KR102041154B1 - 칼슘 감지 수용체 조절자로서의 치환 크로만 화합물 - Google Patents

칼슘 감지 수용체 조절자로서의 치환 크로만 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 칼슘 감지 수용체 조절자(calcium sensing receptor modulator)(CaSR)를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 명세서에 기술된 화합물은, 칼슘 감지 수용체(CaSR)의 조절과 관련된 질병, 장애, 증후군 및/또는 질환의 중증도(severity)를 치료, 관리 및/또는 감소시키는데 유용하다. 본 발명은, 또한, 본 명세서에 그 약제 조성물, 및 칼슘 감지 수용체(CaSR)의 조절과 관련된 질병, 장애, 증후군 및/또는 질환의 중증도를 치료, 관리 및/또는 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은, 또한, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

칼슘 감지 수용체 조절자로서의 치환 크로만 화합물{SUBSTITUTED CHROMAN COMPOUNDS AS CALCIUM SENSING RECEPTOR MODULATORS}
관련 출원
본 출원은, 2012년 2월 24일 출원된 인도 가특허 출원 번호 0178/KOL/2012호와 2012년 9월 7일 출원된 1030/KOL/2012호에 대한 우선권의 이점을 청구한다. 전체 임시 명세서는 본 명세서에 참조로 포함되어 있다.
발명의 분야
본 발명은, 칼슘 감지 수용체(calcium sensing receptor)(CaSR)의 조절과 관련된 질병, 장애, 증후군 또는 질환의 중증도(severity)를 치료, 관리 및/또는 감소시키기 위한 치환 크로만 화합물(substituted chroman compound), 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은, 또한, 칼슘 감지 수용체(CaSR)의 조절과 관련된 질병, 장애, 증후군 또는 질환의 중증도를 치료, 관리 및/또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은, 또한, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
Ca2 +은 세포내 제 2 신호전달물질(intracellular second messenger)인 것으로 알려져 있고, 세포외 칼슘 감지 수용체(CaSR)의 분자 확인(molecular identification)을 통해, Ca2 +가 세포 밖에서도 신호전달물질로 작용할 수 있다는 가능성을 또한 열었다. Ca2 +의 세포외 농도의 국부 변화에 관한 정보는 이러한 독특한 수용체를 통해 많은 유형의 세포의 내부로 전달된다.
칼슘 감지 수용체(CaSR)는, 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트와 사이토솔릭 칼슘(cytosolic calcium)의 농도를 증가시키는, 포스포리파아제(phospholipase) C의 활성화를 통해 신호를 전달하는 G-단백질 결합 수용체(GPCR)이다. CaSR은 GPCR 상과(superfamily)의 아과(subfamily) C에 속한다. 구조적으로, CaSR은, C과(family) GPCR의 모든 구성요소에 의해 공유되는 특징인, 예외적으로 큰 아미노-말단 세포외(ECD) 영역(약 600 아미노산)을 갖는다.
포유동물에서, CaSR의 발현은 매우 두루 퍼져있고 부갑상선(parathyroid gland)에서 그 존재는 부갑상선 호르몬(PTH)의 분비에 중요한 역할을 한다. 혈청 칼슘의 감소는 PTH의 분비를 일으킨다. 그 결과, PTH 분비는, Ca2 +의 내장 흡수(intestinal absorption)와 신장 유지를 증가시켜 혈청 Ca2 +를 보존한다. 이는 활성 비타민 D 대사물질인, 25-디히드록시비타민 D의 PTH 유도 합성을 통해 간접적으로 일어난다. 또한, PTH의 박동 작용(pulsatile action)은 골 성장에 동화 효과(anabolic effect)를 갖고, 그 지속된 레벨은 이화 효과(catabolic effect)를 이끌 수 있어서, 뼈는 골다공증의 경우에서와 같이 Ca2 +를 방출하며 부서진다. 이러한 모든 시스템은 베이스라인 혈청 Ca2 +의 유지에 집중하고, 두드러진 수용체 CaSR에 의해 매개된 세포외 칼슘과 혈청 PTH 사이의 엄격한 조절을 수반한다.
원발성(primary) 및 속발성(secondary) 부갑상선 기능항진증(hyperparathyroidism)과 같은 질환에는, 선(gland)의 과형성(hyperplasia)으로 인한 부갑상선 호르몬의 과도한 분비가 있다. 원발성 부갑상선 기능항진증(PHPT)의 가장 일반적인 원인은, 클론 돌연변이(~97%) 및 관련 고칼슘혈증(hypercalcemia)으로 인해 일어나는 부갑상선 선종(parathyroid adenoma)이다. 속발성 부갑상선 기능항진증(SHPT)의 경우, 만성 신부전증을 앓는 환자에게서 가장 흔하게 관찰된다. 신장은 비타민 D를 그 활성 형태로 충분히 변환하지 못하고, 또한 적절히 인(phosphorous)을 분비하지 않는다. 과도한 인은 혈청 칼슘을 추가 소모하여 인산 칼슘(신장 결석)을 형성하고, 이는 저칼슘혈증(hypocalcemia)을 일으킨다.
칼시미메틱류(calcimimetics)라 불리는 양성 알로스테릭 조절자(positive allosteric modulator)인 저 분자는, 세포외 이온 칼슘의 이미 존재하는 환경에 대한 수용체 감도를 조절 및 향상시킨다. 이는 결국 플라스마 PTH 농도를 낮출 것이고, 이로 인해 부갑상선 기능항진증, 칼슘 항성성(calcium homeostasis), 및 골 대사(bone metabolism) 질환을 개선한다. WO 2012/127388, WO 2012/120476, WO 2012/127385, WO 2012/069421, WO 2012/069419, WO 2012/069402, US 2011/0028452, WO 2010/150837, WO 2010/136037, WO 2010/042642, WO 2010/038895, WO 2009/065406, WO 2008/059854, WO 2006/123725, WO 2004/106280, WO 2004/069793, WO 2002/012181, 및 US 2003/0199497 출원에는, CaSR에 의해 매개된 여러 질병을 치료하기 위한 칼슘 감지 수용체(CaSR)와 관련된 화합물이 기재되어 있다. 또한, J. Med . Chem . (2006), 49, 5119-5128에는, 칼슘 감지 수용체(CaSR)에 관한 화합물이 기재되어 있다.
한 가지 양상에 따라, 본 발명은, 식(I)의 구조를 갖는 화합물을 제공하고,
Figure 112014085471891-pct00001
(I)
상기 식에서,
Ra는, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 경우 서로 같거나 다를 수 있는 Rb는, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬로부터 선택되며;
각각의 경우 서로 같거나 다를 수 있는 R은, 할로겐, 히드록시, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, OR6, 니트로, 시아노, -C(O)OR6, -(CH2)r-C(O)OR6, -O-C(O)OR6, -O(CH2)r-C(O)OR6, -NR7R8, -(CH2)rNR7R8-, -C(O)R9, -C(O)NR7R8, -(CH2)r-C(O)NR7R8, -NR7C(O)R9, -S(O)0-2R6, -S(O)2NR7R8, 및 -NR7S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되고;
X는, 하나의 결합, -(CRcRd)r-, -O-, -NR7-, -NR7(CRcRd)r-, -O(CRcRd)r-, -C(O)NR7-, -C(O)NR7(CRcRd)r-, -(CRcRd)rNR7(CRcRd)r-, -(CRcRd)r시클로알킬렌-, 시클로알킬렌, -시클로알킬렌(CRcRd)r-, 및 -O-시클로알킬렌으로부터 선택되고, 시클로알킬렌은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
각각의 경우 서로 같거나 다를 수 있는 Rc와 Rd는, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rc와 Rd는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 7 원자의 포화 카보사이클릭 고리를 형성하고;
Z는, -OR6 또는 -NR10R11이며;
각각의 경우 서로 같거나 다를 수 있는 R1은, 할로겐, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, -OR6, -C(O)R9, -NR7R8, -(CH2)rNR7R8-, -(CH2)r-C(O)OR6, -O-C(O)OR6, -O(CH2)r-C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -(CH2)r-C(O)NR7R8, -NR7C(O)R9, -S(O)0-2R7, - S(O)2NR7R8, 및 -NR7S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되고;
R2는, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
각각의 경우 서로 같거나 다를 수 있는 R3과 R4는, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 할로알콕시, 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는, 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며;
각각의 경우 서로 같거나 다를 수 있는 R6은, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 및 치환되거나 치환되지 않은 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 경우 서로 같거나 다를 수 있는 R7과 R8은, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R7과 R8은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은, 포화 또는 불포화의 3 내지 12 원자의 사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 불포화된 사이클릭 고리는 하나 또는 두 개의 이중 결합을 가질 수 있으며;
각각의 경우에, R9는, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;
R10과 R11은, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, -(CRcRd)r-C(O)OR6, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10과 R11은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은, 포화 또는 불포화의 3 내지 12 원자의 사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 불포화된 사이클릭 고리는 하나 또는 두 개의 이중 결합을 가질 수 있으며;
'n'은, 1과 3을 포함하여, 1 내지 3의 정수이고;
'm'은, 0과 3을 포함하여, 0 내지 3의 정수이며;
'p'는, 0과 4를 포함하여, 0 내지 4의 정수이고;
'q'는, 0과 3을 포함하여, 0 내지 3의 정수이며;
'r'은, 1과 3을 포함하여, 1 내지 3의 정수이고;
또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일 실시예에 따라, 식(II)의 구조를 갖는 화합물,
Figure 112014085471891-pct00002
(II)
또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되고;
상기 식에서,
R2는, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸이고;
R, R1, X, Z, 'p', 및 'q'는, 식(I)에서 정의된 바와 같다.
다른 실시예에 따라, 식(III)의 구조를 갖는 화합물,
Figure 112014085471891-pct00003
(III)
또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되고;
상기 식에서,
R2는, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸이고;
R, R1, X, Z, 'p', 및 'q'는, 식(I)에서 정의된 바와 같다.
다른 실시예에 따라, 식(IV)의 구조를 갖는 화합물,
Figure 112014085471891-pct00004
(IV)
또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되고;
상기 식에서,
R2는, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸이고;
R, R1, X, Z, 'p', 및 'q'는, 식(I)에서 정의된 바와 같다.
다른 실시예에 따라, 식(V)의 구조를 갖는 화합물,
Figure 112014085471891-pct00005
(V)
또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되고;
상기 식에서,
R2는, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸이고;
R1, X, Z, 'n', 및 'q'는, 식(I)에서 정의된 바와 같다.
식(I), 식(II), 식(III), 식(IV), 및 식(V)는, 본 명세서에 기술된 종류(genera)의 화학 구조에서 의도될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 염과 어디에서나 적용 가능한 동위 원소(isotope)를 포함해서, 구조적으로 모든 토토머, 입체 이성질체, 거울상 이성질체(enantiomer), 및 부분 입체 이성질체(diastereomer)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
아래 기술된 본 발명의 하나 이상의 실시예의 상세는 본질이 예시적일 뿐이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 이점은 상세한 설명과 청구항으로부터 분명할 것이다.
다른 실시예에 따라, 'n'이 1인 식(I)의 화합물이 제공된다.
다른 실시예에 따라, 'n'이 2인 식(I)의 화합물이 제공된다.
다른 실시예에 따라, 'n'이 3인 식(I)의 화합물이 제공된다.
다른 실시예에 따라, 'm'이 0인 식(I)의 화합물이 제공된다.
다른 실시예에 따라, 'p'가 0인 식(I)의 화합물이 제공된다.
다른 실시예에 따라, R1은 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 시아노, -OR6, -C(O)알킬로부터 선택되고; R6은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬이며; 'q'는 0, 1, 또는 2인, 식(I), (II), (III), (IV), 및/또는 (V)의 화합물이 제공된다.
