JPH11315062A - ベンゾピラン化合物 - Google Patents

ベンゾピラン化合物

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JPH11315062A
JPH11315062A JP11035777A JP3577799A JPH11315062A JP H11315062 A JPH11315062 A JP H11315062A JP 11035777 A JP11035777 A JP 11035777A JP 3577799 A JP3577799 A JP 3577799A JP H11315062 A JPH11315062 A JP H11315062A
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JP
Japan
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alkyl
group
phenyl
compound
substituted
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JP11035777A
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Mark A Dombroski
ドムブロスキ，マーク・エイ
Kevin Koch
コック，ケヴィン
Anthony Daniel Piscopio
ピスコピオ，アンソニー・ダニエル
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Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）アンタゴニスト
の製造用中間体を提供する。 【解決手段】 下記式（ＩＡ） で表される中間体。化合物の具体的一例を示すと、次の
化合物になる。（３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−トリフルオ
ロメタンスルホニルアミン−５−フルオロフェニル）−
４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾビラン

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規ベンゾピラン
および他のベンゾ縮合化合物ロイコトリエンＢ4（ＬＴ
Ｂ4）アンタゴニストの製造用中間体に関する。
【０００２】本発明の中間体は、ＬＴＢ4の作用を阻害
し、従って、慢性関節リウマチ、変形性関節症、炎症性
腸疾患、乾癬および他の皮膚疾患、例えば湿疹、紅斑、
かゆみおよびアクネ、発作および他の形の再灌流傷害、
移植拒絶、自己免疫疾患、ぜん息、および著しい好中球
浸潤が生じる他の症状を含めた炎症性疾患のようなＬＴ
Ｂ4によって引き起こされる病気の治療に有用である上
記アンタゴニスト化合物の製造のための中間体である。
【０００３】
【従来の技術】ロイコトリエンＢ4アンタゴニストはヨ
ーロッパ特許公開第２７６ ０６４号および第２９２
９９７号に記載があり、ジフェニルエーテル、ベンゾフ
ェノン、および２つのフェニル基を含む他の化合物と、
７−（３−アルコキシ−４−アルカノイル−フェノキ
シ）アルコキシベンゾピラン誘導体とが各々記載されて
いる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式Ｉ
【０００５】
【化３】
【０００６】の上記アンタゴニスト化合物、およびそれ
らの薬学的に許容される塩［上記式中、Ａ1はＯ、Ｃ
Ｈ2、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ａ2は
【０００７】
【化４】
【０００８】であり；Ｒ5は−（ＣＨ2）nＸ10よりなる
群から選択され；ここで、ｎは０、１、２または３であ
り；Ｘ10は次の置換されていてもよい環の１つであり：
フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キ
ノリル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニ
ル；ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、ク
ロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）
ペルフルオロアルコキシ、および置換されていてもよい
フェニルよりなる群から独立して選択される１つまたは
２つの置換基で置換されていてもよく；ここで、置換さ
れていてもよいフェニルは、フルオロ、クロロ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ
4）ペルフルオロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）ペルフル
オロアルコキシよりなる群から独立して選択される１つ
または２つの置換基で置換されていてもよく；Ｒ6およ
びＲ7は、各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ルであるか、あるいはＲ6およびＲ7は、これらが結合し
ている炭素原子と一緒になって（Ｃ4−Ｃ7）シクロアル
キルを形成し；Ｒ1は置換されたフェニルあるいは、
Ｏ、ＳおよびＮよりなる群から独立して選択される１つ
または２つの複素原子を有していてもよい置換５または
６員芳香族複素環よりなる群から選択され；置換された
フェニルは、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）
（ＣＯ−Ｘ7）および−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｏ低級アルキ
ル）よりなる群から選択される１つの置換基で、並びに
フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル
および（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシよりなる群
から各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で
置換されており；置換５または６員芳香族複素環は、−
Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7）お
よび−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｏ低級アルキル）よりなる群か
ら選択される１つの置換基で、並びにフルオロ、クロ
ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）
ペルフルオロアルコキシよりなる群から各々独立して選
択される１つまたは２つの置換基で置換されており；こ
こで、Ｘ7は−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルキル、または次の置換されていてもよ
い環の１つであり：フェニル、チエニル、ピリジル、フ
リル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニ
ルまたはピラジニル；ここで、置換されていてもよい環
は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、および置換
されていてもよいフェニルよりなる群から独立して選択
される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよ
く；ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオ
ロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アル
コキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルおよび（Ｃ
1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシよりなる群から独立し
て選択される１つまたは２つの置換基で置換されていて
もよく；Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
ロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルまたはフェニルスルホ
ニルである。］を製造するための中間体であって、式
（ＩＡ）で表される：
【０００９】
【化５】
【００１０】の化合物。［上記式中、Ａ1はＯ、ＣＨ2、
Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ａ2は
【００１１】
【化６】
【００１２】であり；Ｒ5は−（ＣＨ2）nＸ10よりなる
群から選択され；ここで、ｎは０、１、２または３であ
り；Ｘ10は次の置換されていてもよい環の１つであり：
フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キ
ノリル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニ
ル；ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、ク
ロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）
ペルフルオロアルコキシ、および置換されていてもよい
フェニルよりなる群から独立して選択される１つまたは
２つの置換基で置換されていてもよく；ここで、置換さ
れていてもよいフェニルは、フルオロ、クロロ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ
4）ペルフルオロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）ペルフル
オロアルコキシよりなる群から独立して選択される１つ
または２つの置換基で置換されていてもよく；Ｒ6およ
びＲ7は、各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ルであるか、あるいはＲ6およびＲ7は、これらが結合し
ている炭素原子と一緒になって（Ｃ4−Ｃ7）シクロアル
キルを形成し；Ｒ1は置換されたフェニルあるいは、
Ｏ、ＳおよびＮよりなる群から独立して選択される１つ
または２つの複素原子を有していてもよい置換５または
６員芳香族複素環よりなる群から選択され；置換された
フェニルは、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）
（ＣＯ−Ｘ7）および−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｏ低級アルキ
ル）よりなる群から選択される１つの置換基で、並びに
フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル
および（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシよりなる群
から各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で
置換されており；置換５または６員芳香族複素環は、−
Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7）お
よび−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｏ低級アルキル）よりなる群か
ら選択される１つの置換基で、並びにフルオロ、クロ
ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）
ペルフルオロアルコキシよりなる群から各々独立して選
択される１つまたは２つの置換基で置換されており；こ
こで、Ｘ7は−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルキル、または次の置換されていてもよ
い環の１つであり：フェニル、チエニル、ピリジル、フ
リル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニ
ルまたはピラジニル；ここで、置換されていてもよい環
は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、および置換
されていてもよいフェニルよりなる群から独立して選択
される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよ
く；ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオ
ロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アル
コキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルおよび（Ｃ
1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシよりなる群から独立し
て選択される１つまたは２つの置換基で置換されていて
もよく；Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
ロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルまたはフェニルスルホ
ニルである。］
【００１３】
【発明の実施の形態】本明細書および請求の範囲で用い
る用語（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、１〜６個の炭素原子を
有する飽和１価直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素基、例
えばメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル
等を意味する。同様に、用語（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキ
ルおよび（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、各々３〜７ま
たは８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば
シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロオクチル等を
意味する。
【００１４】式Ｉの化合物においてＡ1が酸素、そして
Ａ2が置換メチレンであるとき、化合物は３，４−ジヒ
ドロベンゾピランまたはクロマンとして記載してもよ
い。
【００１５】上記アンタゴニスト化合物は、次式のアス
タリスクで示される２つの非対称炭素原子を有する：
【００１６】
【化７】
【００１７】立体異性体は、標準命名法によるＲおよび
Ｓ回転を参照して表示しうる。Ｓ，ＲまたはＲ，Ｓを示
すとき、単一の純粋な光学的対掌化合物を意味し、Ｓ
＊，Ｒ＊またはＲ＊，Ｓ＊はラセミ混合物を意味する。
【００１８】
【化８】
【００１９】式Ｉの化合物は、上記式ＩＩＩおよびＩＶ
の化合物を反応させて、ＣＦ3ＳＯ3部分が−（ＣＨ2）m
ＣＸ3Ｘ4ＣＯ2Ｘ7で置き換えられた式ＩＩＩの化合物で
ある式Ｖの化合物を形成し、次に還元および鹸化を行っ
て式Ｉの特定の化合物を形成することによって製造され
る。
【００２０】化合物ＩＩＩおよびＩＶの反応は一般に溶
媒中で行われる。適した溶媒はエーテル溶媒、例えばテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコ
ール、ジメチルエーテルおよび１，４−ジオキサン、極
性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロ
ピレン尿素、非極性芳香族溶媒、例えばキシレン、ベン
ゼン、クロロベンゼンおよびトルエン、並びにハロゲン
化溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムおよびジク
ロロエタンである。具体的に適した溶媒はキシレン、ま
たはエチレングリコール、ジメチルエーテルおよびジメ
チルホルムアミドの同体積混合物である。反応温度は使
用溶媒の沸点により、−７８〜２００℃、通常は約８０
〜１５０℃である。
【００２１】反応はルイス酸、例えば塩化亜鉛、塩化ア
ルミニウム、臭化マグネシウム、塩化スズまたは塩化チ
タンの存在下で行いうる。ルイス酸を存在させるとき、
その量は、化合物ＩＩＩ１モル当たり、約０．０５〜約
２当量である。
【００２２】反応は一般に、パラジウム触媒を用いて行
う。適したパラジウム触媒はテトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム、ビス−ベンゾニトリルパラジウム
クロリド、アリルパラジウムクロリド２量体、塩化パラ
ジウム、酢酸パラジウム、パラジウム担持炭素、および
ビスアセトニトリルパラジウムクロリドである。具体的
な触媒は５重量％のアリルパラジウムクロリド２量体ま
たは５重量％のビスベンゾニトリルパラジウムクロリド
である。一般に、基質１モル当たり、約０．００１〜１
当量の触媒を用いる。
【００２３】反応は一般に、使用基質１モル当たり、約
０．１〜約５、好ましくは１〜２モル当量のホスフィン
リガンド、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−
トリルホスフィンまたはトリ−２−フリルホスフィンホ
スフィンの存在下で行う。
【００２４】式Ｖの化合物の還元は周囲温度でアルコー
ル溶媒中、硼水素化ナトリウムを用いて一般的な方法で
行って、式Ｉの特定の化合物を形成する。
【００２５】式ＩＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物から
下記のようにして製造しうる。
【００２６】
【化９】
【００２７】Ａ1、Ａ2およびＲ2が上記式Ｉで定義した
通りである式ＶＩの化合物は、トリエチルアミンの存在
下、塩化メチレンのような適当な溶媒中、無水トリフル
オロメタンスルホン酸（トリフリックアンヒドリドとも
呼ばれる）と反応させて、相当するトリフレート化合物
を形成する。
【００２８】Ｒ5は、−（ＣＨ2）nＸ10であるので、Ｘ
10（ＣＨ2）n-1ＣＨＯのアルデヒドと反応させて相当す
るアルケン化合物を形成し、そして水素添加することを
含む２工程法によって、トリフレート化合物へ導きう
る。アルデヒドとの反応は、ピロリジン触媒の存在下で
行うか、あるいは酢酸中の塩酸触媒を用いて行う。水素
添加は水素およびパラジウム触媒を用いて一般的な方法
で行う。
【００２９】式ＶＩの化合物は一般に商業的に入手しう
る。入手できなければ、これらは、当業者に周知の方法
によって得ることができる。
【００３０】例えば、Ａ1が酸素である式ＶＩの化合物
は、Ｒ2が上記式Ｉで定義した通りであるＲ2−置換
２′，４′−ジヒドロキシ−３−クロロプロピオフェノ
ン（以後、化合物１とする）から、水酸化ナトリウムで
の環化によって得ることができる。化合物１は、酸、好
ましくはトリフルオロメタンスルホン酸の存在下、Ｒ2
が上記式（Ｉ）で定義した通りであるＲ2−置換レゾル
シノール、および３−クロロプロピオン酸から製造しう
る。
【００３１】Ａ1が硫黄である式ＶＩの化合物は同様
に、Ｒ2が上記式Ｉで定義した通りであるＲ2−置換４′
または５′−ヒドロキシ−２′−スルフィドリル−３−
クロロ−プロピオフェノンから得られ、つまり、これは
Ｒ2−置換３−ヒドロキシチオフェノールから得られ
る。スキームI
【００３２】
【化１０】
【００３３】Ａ1、Ａ2およびＲ2が上記式Ｉで定義した
通りである式ＸＩＶの化合物は、式ＩＩＩの化合物と、
（ＣＨ3）3ＳｎＳｎ（ＣＨ3）3およびパラジウム触媒、
例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）またはビスベンゾニトリルパラジ
ウムクロリドとを、使用基質１モル当たり約０．１〜約
５モル当量の量で、トリフェニルホスフィンのようなホ
スフィンリガンドの存在下で反応させることによって形
成する。式ＸＩＶの化合物は、式
【００３４】
【化１１】
【００３５】（式中、ＸはＣ、ＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳ；
Ｋ1はカルボキシ、テトラゾリル、−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）
（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ
（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7）または−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｏ
Ｘ7）；Ｋ2はＦ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニ
ル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスル
ホニルまたはフェニルスルホニル；ｌは１または２、そ
してＺはヨード、ブロモまたはＣＦ3ＳＯ3である）のエ
ステル保護化合物との反応によって、式ＸＶの化合物へ
変換する。カップリング反応はパラジウム触媒、例えば
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたはビ
ス−トリフェニルホスフィンパラジウムクロリドの存在
下で進む。
【００３６】式ＸＶＩのヒドロキシエステルはまた、前
に定義した通りのオキサゾリン含有化合物ＸＸＩＩまた
はその複素芳香族類似体を、アルキルリチウム試薬、好
ましくはｎ−ＢｕＬｉで，−２０〜−７８℃、好ましく
は−７８℃にて、不活性溶媒、例えばトルエン、エーテ
ル、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン、好ましく
はトルエン中で処理して、中間体アリールリチウム試薬
