出した。まと めた抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮した。６：１のヘキサン−酢酸エチルで溶離 するフラッシュクロマトグラフィーで８０ｍｇの粘性淡黄色油状物を得た。1Ｈ −ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６６−７．２１（９Ｈ，ｍ），７ ． ２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８２（１ Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，９．８，２．１Ｈｚ ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２． １５−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８ ８（９Ｈ，ｓ），０．０７（６Ｈ，ｓ）。 Ｄ． １−（３−（４−フェニル−フェニルメチル）−４−ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ−クロマン−７−イル）−（２−シクロペンテン）−カルボン酸エ チル −７８℃の、実施例３Ｃで製造されたエステル（７０ｍｇ、０．１３mmol）の ＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液へ、カリウムｔ−ブトキシド（１５０μＬ、ＴＨＦ中 の１．０Ｍ溶液、０．１４９mmol）、次いでＤＭＰＵ（０．８ｍＬ）を加えた。 混合物を約１５分間撹拌し、そしてシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（１９ ｍｇ、０．１４９mmol）を加えた。約１時間後、追加量のカリウムｔ−ブトキシ ドを加え、得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を飽和水性 塩化アンモニウムで急冷し、塩化メチレンで抽出した。まとめた抽出物を水で洗 浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。８：１のヘキサン−酢酸エチルで溶離する フラッシュクロマトグラフィーで１４ｍｇの所望の生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６２−７．１８（９Ｈ，ｍ），７．１１（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１−６．８２（２Ｈ，ｍ），５．７６（２ Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），４ ．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ） ，３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４． ２Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ＝８．０Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８７（９Ｈ，ｓ ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ）。 Ｅ． １−（３−（４−フェニル−フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−クロマ ン−７−イル）−（２−シクロペンテン）−カルボン酸 実施例３Ｄで製造されたエステルのメタノール（２．０ｍＬ）中の溶液へ、１ Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を約６０℃で約４８時間加熱 し、冷却し、１Ｎ溶液で酸性にした。混合物を塩化メチレンで抽出し、まとめた 抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。１％の酢酸を含有する３：１の酢酸エチ ル−ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで５ｍｇの所望の酸を得 た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６２−７．１０（１０Ｈ， ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），５．７ ７（２Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２ ，３．０Ｈｚ），４．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．０Ｈｚ），３．４０ （２Ｈ，ｓ），２．８０−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ １４．０，９．２Ｈｚ），２．３２−２．１７（１Ｈ，ｍ）。 製造例１ ２−（６−ベンジル−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタ レン−２−イル）−４−フルオロ安息香酸 Ａ． ２−ベンジリデン−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン −１−オン ６−メトキシ−１−テトラロン（２２７mmol、４０ｇ）およびベンズアルデヒ ド（２７２mmol、２７．５ｍＬ）のメタノール４５０ｍＬ中の撹拌溶液へ、ピロ リジン（２７２mmol、２３．６ｍＬ）を加えた。出発テトラロンが存在しないこ とをＴＬＣが示すまで、混合物を室温で約４日間撹拌した。混合物を真空濃縮し 、ＥｔＯＡｃに溶解し、１０％ＨＣｌで４回、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で２回、そ してブラインで１回洗浄した。溶媒を真空中で除去し、粗油状物をジエチルエー テル中で粉砕して、３８ｇのこの製造例１Ａの表題化合物を得た。融点１００〜 １０２℃。元素分析：Ｃ18Ｈ16Ｏ2として計算された理論値：２６４．１１４６ 。実測値：２６４．１１４９。 Ｂ． ２−ベンジル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１ −オン パル（登録商標）水素添加ボンベにナフタレン−１−オン（１５ｇ）、酢酸エ チル（１５０ｍＬ）および１ｇの１０％パラジウム担持炭を装入した。混合物を パル（登録商標）振盪機で約１５時間、２０ｐｓｉの水素下で水素添加した。得 られた混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、真空濃縮して赤 色油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／ジ エチルエーテル）によって精製して１４．１ｇのベンジルテトラロンを得た。融 点５０〜５１℃。元素分析 Ｃ18Ｈ18Ｏ2として計算された理論値：２６６．１ ３０２。実測値：２６４．１３０８。 Ｃ． ２−ベンジル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン− １−オン 約−７８℃の、ベンジルテトラロン（５ｇ、１９mmol）の塩化メチレン（４０ ｍＬ）中の撹拌溶液へ、三臭化硼素（１．９５ｍＬ、２１mmol）を加えた。冷却 浴を除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、追加の１．５ｍＬの三臭 化硼素を加えた。撹拌を室温でさらに約４時間続け、そして混合物を氷水に注ぎ 、約０．５時間撹拌した。水性混合物を塩化ナトリウムで飽和し、塩化メチレン で４回抽出した。層を分離し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。濾過および真空中での溶媒の除去を行って褐色固体を得た。これをフラッ シュクロマトグラフィー（３：２ ヘキサン／エーテル）によって精製して３ｇ のフェノールを得た。融点１６０〜１６２℃。元素分析：Ｃ17Ｈ16Ｏ2として計 算された理論値：２５２．１１４６。実測値：２５２．１１４４。 Ｄ． トリフルオロメタンスルホン酸 ６−ベンジル−５−オキソ−５，６，７ ，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル −７８℃の、フェノール（２．７５ｇ、１１mmol）、トリエチルアミン（４． ５６ｍＬ、３３mmol）およびＤＭＡＰ（０．０５ｇ）の塩化メチレン（１００ｍ Ｌ）中の撹拌溶液へ、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２ｍＬ、１２mmol） を加えた。冷却浴を除き、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。その後、混 合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をフラッ シュクロマトグラフィーによって精製して３．９ｇのトリフレートを得た。融点 ５２〜５３．７℃。元素分析：Ｃ18Ｈ15Ｏ4ＳＦ3として計算された理論値：３８ ４．０６３８。実測値：３８４．０６０２。 Ｅ． ２−ベンジル−６−［２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキ サゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナ フタレン−１−オン 約−４０℃の、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンの２．５Ｍ溶液３．６ｍＬ、９ mmol）のトルエン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液へ、アリールオキサゾリン（１．７ ６ｇ、９mmol）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液をカニューレにより滴加した。混 合物を約−４０℃で約０．５時間撹拌し、次に、約−２５℃に温め、さらに約１ 時間撹拌した。この混合物へ塩化亜鉛（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液９ｍＬ、 ９mmol）を加えた。冷却浴を除き、混合物を室温に温め、約１時間撹拌した。得 られた混合物を、テトラロントリフレート（３．５ｇ、９mmol）およびパラジウ ムテトラキストリフェニルホスフィン（０．５mmol、０．６３ｇ）のテトラヒド ロフラン（１５ｍＬ）中の溶液へ、カニューレにより加えた。反応混合物を約２ 時間加熱還流し、室温に冷却し、飽和水性塩化アンモニウム溶液へ注いだ。水性 混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ、飽和水性炭酸水素 ナトリウムおよびブラインで３回洗浄した。次に、有機相を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグ ラフィー（２：１ ジエチルエーテル／ヘキサン）によって精製して２．０７ｇ の結合生成物を得た。融点１１４〜１１５℃。元素分析 Ｃ28Ｈ26ＮＯ2Ｆとし て計算された理論値：４２７．１９４８。実測値：４２７．１９５６。 Ｆ． ２−ベンジル−６−［２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキ サゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−１，２，３，４−テトラヒド ロ−ナフタレン−１−オール テトラロンオキサゾリン（１．５ｇ、３．５mmol）のメタノール（３５ｍＬ） 中の撹拌溶液へ、硼水素化ナトリウム（０．２０ｇ、５．２５mmol）を加えた。 得られた褐色混合物を室温で約１時間撹拌し、次にブラインへ注ぎ、酢酸エチル で３回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去し て、シスおよびトランスアルコールの１：１混合物１．２０ｇを得た。融点８８ 〜８９℃。元素分析 Ｃ28Ｈ28ＮＯ2Ｆとして計算された理論値：４２９．２０ ８７。実測値：４２９．２０６７。 Ｇ． ２−（６−ベンジル−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ− ナフタレン−２−イル）−４−フルオロ安息香酸 オキサゾリン（１．０ｇ、２．