KR970706279A - 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물, 이들의 제조 방법 및 류코트리엔 b4(ltb4) 길항물질로서의 용도(benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene b4(ltb4) antagonists) - Google Patents

벤조피란 및 벤조-축합된 화합물, 이들의 제조 방법 및 류코트리엔 b4(ltb4) 길항물질로서의 용도(benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene b4(ltb4) antagonists) Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 신규한 벤조피란 및 다른 벤조-축합된 류코트리엔 B4(LTB4) 길항물질 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 하기 화학식 (ⅠA)의 상응하는 중간 화합물, 이런 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 LTB4길항물질로서 이런 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, A1은 O, CH2, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬이고;
A2는또는이고;
R1은 테트라졸릴, 카복실, 시스 또는 트랜스-(CH2)m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4X5-CO-NG1G2,및 O, S 및 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자 하나 또는 두개를 선택적으로 갖는 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리이고; R2는 수소, 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬,(C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 또는 페닐 설포닐이다.
본 발명의 화합물은 LTB4의 활성을 억제하여 염증성 질병, 예를 들면, 류마티스성관절염, 골관절염, 염증성 대장 질병, 건선 및 다른 피부 질병, 예를 들면, 습진, 홍반, 소양증 및 여드름, 발작 및 다른 형태의 재관류 손상, 이식 거부, 자가면역 질병, 천식 및 호중구 침윤이 두드러지게 나타나는 기타 질병과 같은 LTB4유도성 질병의 치료에 유용하다.