다른 실시예에 따라, R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, 아릴은 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸인, 식(I), (II), (III), (IV), 및/또는 (V)의 화합물이 제공된다. 이 실시예에서, R2 상의 치환기(들)는 하나 이상이 될 수 있고, 할로겐, 히드록시, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시예에 따라, X는 하나의 결합, -(CRcRd)r-, -O-, -NR7-, -NR7(CRcRd)r-, -O(CRcRd)r-, -C(O)NR7-, -C(O)NR7(CRcRd)r-, -(CRcRd)rNR7(CRcRd)r-, -(CRcRd)r시클로알킬렌-, 시클로알킬렌, -시클로알킬렌(CRcRd)r-, 및 -O-시클로알킬렌으로부터 선택되고, 시클로알킬렌은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며; R7은 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고; Rc와 Rd는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며, 'r'은 1, 2, 또는 3인, 식(I), (II), (III), (IV), 및/또는 (V)의 화합물이 제공된다.
다른 실시예에 따라, Z는 -OR6이고, R6은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬로부터 선택되는, 식(I), (II), (III), (IV), 및/또는 (V)의 화합물이 제공된다.
다른 실시예에 따라, Z는 NR10R11이고, R10과 R11은 서로 같거나 다를 수 있고, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -(CRcRd)r-C(O)OH, -(CRcRd)r-C(O)O-알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며, Rc와 Rd는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, 'r'은 1, 2, 또는 3이거나; 또는 R10과 R11은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 포화 또는 불포화의 3 내지 12 원자의 사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 불포화 사이클릭 고리는 하나 또는 두 개의 이중 결합을 가질 수 있는, 식(I), (II), (III), (IV), 및/또는 (V)의 화합물이 제공된다.
다른 실시예에 따라, Ra는 수소이고; Rb는 수소이며; R1은 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 시아노, -OR6, -C(O)알킬로부터 선택되고, R6은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬이며; 'q'는 0, 1, 또는 2이고; R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며; R3은 수소이고; R4는 수소이며; R5는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고; X는 하나의 결합, -(CRcRd)r-, -O-, -NR7-, -NR7(CRcRd)r-, -O(CRcRd)r-, -C(O)NR7-, -C(O)NR7(CRcRd)r-로부터 선택되는데, R7은 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, Rc와 Rd는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며; 'r'은 1, 2, 또는 3이고; Z는 -OR6 또는 NR10R11로서, R6은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬로부터 선택되며; R10과 R11은 서로 같거나 다를 수 있고, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -(CRcRd)r-C(O)OH, -(CRcRd)r-C(O)O-알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R10과 R11은, 함께, 치환되거나 치환되지 않은, 포화 또는 불포화의 3 내지 12 원자의 사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 불포화 사이클릭 고리는 하나 또는 두 개의 이중 결합을 가질 수 있으며, 'n'은 1, 2, 또는 3이고; 'm'은 0 또는 1이며; 'p'는 0인, 식(I)의 화합물, 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
다른 실시예에 따라, R1은 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 시아노, -OR6, -C(O)알킬로부터 선택되고, R6은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬이며; 'q'는 0, 1, 또는 2이고; R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며; X는 하나의 결합, -(CRcRd)r-, -O-, -NR7-, -NR7(CRcRd)r-, -O(CRcRd)r-, -C(O)NR7-, -C(O)NR7(CRcRd)r-로부터 선택되는데, R7은 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, Rc와 Rd는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며, 'r'은 1, 2, 또는 3이고; Z는 -OR6 또는 NR10R11로서, R6은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬로부터 선택되며; R10과 R11은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -(CRcRd)r-C(O)OH, -(CRcRd)r-C(O)O-알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R10과 R11은, 함께, 치환되거나 치환되지 않은, 포화 또는 불포화의 3 내지 12 원자의 사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 불포화 사이클릭 고리는 하나 또는 두 개의 이중 결합을 가질 수 있으며, 'n'은 1, 2, 또는 3인, 식(V)의 화합물, 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
다른 실시예에 따라, 식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되고; 약제학적으로 허용 가능한 염은 하이드로클로라이드 염(hydrochloride salt)이다.
다른 실시예에 따라, 거울상 이성질체와 부분 입체 이성질체를 포함한 입체 이성질체를 구조적으로 포함하는 식(I)의 화합물이 제공된다.
아래는 대표적인 화합물로, 상기 화합물은 본질적으로 예시적일 뿐이고 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
메틸 2-플루오로-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-플루오로-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-메틸-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 3-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 4-메틸-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-에틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-에틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-이소프로필-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-시클로프로필-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-시클로프로필-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2,6-디플루오로-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 4-플루오로-2-메틸-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 4-플루오로-2-메틸-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2,3-디메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-(트리플루오로 메틸)벤조에이트;
메틸 2-메틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-플루오로-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 3-플루오로-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 4-플루오로-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-메톡시-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-메톡시-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-메톡시-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 4-메톡시-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-(2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-(3-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-(2-플루오로-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-(2-플루오로-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-(2-플루오로-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-(3-플루오로-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-(3-플루오로-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-(4-플루오로-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-메틸-2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)프로파노에이트;
메틸 4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-메틸-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-메틸-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-(트리플루오로 메틸)벤조에이트;
메틸 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-(트리플루오로 메틸)벤조에이트;
메틸 2,6-디플루오로-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 3-메톡시-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 3-메톡시-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 3-플루오로-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-플루오로-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-(2-플루오로-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-(2-플루오로-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페닐)아세테이트;
메틸 2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페닐)아세테이트;
메틸 2-메틸-2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페닐)프로파노에이트;
메틸 2-메틸-2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페닐)프로파노에이트;
메틸 3-메틸-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-플루오로-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 3-((2S,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-메틸-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-메틸-5-((2S,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-(4-((2S,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-(4-((2S,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
메틸 5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
메틸 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
메틸 3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메톡시벤조에이트;
메틸 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메톡시벤조에이트;
메틸 4-((2R)-2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
메틸 3-((2R)-2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
메틸 5-((2R)-2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
메틸 3-((2R)-2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-5-메틸벤조에이트;
메틸 3-((2R)-2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-4-메틸벤조에이트;
메틸 2-플루오로-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-플루오로-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-메틸-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-메틸-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-메톡시-3-((2R,4R)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
메틸 5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
메틸 5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
메틸 5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
메틸 2-플루오로-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-플루오로-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-메틸-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 2-메틸-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
메틸 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)-3-메틸벤조에이트;
메틸 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조에이트;
메틸 5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
2,6-디메틸-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2,6-디메틸-3-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2,6-디메틸-3-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2,6-디메틸-3-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)-2,6-디메틸벤조산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메틸-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
4-메틸-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-에틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-에틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-이소프로필-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-시클로프로필-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-시클로프로필-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2,6-디플루오로-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
4-플루오로-2-메틸-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
4-플루오로-2-메틸-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2,3-디메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-(트리플루오로 메틸)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-플루오로-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
4-플루오로-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메톡시-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메톡시-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메톡시-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
4-메톡시-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-(2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(3-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(2-플루오로-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(2-플루오로-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(2-플루오로-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(3-플루오로-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(3-플루오로-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(4-플루오로-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-메틸-2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)프로판산 하이드로클로라이드;
4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메틸-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메틸-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-(트리플루오로 메틸)벤조산 하이드로클로라이드;
4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-(트리플루오로 메틸)벤조산 하이드로클로라이드;
2,6-디플루오로-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-메톡시-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-메톡시-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-플루오로-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(2-플루오로-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(2-플루오로-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페닐)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페닐)아세트산 하이드로클로라이드;
2-메틸-2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;
2-메틸-2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;
3-메틸-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-((2S,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메틸-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메틸-5-((2S,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-(4-((2S,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(4-((2S,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-5-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-4-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
5-((2R,4 S)-2-((((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메톡시벤조산 하이드로클로라이드;
3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메톡시벤조산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메틸-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메틸-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메톡시-3-((2R,4R)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐l)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메틸-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메틸-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)-3-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
메틸 2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미도)아세테이트;
메틸 2-(2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미도)아세테이트;
2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미도)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미도)아세트산 하이드로클로라이드;
N,2-디메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
N,N,2-트리메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
N-에틸-N,2-디메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
N,N-디에틸-2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
(2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페닐)(피롤리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드;
2-(2-메틸-4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
3-(3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;
2-(3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
3-(2-플루오로-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;
3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-(3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;
2-(2-메틸-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
3-(2-(2-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
4-(2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-(2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메틸-4-(2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-(2-(3-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-(2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2,6-디메틸벤조산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-3-(2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-6-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
2,6-디플루오로-3-(2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-5-(2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드; 및
2-(2-플루오로-5-(2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
또는 그 약제학적으로 허용 가능한 그 염.
다른 양상에서, 본 발명은, 칼슘 감지 수용체(CaSR) 조절자와 관련된 질병, 장애, 증후군 또는 질환의 중증도를 치료, 예방, 관리 및/또는 감소시키는데 유용한 식(I)의 화합물이 제공된다.
다른 양상에서, 본 발명은, 식(I)의 적어도 하나의 화합물과, 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(excipient)를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피험자에게, 본 명세서에 기술된 하나 이상의 화합물을 수용체의 조절을 일으키도록 치료 유효량 투여하여, 필요로 하는 피험자에게서 칼슘 감지 수용체(CaSR) 조절자와 관련된 질병, 장애, 증후군 또는 질환의 중증도를 치료, 예방, 관리 및/또는 감소시키는데 유용한 식(I)의 화합물의 약제 조성물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
다른 양상에서는, 식(Ib)의 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공되고,
Figure 112014085471891-pct00006
(Ib)
상기 식에서, X, R, R1, R2, R5, 'm', 'n', 'p', 및 'q'는, 본 명세서에 상술한 바와 같고,
상기 방법은,
a) 적절한 산화제를 사용하여 식(15)의 화합물을 산화시켜 적절한 용매(들)에서 식(16)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure 112014085471891-pct00007
b) KHMDS(헥사메틸디실라지드화 칼륨:potassium hexamethyldisilazide)의 존재 하에 PhNTf2(N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드))를 사용하여 식(16)의 화합물을 식(17)의 화합물로 변환시키는 단계;
Figure 112014085471891-pct00008
c) 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)을 따라서 적절한 아릴 보론산 또는 아릴 보론산 에스테르와 식(17)의 화합물을 커플링하여, Z는 -OR6이고 R6은 알킬 또는 벤질인 식(18)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure 112014085471891-pct00009
d) Z가 O-알킬이면, 식(18)의 화합물을 팔라듐-탄소 상의 수소(hydrogen over Palladium-Carbon)로 환원시켜, Z가 O-알킬인 식(19)의 에스테르 화합물을 제공하는 단계;
Figure 112014085471891-pct00010
e) 단계 d)에서 얻어진 식(19)의 화합물을 식(Ia)의 화합물로 변환시키는 단계;
Figure 112014085471891-pct00011
f) 식(Ia)의 화합물의 에스테르 기를, 적절한 염기를 사용하고 적절한 용매에서 대응하는 산 화합물로 가수분해하는 단계;
g) 단계 f)에서 얻어진 화합물을, 식(Ib)을 갖는 그 하이드로클로라이드 염으로 변환하는 단계;
Figure 112014085471891-pct00012
h) Z가 식(18)의 화합물에서 O-벤질이면, 식(18)의 화합물을 팔라듐-탄소 상의 수소로 환원시켜, Z가 OH인 식(19)의 산 화합물을 생성하는 단계;
Figure 112014085471891-pct00013
i) 단계 h)에서 얻어진 식(19)의 화합물을 식(Ib)의 화합물로 변환하는 단계를 포함하고;
Figure 112014085471891-pct00014
다른 양상에서는, 식(Id)의 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공되고,
Figure 112014085471891-pct00015
상기 식에서, X, R, R1, R2, R5, R7, Rc, Rd, 'm', 'n', 'p', 'q', 및 'r'은, 청구항 제 1항에 기술된 바와 같고, 상기 방법은,
a) 식(Ib)의 산 화합물을, 적절한 아미드 커플링 시약(coupling reagent)을 사용하여 적절한 아민과 커플링하여, 식(Ic)의 화합물을 제공하는 단계와;
Figure 112014085471891-pct00016
(R6이 알킬/벤질 등일 때)
b) 식(Ic)의 화합물이 에스테르이면, 아미도 에스테르 기(amido ester group)를, 적절한 시약과 용매를 사용하여 대응하는 식(Id)의 산 화합물로 가수분해하는 단계를 포함한다.