（表示なし）を得る、スキームＩＩＩに記載の方法によ
って製造する。中間体はその後ＺｎＣｌ2（エーテル溶
液中またはそのまま）で処理する。アリール亜鉛試薬
は、単離せずに、触媒量の触媒、特に、反応条件下でパ
ラジウム（Ｐｄ0）を提供するパラジウム源であるパラ
ジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィン
パラジウムの存在下で反応させる。反応は通常、使用溶
媒の還流温度付近、好ましくは約７５℃で行う。反応時
間は一般に、約１〜２４時間、好ましくは約３時間であ
り、オキサゾリンケトンＸＸＩＶが形成する。
【００３７】オキサゾリン含有ケトンＸＸＩＶは、標準
条件下でＮａＢＨ4と反応させる。シスおよびトランス
異性体を分離し、光学的対掌体の混合物をヒドロキシエ
ステルについて前に記載した通りに分割する。オキサゾ
リン部分の開裂は、ヒドロキシ類似体ＸＸＶを過剰のヨ
ウ化メチルで２３℃〜還流温度にて、１〜３日間、好ま
しくは２日間処理することによって行うことができる。
固体イミニウム塩は、過剰のヨウ化メチルの蒸発によっ
て単離し、水、または水と水混和性補助溶媒、例えば低
級アルコールまたはＴＨＦ、好ましくはメタノールとの
混合物中、アルカリ性金属塩基を用いて鹸化する。
Ｒ2、Ａ1およびＡ2が上記式Ｉで定義した通りである酸
ＸＸＶＩを、中間体として直接用いるか、あるいは無機
塩基、好ましくはＫ2ＣＯ3の存在下、溶媒、例えばアセ
トン、アクリロニトリルまたはＤＭＦ、好ましくはアセ
トン中，ヨウ化エチルまたはメチルでエステル化して、
相当するエステルＸＶＩを得る。スキームＩＩ
【００３８】
【化１２】
【００３９】式ＸＶのケトンエステルは相当するヒドロ
キシル化合物ＸＶＩ（式の表示はない）へまず還元し、
そして式Ｉの相当する酸へ加水分解する。還元は、式Ｉ
Ｉのケトンの還元に関して上で記したように、硼水素化
ナトリウムで進行する。
【００４０】シスおよびトランス異性体の分離後に得ら
れる光学的対掌体混合物の分割は、当業界で公知の方法
によって行いうる。１つの方法では、Ｒ1がカルボキシ
ル基（ＣＯＯＨ）を含む式Ｉの化合物を、ｄ−エフェド
リンのようなキラル塩基と、エーテルのような極性溶媒
中で反応させてジアステレオマー塩を形成し、これらを
分離し、そして水性またはメタノール性塩化水素のよう
な酸で処理することによって光学的に純粋な酸に変換す
る。別の方法では、Ｒ1がカルボン酸エステル基を含む
式Ｉの化合物を、Ｒ−マンデル酸またはＮ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｄ−トリプトファンのような光学的に活
性な酸と反応させて、ヒドロキシル基を有するジアステ
レオマーエステルを形成し、分離後、これらをメタノー
ルまたはエタノール中、水酸化ナトリウムのような塩基
で処理することによって光学的に純粋な酸に変換する。
Ｒ1中の分割エステル基の除去およびカルボン酸エステ
ル基の加水分解は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸
化ナトリウムのような水性塩基で、ほぼ室温ないし使用
溶媒または溶媒混合物の還流温度で行うと好都合であ
る。反応は補助溶媒、例えばメタノール、エタノールま
たはテトラヒドロフランの存在下で行いうる。
【００４１】Ｒ1の芳香族置換基が、Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−
Ｘ7）、Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、またはＮ（Ｈ）（Ｃ
Ｏ−ＯＸ7）である式Ｉの化合物は、Ｒ1のＸ5またはＸ6
がカルボキシまたは置換芳香族もしくは複素芳香族酸と
ジフェニルホスホリルアジドとを、溶媒、例えばトルエ
ン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジクロロエタン中、ベンジルアル
コールおよびアミン塩基、例えばピリジン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピロリジン、好ましくはトリエチル
アミンの存在下、使用溶媒の沸点で、５〜４８時間、好
ましくは１６時間反応させることによって得られる。こ
の反応からの生成物を、低級アルコール溶媒中、パラジ
ウム触媒、好ましくはＰｄ（ＯＨ）2／Ｃの存在下で水
素添加し、その後、適切な酸塩化物、カルバモイル塩化
物またはスルホニル塩化物でアシル化する。
【００４２】上記の合成法および次の実施例は、本発明
の化合物の製造に用いうる方法について説明するもので
ある。
【００４３】式Iの化合物のＬＴＢ4活性は、モルモット
脾膜上の特異的ＬＴＢ4レセプター部位に対して、本発
明の化合物が放射性標識ＬＴＢ4と競う活性を比較する
ことによって測定しうる。モルモット脾膜は、Ｃｈｅｎ
ｇ等（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２３
２：８０，１９８５）の記載のように準備する。3Ｈ−
ＬＴＢ4結合分析は５０ｍＭのトリス ｐＨ７．３、１
０ｍＭのＭｇＣｌ2、９％メタノール、０．７ｎＭの3Ｈ
−ＬＴＢ4（ニューイングランド ニュークリア社、約
２００Ｃｉ／mmol）および０．３３ｍｇ／ｍｌモルモッ
ト脾膜を含有する１５０μＬ中で行う。非標識ＬＴＢ4
を５μＭの濃度で加えて非特異的結合を測定する。化合
物を様々な濃度で加えて、3Ｈ−ＬＴＢ4結合におけるそ
れらの効果を評価する。反応混合物は４℃で３０分間イ
ンキュベートする。3Ｈ−ＬＴＢ4結合膜を、ガラス繊維
フィルターに通す濾過によって集め、結合量をシンチレ
ーション計数によって測定する。化合物のＩＣ50値は、
特異的3Ｈ−ＬＴＢ4結合の５０％が阻害される濃度であ
る。
【００４４】本発明の化合物の機能活性はバイオアッセ
イを用いるいつかの方法で測定しうる。ＬＴＢ4レセプ
ターの高いおよび低い親和性の形は、人の白血球走性お
よび接着分子アップレギュレイション（ｕｐｒｅｇｕｌ
ａｔｉｏｎ）へ各々異なってかかわると説明されている
（Ｓｔｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｗ．；Ｇｒｏｅｔｚｌ，Ｅ．
Ｊ．等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．，１９８８，１４４，３９０
０−３９０４）。人の好中球化学走性はＨｏｒｖａｔ
ｈ，Ｌ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８７，１３９，
３０５５に記載のように測定する。人の好中球ＣＤ１１
ｂアップレギュレイションはＭａｒｄｅｒ，Ｐ．等，Ｐ
ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ， Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎ
ｅ Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ Ａｄｉｃｓ，１９９
１，４６，２６５−２７８に記載のように測定する。
【００４５】さらに、式Ｉの化合物は、ＬＴＢ4をモル
モットの真皮に注入し、そして式Ｉの化合物の経口投与
による好中球の皮膚への遮断を測定することによって、
Ｐｅｔｔｉｐｌｅｒ，Ｅ．Ｒ．等，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９３，４２３−４２７に記
載の方法と類似の方法により生体内試験を行うことがで
きる。
【００４６】本発明の式（ＩＡ）の化合物は、このよう
な式ＩのＬＴＢ4活性アンタゴニスト化合物の製造用中
間体である。
【００４７】
【実施例】次の実施例は本発明の化合物の製造について
説明するものであり、本発明の範囲を制限するものでは
ない。実施例１ （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−トリフルオロメタンスルホ
ニルアミン−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン Ａ． ２′，４′−ジヒドロキシ−３−クロロプロピオ
フェノン レゾルシノール（２００ｇ、１．８２mol）と３−クロ
ロプロピオン酸（２００ｇ、１．８４mol）との撹拌混
合物へ、トリフルオロメタンスルホン酸（１ｋｇ）を一
度に加えた。溶液を約８０℃で、約４５分かけて徐々に
加熱し、次に室温に約１５分かけて冷却し、そしてクロ
ロホルム（４．０Ｌ）へ注いだ。有機部分を水（４．０
Ｌ）にゆっくり注ぐと、層が分離した。水性層をクロロ
ホルム（２×２．０Ｌ）で抽出した。まとめた有機層を
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
た。真空濃縮すると、オレンジ色の半固体（２４４．１
ｇ）が得られ、これをそのまま次の工程で用いた。1Ｈ
−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１２．５６
（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），６．３７−６．４６（２Ｈ，ｍ），３．９２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ）。 Ｂ． ７−ヒドロキシベンゾピラン−４−オン ２Ｎ水酸化ナトリウム（１０．０Ｌ）の冷却（約５℃）
溶液へ、実施例１Ａの化合物（２４４．１ｇ）を一度に
加えた。温水浴を用いて溶液を室温に約２時間かけて温
め、約５℃に再冷却し、６Ｍ硫酸（１．２Ｌ）でｐＨを
２に調整した。混合物を３×３．０Ｌの酢酸エチルで抽
出し、ブライン（１×２．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして濾過した。真空濃縮して黄褐色固
体を得た。ヘキサン中で粉砕し、濾過して、１７３．７
ｇ（収率５８％）の実施例１Ｂの表題化合物を得た。融
点１３６〜１３７℃。 Ｃ． ７−［トリフルオロメチルスルホニルオキシ］−
ベンゾピラン−４−オン 約−７８℃の、実施例１Ｂの化合物（１７３．７ｇ、
１．０５mol）の塩化メチレン（３．０Ｌ）中の撹拌溶
液へ、トリエチルアミン（３２０ｇ、３．１６mol）お
よびジメチルアミノピリジン（２．５ｇ）を加えた。全
て溶解した後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３
２７ｇ、１．１６mol）を約２０分かけて滴加し、これ
を約３０分間約−７８℃で撹拌し、そして約２時間かけ
て室温に温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶
液（２．５Ｌ）へ注ぐと、層が分離した。水性層を２×
２．０Ｌの塩化メチレンで抽出した。まとめた有機フラ
クションを水（１×１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過した。真空濃縮して赤色油状物を得
た。溶媒を除去した後、ヘキサン：酢酸エチル（８：
１）で溶離するシリカゲル（１ｋｇ）上でのクロマトグ
ラフィーで、２１１．１ｇ（収率６９％）の表題生成物