３４mmol）を５ｍＬのヨウ化メチルに溶解し、 室温で約２日間撹拌し、ヨウ化メチルを真空中で除去した。微量の残留ヨウ化メ チルを除去するために、残留物を塩化メチレンに取り、濃縮した。暗赤色残留物 をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。得られ た混合物を約５時間撹拌しながら加熱還流した。次に、混合物を室温に冷却し、 ３Ｎ ＨＣｌで酸性にした。得られたスラリーを酢酸エチルで３回抽出し、まと めた有機相をブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒 を真空中で除去して、０．８０ｇのカルボン酸アルコールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ （２５０ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ：７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０， ７．５），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），７．３０−７．００（ｍ，９Ｈ ×２），４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０ ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，１３．９），３．００−２．５７（ｍ ，４Ｈ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４，１３．５），２．０９−１． ３５（ｍ，５Ｈ×２）。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年１０月２１日 【補正内容】 原英文明細書第２４頁１行ないし３３行（和文明細書第２６頁２５行ないし第 ２８頁５行）を下記と差し替える。 物は４℃で３０分間インキュベートする。3Ｈ−ＬＴＢ4結合膜を、ガラス繊維フ ィルターに通す濾過によって集め、結合量をシンチレーション計数によって測定 する。化合物のＩＣ50値は、特異的3Ｈ−ＬＴＢ4結合の５０％が阻害される濃度 である。 本発明の化合物の機能活性はバイオアッセイを用いるいつかの方法で測定しう る。ＬＴＢ4レセプターの高いおよび低い親和性の形は、人の白血球走性および 接着分子アップレギュレイション（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）へ各々異なって かかわると説明されている（Ｓｔｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｗ．；Ｇｒｏｅｔｚｌ，Ｅ． Ｊ．等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．，１９８８，１４４，３９００−３９０４）。人の好 中球化学走性はＨｏｒｖａｔｈ，Ｌ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８７，１３ ９，３０５５に記載のように測定する。人の好中球ＣＤ１１ｂアップレギュレイ ションはＭａｒｄｅｒ，Ｐ．等，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ， Ｌｅｕｋｏ ｔｒｉｅｎｅ Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ Ａｄｉｃｓ，１９９１，４６，２６ ５−２７８に記載のように測定する。 さらに、式Ｉの化合物は、ＬＴＢ4をモルモットの真皮に注入し、そして式Ｉ の化合物の経口投与による好中球の皮膚への遮断を測定することによって、Ｐｅ ｔｔｉｐｌｅｒ，Ｅ．Ｒ．等，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９ ９３，４２３−４２７に記載の方法と類似の方法により生体内試験を行うことが できる。 次の実施例は本発明の化合物の製造について説明するものであり、本発明の範 囲を制限するものではない。実施例１ （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミン−５−フルオ ロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン Ａ． ２′，４′−ジヒドロキシ−３−クロロプロピオフェノン レゾルシノール（２００ｇ、１．８２mol）と３−クロロプロピオン酸（２０ ０ｇ、１．８４mol）との撹拌混合物へ、トリフルオロメタンスルホン酸（１ｋ ｇ）を一度に加えた。溶液を約８０℃で、約４５分かけて徐々に加熱し、次に室 温に約１５分かけて冷却し、そしてクロロホルム（４．０Ｌ）へ注いだ。有機部 分を水（４．０Ｌ）にゆっくり注ぐと、層が分離した。水性層をクロロホルム（ ２×２．０Ｌ）で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、濾過した。真空濃縮すると、オレンジ色の半固体（２４４．１ｇ） が得られ、これをそのまま次の工程で用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ3）：１２．５６（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ） ，６．３７−６．４６（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。 Ｂ． ７−ヒドロキシベンゾピラン−４−オン 原英文明細書第２７頁１行ないし第２８頁３４行（和文明細書第３０頁２１行 ないし第３３頁１２行）を下記と差し替える。 溶媒を真空中で除去した。この操作を繰り返して、微量のヨウ化メチルを除去し た。固体をメタノール（０．５Ｍ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ（０．５Ｍ）を加 え、混合物を約５時間還流し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２の酸性にし た。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し た。濾過および真空中での溶媒の除去、次いでクロマトグラフィー（シリカゲル 、１０：１の塩化メチレン：メタノール）を行って所望の酸を得た。収率９３％ 。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８０（１Ｈ，ｄｄ），７．４ ８（１Ｈ，ｄ），７．１８（７Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ），６．９１（ １Ｈ，ｄｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），４．５２（１Ｈ，ｄ），４．２３（１Ｈ ，ｄｄ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ），２．５４（１Ｈ ，ｄｄ），２．１９−２．３０（１Ｈ，ｍ）。 Ｈ１． （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボキシ−５−フルオロフェニル）−４ −ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 工程１Ｇからの化合物をジエチルエーテル（０．１Ｍ）に溶解し、温めて還流 した。溶液へ、ジエチルエーテル（０．１Ｍ）中のＳ（−）メチルベンジルアミ ン（１ｅｑ）を約１０分にわたって滴加した。混合物を室温に冷却し、約４８時 間撹拌した。次に、沈殿した塩を濾過し、ジエチルエーテル（０．１Ｍ）中で約 ２４時間再還流しながら撹拌し、濾過した。塩（融点１７０〜１７３℃）を塩化 メチレンに取り、１Ｍ ＨＣｌで３回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾 燥し、濾過した。真空中での溶媒の除去および再結晶（１：１−ヘキサン：エー テル）を行って細かい白色結晶を得た。ＨＰＬＣ分析により９９．８％以上が光 学的対掌体であった。［α］D 25＝＋２３．８、ＣＨＣｌ3中でｃ＝０．６、融点 １１９〜１２１℃。元素分析値：Ｃ23Ｈ19Ｏ4Ｆとして計算された理論値：Ｃ， ７３．０１；Ｈ，５．０６。実測値；Ｃ，７２．８８；Ｈ，４．７６。 Ｈ２． （３Ｒ，４Ｓ）−７−（２−カルボキシ−５−フルオロフェニル）−４ −ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 実施例１Ｄのまとめた塩スラリーからの濾液を１Ｍ ＨＣｌで３回、ブライン で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過および溶媒の除去を行って黄色固体 を得た。Ｒ（＋）メチルベンジルアミンを用い実施例１Ｄと同様の手順を行って 、所望の生成物を得た。［α］D 25＝−２３．４（ＣＨＣｌ3中でｃ＝０．６）、 融点１１８〜１２０℃。元素分析値：Ｃ23Ｈ19Ｏ4Ｆとして計算された理論値： Ｃ，７３．０１；Ｈ，５．０６。実測値；Ｃ，７３．０３；Ｈ，４．８４。 Ｉ． （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボベンジルオキシアミノ−５−フルオロ フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 実施例１Ｈ１で製造された化合物（１mmol）の１，４−ジオキサン１０ｍＬ中 の溶液へ、１．０５ｅｑのジフェニルホスホリルアジド、１．１ｅｑのベンジル アルコールおよび２．２ｅｑのトリエチルアミンを加えた。混合物を約１６時間 還流し、溶媒を真空除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（１ ：１−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）にかけてＮ−ＣＢＺ生成物を得た（収率６８％） 。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１０（１Ｈ，ｂｓ），７．４ ８−７．２８（１１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１，２．０Ｈｚ ），６．９７−６．８３（３Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１．８ Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ），２．８０（１Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２， ９．１Ｈｚ），２．４０−２．２２（１Ｈ，ｍ）。 Ｊ． （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミン−５− フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾ ピラン 実施例１１で製造された化合物のＥｔＯＨ １０ｍＬ中の溶液へ、０．０５ｅ ｑ（重量）のＰｄ（ＯＨ）2を加え、スラリーを１気圧のパル（登録商標）振盪 装置で約３時間水素添加した。混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、 濾液を蒸発させた。黄色油状物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に再溶解し、約０℃に 冷却し、トリエチルアミン（２．２ｅｑ）、次いで無水トリフルオロメタンスル ホン酸（１．１ｅｑ）を加えた。約２時間撹拌した後、２ｅｑの固体ＮａＯＭｅ を加え、反応混合物を約１５分間撹拌し、Ｈ2Ｏを加えた（１０ｍＬ）。混合物 を０．１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に調整し、３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。 まとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空 下で除去して、黄色半固体を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（１： １〜１０：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけて、所望のスルホンアミドを得た 。