Figure 112014085471891-pct00017
(R6이 알킬/벤질 등일 때)
정의와 약어
달리 기재되어 있지 않으면, 상세한 설명과 청구항에 사용된 다음 용어는 아래 제시된 의미를 갖는다.
상세한 설명과 청구항을 해석하기 위해 다음의 정의가 적용될 것이고, 적절한 경우에는 언제나, 단수로 사용된 용어는 복수를 또한 포함할 것이고 그 반대의 경우도 같을 것이다.
"할로겐(halogen)" 또는 "할로(halo)"라는 용어는, 플루오르(fluorine), 염소, 브롬, 또는 요오드(iodine)를 의미한다.
"알킬"이라는 용어는, 백본(backbone)에 탄소와 수소 원자만을 포함하고, 불포화를 함유하지 않으며, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의하여 분자의 나머지에 부착되어 있는 알칸 유도 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸) 등을 가리킨다. 그렇지 않은 것으로 개시되거나 기술되어 있지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 알킬기는 치환되거나 치환되지 않은, 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있다.
"알케닐"이라는 용어는, 2개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 알케닐 기의 비제한적인 예는, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함한다. 그렇지 않은 것으로 개시되거나 기술되어 있지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 알케닐기는 치환되거나 치환되지 않은, 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있다.
"알키닐"이라는 용어는, 2개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 알키닐기의 비제한적인 예는, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함한다. 그렇지 않은 것으로 개시되거나 기술되어 있지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 알키닐기는 치환되거나 치환되지 않은, 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있다.
"알콕시"라는 용어는, 산소 결합(oxygen linkage)을 통해 부착된 알킬기를 가리킨다. 이러한 기의 비제한적인 예는, 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시 등이다. 그렇지 않은 것으로 개시되거나 기술되어 있지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 알콕시기는 치환되거나 치환되지 않은, 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있다.
"할로알킬"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 가리킨다. 할로알킬은, 모노할로알킬, 디할로알킬, 또는 퍼할로알킬을 포함하는 폴리할로알킬일 수 있는 것이 바람직하다. 모노할로알킬은 하나의 요오드, 브롬, 염소, 또는 플루오르 원자를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬기는 두 개 이상의 서로 같은 할로겐 원자 또는 서로 다른 할로겐 원자의 조합으로 치환될 수 있다. 폴리할로알킬은 12개 이하의 할로겐 원자로 치환되는 것이 바람직하다. 할로알킬의 비제한적인 예는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로프로필 등을 포함한다. 퍼할로알킬은, 할로겐 원자로 대체된 모든 수소 원자를 갖는 알킬을 가리킨다. 그렇지 않은 것으로 개시되거나 기술되어 있지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 할로알킬기는 치환되거나 치환되지 않은, 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있다.
"할로알콕시"라는 용어는, 산소 결합을 통해 부착된, 본 명세서에 정의된 할로알킬기를 가리킨다. 할로알콕시는, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 또는 퍼할로알콕시를 포함하는 폴리할로알콕시인 것이 바람직할 수 있다. 할로알콕시의 비제한적인 예는, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 헵타플루오로프로폭시, 디플루오로클로로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 디플루오로에톡시, 디플루오로프로폭시, 디클로로에톡시, 디클로로프로폭시, 디클로로이소프로폭시 등을 포함한다. 그렇지 않은 것으로 개시되거나 기술되어 있지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 할로알콕시기는 치환되거나 치환되지 않은, 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있다.
"시클로알킬"이라는 용어는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같이, 3개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 모노 또는 다중 사이클릭 고리 시스템을 가리킨다. 다중 사이클릭 시클로알킬기의 예는, 퍼하이드로나프틸, 아다만틸, 및 노르보닐기, 다리 결합된 사이클릭기 또는 스피로바이사이클릭기, 예를 들어, 스피로(4,4)논-2-일 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 그렇지 않은 것으로 개시되거나 기술되어 있지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 시클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"시클로알킬렌"이라는 용어는, 백본에 탄소와 수소 원자만을 포함하는 포화 2가 사이클릭 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 특히, "C3-C7 시클로알킬렌"은, 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 2가 사이클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌 등을 의미한다. 그렇지 않은 것으로 개시되거나 기술되어 있지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 시클로알킬렌은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"시클로알케닐"이라는 용어는, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 등과 같이, 3개 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 비방향족 모노 또는 다중 사이클릭 고리 시스템을 가리킨다. 그렇지 않은 것으로 개시되거나 기술되어 있지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 시클로알케닐기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"시클로알킬알킬"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기에 직접 결합된, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기, 예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸 등을 가리킨다. 그렇지 않은 것으로 개시되거나 기술되어 있지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 시클로알킬알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"아릴"이라는 용어는, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 및 바이페닐 등과 같이, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 방향족 시스템을 포함하는, 6 내지 14 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼을 가리킨다. 그렇지 않은 것으로 개시되거나 기술되어 있지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"아릴알킬"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기에 직접 결합된, 상기 정의된 바와 같은 아릴기, 예를 들어, -CH2C6H5와 -C2H4C6H5를 가리킨다. 그렇지 않은 것으로 개시되거나 기술되어 있지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 아릴알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 명세서에 사용된 "카보사이클릭 고리(carbocyclic ring)" 또는 "카보사이클(carbocycle)"은, 선택적으로 치환될 수 있는 탄소 원자를 함유하는 3 내지 10 원자의 포화되거나 포화되지 않은, 모노사이클릭, 접합된 바이사이클릭, 스피로사이클릭 또는 다리 결합된 폴리사이클릭 고리를 가리키고, 예를 들어, 카보사이클릭 고리는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필렌, 시클로헥사논, 아릴, 나프틸, 아다멘틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 그렇지 않은 것으로 개시되거나 기술되어 있지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 카보사이클릭기는 방향족 또는 비방향족일 수 있다.
본 명세서에 사용된 " 3 내지 12 원자의 사이클릭 고리"는, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 폴리사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 가리킨다.
"헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클릴 고리" 또는 "헤테로사이클릴"이라는 용어는, 별도로 명시되어 있지 않으면, 탄소 원자로 이루어지고 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 3 내지 15 원자 고리를 가리킨다. 헤테로사이클릭 고리는, 접합, 다리 결합 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있고, 헤테로사이클릭 고리에서 질소, 탄소, 산소 또는 황 원자는 여러 산화 상태로 선택적으로 산화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 선택적으로 사차화(quaternized)될 수 있고, 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 이상의 올레핀 결합(들)을 함유할 수 있으며, 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릴에서 하나 또는 두 개의 탄소 원자(들)는 -CF2-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)2, -C(=N-알킬)-, 또는 -C(=N-시클로알킬) 등으로 차단될 수 있다. 또한, 헤테로사이클릭 고리는 방향족 고리와 또한 접합될 수 있다. 헤테로사이클릭 고리의 비제한적인 예는, 아제티디닐(azetidinyl), 벤조피라닐(benzopyranyl), 크로마닐(chromanyl), 데카하이드로이소퀴놀릴(decahydroisoquinolyl), 인다닐(indanyl), 인돌리닐(indolinyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 이소크로마닐(isochromanyl), 이소티아졸리디닐(isothiazolidinyl), 이소옥사졸리디닐(isoxazolidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 옥사졸리닐(oxazolinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 2-옥소피페라지닐(2-oxopiperazinyl), 2-옥소피페리디닐(2-oxopiperidinyl), 2-옥소피롤리디닐(2-oxopyrrolidinyl), 2-옥소아제피닐(2-oxoazepinyl), 옥타하이드로인돌릴(octahydroindolyl), 옥타하이드로이소인돌릴(octahydroisoindolyl), 퍼하이드로아제피닐(perhydroazepinyl), 피페라지닐, 4-피페리도닐(4-piperidonyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 퀴누클리디닐(quinuclidinyl), 테트라하이드로이소퀴놀릴(tetrahydroisquinolyl), 테트라하이드로퓨릴(tetrahydrofuryl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 티아졸리닐(thiazolinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 티아모르폴리닐(thiamorpholinyl), 티아모르폴리닐 설폭사이드(thiamorpholinyl sulfoxide), 티아모르폴리닐 설폰 인돌린(thiamorpholinyl sulfone indoline), 벤조디옥솔(benzodioxole), 테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinoline), 테트라하이드로벤조피란(tetrahydrobenzopyran) 등을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리는 헤테로사이클릭 고리의 임의의 원자에 의해 부착될 수 있고, 이는 안정한 구조의 생성을 가져온다. 그렇지 않은 것으로 개시되거나 기술되어 있지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 헤테로사이클릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 치환기는 서로 동일하거나 서로 다른 고리 원자 상에 있을 수 있다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, 별도로 명시되어 있지 않으면, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 14 원자의 방향족 헤테로사이클릭 고리를 가리킨다. 헤테로아릴은 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 헤테로아릴 고리는 헤테로아릴 고리의 임의의 원자에 의해 부착될 수 있고, 이는 안정한 구조의 생성을 가져온다. 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예는, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤지미다졸릴, 벤조티에닐, 카바졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신노리닐(cinnolinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 푸리닐(purinyl), 퀴녹사리닐(quinoxalinyl), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티아디아졸릴, 인돌리지닐(indolizinyl), 아크리디닐(acridinyl), 페나지닐, 프탈라지닐(phthalazinyl) 등을 포함한다. 그렇지 않은 것으로 개시되거나 기술되어 있지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 헤테로아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬(heterocyclylalkyl)"이라는 용어는, 알킬기에 직접 결합된 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 가리킨다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼은 알킬기의 임의의 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있고, 이는 안정한 구조의 생성을 가져온다. 그렇지 않은 것으로 개시되거나 기술되어 있지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 헤테로사이클릴알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"헤테로아릴알킬"이라는 용어는, 알킬기에 직접 결합된 헤테로아릴 고리 라디칼을 가리킨다. 헤테로아릴알킬 라디칼은 알킬기의 임의의 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있고, 이는 안정한 구조의 생성을 가져온다. 그렇지 않은 것으로 개시되거나 기술되어 있지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 헤테로아릴알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
별도로 명시되어 있지 않으면, 본 명세서에 사용된 "치환된"이라는 용어는, 기 또는 부분(moiety)의 구조 골격에 하나 이상의 치환기가 부착되어 있는 기 또는 부분을 가리킨다. 이러한 치환기는, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 시아노, 니트로, 옥소(=O), 티오(=S), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 고리, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(O)ORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)NRyRz, -N(Rx)S(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -S(O)2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -SRx, 및 -S(O)2Rx를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 식에서, Rx, Ry, 및 Rz의 각각의 경우는, 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 고리, 헤테로사이클릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다. 상기 언급된 "치환" 기는 추가 치환될 수 없다. 예를 들어, "치환된 알킬" 상의 치환기가 "아릴" 또는 "알케닐"이면, 아릴 또는 알케닐은 각각 치환된 아릴 또는 치환된 알케닐이 될 수 없다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 각 키랄 중심에서 절대 입체 화학은 'R' 또는 'S'일 수 있다. 본 발명의 화합물은 모든 부분 입체 이성질체와 거울상 이성질체 및 그 혼합물을 포함한다. 구체적으로 별도로 명시되어 있지 않으면, 입체 이성질체에 대한 참조는, 가능한 입체 이성질체의 임의의 것에 적용된다. 입체 이성질체 조성물이 명시되지 않으면 항상, 모든 가능한 입체 이성질체가 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
"입체 이성질체(stereoisomer)"라는 용어는, 동일한 결합으로 결합되지만, 상호 교환되지 않는 서로 다른 삼차원 구조를 갖는 동일 원자로 이루어진 화합물을 가리킨다. 삼차원 구조는 구성(configuration)이라 불린다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "거울상 이성질체(enantiomer)"라는 용어는, 그 분자가 서로 겹쳐질 수 없는 거울 상인 두 개의 입체 이성질체를 가리킨다. "키랄 중심(chiral center)"이라는 용어는, 서로 다른 네 개의 기가 부착되어 있는 탄소 원자를 가리킨다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "부분 입체 이성질체(diastereomer)"라는 용어는, 거울상 이성질체가 아닌 입체 이성질체를 가리킨다. "라세미체(racemate)" 또는 "라세미 혼합물(racemic mixture)"이라는 용어는, 거울상 이성질체의 동일 부분의 혼합물을 가리킨다.