を得た。融点４３〜４４℃。 Ｄ． ７−［（トリフルオロメチルスルホニル）オキ
シ］−３−フェニル−メチレン−ベンゾピラン−４−オ
ン 実施例１Ｃの生成物（２７ｇ、９１．２mmol）のメタノ
ール１８３ｍＬ中の撹拌溶液へ、ベンズアルデヒド（１
１．１ｍＬ、１０９mmol）、次いでピロリジン（９．１
ｍＬ、１０９mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌
し、約０℃に冷却し、濾過した。固体を５０ｍＬの氷冷
メタノールで１回洗浄し、真空乾燥し、３５．２ｇ（収
率７５％）のこの実施例１Ｄの表題生成物を回収した。
融点１３３〜１３５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3）：８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｓ），７．４０−７．５１
（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３８（２Ｈ，ｍ），６．
９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ），
６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．４０（１
Ｈ，ｂｓ）。Ｅ． ７−［（５−フルオロ−（２−４，
４−ジメチル−２−オキサゾリニル）フェニル］−３−
フェニルメチレン−１−ベンゾピラン−４−オン Ｎ2下、−７８℃の、２−（４−フルオロフェニル）−
４，４−ジメチル−２−オキサゾリン（テトラヒドロフ
ラン中の１．０ｅｑ、０．５Ｍ濃度）の撹拌溶液へ、ヘ
キサン中のｎ−ブチルリチウム（１．１ｅｑ、２．５Ｍ
溶液）を加えた。混合物を約−７８℃で約１時間撹拌
し、次にＺｎＣｌ2（エーテル中の１Ｍ溶液、１．１ｅ
ｑ）を加えた。混合物を約１時間かけて約１０℃に温め
て、２−（４−フルオロフェニル−２−クロロ亜鉛）−
４，４−ジエチル−２−オキサゾリン（単離しない）を
得た。この溶液へ、７−［（（トリフルオロメチル）ス
ルホニル）オキシ］−３−フェニルメチレン−１−ベン
ゾピラン−４−オン（１．０ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ
3）4（０．０２ｅｑ）を加えた。混合物を約３時間還流
し（約６８℃）、室温に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ溶液へ注い
だ。溶液をジエチルエーテルで３回抽出し、まとめた有
機フラクションをＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒
を真空中で除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、３：１ヘキサン：エーテル）にかけて、この実施
例１Ｆの表題化合物を黄色固体として得た。収率６５
％、融点１１０〜１１２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０４（１Ｈ，ｄ），７．９１
（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．４１−
７．５２（３Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ），７．０
６−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），
５．４０（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），１．３
１（６Ｈ，ｓ）。 Ｆ． （３Ｓ＊，４Ｒ＊）−７−［５−フルオロ−（２
−４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）フェニル］
−４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン 約０℃の、実施例１Ｅからの化合物のＴＨＦ（０．１
Ｍ）中の撹拌溶液へ、ＬｉＡｌＨ4（エーテル中の１
Ｍ、２．２ｅｑ）を約１０分かけて滴加した。混合物を
室温に温め、約１２時間撹拌した。混合物を約０℃に冷
却し、ロッシェル塩で急冷し、珪藻土に通して濾過し
た。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、まとめた有機層
をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過およ
び溶媒の除去で黄色油状物を得た。シリカゲル上でのク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で収率６０
％の白色固体を得た。融点６５〜７０℃（分解）。元素
分析値：Ｃ27Ｈ26ＮＯ3Ｆとして計算された理論値：
Ｃ，７５．１５；Ｈ，６．０７；Ｎ，３．２５。実測
値；Ｃ，７４．７５；Ｈ，６．０２；Ｎ，３．０９。1
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７０
（１Ｈ，ｄｄ），７．０２−７．３７（８Ｈ，ｍ），
６．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ），４．
５１（１Ｈ，ｄ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ），４．３９
（１Ｈ，ｄｄ），３．８７（２Ｈ，ｄｄ），２．７４
（１Ｈ，ｄｄ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ），２．１８−
２．２８（１Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。 Ｇ． （３Ｓ＊，４Ｒ＊）−７−（２−カルボキシ−５
−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 工程１Ｆからの化合物を室温のヨウ化メチル（０．５
Ｍ）に溶解し、約２４時間撹拌した。ヨウ化メチルを真
空中で除去し、油状固体をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、溶媒を
真空中で除去した。この操作を繰り返して、微量のヨウ
化メチルを除去した。固体をメタノール（０．５Ｍ）に
溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ（０．５Ｍ）を加え、混合物を
約５時間還流し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２
の酸性にした。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、ブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過および真空
中での溶媒の除去、次いでクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、１０：１の塩化メチレン：メタノール）を行って
所望の酸を得た。収率９３％。1Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８０（１Ｈ，ｄｄ），７．４
８（１Ｈ，ｄ），７．１８（７Ｈ，ｍ），７．１３（１
Ｈ，ｄｄ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ），６．８０（１
Ｈ，ｄ），４．５２（１Ｈ，ｄ），４．２３（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ），２．８９（１Ｈ，ｄ
ｄ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ），２．１９−２．３０
（１Ｈ，ｍ）。 Ｈ１． （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボキシ−５−
フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 工程１Ｇからの化合物をジエチルエーテル（０．１Ｍ）
に溶解し、温めて還流した。溶液へ、ジエチルエーテル
（０．１Ｍ）中のＳ（−）メチルベンジルアミン（１ｅ
ｑ）を約１０分にわたって滴加した。混合物を室温に冷
却し、約４８時間撹拌した。次に、沈殿した塩を濾過
し、ジエチルエーテル（０．１Ｍ）中で約２４時間再還
流しながら撹拌し、濾過した。塩（融点１７０〜１７３
℃）を塩化メチレンに取り、１Ｍ ＨＣｌで３回、ブラ
インで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。真
空中での溶媒の除去および再結晶（１：１−ヘキサン：
エーテル）を行って細かい白色結晶を得た。ＨＰＬＣ分
析により９９．８％以上が光学的対掌体であった。
［α］D 25＝＋２３．８、ＣＨＣｌ3中でｃ＝０．６、融
点１１９〜１２１℃。元素分析値：Ｃ23Ｈ19Ｏ4Ｆとし
て計算された理論値：Ｃ，７３．０１；Ｈ，５．０６。
実測値；Ｃ，７２．８８；Ｈ，４．７６。 Ｈ２． （３Ｒ，４Ｓ）−７−（２−カルボキシ−５−
フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 実施例１Ｄのまとめた塩スラリーからの濾液を１Ｍ Ｈ
Ｃｌで３回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
した。濾過および溶媒の除去を行って黄色固体を得た。
Ｒ（＋）メチルベンジルアミンを用い実施例１Ｄと同様
の手順を行って、所望の生成物を得た。［α］D 25＝−
２３．４（ＣＨＣｌ3中でｃ＝０．６）、融点１１８〜
１２０℃。元素分析値：Ｃ23Ｈ19Ｏ4Ｆとして計算され
た理論値：Ｃ，７３．０１；Ｈ，５．０６。実測値；
Ｃ，７３．０３；Ｈ，４．８４。 Ｉ． （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボベンジルオキ
シアミノ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−
３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 実施例１Ｈ１で製造された化合物（１mmol）の１，４−
ジオキサン１０ｍＬ中の溶液へ、１．０５ｅｑのジフェ
ニルホスホリルアジド、１．１ｅｑのベンジルアルコー
ルおよび２．２ｅｑのトリエチルアミンを加えた。混合
物を約１６時間還流し、溶媒を真空除去し、残留物をシ
リカゲル上でのクロマトグラフィー（１：１−ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ）にかけてＮ−ＣＢＺ生成物を得た（収
率６８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）：８．１０（１Ｈ，ｂｓ），７．４８−７．２８
（１１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１，
２．０Ｈｚ），６．９７−６．８３（３Ｈ，ｍ），６．