融点６３〜６５℃。実施例２ ３Ｓ，４Ｒ−７−（２−カルボキシ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ −３−（４−フェニル−フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン Ａ． ７−［（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ］−３−（４−フェニル −フェニルメチル）−ベンゾピラン−４−オン ５００ｍＬパル（登録商標）振盪機フラスコに入った、実施例１Ｄに記載の手 順と同様に製造された７−［（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ］−３− （４−フェニル−フェニルメチレン）−ベンゾピラン−４−オン（３０．２ｇ、 ６９．２mmol）の酢酸エチル２５０ｍＬの溶液へ、１０％パラジウム担持炭素触 媒（１．３ｇ）を加えた。約３時間後、水素の取り込みが止むまで、混合物を４ ０ＰＳｉで水素添加した。混合物をセライト（登録商標）に通して濾過して、パ ラジウム触媒を除去し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン−エー テル）にかけた，この実施例２Ａの生成物２８．４ｇ（収率９４％）。融点１１ ０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ ．５Ｈｚ），７．２０−７．３５（９Ｈ，ｍ），６．８１−６．９６（２Ｈ，ｍ ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄ ｄ， 原英文明細書請求の範囲の全て（和文明細書第４７頁ないし第５７頁）を下記 と差し替える。 請求の範囲 １． 式 の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩であって、上記式中、 Ａ1はＯ、ＣＨ2、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｒ5は−（ＣＨ2）nＣＨＸ9Ｘ10、−（ＣＨ2）nＸ10、−Ｏ（ＣＨ2）qＣＨ Ｘ9Ｘ10、および−Ｏ（ＣＨ2）qＸ10よりなる群から選択され； ここで、ｎは０、１、２または３であり； ｑは０、１または２であり； Ｘ9は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または置換されていてもよいフェ ニルであり； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロロ、（ Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアル キル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル スルホニルおよびフェニルスル ホニルよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されて いてもよく； Ｘ10は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ま たは次の置換されていてもよい環の１つであり：フェニル、チエニル、ピリジル 、フリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル ； ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1− Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル 、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1− Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス ルホニル、フェニルスルホニルおよび置換されていてもよいフェニルよりなる群 から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロ ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ 、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される １つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｒ6およびＲ7は、各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるか 、あるいはＲ6およびＲ7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ4 −Ｃ7）シクロアルキルを形成し； Ｒ1はテトラゾリル、カルボキシ、シスもしくはトランスー（ＣＨ2）m−ＣＸ1 ＝ＣＸ2−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4Ｘ5、−ＣＯ−ＮＧ1Ｇ2、 して選択される１つまたは２つの複素原子を有していてもよい置換５または６員 芳香族環よりなる群から選択され； ここで、ｍは０、１または２であり； ＹはＯ、ＣＨ2、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｘ1およびＸ2は各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｘ3およびＸ4は各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、 あるいはＸ3およびＸ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3 −Ｃ7）シクロアルキルを形成し； Ｘ5はヒドロキシ、カルボキシ、テトラゾリルまたは−ＣＯ−ＮＧ3Ｇ4で あり； Ｘ6はカルボキシ、テトラゾリル、ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＯ−ＮＧ5Ｇ6であ り； Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5およびＧ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェ ニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヒ ドロキシ、フェニルおよび（Ｑ1）a−置換フェニルよりなる群から各々独立して 選択され； ここで、ａは１または２であり； Ｑ1がある場合、Ｑ1は各々、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アル キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1− Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アル キルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルお よびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択され； 置換５または６員芳香族環は、カルボキシ、テトラゾリル、−ＣＯ−Ｎ（ Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7）お よび−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−ＯＸ7）よりなる群から選択される１つの置換基で、並 びにフルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコ キシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ シ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニル スルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルより なる群から各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されており； ここで、Ｘ7は水素、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6） アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、または次の置換されていてもよい環の １つであり フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリル、イ ソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル； ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキ ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル スルホニル、フェニルスルホニルおよび置換されていてもよいフェニルよりなる 群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロ ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ 、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される １つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アル コキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコ キシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニ ルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルで あり； 但し、Ｇ1およびＧ2は同時に水素ではなく； Ｇ3およびＧ4は同時に水素ではなく； Ｇ5およびＧ6は同時に水素ではなく； Ｒ1は、Ｒ1が１位置または２位置にあるとき、カルボキシ、テトラゾリルまた は−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ2−Ｘ7で置換されているフェニルではなく；そして Ｒ1は、Ｒ1が１位置または２位置にあるとき、カルボキシ、シスもしくはトラ ンス−（ＣＨ2）m−ＣＸ1＝ＣＸ2−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4Ｘ5、または ＯＨである）ではなく； ことはなく；そして 式（Ｉ）の化合物は８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ ン−１−カルボン酸となることはない。 である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 ３． Ａ1がＯまたはＣＨ2である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に 許容される塩。 ４． Ｒ1が−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4Ｘ5、あるいはカルボキシ、テトラゾリル、− ＣＯ−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ −Ｘ7）および−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−ＯＸ7）よりなる群から選択される１つの置換 基で、並びにフルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ 、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルス ルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりな る群から各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換された置換５も しくは６員芳香族環である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容さ れる塩。 ５． Ｒ1がカルボキシ、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7） および−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−ＯＸ7）よりなる群から選択される１つの置換基で、 並びにフルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（ Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィ ニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群か ら各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換された置換フェニルで ある、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 ６． Ｒ1がカルボキシおよび−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）よりなる群から選択さ れる１つの置換基で、並びにフルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフ ルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィ ニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルおよびフェニル スルホニルよりなる群から各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置 換された置換フェニルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容 される塩。 ７． Ｒ5が、Ｘ9が水素、そしてＸ10が置換されていてもよい環の１つである− （ＣＨ2）nＣＨＸ9Ｘ10である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許 容される塩。 ８． ｎが１であり；そしてＸ10がフェニル、またはパラ位置でフェニルで置換 されたフェニルである、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される 塩。 ９． Ｒ1がカルボキシおよび−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）よりなる群から選択さ れる１つの置換基で、並びにフルオロ、クロロおよび（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロ アルキルよりなる群から各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換 された置換フェニルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容さ れる塩。 １０． 有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、お よび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、ＬＴＢ4誘導疾患の治療用医 薬組成物。 １１． 有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、お よび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、炎症性疾患、湿疹、紅斑、か ゆみ、アクネ、発作、移植拒絶、自己免疫疾患、およびぜん息の治療用医薬組成 物。 １２． ＬＴＢ4のレセプター結合阻害、機能阻害および生体内阻害の方法であ って、そのような阻害を必要とする対象に、有効量の請求項１に記載の化合物ま たはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。 １３． 炎症性疾患、湿疹、紅斑、かゆみ、アクネ、発作、移植拒絶、自己免疫 疾患、およびぜん息の治療方法であって、そのような阻害を必要とする対象に、 有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するこ とを含む方法。 １４． 式 の化合物であって、上記式中、Ａ1はＯ、ＣＨ2、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6） アルキルであり； Ｒ5は−（ＣＨ2）nＣＨＸ9Ｘ10、−（ＣＨ2）nＸ10、−Ｏ（ＣＨ2）qＣＨ Ｘ9Ｘ10、および−Ｏ（ＣＨ2）qＸ10よりなる群から選択され； ここで、ｎは０、１、２または３であり； ｑは０、１または２であり； Ｘ9は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または置換されていてもよいフェ ニルであり； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロロ、（ Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアル キル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル スルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される１つま たは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｘ10は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ま たは次の置換されていてもよい環の１つであり：フェニル、チエニル、ピリジル 、フリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル ； ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1− Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル 、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1− Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス ルホニル、フェニルスルホニルおよび置換されていてもよいフェニルで置換され ていてもよく； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロ ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ 、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される １つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｒ6およびＲ7は、各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるか 、あるいはＲ6およびＲ7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ4 −Ｃ7）シクロアルキルを形成し； Ｒ1はテトラゾリル、カルボキシ、シスもしくはトランス−（ＣＨ2）m−ＣＸ1 ＝ＣＸ2−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4Ｘ5、−ＣＯ−ＮＧ1Ｇ2、 して選択される１つまたは２つの複素原子を有していてもよい置換５または６員 芳香族環よりなる群から選択され； ここで、ｍは０、１または２であり； ＹはＯ、ＣＨ2、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｘ1およびＸ2は各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｘ3およびＸ4は各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、 あるいはＸ3およびＸ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3 −Ｃ7）シクロアルキルを形成し； Ｘ5はヒドロキシ、カルボキシ、テトラゾリルまたは−ＣＯ−ＮＧ3Ｇ4で あり； Ｘ6はカルボキシ、テトラゾリル、ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＯ−ＮＧ5Ｇ6であ り； Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5およびＧ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、 フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル 、ヒドロキシ、フェニルおよび（Ｑ1）a−置換フェニルよりなる群から各々独立 して選択され； ここで、ａは１または２であり； Ｑ1がある場合、Ｑ1は各々、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アル キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1− Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アル キルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルお よびフェニルスルホニルから選択され； 置換５または６員芳香族環は、カルボキシ、テトラゾリル、−ＣＯ−Ｎ（ Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7）お よび−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−ＯＸ7）よりなる群から選択される１つの置換基で、並 びにフルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィ ニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群か ら各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されており； ここで、Ｘ7は水素、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6） アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、または次の置換されていてもよい環の １つであり：フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリル、イ ソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル； ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキ ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル スルホニル、フェニルスル ホニルおよび置換されていてもよいフェニルよりなる群から独立して選択される １つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロ ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ 、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される １つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アル コキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコ キシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニ ルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルで あり； 但し、Ｇ1およびＧ2は同時に水素ではなく； Ｇ3およびＧ4は同時に水素ではなく； Ｇ5およびＧ6は同時に水素ではなく； Ｒ1は、Ｒ1が１位置または２位置にあるとき、カルボキシ、テトラゾリルまた は−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ2−Ｘ7で置換されているフェニルではなく；そして Ｒ1は、Ｒ1が１位置または２位置にあるとき、カルボキシ、シスもしくはトラ ンス−（ＣＨ2）m−ＣＸ1＝ＣＸ2−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4Ｘ5、または ＯＨである）ではなく； ることはなく；そして 式（１Ａ）の化合物は８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン −１−カルボン酸となることはなく； 式（１Ａ）の化合物は２−ヒドロキシ−１−テトラロン−８−カルボン酸とな ることはなく； 式（１Ａ）の化合物は４−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾピラン−６−カル ボン酸となることはなく；そして 式（１Ａ）の化合物は となることはない。 １５． 請求項１に記載の化合物１−（３−（４−フェニル−フェニルメチル） −４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−（２−シクロペンテン）−カルボン 酸。 【手続補正書】 【提出日】１９９７年４月１４日 【補正内容】 特許請求の範囲を以下のように補正する。 『１． 式 の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩であって、上記式中、 Ａ1はＯ、ＣＨ2、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｒ5は−（ＣＨ2）nＣＨＸ9Ｘ10、−（ＣＨ2）nＸ10、−Ｏ（ＣＨ2）qＣＨ Ｘ9Ｘ10、および−Ｏ（ＣＨ2）qＸ10よりなる群から選択され； ここで、ｎは０、１、２または３であり； ｑは０、１または２であり； Ｘ9は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または置換されていてもよいフェ ニルであり； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロロ、（ Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアル キル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル スルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される１つま たは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｘ10は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ま たは次の置換されていてもよい環の１つであり：フェニル、チエニル、ピリジル 、フリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル ； ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1− Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル 、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1− Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス ルホニル、フェニルスルホニルおよび置換されていてもよいフェニルよりなる群 から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロ ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ 、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される １つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｒ6およびＲ7は、各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるか 、あるいはＲ6およびＲ7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ4 −Ｃ7）シクロアルキルを形成し； Ｒ1はテトラゾリル、カルボキシ、シスもしくはトランス−（ＣＨ2）m−ＣＸ1 ＝ＣＸ2−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4Ｘ5、−ＣＯ−ＮＧ1Ｇ2、 して選択される１つまたは２つの複素原子を有していてもよい置換５または６員 芳香族環よりなる群から選択され； ここで、ｍは０、１または２であり； ＹはＯ、ＣＨ2、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｘ1およびＸ2は各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｘ3およびＸ4は各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、 あるいはＸ3およびＸ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3 −Ｃ7）シクロアルキルを形成し； Ｘ5はヒドロキシ、カルボキシ、テトラゾリルまたは−ＣＯ−ＮＧ3Ｇ4で あり； Ｘ6はカルボキシ、テトラゾリル、ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＯ−ＮＧ5Ｇ6であ り； Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5およびＧ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェ ニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヒ ドロキシ、フェニルおよび（Ｑ1）a−置換フェニルよりなる群 から各々独立して選択され； ここで、ａは１または２であり； Ｑ1がある場合、Ｑ1は各々、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アル キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1− Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アル キルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルお よびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択され； 置換５または６員芳香族環は、カルボキシ、テトラゾリル、−ＣＯ−Ｎ（ Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7）お よび−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−ＯＸ7）よりなる群から選択される１つの置換基で、並 びにフルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、 フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルおよびフェニルスルホ ニルよりなる群から各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され ており； ここで、Ｘ7は水素、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6） アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、または次の置換されていてもよい環の １つであり：フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリル、イ ソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル； ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキ ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル スルホニル、フェニルスルホニルおよび置換されていてもよいフェニルよりなる 群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロ ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ 、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される １つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アル コキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコ キシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニ ルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルで あり； 但し、Ｇ1およびＧ2は同時に水素ではなく； Ｇ3およびＧ4は同時に水素ではなく； Ｇ5およびＧ6は同時に水素ではなく； Ｒ1は、Ｒ1が１位置または２位置にあるとき、カルボキシ、テトラゾリルまた は−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ2−Ｘ7で置換されているフェニルではなく；そして Ｒ1は、Ｒ1が１位置または２位置にあるとき、カルボキシ、シスもしくはトラ ンス−（ＣＨ2）m−ＣＸ1＝ＣＸ2−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4Ｘ5、または ＯＨである）ではなく； ことはなく；そして 式（Ｉ）の化合物は８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ ン−１−カルボン酸となることはない。 ２． Ａ2が、Ｒ6およびＲ7が各々水素である である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 ３． Ａ1がＯまたはＣＨ2である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に 許容される塩。 ４． Ｒ1が−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4Ｘ5、あるいはカルボキシ、テトラゾリル、− ＣＯ−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ −Ｘ7）および−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−ＯＸ7）よりなる群から選択される１つの置換 基で、並びにフルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ 、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルス ルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりな る群から各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換された置換５も しくは６員芳香族環である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容さ れる塩。 ５． Ｒ1がカルボキシ、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7） および−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−ＯＸ7）よりなる群から選択される１つの置換基で、 並びにフルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（ Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィ ニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群か ら各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換された置換フェニルで ある、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 ６． Ｒ1がカルボキシおよび−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）よりなる群から選択さ れる１つの置換基で、並びにフルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフ ルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィ ニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルおよびフェニル スルホニルよりなる群から各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置 換された置換フェニルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容 される塩。 ７． Ｒ5が、Ｘ9が水素、そしてＸ10が置換されていてもよい環の１つである− （ＣＨ2）nＣＨＸ9Ｘ10である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許 容される塩。 ８． ｎが１であり；そしてＸ10がフェニル、またはパラ位置でフェニルで置換 されたフェニルである、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される 塩。 ９． Ｒ1がカルボキシおよび−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）よりなる群から選択さ れる１つの置換基で、並びにフルオロ、クロロおよび（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロ アルキルよりなる群から各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換 された置換フェニルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容さ れる塩。 １０． 有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、お よび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、ＬＴＢ4誘導疾患の治療用医 薬組成物。 １１． 有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、お よび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、炎症性疾患、湿疹、紅斑、か ゆみ、アクネ、発作、移植拒絶、自己免疫疾患、およびぜん息の治療用医薬組成 物。 １２． 式 の化合物であって、上記式中、Ａ1はＯ、ＣＨ2、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6） アルキルであり； Ｒ5は−（ＣＨ2）nＣＨＸ9Ｘ10、−（ＣＨ2）nＸ10、−Ｏ（ＣＨ2）qＣＨ Ｘ9Ｘ10、および−Ｏ（ＣＨ2）qＸ10よりなる群から選択され； ここで、ｎは０、１、２または３であり； ｑは０、１または２であり； Ｘ9は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または置換されていてもよいフェ ニルであり； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロロ、（ Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアル キル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル スルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される１つま たは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｘ10は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ま たは次の置換されていてもよい環の１つであり：フェニル、チエニル、ピリジル 、フリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル ： ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1− Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル 、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1− Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス ルホニル、フェニルスルホニルおよび置換されていてもよいフェニルで置換され ていてもよく； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロ ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ 、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される １つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｒ6およびＲ7は、各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるか 、あるいはＲ6およびＲ7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ4 −Ｃ7）シクロアルキルを形成し； Ｒ1はテトラゾリル、カルボキシ、シスもしくはトランス−（ＣＨ2）m−ＣＸ1 ＝ＣＸ2−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4Ｘ5、−ＣＯ−ＮＧ1Ｇ2、 して選択される１つまたは２つの複素原子を有していてもよい置換５または６員 芳香族環よりなる群から選択され； ここで、ｍは０、１または２であり； ＹはＯ、ＣＨ2、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｘ1およびＸ2は各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｘ3およびＸ4は各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、 あるいはＸ3およびＸ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3 −Ｃ7）シクロアルキルを形成し； Ｘ5はヒドロキシ、カルボキシ、テトラゾリルまたは−ＣＯ−ＮＧ3Ｇ4で あり； Ｘ6はカルボキシ、テトラゾリル、ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＯ−ＮＧ5Ｇ6であ り； Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5およびＧ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェ ニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヒ ドロキシ、フェニルおよび（Ｑ1）a−置換フェニルよりなる群から各々独立して 選択され， ここで、ａは１または２であり； Ｑ1がある場合、Ｑ1は各々、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アル キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアル キル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル スルホニルおよびフェニルスルホニルから選択され； 置換５または６員芳香族環は、カルボキシ、テトラゾリル、−ＣＯ−Ｎ（ Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7）お よび−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−ＯＸ7）よりなる群から選択される１つの置換基で、並 びにフルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィ ニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群か ら各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されており； ここで、Ｘ7は水素、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6） アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、または次の置換されていてもよい環の １つであり：フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリル、イ ソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル； ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキ ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル スルホニル、フェニルスルホニルおよび置換されていてもよいフェニルよりなる 群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロ ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ 、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル スルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルおよび フェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基 で置換されていてもよく； Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アル コキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコ キシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニ ルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルで あり； 但し、Ｇ1およびＧ2は同時に水素ではなく； Ｇ3およびＧ4は同時に水素ではなく； Ｇ5およびＧ6は同時に水素ではなく； Ｒ1は、Ｒ1が１位置または２位置にあるとき、カルボキシ、テトラゾリルまた は−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ2−Ｘ7で置換されているフェニルではなく；そして Ｒ1は、Ｒ1が１位置または２位置にあるとき、カルボキシ、シスもしくはトラ ンス−（ＣＨ2）m−ＣＸ1＝ＣＸ2−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4Ｘ5、または ＯＨである）ではなく； ことはなく；そして 式（１Ａ）の化合物は８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン −１−カルボン酸となることはなく； 式（１Ａ）の化合物は２−ヒドロキシ−１−テトラロン−８−カルボン酸とな ることはなく； 式（１Ａ）の化合物は４−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾピラン−６−カル ボン酸となることはなく；そして 式（１Ａ）の化合物は となることはない。 １３． 請求項１に記載の化合物１−（３−（４−フェニル−フェニルメチル） −４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−（２−シクロペンテン）一カルボン 酸。』