"토토머(tautomer)"는, 화합물의 한 원자에서 화합물의 다른 원자로 신속한 양성자 이동을 거치는 화합물을 가리킨다. 본 명세서에 기술된 일부 화합물은 수소의 서로 다른 부착 지점을 갖는 토토머로 존재할 수 있다. 개별 토토머뿐만 아니라, 그 혼합물도 식(I)의 화합물로 포함된다.
상태, 장애 또는 질환을 "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"라는 용어는, (a) 상태, 장애 또는 질환을 앓거나 걸리기 쉬울 수 있지만, 상태, 장애 또는 질환의 임상 또는 준임상적인 증상을 아직 겪거나 나타내지 않는 피험자에게서 발달하는 상태, 장애 또는 질환의 임상 증상이 나타나는 것을 예방하거나 지연시키는 것, (b) 상태, 장애 또는 질환을 억제하는, 즉, 질병 또는 그 적어도 하나의 임상 또는 준임상적인 증상의 발달을 저지하거나 감소시키는 것, c) 질병, 장애 또는 질환, 또는 그 임상 또는 준임상적인 증상의 적어도 하나의 중증도를 줄이는 것, 또는 d) 질병을 완화하는, 즉, 상태, 장애 또는 질환, 또는 그 임상 또는 준임상적인 증상의 적어도 하나의 퇴행을 일으키는 것을 포함한다.
"조절하다" 또는 "조절하는" 또는 "조절" 또는 "조절자"라는 용어는, 수용체의 양, 품질, 또는 특정 활성 또는 기능의 효과의 증가를 가리킨다. 예시 및 비제한을 통해서, 상기 용어는, 본 발명의 칼슘 감지 수용체(CaSR)의 작용제(agonist), 부분 작용제, 알로스테릭 조절자(allosteric modulator)를 포함한다. 이러한 조절은, 신호 전달 경로의 활성화와 같은, 특정 상황의 발생을 조건으로 할 수 있다.
"칼슘 감지 수용체의 알로스테릭 조절자"라는 용어는, 칼슘 감지 수용체에 결합하고, 칼슘 감지 수용체에 노출된 화합물의 농도에 따라 내생 리간드(endogenous ligand) Ca2 +에 의한 칼슘 감지 수용체 활성화를 위한 역치(threshold)를 줄이는 형태 변화를 유발하는 화합물의 능력을 가리킨다.
"피험자(subject)"라는 용어는, 가축(예를 들어, 고양이와 개를 포함한 애완 동물)과 가축이 아닌 동물(야생 동물과 같은)과 같은, 포유동물 및 이와 다른 동물을 포함한다.
"치료 유효량"이라는 것은, 질병, 장애, 증후군 또는 질환을 치료하기 위해 피험자에게 투여되면, 피험자에게서 투여의 목적인 효과를 일으키는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은, 화합물, 질병, 및 그 중증도와 치료될 피험자의 나이, 체중, 물리적인 조건, 및 반응에 따라 달라질 것이다.
약제학적으로 허용 가능한 염:
본 발명의 화합물은 산 또는 염과 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하기 위해 충분히 염기성이나 산성일 수 있고, 약제학적으로 허용 가능한 염으로 화합물을 투여하는 것이 적절할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예는, 하이드로클로라이드 염을 포함한 산의 첨가를 통해 형성된 무기, 유기산 첨가 염이다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예는, 염기의 첨가를 통해 형성된 무기, 유기 염기 첨가 염이다. 본 발명의 화합물은 아미노산으로 염을 또한 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은, 이 기술 분야에서 잘 알려진 표준 절차를 사용하여, 예를 들어, 아민과 같이 충분히 염기성인 화합물을 생리학적으로 허용 가능한 음이온을 제공하는 적절한 산과 반응시켜 얻어질 수 있다.
식(I)의 의해 기술된 전체 화합물에 관하여, 본 발명은 이러한 입체 이성질체 형태와 그 혼합물까지 연장된다. 종래 기술이 특정 입체 이성질체의 합성 또는 분리를 교시하는 정도까지, 본 발명의 서로 다른 입체 이성질체 형태는 이 기술 분야에 알려진 방법에 의해 서로 분리되거나, 주어진 이성질체는 입체 특이성 또는 비대칭 합성 또는 키랄 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 얻어질 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물의 토토머 형태와 혼합물이 또한 의도된다.
칼슘 감지 수용체(CaSR) 조절 활성을 위한 본 발명의 화합물의 스크리닝(screening)은, 아래 본 명세서에 기재된 여러 생체외 및 생체내 프로토콜을 사용하거나 또는 이 기술 분야에 알려진 방법을 사용하여 이루어질 수 있다.
약제 조성물
본 발명은, 본 명세서에 기재된 식(I)의 화합물을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 본 명세서에 기술된 치료 유효량의 적어도 하나의 식(I)의 화합물과, 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(담체 또는 희석제와 같은)를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다. 의도된 약제 조성물은, 피험자에게 투여시, 본 명세서에 기술된 칼슘 감지 수용체(CaSR) 매개 질병을 조절하는데 충분한 양으로 본 명세서에 기술된 화합물(들)을 포함하는 것이 바람직하다.
의도된 피험자는, 예를 들어, 생 세포 및 인간 포유동물을 포함하는 포유동물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제(담체 또는 희석제와 같은)와 결합되거나 담체에 의해 희석될 수 있고, 또는 캡슐, 봉지(sachet), 종이 또는 이와 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 넣어질 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는, 조성물을 수용하는 개인에게 유해한 항체의 생성을 자체적으로 유도하지 않고, 과도한 독성이 없이 투여될 수 있는 약제를 포함한다.
적절한 담체 또는 부형제의 예는, 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌, 글리콜, 폴리히드록시에톡실화 피마자유, 땅콩 기름, 올리브 오일, 젤라틴, 락토오스, 백토(terra alba), 수크로오스, 덱스트린, 탄산 마그네슘, 설탕, 시클로덱스트린, 아밀로오스, 스테아르산 마그네슘, 활석, 젤라틴, 한천(agar), 펙틴, 아카시아, 스테아르산, 또는 셀룰로오스의 저 알킬 에테르, 살리실산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세리드와 디글리세리드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 히드록시메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
약제 조성물은, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 습윤제(wetting agent), 에멀션화제(emulsifying agent), 현탁화제(suspending agent), 보존제(preserving agent), 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충제, 감미제(sweetening agent), 착향제(flavoring agent), 착색제, 또는 상기 물질의 임의의 조합을 또한 포함할 수 있다. 본 발명의 약제 조성물은, 이 기술 분야에 알려진 절차를 채택하여 피험자에게 투여 후 활성 성분의 신속하거나, 지속되거나, 또는 지연된 방출을 제공하기 위해 제제화될 수 있다.
본 명세서에 기술된 약제 조성물은 이 기술 분야에 알려진 종래 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물은 담체와 혼합되거나, 담체에 의해 희석되거나, 앰플(ampoule), 캡슐, 봉지, 종이, 또는 이와 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 넣어질 수 있다. 담체가 희석제로 작용하면, 담체는 활성 화합물을 위한 비히클(vehicle), 부형제, 또는 매질(medium)로 작용하는 고형, 반고형, 또는 액체 물질일 수 있다. 활성 화합물은, 예를 들어, 봉지에서 과립상 고형 용기 상에 흡착될 수 있다.
약제 조성물은, 종래 형태, 예를 들어, 캡슐, 정제, 당의정(caplet), 경구 분해 정제(orally disintegrating tablet), 에어로솔, 용액, 현탁액(suspension) 또는 국소 도포용 제품일 수 있다.
투여 경로는, 본 발명의 활성 화합물을 적절한 또는 원하는 작용 위치에 효과적으로 운반하는 임의의 경로일 수 있다. 적절한 투여 경로는, 경구, 비강(nasal), 폐, 구강(buccal), 피하(subdermal), 피내(intradermal), 경피(transdermal), 비경구(parenteral), 직장(rectal), 데포(depot), 피하(subcutaneous), 정맥내(intravenous), 요도내(intraurethral), 근육내, 비강내, 눈(ophthalmic)(안과용 용액을 사용하는 것과 같은) 또는 국소(국소용 연고를 사용하는 것과 같은)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
고형 경구용 제제는, 정제, 당의정, 캡슐(연질 또는 경질 젤라틴), 경구 분해 정제, 당제(dragee)(분말 또는 펠릿 형태의 활성 성분을 함유하는), 트로키(troche), 및 마름모꼴 캔디(lozenge)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 정제, 당제, 또는 활석 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합제 등을 갖는 캡슐이 경구 투여에 특히 적합하다. 액체 제제는, 시럽, 에멀션, 현탁액, 용액, 연질 젤라틴, 및 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 주사 가능 용액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 비경구 투여를 위해서는, 주사 가능 용액 또는 현탁액이 특히 적합하고, 폴리히드록시화 피마자유에 활성 화합물이 용해되어 있는 수용액이 바람직하다.
약제 조합제(pharmaceutical preparation)는 단위 제형(unit dosage form)인 것이 바람직하다. 이러한 형태에서 상기 조합제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량(unit dose)으로 세분된다. 단위 제형은 포장된 조합제일 수 있고, 상기 포장은, 포켓에 넣어진 정제, 캡슐, 및 바이얼 또는 앰플 안의 분말과 같이, 분리된 양의 조합제를 함유한다. 또한, 단위 제형은 캡슐, 정제, 당의정, 카시에(cachet), 또는 마름모꼴 캔디 자체이거나, 또는 포장 형태인 적절한 개수의 상기 임의의 물질일 수 있다.
피험자 환자에게 투여하기 위해, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은, 물론, 투여 방식에 따른다. 예를 들어, 경구 투여는 정맥내 투여(혈액에 직접)보다 더 많은 총 1일 용량을 필요로 할 수 있다. 단위 용량 조합제에서 활성 성분의 양은 활성 성분의 효능(potency) 또는 투여 방식에 따라 0.1㎎ 내지 10000㎎으로 변화 또는 조절될 수 있다.
본 명세서에 기술된 질병 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화합물의 적절한 용량은 관련 기술 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다. 치료 용량은 일반적으로 동물 연구로부터 얻어진 예비 증거를 기초로 피험자의 용량 변동 연구를 통해 확인된다. 용량은 환자에게 원치 않는 부작용을 일으키지 않으면서 원하는 치료 이익을 가져오기 위해 충분해야만 한다. 예를 들어, CaSR 조절자의 1일 용량은 약 0.1 내지 약 30.0 ㎎/㎏일 수 있다. 투여 방식, 제형, 적절한 약제학적 부형제, 희석제 또는 담체는 또한 당업자에 의해 잘 사용되고 조절될 수 있다. 모든 변화와 수정은 본 발명의 범위 내에서 구현된다.
치료 방법
다른 양상에서, 본 발명은, 칼슘 감지 수용체(CaSR)에 의해 조절된 질병, 장애, 증후군 또는 질환의 중증도를 치료, 관리 및/또는 감소시키는데 유용한 화합물과 그 약제 조성물을 제공한다. 본 발명은, 피험자에게 본 발명의 화합물 또는 약제 조성물의 치료 유효량을 투여하여, 필요로 하는 피험자에게서 CaSR에 의해 조절된 질병, 장애, 증후군 또는 질환을 치료하는 방법을 추가 제공한다.
본 발명의 다른 양상에서, 제공된 방법은, 환자가 치료제에 반응할 수 있을 것인지를 결정하기 위해 CaSR을 조절하여 치료될 수 있는 질환을 진단하는데 또한 유용하다.
다른 양상에서, 본 발명은, CaSR 조절을 통해 질병, 장애 또는 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 이 방법에서, 이러한 치료를 필요로 하는 피험자는 본 명세서에 기술된 식(I)의 화합물의 치료 유효량이 투여된다.