６７（１Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．５６
（１Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，
１．８Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，
５．０Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，
７．０Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，
９．１Ｈｚ），２．４０−２．２２（１Ｈ，ｍ）。 Ｊ． （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−トリフルオロメタン
スルホニルアミン−５−フルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 実施例１Ｉで製造された化合物のＥｔＯＨ １０ｍＬ中
の溶液へ、０．０５ｅｑ（重量）のＰｄ（ＯＨ）2を加
え、スラリーを１気圧のパル（登録商標）振盪装置で約
３時間水素添加した。混合物をセライト（登録商標）に
通して濾過し、濾液を蒸発させた。黄色油状物をＣＨ2
Ｃｌ2（１０ｍＬ）に再溶解し、約０℃に冷却し、トリ
エチルアミン（２．２ｅｑ）、次いで無水トリフルオロ
メタンスルホン酸（１．１ｅｑ）を加えた。約２時間撹
拌した後、２ｅｑの固体ＮａＯＭｅを加え、反応混合物
を約１５分間撹拌し、Ｈ2Ｏを加えた（１０ｍＬ）。混
合物を０．１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に調整し、３×１０ｍ
ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層をブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下
で除去して、黄色半固体を得た。シリカゲル上でのクロ
マトグラフィー（１：１〜１０：１のＥｔＯＡｃ：ヘキ
サン）にかけて、所望のスルホンアミドを得た。融点６
３〜６５℃。実施例２ ３Ｓ，４Ｒ−７−（２−カルボキシ−５−フルオロフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−フェニ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン Ａ． ７−［（トリフルオロメチルスルホニル）オキ
シ］−３−（４−フェニル−フェニルメチル）−ベンゾ
ピラン−４−オン ５００ｍＬパル（登録商標）振盪機フラスコに入った、
実施例１Ｄに記載の手順と同様に製造された７−［（ト
リフルオロメチルスルホニル）オキシ］−３−（４−フ
ェニル−フェニルメチレン）−ベンゾピラン−４−オン
（３０．２ｇ、６９．２mmol）の酢酸エチル２５０ｍＬ
の溶液へ、１０％パラジウム担持炭素触媒（１．３ｇ）
を加えた。約３時間後、水素の取り込みが止むまで、混
合物を４０ｐｓｉで水素添加した。混合物をセライト
（登録商標）に通して濾過して、パラジウム触媒を除去
し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン−
エーテル）にかけた；この実施例２Ａの生成物２８．４
ｇ（収率９４％）。融点１１０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），７．２０−７．３５（９Ｈ，ｍ），６．
８１−６．９６（２Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１１．６Ｈｚ，８．７Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ），２．９０−３．０５
（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，
８．７Ｈｚ）。 Ｂ． ７−（トリメチルスタンニル）−３−（４−フェ
ニル−フェニルメチル）−ベンゾピラン−４−オン 実施例２Ａで製造された化合物（１０．９５ｇ、２５．
０mmol）のジオキサン２００ｍＬ中の撹拌溶液へ、塩化
リチウム（３．２０ｇ、７５．０mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ
3）4（１．１５ｇ、１．０mmol）、ブチル化ヒドロキシ
トルエン３結晶、およびヘキサメチルジスズ（９．０
ｇ、２７．５mmol）を加えた。混合物を約１．５時間加
熱還流し、室温に冷却し、１５０ｍＬの飽和水性塩化ア
ンモニウム溶液へ注いだ。混合物を３×１５０ｍＬのジ
エチルエーテルで抽出し、まとめた有機フラクションを
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
た。真空蒸発で黄色半固体が得られた。これをシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィー（５：１ ヘキサン：エー
テル）にかけて、９．８ｇ（収率８９％）のこの実施例
２Ｂの表題生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），７．１８−７．３７（９Ｈ，ｍ），７．１４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），
４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．５Ｈｚ），
４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，８．４Ｈ
ｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈ
ｚ），２．８４−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．７１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），
０．３１（９Ｈ，ｓ）。 Ｃ． ７−（２−カルボエトキシ−５−フルオロ−フェ
ニル）−３−（４−フェニル−フェニルメチル）−ベン
ゾピラン−４−オン 実施例２Ｂの化合物（８．２８ｇ、１７．５mmol）のジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３５ｍＬ）中の撹拌溶
液へ、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（４９０ｍｇ、０．７mmo
l）、ＢＨＴ３結晶、およびエチル−２−ヨード−５−
フルオロベンゾエート（５．４ｇ、１９．１mmol）を加
えた。混合物を約１．５時間還流しながら撹拌し、室温
に冷却し、１５０ｍＬの飽和水性塩化アンモニウム溶液
へ注いだ。混合物を３×１５０ｍＬのジエチルエーテル
で抽出し、まとめた抽出物を２×１００ｍＬの水、次い
でブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空蒸発して、黄色油状物を得た。これを
シリカゲル上でのクロマトグラフィー（４：１ ヘキサ
ン：エーテル溶出液）にかけて、６．５１ｇのこの実施
例２Ｃの表題生成物を粘性油状物として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９５（２Ｈ，
ｍ），７．２８−７．６５（９Ｈ，ｍ），６．９２−
７．２２（４Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１．６，４．５Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１．６，８．５Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ），３．３
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，４．４Ｈｚ），
２．９１−２．９９（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１．２０
（３Ｈ，ｔ）。 Ｄ． ７−（２−カルボエトキシ−５−フルオロ−フェ
ニル）−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−フェニ
ルメチル）−ベンゾピラン 室温の、実施例２Ｃに記載の化合物（６．６０ｇ、１
７．５mmol）のメタノール３５ｍＬ中の撹拌溶液へ、硼
水素化ナトリウム（９４０ｍｇ、２６．０mmol）を一度
に加えた。黒ずんだ混合物を室温で約２時間撹拌し、次
に、飽和水性塩化アンモニウム溶液（７５ｍＬ）へ注
ぎ、３×７５ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。まと
めた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空濃縮してオフホワイト色の油状物を得
た。４：１のヘキサン：エーテルで溶離するシリカゲル
上でのクロマトグラフィーにかけて、まずこの実施例２
Ｄの表題化合物のシス環異性体３．２６ｇを、次にこの
実施例２Ｄの表題化合物のトランス異性体１．９８ｇを
粘性油状物として得た。合計収率８１％。シス環異性
体：1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９
５（１Ｈ，ｄｔ），６．８−７．６１（１４Ｈ，ｍ），
４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ），４．０３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．４Ｈｚ），４．１５（２
Ｈ，ｑ），２．７８（１Ｈ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１３．７，６．２Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１３．７，９．１Ｈｚ），２．２０−２．２９（１
Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
１．１（３Ｈ，ｔ）。トランス環異性体：1Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９５（１Ｈ，ｄ
ｔ），６．８−７．６０（１４Ｈ，ｍ），４．５６（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７，３．８Ｈｚ），４．１２−４．１
９（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ），２．９０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４Ｈｚ），２．７０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ），２．３６−
２．３９（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
７Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｔ）。 Ｅ． Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプト
ファン−７−［（２−カルボエトキシ−５−フルオロフ
ェニル）−３−（４−フェニル−フェニルメチル）］−
クロマン−４−イル］−エステル 実施例２Ｄの化合物（２．６ｇ、６．７mmol）のＣＨ2
Ｃｌ2 ７０ｍＬ中の撹拌溶液へ、ＤＭＡＰ（８９７ｍ
ｇ、７．３４mmol、１．１ｅｑ），ＤＣＣ（１．５１
ｇ、７．３４mmol、１．１ｅｑ）、およびＮ−ｔ−Ｂｏ
ｃ−Ｌ−トリプトファン（２．４ｇ、８．０１mmol、
１．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で約１２時間撹拌
し、濾過し、１ＭＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有
機層をＭｇＳＯ 4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。ク
ロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン：エー
テル：酢酸エチル）で、８６０ｍｇのより弱い極性のジ
アステレオマー（Ｒf＝０．３）および７００ｍｇのよ
り強い極性の移動ジアステレオマー（Ｒf＝０．２）を
得た。より弱い極性の生成物（３Ｓ，４Ｒ）：1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．９１（１Ｈ，
ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄｔ），７．０−７．６（１５
Ｈ，ｍ），６．８−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．２２
（１Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｓ），５．１６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６８−４．８２（１
Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｑ），３．８２（１Ｈ，
ｄ），３．５１（１Ｈ，ｄ），３．３９（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．１（１Ｈ，ｄｄ），２．４５−２．６１（２
Ｈ，ｍ），２．０９−２．１５（１Ｈ，ｂｒｄ ｓ），
１．４９（９Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｔ）。より強
い極性の生成物（３Ｒ，４Ｓ）：1Ｈ−ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：９．１６（１Ｈ，ｓ），７．９
６（１Ｈ，ｄｔ），６．８５−７．６５（１６Ｈ，
ｍ），６．６２（１Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｓ），
５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５５−
４．６０（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ），３．７
５−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．５（２Ｈ，ｍ），３．
２８−３．３８（１Ｈ，ｄｄ），２．９０（２Ｈ，
ｓ），２．４２−２．６０（２Ｈ，ｍ），１．３９（９
Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ）。 Ｆ． ３Ｓ，４Ｒ−７−（２−カルボキシ−５−フルオ
ロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−
フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン 実施例２Ｅのより弱い極性の４Ｒ，３Ｓトリプトファン
エステル（８４０ｍｇ、１．０８mmol）のメタノール１
０ｍＬ中の撹拌溶液へ、１０ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨ溶液
を加えた。混合物を約８時間還流し、１Ｍ ＨＣｌでｐ
Ｈ４の酸性にした。曇ったエマルジョンを３×２０ｍＬ
の酢酸エチルで抽出し、まとめた有機フラクションをブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過および真
空中での溶媒の除去を行って黄色泡状物を得た。クロマ
トグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン：酢
酸−３５：７５：１）で２１０ｍｇの生成物を得た。1
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９７
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），６．８５−
７．０９（１４Ｈ，ｍ），６．８−６．９２（２Ｈ，
ｍ），６．２２（１Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｓ），
４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．２２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ），３．９７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．４Ｈｚ），２．７２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．２Ｈｚ），２．５１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．１Ｈｚ），２．０４−
２．２０（３Ｈ，ｍ）。（＋）異性体。
【００４８】より強い極性の３Ｒ，４Ｓトリプトファン
−エステル（７００ｍｇ）を上記のように鹸化して、３
Ｒ，４Ｓ光学的対掌体を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）：上と同じＮＭＲ。（−）異性体。実施例３ １−（３−（４−フェニル−フェニルメチル）−４−ヒ
ドロキシ−クロマン−７−イル）−（２−シクロペンテ
ン）−カルボン酸 Ａ． １−（３−（４−フェニル−フェニルメチル）−
４−クロマン−７−イル）酢酸エチル ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド
（１７３ｍｇ、０．４５mmol）、トリ−ｏ−トリルホス
フィン（６９０ｍｇ、２．２６mmol）および実施例２Ａ
からの化合物（２．１ｇ、４．５２mmol）をジオキサン
（２０ｍＬ）に溶解し、約５分間撹拌した。次に、エチ
ルトリメチルシリルケテンアセタールの全量の１／３
（１．３３ｇ、４．５７mmol）を、ＺｎＣｌ2（２．３
ｍＬ、１．１３mmol）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）と共に
加えた。得られた混合物を温めて還流した（浴１３０
℃）。約１５分後、第２アリコートのシリルケテンアセ
タール（１．３３ｇ、４．５７mmol）を加えた（全量の
１／３）。さらに約３０分後、最終アリコート（１．３
３ｇ、４．５７mmol）を加え、得られた混合物を約２時
間、還流しながら撹拌した。得られた暗褐色溶液を冷却
し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で急冷し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
た。まとめた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ 4で
乾燥し、濾過し、蒸発させた。６：１のヘキサン−酢酸
エチルで溶離する残留物のフラッシュクロマトグラフィ
ーで、１８０ｍｇの所望生成物を淡黄色粘性油状物とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：
７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３−
７．２０（９Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ），４．２６−４．１２
（３Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．３２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．２Ｈｚ），３．０５−
２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．
１，１０．０Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ）。 Ｂ． １−（３−（４−フェニル−フェニルメチル）−
４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）酢酸エチル 約０℃の、実施例３Ａからのケトン（０．４５mmol）の
ＭｅＯＨ−塩化メチレン（１５ｍＬ、約２：１）中の溶
液へ、ＮａＢＨ4（１７ｍｇ、０．４５mmol）を加え
た。約１．５時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ
溶液で急冷し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。４：１
のヘキサン−酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで、１６０ｍｇのシス−アルコール、次に９
０ｍｇの所望のトランス−アルコールをオフホワイト色
の固体として得た。トランス−1Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６５−７．２３（１１Ｈ，
ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８
３（１Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｓ），４．３０−
４．２２（３Ｈ，ｍ），４．０２（１２Ｈ，ｄｄ，３．
５Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），２．７７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．０，６．８Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．０，９．８Ｈｚ），２．３３−２．２１