Description

벤조피란 및 벤조-축합된 화합물, 이들의 제조 방법 및 류코트리엔 B4(LTB4)길항 물질로서의 용도(BENZOPYRAN AND BENZO-FUSED COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS LEUKOTRIENE B4(LTB4) ANTAGOINSTS)
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서, A1은 O, CH2, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬이고;
    A2는또는이고;
    R5는 -(CH2)n-CHX9X10, -(CH2)nX10, -O(CH2)q-CHX9X10및 -O(CH2)qX10으로 구성된 군에서 선택되고; n은 0, 1, 2 또는 3이고, q는 0, 1 또는 2이고; X9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐(이때, 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고; X10은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 및 피라지닐중 하나의 선택적으로 치환된 고리(이때, 선택적으로 치환된 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6) 알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐 설포닐 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로 치환된 페닐은 플로오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고; R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R6및 R7은 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬을 형성하고; R1은 테트라졸릴, 카복시, 시스 또는 트랜스 -(CH2)m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4X5, -CO-NG1G2,및 O, S 및 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자 하나 또는 두개를 선택적으로 갖는 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고; m은 0, 1 또는 2이고; Y는 O, CH2, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬이고; X1및 X2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; X3및 X4는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나, 또는 X3및 X4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C3-C7)사이클로알킬을 형성하고; X5는 하이드록시, 카복시, 테트라졸릴 또는 -CO-NG3G4이고; X6은 카복시, 테트라졸릴, CH2OH 또는 -CO-NG5G6이고; G1, G2, G3, G4, G5및 G6은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐설포닐, 하이드록시, 페닐 및 (Q1)a-치환된 페닐(이때, a는 1 또는 2이고, 각각의 경우 Q1은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)일킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다)로 구성된 군에서 선택되고; 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리는 카복시, 테트라졸릴, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO-X7) 및 -N(H)(SO-OX7)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환되고; X7은 수소, -CH2F, - CHF2, -CF3, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 또는 피라지닐의 선택적으로 치환된 고리중의 하나(이때, 선택적으로 치환된 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐 설포닐 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로 치환된 페닐은 풀루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고; R2는 수소, 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 또는 페닐 설포닐이고; 단, G1및 G2는 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고; G3및 G4는 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고; G5및 G6은 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고; R1이 1-위치 또는 2-위치에 있을때 R1은 카복시, 테트라졸릴 또는 -CO-N(H) (SO2-X7)로 치환된 페닐이 아니고; R1이 1-위치 또는 2-위치에 있을 때 R1은 카복시, 시스 또는 트랜스 (CH2)m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4X5또는(이때, X6은 카복시, 테트라졸릴 또는 CH2OH이다)이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 식중 A2가이고, R6및 R7이 각각 수소인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, 식중 A1이 0 또는 CH2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, 식중 R1이 -(CH2)m-CX3X4X5, 또는 카복시, 테트라졸릴, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 및 -N(H)(CO-OX7)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, 식중 R1이 카복시, -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 및 -N(H)(CO-OX7)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서, 식중 R1이 카복시 및 -N(H)(SO-X7)로 구선된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, 식중 R5가 - (CH2)nCHX9X10이고, 이때 X9는 수소이고, X10은 선택적으로 치환된 고리중의 하나인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제7항에 있어서, 식중 n이 1이고; X10이 페닐, 또는 파라 위치에서 페닐로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능함 염.
  9. 제8항에 있어서, 식중 R1이 카복시 및 -N(H)(SO2-X7)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로 및 (C1-C4)퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능함 염.
  10. 효과량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, LTB4유도성 질병을 치료하기 위한 약학 조성물.
  11. 효과량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 항-염증성 질병, 습진, 홍반, 소양증, 여드름, 발작, 이식 거부, 가자면역 질병 또는 천식의 치료를 위한 약학 조성물.
  12. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 LTB4의 수용체 결합억제, 작용 억제 및 생체내 억제가 필요한 포유동물에 투여함을 포함하는, 이들 억제를 위한 방법.
  13. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 염증성 질병, 습진, 홍반, 소양증, 여드름, 발작, 이식 거부, 자가면역 질병 또는 천식의 치료가 필요한 포유동물에 투여함을 포함하는, 이들 질병을 치료하는 방법.
  14. 하기 화학식 (ⅠA)의 화합물;
    A2는또는이고;
    상기 식에서, A1은 O, CH2, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬이고;
    A2는또는이고;
    R5는 -(CH2)n-CHX9X10, -(CH2)n-X10, -O(CH2)q-CHX9X10및 -O(CH2)q-X10으로 구성된 군에서 선택되고; n은 0, 1, 2또는 3이고, q는 0, 1 또는 2이고; X9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐(이때, 선택적으로 치환된 페닐은 풀루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고; X10은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 및 피라지닐중 하나의 선택적으로 치환된 고리(이때, 선택적으로 치환된 고리는 풀루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐 설포닐 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고; R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R6및 R7은 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬을 형성하고; R1은 테트라졸릴, 카복시, 시스 도는 트랜스 -(CH2)m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4X5, -CO-NG1G2,및 O,S 및 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자 하나 또는 두개를 선택적으로 갖는 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고; m은 0, 1 또는 2이고; Y는 O, CH2, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬이고; X1및 X2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; X3및 X4는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나 또는 X3및 X4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C3-C7)사이클로알킬을 형성하고; X5는 하이드록시, 카복시, 테트라졸릴 또는 -CO-NG3G4이고; X6은 카복시, 테트라졸릴, CH2OH 또는 -CO-NG5G6이고; G1, G2, G3, G4, G5및 G6은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐설포닐, 하이드록시, 페닐 및 (Q1)a-치환된 페닐(이때, a는 1 또는 2이고, 각각의 경우 Q1은 풀루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐에서 독립적으로 선택된다)로 구성된 군에서 선택되고; 치환된 5원 6원 방향족 고리는 카복시, 테트라졸릴, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 및 -N(H)(CO-OX7)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환되고; X7은 수소, -CH2F, -CHF2, -CF3, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 또는 피라지닐의 선택적으로 치환된 고리중의 하나(이때, 선택적으로 치환된 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐 설포닐 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고; R2는 수소, 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 또는 페닐 설포닐이고; 단, G1및 G2는 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고; G3및 G4는 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고; G5및 G6은 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고; R1이 1-위치 또는 2-위치에 있을 때 R1은 카복시, 테트라졸릴 또는 -CO-N(H)(SO2-X7)로 치환된 페닐이 아니고; R1이 1-위치 또는 2-위치에 있을 때 R1은 카복시, 시스 또는 트랜스 (CH2)m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4x5또는(이때, X6은 카복시, 테트라졸릴 또는 CH2OH이다)이 아니다.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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