본 발명의 화합물과 약제 조성물은, (a) 비정상적인 칼슘 이온 항상성(homeostasis), (b) 그 생산 또는 분비가 칼슘 감지 수용체(CaSR) 활성에 의해 영향을 받는 비정상적인 레벨의 전달물질, 또는 (c) 그 기능이 칼슘 감지 수용체 활성에 의해 영향을 받는 비정상적인 레벨의 전달물질의 활성 중 하나 이상을 특징으로 하는 질병, 장애, 증후군 또는 질환을 갖는 치료를 필요로 하는 피험자에게 유용하다. 한 가지 양상에서, 환자는, 하나 이상의 칼슘 감지 수용체 조절 성분의 비정상적인 레벨을 특징으로 하는 질병, 장애, 증후군 또는 질환을 갖고, 화합물은, 부갑상성 세포(parathyroid cell), 골 세포{전구세포(preosteoclast), 용골세포(osteoclast), 전조골세포(preosteoblast cell), 골아세포(osteoblast)}, 방사구체 신장 세포(juxtaglomerular kidney cell), 신장 혈관간 세포(kidney messengial cell), 사구체 신장 세포(glomerular kidney cell), 근위 세뇨관 신장 세포(proximal tubule kidney cell), 원위 세뇨관 신장 세포(distal tubule kidney cell), 헨리의 고리(Henle's loop) 및/또는 집합관(collecting duct)의 두꺼운 상승 돌출부(thick ascending limb)의 세포, 갑상선의 난포방 세포(parafollicular cells)(C-세포), 장내 세포(intestinal cell), 혈소판, 혈관 평활근 세포(vascular smooth muscle cell), 위장관 세포 (gastrointestinal tract cell), 뇌하수체 세포(pituitary cell) 또는 시상하부 세포(hypothalamic cell)를 포함하는 세포의 CaSR 상에 작용한다. 칼슘 감지 수용체의 전달물질은 칼슘이다.
CaSR의 조절자인, 식(I)의 화합물은, 원발성 부갑상선 기능항진증, 속발성 부갑상선 기능항진증, 삼차성 부갑상선 기능항진증(tertiary hyperparathyroidism), 만성 신부전증(투석을 하거나 투석을 하지 않는), 만성 신장 질병(투석을 하거나 투석을 하지 않는) 부갑상선 선종, 부갑상선 증식증(parathyroid hyperplasia), 부갑상선 암(parathyroid carcinoma), 혈관 & 판막 석회화(vascular & valvular calcification), 고칼슘혈증(hypercalcemia)과 같은 비정상적인 칼슘 항상성, 저인산염혈증(hypophosphatemia)과 같은 비정상적인 인 항상성, 부갑상선 기능항진증으로 인해 발생하는 골 관련 질병 또는 합병증, 만성 신장 질병 또는 부갑상선 암, 신장 이식 후 골 소실(bone loss), 낭종 섬유성 골염(osteitis fibrosa cystica), 무력성 골 질병(adynamic bone disease), 신장 골 질병(renal bone diseases), 부갑상선 기능항진증 또는 만성 신장 질병으로 인해 발생하는 심혈관계 합병증, (Ca2 +)e 이온이 비정상적으로 높은 특정한 악성 종양, 심장, 신장 또는 장 기능장애, 족세포 관련 질병(podocyte-related diseases), 비정상적인 장 운동, 설사(diarrhea), 위축성 위염(atrophic gastritis)에 직접 또는 간접으로 이익이 되거나 위 산도를 증대시켜 위장관으로부터 약리 화합물, 약물 또는 보충제의 흡수를 향상시키기 위한 가스트린 또는 위산 분비 증대를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 질병, 장애, 증후군 또는 질환의 중증도, 이환율(morbidity)/사망률(mortality) 또는 합병증을 치료, 관리 및/또는 감소시키는데 잠재적으로 유용하다.
원발성 부갑상선 기능항진증은, 부갑상선 자체의 기능 항진(hyper function)(산발성 또는 가족성으로 얻어진)으로부터 생긴 하나 이상의 부갑상선의 장애로서, PTH 과다 분비를 일으키고, 이는, 부갑상선의 단일 또는 이중 선종(adenoma), 과형성(hyperplasia), 다중선(multigland) 질병 또는 드물게는, 암종(carcinoma) 때문일 수 있다. 따라서, 혈액 칼슘은 정상보다 높은 레벨(level)(고칼슘혈증이라 불림)로 증가한다. 이러한 상승된 칼슘 레벨은 많은 단기 및 장기 합병증을 일으킬 수 있다.
Ca2 + 레벨의 순환 레벨 감소가 PTH 분비를 자극하면, 속발성 부갑상선 기능항진증이 일어난다. 속발성 부갑상선 기능항진증의 한 가지 원인은, 신장 다낭성 질병(renal polycystic disease) 또는 만성 신우신염(chronic pyelonephritis)에서와 같은 만성 신부전(만성 신장 질병 또는 CKD라고도 불림), 또는 혈액 투석 환자에서와 같은 만성 신부전증(말기 신장 질병 또는 ESRD라고도 불림)이다. 과도한 PTH는, 저 칼슘 섭취, GI 장애, 신부전(renal insufficiency), 비타민 D 결핍, 마그네슘 결핍, 및 신장 칼슘과잉뇨증(renal hypercalciuria)으로부터 일어나는 저칼슘혈증(hypocalcemia)에 반응하여 생길 수 있다. 삼차성 부갑상선 기능항진증은 장기간의 속발성 부갑상선 기능항진증과 고칼슘혈증 뒤에 일어날 수 있다.
한 가지 양상에서, 본 발명의 화합물과 조성물은 피험자의 혈관 또는 판막 석회화를 치료, 관리 및/또는 감소시키는데 사용될 수 있다. 한 가지 양상에서, 본 발명의 화합물의 투여는 세포외 기질 수산화인회석 결정 침착물(deposit)의 형성, 성장 또는 침착을 지연하거나 역전시킨다. 본 발명의 다른 양상에서, 본 발명의 화합물의 투여는 세포외 기질 수산화인회석 결정 침착물의 형성, 성장 또는 침착을 막는다. 한 가지 양상에서, 본 발명의 화합물은 아테롬 경화성 석회화(atherosclerotic calcification)와 내측 석회화(medial calcification), 및 혈관 석회화를 특징으로 하는 다른 질환을 예방 또는 치료하기 위해 또한 사용될 수 있다. 한 가지 양상에서, 혈관 석회화는 만성 신부전 또는 말기 신장 질병 또는 과도한 칼슘 또는 PTH 자체와 연관될 수 있다. 다른 양상에서, 혈관 석회화는 투석 전(pre-dialysis) 또는 투석 후(post-dialysis) 또는 요독증(uremia)과 연관될 수 있다. 추가 양상에서, 혈관 석회화는 진성 당뇨병(diabetes mellitus) I 또는 II와 연관될 수 있다. 또 다른 양상에서, 혈관 석회화는 심혈관계 장애와 연관될 수 있다.
부갑상선 기능항진증 관련 질병과 같은 비정상적인 칼슘 항상성은, 해리슨의 내과학 원리(Harrison's Principles of Internal Medicine)에 제한되지 않는, 표준 의학 서적에 기술된 바와 같이 특정될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조성물은, 특히, PTH로 알려진 부갑상선 호르몬에서 혈청 레벨의 감소에 참여하기 위해 사용될 수 있고, 이러한 생성물은 부갑상선 기능항진증과 같은 질병의 치료에 유용할 수 있다.
저인산염혈증과 같은 비정상적인 인 항상성은, 해리슨의 내과학 원리에 제한되지 않는, 표준 의학 서적에 기술된 바와 같이 특정될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조성물은, 특히, PTH로 알려진 부갑상선 호르몬에서 혈청 레벨의 감소에 참여하기 위해 사용될 수 있고, 이러한 생성물은 저인산염혈증과 같은 질병의 치료에 유용할 수 있다.
한 가지 양상에서, 본 발명의 방법으로 처리된 족세포 질병 또는 장애는, 족세포의 하나 이상의 기능의 혼란(perturbation)으로부터 생긴다. 족세포의 이러한 기능은, (i) 단백질에 대한 크기 장벽, (ii) 단백질에 대한 전하 장벽, (iii) 모세관 루프 형상의 유지, (iv) 사구체내 압력(intraglomerular pressure) 방해(counteracting), (v) 사구체 기저막(glomerular basement membrane)(GMB)의 합성과 유지, (vi) 사구체 내피 세포(glomerular endothelial cell)(GEN) 보전에 필요한 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor)(VEGF)의 생성과 분비를 포함한다. 이러한 장애 또는 질병은, 족세포의 손실{족세포 부족(podocytopenia)}, 족세포 돌연변이(podocyte mutation), 족 돌기 폭(foot process width)의 증가, 또는 세극막 길이(slit diaphragm length)의 감소를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 한 가지 양상에서, 족세포 관련 질병 또는 장애는 족세포 밀도의 소멸 또는 감소일 수 있다. 한 가지 양상에서, 족세포 밀도의 감소는, 예를 들어, 세포 소멸(apoptosis), 탈리(detachment), 증식(proliferation)의 부족, DNA 손상, 또는 비대(hypertrophy)로 인한 족세포 수의 감소 때문일 수 있다.
한 가지 양상에서, 족세포 관련 질병 또는 장애는 족세포 손상 때문일 수 있다. 한 가지 양상에서, 족세포 손상은, 고혈압(high blood pressure), 고혈압(hypertension), 또는 국소 빈혈(ischemia), 산소 공급의 부족, 독성 물질, 내분비 장애(endocrinologic disorder), 감염, 콘트라스트 촉진제(contrast agent), 기계적 외상, 세포독성제(cytotoxic agent){시스-백금, 아드리아마이신(adriamycin), 퓨로마이신(puromycin)}, 칼시뉴린 억제제(calcineurin inhibitors), 염증{예를 들어, 감염, 외상, 산소결핍(anoxia), 폐색(obstruction), 또는 국소 빈혈에 의한}, 방사선(radiation), 감염(예를 들어, 박테리아, 균류, 또는 바이러스성), 면역계의 기능 장애{예를 들어, 자가 면역 질병, 전신 질병(systemic disease), 또는 IgA 신장병(nephropathy)}, 유전자 장애(genetic disorder), 약물(medication)(예를 들어, 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 면역억제제, 항염증제, 진통제 또는 항암제), 장기 부전(organ failure), 장기 이식, 또는 요로 질환(uropathy)과 같은, 기계적 스트레스 때문일 수 있다. 한 가지 양상에서, 국소 빈혈은, 겸상 적혈구 빈혈(sickle-cell anemia), 혈전증(thrombosis), 이식, 폐색, 쇼크 또는 실혈(blood loss)일 수 있다. 한 가지 양상에서, 유전자 장애는, 핀란드형의 선천성 신증후군(congenital nephritic syndrome), 태아 막성 신증(fetal membranous nephropathy) 또는 족세포 특정 단백질의 돌연변이를 포함할 수 있다.
한 가지 양상에서, 본 발명의 화합물은 설사와 같은 비정상적인 장운동 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은, 피험자에게 식(I)의 치료 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 추가 양상에서, 설사는 삼출성 설사(exudative diarrhea), 즉, 더 작거나 큰 장 점막에 대한 직접적인 손상으로 인해 생기는, 삼출성 설사일 수 있다. 이러한 유형의 설사는 장(gut)의 감염 또는 염증성 장애에 의해 일어날 수 있다. 한 가지 양상에서, 삼출성 설사는, 위장 또는 복부 수술, 화학 요법, 방사선 치료, 염증 또는 독성 외상성 손상과 연관될 수 있다. 다른 양상에서, 설사는 비서(secretary)일 수 있는데, 이는, 활성 분비의 증가가 있거나, 또는 흡수의 억제가 있음을 의미한다. 구조적인 손상이 거의 내지 전혀 없다. 이러한 유형의 설사의 가장 일반적인 원인은 콜레라(cholera)이다. 다른 양상에서, 설사는 장 운반(intestinal transit)(빠른 운반 설사)의 가속화 때문일 수 있다. 이러한 질환은, 신속한 통과가 물을 흡수하는 장의 능력을 손상시키기 때문에 일어날 수 있다.