（１Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）。 Ｃ． １−（３−（４−フェニル−フェニルメチル）−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−クロマン−７−
イル）酢酸エチル 実施例３Ｂで製造されたトランス−アルコール（９０ｍ
ｇ、０．２２mmol）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の溶液
へ、イミダゾール、次いでｔ−ブチルジメチルシリルク
ロリド（３３５μＬ、ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０Ｍ溶液、
０．３３５mmol）を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶
液を水で希釈し、エーテルで抽出した。まとめた抽出物
を乾燥し、濾過し、濃縮した。６：１のヘキサン−酢酸
エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで８０
ｍｇの粘性淡黄色油状物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６６−７．２１（９Ｈ，
ｍ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８７
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），４．
４５（１Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，９．８，
２．１Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．５
８（２Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），２．１５−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．３０（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８８（９Ｈ，ｓ），
０．０７（６Ｈ，ｓ）。 Ｄ． １−（３−（４−フェニル−フェニルメチル）−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−クロマン−７−
イル）−（２−シクロペンテン）−カルボン酸エチル −７８℃の、実施例３Ｃで製造されたエステル（７０ｍ
ｇ、０．１３mmol）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液へ、カ
リウムｔ−ブトキシド（１５０μＬ、ＴＨＦ中の１．０
Ｍ溶液、０．１４９mmol）、次いでＤＭＰＵ（０．８ｍ
Ｌ）を加えた。混合物を約１５分間撹拌し、そしてシス
−１，４−ジクロロ−２−ブテン（１９ｍｇ、０．１４
９mmol）を加えた。約１時間後、追加量のカリウムｔ−
ブトキシドを加え、得られた混合物を室温に温め、一晩
撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムで急
冷し、塩化メチレンで抽出した。まとめた抽出物を水で
洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。８：１のヘキサ
ン−酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーで１４ｍｇの所望の生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６２−７．１８（９
Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
６．９１−６．８２（２Ｈ，ｍ），５．７６（２Ｈ，
ｓ），４．４５（１Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．７Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），３．４
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．２Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８
７（９Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０４（３
Ｈ，ｓ）。 Ｅ． １−（３−（４−フェニル−フェニルメチル）−
４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−（２−シクロ
ペンテン）−カルボン酸 実施例３Ｄで製造されたエステルのメタノール（２．０
ｍＬ）中の溶液へ、１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）溶液
を加えた。混合物を約６０℃で約４８時間加熱し、冷却
し、１Ｎ溶液で酸性にした。混合物を塩化メチレンで抽
出し、まとめた抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。
１％の酢酸を含有する３：１の酢酸エチル−ヘキサンで
溶離するフラッシュクロマトグラフィーで５ｍｇの所望
の酸を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）：７．６２−７．１０（１０Ｈ，ｍ），６．９８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，
ｓ），５．７７（２Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｓ），
４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．０Ｈｚ），
４．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．０Ｈｚ），
３．４０（２Ｈ，ｓ），２．８０−２．７０（３Ｈ，
ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．２Ｈ
ｚ），２．３２−２．１７（１Ｈ，ｍ）。実施例５〜９
【００４９】
【表１】
【００５０】
【表２】
【００５１】製造例１ ２−（６−ベンジル−５−ヒドロキシ−５，６，７，８
−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−フルオ
ロ安息香酸 Ａ． ２−ベンジリデン−６−メトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン ６−メトキシ−１−テトラロン（２２７mmol、４０ｇ）
およびベンズアルデヒド（２７２mmol、２７．５ｍＬ）
のメタノール４５０ｍＬ中の撹拌溶液へ、ピロリジン
（２７２mmol、２３．６ｍＬ）を加えた。出発テトラロ
ンが存在しないことをＴＬＣが示すまで、混合物を室温
で約４日間撹拌した。混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ
に溶解し、１０％ＨＣｌで４回、飽和ＮａＨＣＯ3溶液
で２回、そしてブラインで１回洗浄した。溶媒を真空中
で除去し、粗油状物をジエチルエーテル中で粉砕して、
３８ｇのこの製造例１Ａの表題化合物を得た。融点１０
０〜１０２℃。元素分析：Ｃ18Ｈ16Ｏ2として計算され
た理論値：２６４．１１４６。実測値：２６４．１１４
９。 Ｂ． ２−ベンジル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ナフタレン−１−オン パル（登録商標）水素添加ボンベにナフタレン−１−オ
ン（１５ｇ）、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および１ｇの
１０％パラジウム担持炭を装入した。混合物をパル（登
録商標）振盪機で約１５時間、２０ｐｓｉの水素下で水
素添加した。得られた混合物をセライト（登録商標）の
パッドに通して濾過し、真空濃縮して赤色油状物を得
た。これをフラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘ
キサン／ジエチルエーテル）によって精製して１４．１
ｇのベンジルテトラロンを得た。融点５０〜５１℃。元
素分析：Ｃ18Ｈ18Ｏ2として計算された理論値：２６
６．１３０２。実測値：２６４．１３０８。 Ｃ． ２−ベンジル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン 約−７８℃の、ベンジルテトラロン（５ｇ、１９mmol）
の塩化メチレン（４０ｍＬ）中の撹拌溶液へ、三臭化硼
素（１．９５ｍＬ、２１mmol）を加えた。冷却浴を除
き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、追加の
１．５ｍＬの三臭化硼素を加えた。撹拌を室温でさらに
約４時間続け、そして混合物を氷水に注ぎ、約０．５時
間撹拌した。水性混合物を塩化ナトリウムで飽和し、塩
化メチレンで４回抽出した。層を分離し、有機相を水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および真
空中での溶媒の除去を行って褐色固体を得た。これをフ
ラッシュクロマトグラフィー（３：２ ヘキサン／エー
テル）によって精製して３ｇのフェノールを得た。融点
１６０〜１６２℃。元素分析：Ｃ17Ｈ16Ｏ2として計算
された理論値：２５２．１１４６。実測値：２５２．１
１４４。 Ｄ． トリフルオロメタンスルホン酸 ６−ベンジル−
５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン
−２−イルエステル −７８℃の、フェノール（２．７５ｇ、１１mmol）、ト
リエチルアミン（４．５６ｍＬ、３３mmol）およびＤＭ
ＡＰ（０．０５ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中の
撹拌溶液へ、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２ｍ
Ｌ、１２mmol）を加えた。冷却浴を除き、反応混合物を
室温に温め、一晩撹拌した。その後、混合物を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空
中で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して３．９ｇのトリフレートを得た。融
点５２〜５３．７℃。元素分析：Ｃ18Ｈ15Ｏ4ＳＦ3とし
て計算された理論値：３８４．０６３８。実測値：３８
４．０６０２。 Ｅ． ２−ベンジル−６−［２−（４，４−ジメチル−
４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−５−フ
ルオロフェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレ
ン−１−オン 約−４０℃の、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンの２．５