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＢＦ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＢＦ Ｃ０７Ｄ 307/83 7822−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 307/83 311/22 9360−4Ｃ 311/22 409/04 ３０７ 9159−4Ｃ 409/04 ３０７ (72)発明者 ピスコピオ，アンソニー・ダニエル アメリカ合衆国コネチカット州06355，ミ スティック，ペイヤー・レーン 196 【要約の続き】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式 の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩であって、上記式中、 Ａ1はＯ、ＣＨ2、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｒ5は−（ＣＨ2）nＣＨＸ9Ｘ10、−（ＣＨ2）nＸ10、−Ｏ（ＣＨ2）qＣＨ Ｘ9Ｘ10、および−Ｏ（ＣＨ2）qＸ10よりなる群から選択され； ここで、ｎは０、１、２または３であり； ｑは０、１または２であり； Ｘ9は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または置換されていてもよいフェ ニルであり； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロロ、（ Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアル キル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル スルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される１つま たは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｘ10は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ま たは次の置換されていてもよい環の１つであり：フェニル、チエニル、ピリジル 、フリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル ； ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1− Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル 、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1− Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス ルホニル、フェニルスルホニルおよび置換されていてもよいフェニルよりなる群 から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロ ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ 、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される １つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｒ6およびＲ7は、各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるか 、あるいはＲ6およびＲ7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ4 −Ｃ7）シクロアルキルを形成し； Ｒ1はテトラゾリル、カルボキシ、シスもしくはトランス−（ＣＨ2）m−ＣＸ1 ＝ＣＸ2−ＣＯ2Ｈ，−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4Ｘ5、−ＣＯ−ＮＧ1Ｇ2、 して選択される１つまたは２つの複素原子を有していてもよい置換５または６員 芳香族環よりなる群から選択され； ここで、ｍは０、１または２であり； ＹはＯ、ＣＨ2、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｘ1およびＸ2は各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｘ3およびＸ4は各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、 あるいはＸ3およびＸ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3 −Ｃ7）シクロアルキルを形成し； Ｘ5はヒドロキシ、カルボキシ、テトラゾリルまたは−ＣＯ−ＮＧ3Ｇ4で あり； Ｘ6はカルボキシ、テトラゾリル、ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＯ−ＮＧ5Ｇ6であ り； Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5およびＧ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェ ニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヒ ドロキシ、フェニルおよび（Ｑ1）a−置換フェニルよりなる群から各々独立して 選択され； ここで、ａは１または２であり； Ｑ1がある場合、Ｑ1は各々、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アル キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1− Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アル キルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルお よびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択され； 置換５または６員芳香族環は、カルボキシ、テトラゾリル、−ＣＯ−Ｎ（ Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7）お よび−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−ＯＸ7）よりなる群から選択される１つの置換基で、並 びにフルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィ ニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルおよびフェニルス ルホニルよりなる群から各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換 されており； ここで、Ｘ7は水素、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6） アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、または次の置換されていてもよい環の １つであり：フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリル、イ ソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル； ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキ ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル スルホニル、フェニルスルホニルおよび置換されていてもよいフェニルよりなる 群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロ ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ 、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される １つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アル コキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコ キシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニ ルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルで あり； 但し、Ｇ1およびＧ2は同時に水素ではなく； Ｇ3およびＧ4は同時に水素ではなく； Ｇ5およびＧ6は同時に水素ではなく； Ｒ1は、Ｒ1が１位置または２位置にあるとき、カルボキシ、テトラゾリルまた は−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ2−Ｘ7で置換されているフェニルではなく；そして Ｒ1は、Ｒ1が１位置または２位置にあるとき、カルボキシ、シスもしくはトラ ンス−（ＣＨ2）m−ＣＸ1＝ＣＸ2−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4Ｘ5、または ＯＨである）ではない。 である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 ３． Ａ1がＯまたはＣＨ2である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に 許容される塩。 ４． Ｒ1が−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4Ｘ5、あるいはカルボキシ、テトラゾリル、− ＣＯ−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ −Ｘ7）および−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−ＯＸ7）よりなる群から選択される１つの置換 基で、並びにフルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ 、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルス ルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりな る群から各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換された置換５も しくは６員芳香族環である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容さ れる塩。 ５． Ｒ1がカルボキシ、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7） および−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−ＯＸ7）よりなる群から選択される１つの置換基で、 並びにフルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（ Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスル フィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる 群から各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換された置換フェニ ルである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 ６． Ｒ1がカルボキシおよび−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）よりなる群から選択さ れる１つの置換基で、並びにフルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフ ルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィ ニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルおよびフェニル スルホニルよりなる群から各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置 換された置換フェニルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容 される塩。 ７． Ｒ5が、Ｘ9が水素、そしてＸ10が置換されていてもよい環の１つである− （ＣＨ2）nＣＨＸ9Ｘ10である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許 容される塩。 ８． ｎが１であり；そしてＸ10がフェニル、またはパラ位置でフェニルで置換 されたフェニルである、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される 塩。 ９． Ｒ1がカルボキシおよび−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）よりなる群から選択さ れる１つの置換基で、並びにフルオロ、クロロおよび（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロ アルキルよりなる群から各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換 された置換フェニルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容さ れる塩。 １０． 有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、お よび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、ＬＴＢ4誘導疾患の治療用医 楽組成物。 １１． 有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、お よび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、抗炎症性疾患、湿疹、紅斑、 かゆみ、アクネ、発作、移植拒絶、自己免疫疾患、およびぜん息の治療用医薬組 物。 １２． ＬＴＢ4のレセプター結合阻害、機能阻害および生体内阻害の方法であ って、そのような阻害を必要とする対象に、有効量の請求項１に記載の化合物ま たはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。 １３． 炎症性疾患、湿疹、紅斑、かゆみ、アクネ、発作、移植拒絶、自己免疫 疾患、およびぜん息の治療方法であって、そのような阻害を必要とする対象に、 有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するこ とを含む方法。 １４． 式 の化合物であって、上記式中、Ａ1はＯ、ＣＨ2、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6） アルキルであり； Ｒ5は−（ＣＨ2）nＣＨＸ9Ｘ10、−（ＣＨ2）nＸ10、−Ｏ（ＣＨ2）qＣＨ Ｘ9Ｘ10、および−Ｏ（ＣＨ2）qＸ10よりなる群から選択され； ここで、ｎは０、１、２または３であり； ｑは０、１または２であり； Ｘ9は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または置換されていてもよいフェ ニルであり； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロロ、（ Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペル フルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ ルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1− Ｃ6）アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選 択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｘ10は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ま たは次の置換されていてもよい環の１つであり：フェニル、チエニル、ピリジル 、フリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル ； ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1− Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル 、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1− Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス ルホニル、フェニルスルホニルおよび置換されていてもよいフェニルで置換され ていてもよく； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロ ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ 、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される １つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｒ6およびＲ7は、各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるか 、あるいはＲ6およびＲ7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ4 −Ｃ7）シクロアルキルを形成し； Ｒ1はテトラゾリル、カルボキシ、シスもしくはトランス−（ＣＨ2）m−ＣＸ1 ＝ＣＸ2−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4Ｘ5、−ＣＯ−ＮＧ1Ｇ2、 して選択される１つまたは２つの複素原子を有していてもよい置換５または６員 芳香族環よりなる群から選択され； ここで、ｍは０、１または２であり； ＹはＯ、ＣＨ2、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｘ1およびＸ2は各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｘ3およびＸ4は各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、 あるいはＸ3およびＸ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3 −Ｃ7）シクロアルキルを形成し； Ｘ5はヒドロキシ、カルボキシ、テトラゾリルまたは−ＣＯ−ＮＧ3Ｇ4で あり； Ｘ6はカルボキシ、テトラゾリル、ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＯ−ＮＧ5Ｇ6であ り； Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5およびＧ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェ ニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヒ ドロキシ、フェニルおよび（Ｑ1）a−置換フェニルよりなる群から各々独立して 選択され； ここで、ａは１または２であり； Ｑ1がある場合、Ｑ1は各々、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アル キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1− Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アル キルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルお よびフェニルスルホニルから選択され； 置換５または６員芳香族環は、カルボキシ、テトラゾリル、−ＣＯ−Ｎ（ Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7）お よび−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−ＯＸ7）よりなる群から選択される１つの置換基で、並 びにフルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィ ニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群か ら各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されており； ここで、Ｘ7は水素、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6） アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、または次の置換されていてもよい環の １つであり フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリル、イ ソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル； ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキ ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル スルホニル、フェニルスルホニルおよび置換されていてもよいフェニルよりなる 群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオロ、クロ ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ 、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルよりなる群から独立して選択される １つまたは２つの置換基で置換されていてもよく； Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アル コキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコ キシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニ ルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルで あり； 但し、Ｇ1およびＧ2は同時に水素ではなく； Ｇ3およびＧ4は同時に水素ではなく； Ｇ5およびＧ6は同時に水素ではなく； Ｒ1は、Ｒ1が１位置または２位置にあるとき、カルボキシ、テトラゾリルまた は−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ2−Ｘ7で置換されているフェニルではなく；そして Ｒ1は、Ｒ1が１位置または２位置にあるとき、カルボキシ、シスもしくはトラ ンス−（ＣＨ2）m−ＣＸ1＝ＣＸ2−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）mＣＸ3Ｘ4Ｘ5、または ＯＨである）ではない。
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