본 발명의 화합물과 조성물은, 특히, 위축성 위염과 같지만 이에 제한되지 않는 특정 의학 질환에 직접 또는 간접으로 이익이 되거나 위 산도를 증대시켜 위장관으로부터 약리 화합물, 약물 또는 보충제의 흡수를 향상시키기 위해 가스트린 또는 위산 분비를 증대시키는데 참여하도록 사용될 수 있다.
이 명세서에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 특허가 아닌 공보는 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함되어 있다.
일반적인 제조 방법
본 명세서에 기술된 화합물은 이 기술 분야에 알려진 기술에 의해 제조될 수 있다. 또한, 본 명세서에 기술된 화합물은 도식-1 내지 도식-2에 기술된 반응 순서를 따라서 제조될 수 있다. 추가로, 특정한 염기, 산, 시약, 용매, 커플링제 등이 기재된 다음 도식에서, 이 기술 분야에 알려진 다른 염기, 산, 시약, 용매, 커플링제 등이 또한 사용될 수 있고, 이에 따라, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 반응 조건의 변화, 예를 들어, 이 기술 분야에 알려진 바와 같이 사용될 수 있는 반응의 온도 및/또는 기간은 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 도식에 기술된 화합물의 모든 이성질체는, 별도로 명시되어 있지 않으면, 이 발명의 범위 내에 또한 포함된다.
도식 1
Figure 112014085471891-pct00018
n이 1인 식(14)의 화합물은, 도식-1에 도시된 바와 같은 절차를 따라 제조되어, 상업적으로 이용 가능한 크로몬(chromone)-2-카르복시산으로부터의 출발은 팔라듐-탄소 상의 수소로 식(2)의 화합물을 제공하도록 환원된다. 식(2)의 화합물은 R-(+)-1-페닐프로필 아민 또는 (S)-(+)-1-페닐프로필 아민을 사용하여 용해될 수 있고 (WO2007 /123941), 이는 식(3)의 대응하는 용해된 산을 제공한다. 식(3)의 화합물은 SOCl2와 같은 적절한 시약 존재 하에 식(a)의 아민과 반응되어 식(4)의 화합물을 제공한다. 식(4)의 화합물은 적절한 환원제를 사용하여 환원을 거쳐서 식(14)의 화합물을 제공한다.
n이 2인 식(14)의 화합물은 식(3)의 화합물로부터 제조되어, 식(3)의 화합물은 SOCl2와 반응해서 식(5)의 대응하는 산 염화물(acid chloride)을 제공한다. 또한, 이 식(5)은 트리메틸실릴 디아조메탄 다음에 벤조산 은(silver benzoate)을 사용하여 일 탄소 승인(homologation) 아른트-아이슈테르트 합성(Arndt-Eistert Synthesis)을 거쳐 식(6)의 화합물을 제공한다. 식(6)의 화합물은, SOCl2와 같은 적절한 시약을 사용하여, 식(a)의 아민과 반응되어 식(7)의 화합물을 제공한다. 식(7)의 화합물은 적절한 환원제를 사용하는 환원을 거쳐서 식(14)의 화합물을 제공한다.
이와 유사하게, n이 3인 식(14)의 화합물은 알코올의 존재 하에 식(3)의 화합물을 SOCl2와 반응시켜 대응하는 에스테르를 제공하도록 식(3)으로부터 제조된다. 식(8)의 화합물은 환원되어 식(9)의 알데히드를 제공한다. 이러한 식(9)의 화합물은 비티히 반응(Wittig reaction)을 거쳐 식(10)의 대응하는 알켄(alkene)을 제공한다. 식(10)의 화합물은 환원되어 식(11)의 화합물을 제공한다. 또한, 식(11)의 이러한 에스테르 화합물은, NaOH, LiOH 등과 같은 적절한 염기를 사용하여 식(12)의 대응하는 산을 제공하기 위해 가수분해될 수 있다. 식(12)의 화합물은, 예를 들어, SOCl2과 같은 적절한 시약을 사용하여, 식(a)의 아민과 반응되어 식(13)의 화합물을 제공한다. 식(13)의 화합물은 적절한 환원제를 사용하는 환원을 거쳐 식(14)의 화합물을 제공한다.
도식 2
Figure 112014085471891-pct00019
X, R, R1, R2, R5, R7, Rc, Rd, 'm', 'n', 'p', 'q', 및 'r'이 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물은, 도식-2에 도시된 바와 같은 절차를 따라서 식(14)으로부터 출발해서 제조될 수 있고, 식(14)은 아세토니트릴의 BOC-무수물로 보호되어 식(15)의 N-BOC 보호 화합물을 제공한다. 식(15)의 화합물은 적절한 산화제로 산화되어 식(16)의 화합물을 제공한다( Chem . Eur .J.2009, 15, 3403-410). 식(16)의 화합물은, KHMDS(헥사메틸디실라지드화 칼륨)의 존재 하에 PhNTf2({N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드)}을 사용하여 식(17)의 트리플루오로메탄설포네이트로 변환되고, 이는, 이 기술 분야에 알려진 방법, 예를 들어, 스즈키 커플링 반응을 따라 대응하는 보론산/보론산 에스테르와 탄소-탄소(C-C) 커플링 반응을 추가로 거쳐서, Z가 -OR6이고 R6가 알킬 또는 벤질 등인, 식(18)의 화합물을 제공한다.
식(18)의 화합물에서 이중 결합은 팔라듐-탄소 상의 수소를 사용하여 식(19)의 에스테르 화합물을 제공하도록 환원된다. 그러나, Z가 -OR6이고 R6가 벤질일 때 식(18)의 화합물은, 적절한 용매에서 팔라듐-탄소 상의 수소를 사용하여 단일 단계로 수행된 환원 및 벤질 에스테르 가수분해에 의해, Z가 OH인 식(19)의 산 화합물을 제공하도록 변환된다. Z가 OH인 식(19)의 이러한 에스테르 화합물은, 에테르성(ethereal) HCl을 사용하여 BOC 탈보호(deprotection)를 거친 다음 적절한 용매에서 염산으로 염 제조를 거쳐서 식(Ib)의 대응하는 산을 제공한다.
또한, 식(19)의 화합물은 메탄올 염산(methanolic hydrochloric acid)을 사용하여 BOC 기가 추가로 탈보호되어 식(Ia)의 화합물을 제공한다. 식(19)의 이러한 화합물은, 동일한 비(50:50)의 부분 입체 이성질체 혼합물로 얻어지거나 또는 서로 다른 부분 입체 이성질체 비(들)로 얻어진다. 선택적으로, 이러한 부분 입체 이성질체 혼합물은 이 기술 분야에서 알려진 방법, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피, 결정화 기술 등에 의해, 이 단계에서 또는 후속 단계 중 임의의 단계에서 추가로 분리될 수 있다. 또한, 식(Ia)에서 에스테르 기는, NaOH, LiOH, KOH 등과 같은 적절한 염기를 사용한 다음, 식(Ib)의 대응하는 산을 제공하기 위해 적절한 용매에서 염산과의 염 제조를 사용하여, 대응하는 산을 제공하도록 가수분해될 수 있다. 식(Ib)의 이러한 산 화합물은, 이 기술 분야에 기술된 일반적인 아미드 커플링 절차를 따라 적절한 아미드 커플링제를 사용하여 적절한 아민과 커플링된다. 추가로, 식(Ic)의 화합물이 에스테르이면, NaOH, LiOH, KOH 등과 같은 적절한 염기를 사용한 다음, 적절한 용매에서 염산과의 염 제조를 사용하여, 식(Id)의 대응하는 산 화합물을 제공하도록 추가 가수분해될 수 있다.
본 발명은, 칼슘 감지 수용체(CaSR)의 조절과 관련된 질병, 장애, 증후군 또는 질환의 중증도를 치료, 관리 및/또는 감소시키기 위한 치환 크로만 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제 조성물을 제공하는 효과를 갖는다.
실험
본 발명은, 단지 본 발명의 예시가 되도록 제공되고 본 발명의 범위를 제한하지 않는 다음 예에 의해 추가 예시된다. 아래 개시된 예는 대표적인 화합물을 제조하기 위한 합성 절차를 증명한다. 특정 변형예 및 동등한 예는 이 기술 분야의 당업자에게 명백할 것이고 본 발명의 범위 내에 포함될 것으로 의도된다. 상기 기재된 특허와 특허 공보는 본 명세서에 참조로 포함된다.
별도로 명시되어 있지 않으면, 검사(work-up)는 다음 작업을 의미한다: 유기상과 수상 사이에서 반응 혼합물의 분포, 층의 분리, 황산 나트륨에 의한 유기층의 건조, 여과, 및 유기 용매의 증발. 별도로 명시되어 있지 않으면, 정제는, 이동 상으로 적절한 극성의 에틸 아세테이트/석유 에테르 혼합물을 일반적으로 사용하는, 실리카 겔 크로마토그래피 기술에 의한 정제를 의미한다.
중간체
중간체-1
크로만-2-카르복시산
Figure 112014085471891-pct00020
메탄올(500㎖)의 상업적으로 이용 가능한 크로몬-2-카르복시산(50g, 281mmol) 현탁액에, 물(10㎖)의 슬러리(10% Pd/C 습식, 5g)가 질소 대기 하에 첨가되었다. 혼합물은 60 psi에서 실온(RT)에서 수소화되고 수소 저장소를 60 psi 이하에서 2시간 동안 유지했다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 셀라이트(celite)를 통해 여과되고 여과액은 감압 하에 농축되어 황백색(off-white) 고형물로 크로몬-2-카르복시산을 산출했다 (44.7g, 95%). m/z - 178.02.
중간체-2
(R)-(-)-크로만-2-카르복시산
Figure 112014085471891-pct00021
아세토니트릴(91㎖)의 중간체-1(18.6g, 104mmol)의 용액에, 메틸-tert-부틸에테르(MTBE)(12㎖) 용액의 (R)-(+)-1-페닐프로필아민(9.14g, 67.9mmol)이 한 방울씩 가해졌다. (R)-(+)-1-페닐프로필아민 용액의 총량 중 약 절반이 가해진 후, 반응 혼합물은 {(R)-(+)-1-페닐 프로필 암모늄 (R)-(-)-크로만-2-카르복시레이트}의 소수의 결정으로 시딩되었다. 생성된 진한 슬러리는 MTBE(80㎖)로 희석되고 혼합물은 6시간 동안 실온(RT)에서 추가 교반되었다. 염은 여과되고, MTBE로 세척되며, 건조되었다. 염(13.7g)은 MTBE(80㎖)에 부유되고 추가 HCl 수용액(1:1)(88㎖)이 첨가되고 혼합물은 0℃로 냉각하면서 교반되었다. 수성층은 메틸-tert-부틸 에테르(70㎖×2)로 추출되었다. 추출물은 유기층과 결합되고 용액은 1:1 HCl 용액(40㎖)으로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4에 의해 건조되고 감압 하에 증발되어 백색 결정 고형물로 표제 화합물을 제공하였다 (6.5g); m/z - 178.02.
C [α]20 D = - 6.8도(degree)(c = 메탄올에서 1%) 관찰.
C [α]20 D = - 6.7도(c = 메탄올에서 1%) 특허: US6133277　A1, 2000에 기재
중간체-3
(R)-N-((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)크로만-2-카르복스아미드
Figure 112014085471891-pct00022
염화 티오닐(11.4㎖, 156mmol)은 이염화 에틸렌(160㎖)의 중간체-2(15.9g, 89mmol)의 냉각된 0℃ 용액에 한 방울씩 떨어뜨리는 방식으로 가해졌다. 반응 혼합물은 실온(RT)으로 된 다음, 환류하기 위해 가열되고 1시간 동안 추가 유지된 다음, 디메틸 포름아미드(1방울)가 조심스럽게 가해졌다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 완료 후, 반응 혼합물은 진공 하에 농축되어 유성 물질을 얻었다. 디클로로메탄(DCM)(30㎖)의 산 염화물 용액이, 0℃에서 DCM(130㎖)의 (R)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민(15.3g, 89mmol)과 트리에틸아민(15.5㎖, 112mmol) 용액에 가해졌다. 반응은 0℃에서 1시간 동안 추가 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 물(25㎖)로 희석되고 DCM(50㎖×3)으로 추출되었다. 결합된 유기 상은 Na2SO4에 의해 건조되고 감압 하에 농축되어 표제 화합물을 제공했다 (29g, 98%). m/z - 331.9.