Ｍ溶液３．６ｍＬ、９mmol）のトルエン（１０ｍＬ）中
の撹拌溶液へ、アリールオキサゾリン（１．７６ｇ、９
mmol）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液をカニューレによ
り滴加した。混合物を約−４０℃で約０．５時間撹拌
し、次に、約−２５℃に温め、さらに約１時間撹拌し
た。この混合物へ塩化亜鉛（ジエチルエーテル中の１Ｍ
溶液９ｍＬ、９mmol）を加えた。冷却浴を除き、混合物
を室温に温め、約１時間撹拌した。得られた混合物を、
テトラロントリフレート（３．５ｇ、９mmol）およびパ
ラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．５mm
ol、０．６３ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中
の溶液へ、カニューレにより加えた。反応混合物を約２
時間加熱還流し、室温に冷却し、飽和水性塩化アンモニ
ウム溶液へ注いだ。水性混合物を酢酸エチルで３回抽出
した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ、飽和水性炭酸水素ナトリ
ウムおよびブラインで３回洗浄した。次に、有機相を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除
去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（２：１ ジエチルエーテル／ヘキサン）によって精製
して２．０７ｇの結合生成物を得た。融点１１４〜１１
５℃。元素分析：Ｃ28Ｈ26ＮＯ2Ｆとして計算された理
論値：４２７．１９４８。実測値：４２７．１９５６。 Ｆ． ２−ベンジル−６−［２−（４，４−ジメチル−
４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−５−フ
ルオロフェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フタレン−１−オール テトラロンオキサゾリン（１．５ｇ、３．５mmol）のメ
タノール（３５ｍＬ）中の撹拌溶液へ、硼水素化ナトリ
ウム（０．２０ｇ、５．２５mmol）を加えた。得られた
褐色混合物を室温で約１時間撹拌し、次にブラインへ注
ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去して、シスおよび
トランスアルコールの１：１混合物１．２０ｇを得た。
融点８８〜８９℃。元素分析：Ｃ28Ｈ28ＮＯ2Ｆとして
計算された理論値：４２９．２０８７。実測値：４２
９．２０６７。 Ｇ． ２−（６−ベンジル−５−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−
フルオロ安息香酸 オキサゾリン（１．０ｇ、２．３４mmol）を５ｍＬのヨ
ウ化メチルに溶解し、室温で約２日間撹拌し、ヨウ化メ
チルを真空中で除去した。微量の残留ヨウ化メチルを除
去するために、残留物を塩化メチレンに取り、濃縮し
た。暗赤色残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２
Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を約
５時間撹拌しながら加熱還流した。次に、混合物を室温
に冷却し、３Ｎ ＨＣｌで酸性にした。得られたスラリ
ーを酢酸エチルで３回抽出し、まとめた有機相をブライ
ンで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を真空中で除去して、０．８０ｇのカルボン酸アル
コールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，メタノー
ル−ｄ4）δ：７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，
７．５），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），７．３
０−７．００（ｍ，９Ｈ×２），４．５０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．０），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），
３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，１３．９），３．
００−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１１．４，１３．５），２．０９−１．３５（ｍ，
５Ｈ×２）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 コック，ケヴィン アメリカ合衆国コネチカット州06355，ミ スティック，リンダ・アベニュー 34 (72)発明者 ピスコピオ，アンソニー・ダニエル アメリカ合衆国コネチカット州06355，ミ スティック，ペイヤー・レーン 196

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（ＩＡ） 【化１】 の化合物。［上記式中、 Ａ1はＯ、ＣＨ2、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ルであり；Ａ2は 【化２】 であり；Ｒ5は−（ＣＨ2）nＸ10よりなる群から選択さ
    れ；ここで、ｎは０、１、２または３であり；Ｘ10は次
    の置換されていてもよい環の１つであり：フェニル、チ
    エニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリル、イソ
    キノリル、ピリミジニルまたはピラジニル；ここで、置
    換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−
    Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
    ロアルコキシ、および置換されていてもよいフェニルよ
    りなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換
    基で置換されていてもよく；ここで、置換されていても
    よいフェニルは、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフル
    オロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
    シよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの
    置換基で置換されていてもよく；Ｒ6およびＲ7は、各々
    独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるか、あ
    るいはＲ6およびＲ7は、これらが結合している炭素原子
    と一緒になって（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキルを形成し；
    Ｒ1は置換されたフェニルあるいは、Ｏ、ＳおよびＮよ
    りなる群から独立して選択される１つまたは２つの複素
    原子を有していてもよい置換５または６員芳香族複素環
    よりなる群から選択され；置換されたフェニルは、−Ｎ
    （Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7）およ
    び−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｏ低級アルキル）よりなる群から
    選択される１つの置換基で、並びにフルオロ、クロロ、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ
    1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）ペル
    フルオロアルコキシよりなる群から各々独立して選択さ
    れる１つまたは２つの置換基で置換されており；置換５
    または６員芳香族複素環は、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−
    Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7）および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ
    Ｏ−Ｏ低級アルキル）よりなる群から選択される１つの
    置換基で、並びにフルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフル
    オロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
    シよりなる群から各々独立して選択される１つまたは２
    つの置換基で置換されており；ここで、Ｘ7は−ＣＦ3、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
    または次の置換されていてもよい環の１つであり：フェ
    ニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリ
    ル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル；こ
    こで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ
    1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフル
    オロアルコキシ、および置換されていてもよいフェニル
    よりなる群から独立して選択される１つまたは２つの置
    換基で置換されていてもよく；ここで、置換されていて
    もよいフェニルは、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフ
    ルオロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコ
    キシよりなる群から独立して選択される１つまたは２つ
    の置換基で置換されていてもよく；Ｒ2は、水素、フル
    オロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1
    −Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニル
    スルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルまたは
    フェニルスルホニルである。］
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