중간체-4
(R)-N-((R)-크로만-2-일-메틸)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민
Figure 112014085471891-pct00023
테트라하이드로퓨란(THF)(90㎖)의 중간체-3(11.8g, 35.6mmol) 용액에, 보란-디메틸 설파이드 착물(8.9㎖, 89mmol, 10M)이 0℃에서 첨가되었다. 반응은 실온(RT)으로 된 다음, 70℃로 가열되고 2시간 동안 추가 유지되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되고 1:1 HCl 용액이 매우 천천히 가해졌다(15㎖). 급냉(quenching) 후, 반응은 90℃로 가열되고 1시간 동안 추가 유지되었다. THF는 진공 하에 증류하여 제거되고 생성된 잔류물은 0℃로 냉각되고 2M NaOH 용액으로 염기화되었다. 생성물은 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출되고 물(25㎖×2)과 브라인 용액(brine solution)(25㎖)으로 세척되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4에 의해 건조되고 감압 하에 증발되어 표제 화합물을 유성 물질로 제공했다 (11g, 97%). m/z - 318.1.
중간체-5
tert-부틸((R)-크로만-2-일-메틸)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)카바메이트
Figure 112014085471891-pct00024
아세토니트릴(90㎖)의 중간체-4(11g, 34.7mmol) 용액에, 디-tert -부틸 디카보네이트(9.7㎖, 41.6mmol)가 첨가되고 용액은 50℃로 가열되며 밤새 유지되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응은 실온(RT)으로 냉각되고 유기 용매는 감압 하에 증발되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트(50㎖×2)에 용해되고 물(25㎖)과 이후 브라인 용액(20㎖)으로 세척되었다. 유기층이 분리되고 Na2SO4에 의해 건조되며 감압 하에 농축되어 표제 화합물을 유성 물질로 제공했다 (13.9g, 96%). m/z - 417.3.
중간체-6
tert-부틸((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)(((R)-4-옥소크로만-2-일)메틸)카바메이트
Figure 112014085471891-pct00025
아세톤(160㎖)과 물(80㎖)의 중간체-5(13.7g, 32.8mmol), 황산 마그네슘(9.5g, 79mmol) 혼합물이 0℃로 냉각되었다. 이 용액에, KMnO4(28.5g, 180mmol)가 1시간 동안 0 내지 5℃에서 조금씩 가해졌다. 반응 혼합물은 실온(RT)이 되고 16시간 동안 추가 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 물질이 여과되고 여과액은 에틸 아세테이트(100㎖×2)에서 추출되었다. 결합된 유기층은 포화 아황산 나트륨(30㎖) 용액에 이어, 물(50㎖)과 브라인 용액(40㎖)으로 세척되었다. 유기층이 분리되고 Na2SO4에 의해 건조되며 농축되었다. 이는 용리액(eluent)으로 헥산의 5% 에틸 아세테이트 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 제공했다 (9.6g, 68%). m/z - Na+1로 454.1.
중간체-7
(2R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-4a,8a-디하이드로-2H-크로멘-4-일-트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112014085471891-pct00026
THF(5㎖)의 중간체-6(0.9g, 2.09mmol) 용액에, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(0.6g, 3.13mmol)가 -78℃에서 첨가되고 1시간 동안 동일 온도에서 교반되었다. 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로 메틸)설포닐)메탄 설폰아미드(0.89g, 2.5mmol)가 -78℃에서 질소 대기 하에 첨가되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 이 반응 혼합물에 물(3㎖)이 -78℃에서 가해진 다음 실온(RT)으로 되었다. 반응 물질은 디에틸 에테르(25㎖×2)로 추출되고, 물(25㎖×2)에 이어 브라인(10㎖)으로 세척된 다음, Na2SO4에 의해 건조되고 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻었다. 이는 용리액으로 헥산의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (0.9g, 77% 수득율). m/z - Na+1로 586.1.
중간체-8
(S)-크로만-2-카르복시산
Figure 112014085471891-pct00027
표제 화합물은, 중간체-1과 용해제로 (S)-(+)-1-페닐 프로필 아민을 사용하여 중간체-2에 기술된 바와 유사한 절차를 따라 용해되었다. m/z - 178.
중간체-9
(S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112014085471891-pct00028
표제 화합물은 다음 다섯 단계로 제조되었다:
단계 1: 중간체-8은 중간체-3에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 (R)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민과 반응되었다;
단계 2: 중간체-4에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 보란 디메틸 설파이드 착물을 사용하는 단계-1 중간체의 환원;
단계 3: 중간체-5에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 아세토니트릴 존재 하에 BOC 무수물을 사용하는 단계-2 중간체의 BOC 보호;
단계 4: 중간체-6에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KMnO4를 사용하는 단계-3 중간체의 산화;
단계 5: 중간체-7에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KHMDS 존재 하에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로 메틸)설포닐)메탄 설폰아미드로 중간체 단계-4를 처리함; m/z - Na+1로 586.1.
중간체-10
(R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112014085471891-pct00029
표제 화합물은 다음 다섯 단계로 제조되었다:
단계 1: 중간체-3에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 중간체-2 및 대응하는 (R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에탄아민 하이드로클로라이드를 사용.
단계 2: 중간체-4에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 보란 디메틸 설파이드 착물을 사용하는 단계-1 중간체의 환원.
단계 3: 단계-2 중간체는 중간체-5에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 아세토니트릴 존재 하에 BOC 무수물과 반응시켜 BOC로 보호되었다.
단계 4: 중간체-6에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KMnO4를 사용하는 단계-3 중간체의 산화.
단계 5: 중간체-7에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KHMDS 존재 하에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로 메틸)설포닐)메탄 설폰아미드와 단계-4 중간체를 반응시켜 표제 화합물이 제조되었다; m/z - Na+1로 584.1.
중간체-11
(R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112014085471891-pct00030
표제 화합물은 다음 다섯 단계로 제조되었다:
단계 1: 중간체-2는 중간체-3에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 대응하는 (R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에탄아민 하이드로클로라이드와 반응되었다.
단계 2: 단계-1 중간체는 중간체-4에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 보란 디메틸 설파이드 착물을 사용하는 환원 반응을 거쳤다.
단계 3: 단계-2 중간체는 중간체-5에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 아세토니트릴의 BOC 무수물과 반응시켜 BOC로 보호되었다.
단계 4: 단계-3 중간체는 중간체-6에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KMnO4를 사용하는 산화 반응을 거쳤다.
단계 5: 단계-4 중간체는 중간체-7에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KHMDS 존재 하에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로 메틸)설포닐)메탄 설폰아미드와 반응되었다; m/z - 481.7(m-100).
중간체-12
(S)-2-(크로만-2-일)아세트산
Figure 112014085471891-pct00031
이염화 에틸렌(10㎖)의 중간체-8(0.5g, 2.81mmol) 용액에, 염화 티오닐(0.35㎖, 4.77mmol)이 한 방울씩 떨어뜨리는 방식으로 0℃에서 가해졌다. 혼합물은 환류하기 위해 가열되고 1시간 동안 유지되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 진공 하에 농축되어 유성 물질을 얻었다 (0.55g).
무수 THF(5㎖)의 (S)-크로만-2-염화 카보닐(0.2g, 1.02mmol) 용액에, 트리에틸아민(0.28㎖, 2.03mmol)이 0℃에서 천천히 가해졌다. 10분 후, 트리메틸실릴디아조메탄(1㎖, 2.03mmol, 2M)이 첨가되었다. 반응은 TLC에 의해 모니터되고, 반응 완료 후, 반응 혼합물은 물(5㎖)로 희석되고 에틸 아세테이트(10㎖×3)로 추출되었다. 결합된 유기 상은 Na2SO4에 의해 건조되고 진공 하에 농축되어 미정제 (S)-2-(크로만-2-일)-2-옥소에탄디아조늄을 얻었다(0.16g, 77% 수득율).
1,4-디옥산(5㎖)과 물(1㎖)의 벤조산 은(0.047g, 0.20mmol) 용액에, 트리에틸아민(0.28㎖, 2.03mmol)이 0℃에서 가해졌다. 10분 후, (S)-2-(크로만-2-일)-2-옥소에탄디아조늄(0.16g, 0.79mmol)이 0℃에서 천천히 가해졌다. 반응 혼합물은 실온(RT)으로 되고 밤새 유지되었다. 반응은 TLC에 의해 모니터되고, 반응 완료 후 혼합물은 물(5㎖)로 희석되고 1:1 HCl로 산성화되며, 에틸 아세테이트(10㎖×3)로 추출되었다. 결합된 유기 상은 Na2SO4에 의해 건조되고 진공 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻었다. 추가 정제는 플래시 크로마토그래피(헥산의 20% 에틸 아세테이트)를 사용하여 실행되어 표제 화합물을 얻었다 (60mg, 30.7% 수득율). m/z - 192.13.
중간체-13
(R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-크로멘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112014085471891-pct00032
표제 화합물은 다음 다섯 단계로 제조되었다:
단계 1: 중간체-12는 중간체-3에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 (R)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민과 결합되었다;
단계 2: 상기 단계-1 중간체는 중간체-4에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 보란 디메틸 설파이드 착물을 사용하는 환원 반응을 거쳤다;
단계 3: 상기 단계-2 중간체는 중간체-5에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 아세토니트릴의 BOC 무수물을 사용하는 BOC 보호를 거쳤다;
단계 4: 단계-3 중간체는 중간체-6에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KMnO4를 사용하여 산화되었다;
단계 5: 마지막으로, 상기 단계-4 중간체는 중간체-7에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KHMDS 존재 하에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로 메틸)설포닐)메탄 설폰아미드와 반응되었다; m/z: 478.0 (m-100).
중간체-14
(R)-2-(크로만-2-일)아세트산
Figure 112014085471891-pct00033
표제 화합물은, 중간체-2를 사용하여 중간체-12에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다; m/z - 192.13.
중간체-15
(S)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-크로멘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112014085471891-pct00034
표제 화합물은 다음 다섯 단계로 제조되었다:
단계 1: 중간체-14는 중간체-3에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 (R)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민과 결합되었다;
단계 2: 상기 단계-1 중간체는 중간체-4에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 보란 디메틸 설파이드 착물을 사용하는 환원 반응을 거쳤다;
단계 3: 상기 단계-2 중간체는 중간체-5에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 아세토니트릴의 BOC 무수물을 사용하는 BOC 보호를 거쳤다;
단계 4: 단계-3 중간체는 중간체-6에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KMnO4를 사용하여 산화되었다;
단계 5: 마지막으로, 상기 단계-4 중간체는 중간체-7에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KHMDS 존재 하에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로 메틸)설포닐)메탄 설폰아미드와 반응되었다; m/z: 478 (m-100).
중간체-16
(R)-메틸 크로만-2-카르복시레이트
Figure 112014085471891-pct00035
메탄올(140㎖)의 중간체-2(15g, 84mmol) 용액에, 0℃에서 염화 티오닐(15.36㎖, 210mmol)이 가해지고, 혼합물은 65℃로 가열되고 1시간 동안 유지되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 증발되고 포화 중탄산 나트륨 용액으로 냉각되었다. 수성 층은 에틸 아세테이트(50㎖×2)로 추출되었다. 결합된 유기층은 물(50㎖)에 이어 브라인 용액(25㎖)으로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4에 의해 건조되고 감압 하에 증발되어 무색의 유성 물질을 제공했다 (15.6g, 96%); m/z - 192.8.
중간체-17
(R)-크로만-2-카르발데히드
Figure 112014085471891-pct00036
무수 톨루엔(120㎖)과 DCM(30㎖)의 혼합물의 중간체-16(15.6g, 81mmol) 용액에, DIBAL-H(85㎖, 85mmol, 1M)이 한 방울씩 떨어뜨리는 방식으로 -65℃에서 첨가되고 2시간 동안 동일 온도에서 추가 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 -65℃에서 메탄올(15㎖)로 냉각되고, 실온(RT)으로 되며, 셀라이트를 통해 여과되고, 물(50㎖)로 희석되었다. 이것은 에틸 아세테이트(50㎖×2)로 추출되고 물(25㎖)과 브라인 용액(25㎖)으로 세척되며, Na2SO4에 의해 건조되고, 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 생성물은 플래시 크로마토그래피(헥산의 20% 에틸 아세테이트)로 추가 정제되어 표제 화합물을 제공했다 (12.5g, 95%); m/z - 162.94.
중간체-18
(R,E)-에틸 3-(크로만-2-일)아크릴레이트
Figure 112014085471891-pct00037
톨루엔(115㎖)의 중간체-17(11.2g, 69.1mmol)과 에틸 2-(트리페닐포스포아닐리덴)아세테이트(26.5g, 76mmol)이 110℃로 가열되고 3시간 동안 유지되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 실온(RT)으로 된 다음, 물(50㎖)로 희석되고, 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출되었다. 결합된 유기층은 물(50㎖)에 이어 브라인 용액(50㎖)으로 세척되고, Na2SO4에 의해 건조되며, 농축되어 미정제 생성물을 제공했다. 미정제 생성물은 플래시 크로마토그래피(헥산의 10% 에틸 아세테이트)에 의해 추가 정제되어 무색 유성 물질로 표제 화합물을 제공했다 (11.1g, 69.2%); m/z - 232.11.
중간체-19
(R)-에틸 3-(크로만-2-일)프로파노에이트
Figure 112014085471891-pct00038
에탄올(10㎖)의 10% 팔라듐/탄소(palladium on carbon)(2.1g, 50% 습식) 현탁액에, 에탄올(100㎖)의 중간체-18(11.1g, 47.8mmol)가 조심스럽게 첨가되고 혼합물은 수소 풍선(balloon of hydrogen)의 압력 하에 밤새 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고 여과액이 농축되어 무색의 유성 물질로 미정제 생성물을 얻었다 (11.1g, 99%); m/z - 234.4.
중간체-20
(R)-3-(크로만-2-일)프로판산
Figure 112014085471891-pct00039
THF(100㎖), 메탄올(100㎖), 및 물(10㎖)의 중간체-19(11.1g, 47.4mmol) 용액에, 수산화 리튬 수화물(2.98g, 71.1mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축된 다음, 0℃로 냉각되고 묽은 HCl 용액으로 산성화되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트(50㎖×2)로 추출되고, 물(50㎖×2)에 이어 브라인 용액(50㎖)으로 세척되며, Na2SO4에 의해 건조되고, 진공 하에 농축되어 백색 고형물을 얻었다 (9.2g, 94%); m/z - 206.17.
중간체-21
(S)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)-2H-크로멘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112014085471891-pct00040
표제 화합물은 다음 다섯 단계로 제조되었다:
단계 1: 중간체-20은 중간체-3에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 (R)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민과 결합되었다;
단계 2: 상기 단계-1 중간체는 중간체-4에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 보란 디메틸 설파이드 착물을 사용하는 환원 반응을 거쳤다;
단계 3: 상기 단계-2 중간체는 중간체-5에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 아세토니트릴의 BOC 무수물을 사용하는 BOC 보호를 거쳤다;
단계 4: 단계-3 중간체는 중간체-6에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KMnO4를 사용하여 산화되었다;
단계 5: 마지막으로, 상기 단계-4 중간체는 중간체-7에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KHMDS 존재 하에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로 메틸)설포닐)메탄 설폰아미드와 반응되었다; 491.4(M-100).
중간체-22
(S)-메틸 크로만-2-카르복시레이트
Figure 112014085471891-pct00041
표제 화합물은 중간체-8을 사용하여 중간체-16에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다; m/z - 192.2.
중간체-23
(S)-크로만-2-카르발데히드
Figure 112014085471891-pct00042
표제 화합물은 중간체-22를 사용하여 중간체-17에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다; m/z - 163.
중간체-24
(R)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)-2H-크로멘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112014085471891-pct00043
표제 화합물은 다음 여덟 단계로 제조되었다:
단계 1: 중간체-23은 중간체-18에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 에틸 2-(트리페닐 포스포아닐리덴)아세테이트와 반응되었다;
단계 2: 상기 단계-1 중간체는 중간체-19에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 10% 팔라듐으로 수소화를 거쳤다;
단계 3: 상기 단계-2 중간체는 중간체-20에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 수산화 리튬 존재 하에 가수분해되었다;
단계 4: 단계-3 중간체는 중간체-3에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 (R)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민을 사용하여 축합되었다;
단계 5: 상기 단계-4 중간체는 중간체-4에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 보란 디메틸 설파이드 착물을 사용하는 환원 반응을 거쳤다;
단계 6: 상기 단계-5 중간체는 중간체-5에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 아세토니트릴의 BOC 무수물과 반응시켜 BOC로 보호되었다;
단계 7: 단계-6 중간체는 중간체-6에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KMnO4를 사용하는 산화 반응을 거쳤다;
단계 8: 단계-7 중간체는 중간체-7에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KHMDS 존재 하에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로 메틸)설포닐)메탄 설폰아미드와 반응되었다; 491.4 (M-100).
중간체-25
(S)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-크로멘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112014085471891-pct00044
표제 화합물은 다음 다섯 단계로 제조되었다:
단계 1: 중간체-14는 중간체-3에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 (R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에탄아민 하이드로클로라이드와 결합되었다;
단계 2: 상기 단계-1 중간체는 중간체-4에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 보란 디메틸 설파이드 착물을 사용하는 환원 반응을 거쳤다;
단계 3: 상기 단계-2 중간체는 중간체-5에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 아세토니트릴의 BOC 무수물을 사용하는 BOC 보호를 거쳤다;
단계 4: 단계-3 중간체는 중간체-6에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KMnO4를 사용하여 산화되었다;
단계 5: 마지막으로, 상기 단계-4 중간체는 중간체-7에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KHMDS 존재 하에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로 메틸)설포닐)메탄 설폰아미드와 반응되었다; m/z: Na+1로 617.8.
중간체-26
(R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-크로멘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112014085471891-pct00045
표제 화합물은 다음 다섯 단계로 제조되었다:
단계 1: 중간체-12는 중간체-3에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 (R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에탄아민 하이드로클로라이드와 결합되었다;
단계 2: 상기 단계-1 중간체는 중간체-4에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 보란 디메틸 설파이드 착물을 사용하는 환원 반응을 거쳤다;
단계 3: 상기 단계-2 중간체는 중간체-5에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 아세토니트릴의 BOC 무수물을 사용하는 BOC 보호를 거쳤다;
단계 4: 단계-3 중간체는 중간체-6에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KMnO4를 사용하여 산화되었다;
단계 5: 마지막으로, 상기 단계-4 중간체는 중간체-7에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KHMDS 존재 하에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로 메틸)설포닐)메탄 설폰아미드와 반응되었다; m/z: Na+1로 617.8.
중간체-27
(S)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)에틸)-2H-크로멘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112014085471891-pct00046
표제 화합물은 다음 다섯 단계로 제조되었다:
단계 1: 중간체-14는 중간체-3에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 (R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에탄아민 하이드로클로라이드와 결합되었다;
단계 2: 상기 단계-1 중간체는 중간체-4에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 보란 디메틸 설파이드 착물을 사용하는 환원 반응을 거쳤다;
단계 3: 상기 단계-2 중간체는 중간체-5에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 아세토니트릴의 BOC 무수물을 사용하는 BOC 보호를 거쳤다;
단계 4: 단계-3 중간체는 중간체-6에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KMnO4를 사용하여 산화되었다;
단계 5: 마지막으로, 상기 단계-4 중간체는 중간체-7에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KHMDS 존재 하에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로 메틸)설포닐)메탄 설폰아미드와 반응되었다; m/z: 576.
중간체-28
(R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)에틸)-2H-크로멘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112014085471891-pct00047
표제 화합물은 다음 다섯 단계로 제조되었다:
단계 1: 중간체-12는 중간체-3에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 (R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에탄아민 하이드로클로라이드와 결합되었다;
단계 2: 상기 단계-1 중간체는 중간체-4에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 보란 디메틸 설파이드 착물을 사용하는 환원 반응을 거쳤다;
단계 3: 상기 단계-2 중간체는 중간체-5에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 아세토니트릴의 BOC 무수물을 사용하는 BOC 보호를 거쳤다;
단계 4: 단계-3 중간체는 중간체-6에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KMnO4를 사용하여 산화되었다;
단계 5: 마지막으로, 상기 단계-4 중간체는 중간체-7에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KHMDS 존재 하에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로 메틸)설포닐)메탄 설폰아미드와 반응되었다; m/z: 576.
중간체-29
(S)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)-2H-크로멘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112014085471891-pct00048
표제 화합물은 다음 다섯 단계로 제조되었다:
단계 1: 중간체-20은 중간체-3에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 (R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에탄아민 하이드로클로라이드와 축합되었다;
단계 2: 상기 단계-1 중간체는 중간체-4에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 보란 디메틸 설파이드 착물을 사용하는 환원 반응을 거쳤다;
단계 3: 상기 단계-2 중간체는 중간체-5에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 아세토니트릴의 BOC 무수물과 반응시켜 BOC로 보호되었다;
단계 4: 단계-3 중간체는 중간체-6에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KMnO4를 사용하는 산화 반응을 거쳤다;
단계 5: 단계-4 중간체는 중간체-7에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KHMDS 존재 하에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로 메틸)설포닐)메탄 설폰아미드와 반응되었다; m/z: 509.6 (M-100).
중간체-30
(S)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)프로필)-2H-크로멘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112014085471891-pct00049
표제 화합물은 다음 다섯 단계로 제조되었다:
단계 1: 중간체-20은 중간체-3에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 (R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에탄아민 하이드로클로라이드와 축합되었다;
단계 2: 상기 단계-1 중간체는 중간체-4에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 보란 디메틸 설파이드 착물을 사용하는 환원 반응을 거쳤다;
단계 3: 상기 단계-2 중간체는 중간체-5에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 아세토니트릴의 BOC 무수물과 반응시켜 BOC로 보호되었다;
단계 4: 단계-3 중간체는 중간체-6에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KMnO4를 사용하는 산화 반응을 거쳤다;
단계 5: 단계-4 중간체는 중간체-7에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 KHMDS 존재 하에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로 메틸)설포닐)메탄 설폰아미드와 반응되었다; m/z: 489.8 (M-100).
중간체-31
메틸 5-((2R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-플루오로벤조에이트
Figure 112014085471891-pct00050
단계-1: 메틸 5-((R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일)-2-플루오로벤조에이트
중간체-7(0.850g, 1.503mmol)은 톨루엔(5㎖), 에탄올(5㎖), 및 물(0.5㎖)에 용해된 다음, (4-플루오로-3-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(0.45g, 2.254mmol)과 Na2CO3(0.478g, 4.51mmol)이 질소 대기 하에 가해졌다. 20분 후, 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(0)(Pd(Ph3P)4)(0.087g, 0.075mmol)이 질소 퍼징(purging) 하에 첨가되었다. 반응 혼합물은 65℃로 가열되고 1시간 동안 추가 유지되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 물질의 분리된 고형물은 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 에틸 아세테이트(25㎖×2)로 추출되고 물(15㎖)과 브라인 용액(15㎖)으로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4에 의해 건조되고 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 화합물은 플래시 크로마토그래피(헥산의 5% 에틸 아세테이트)로 정제되어 고형물로 표제 화합물을 제공했다 (0.72g, 85% 수득율); m/z - 467.1.
단계-2: 메틸 5-((2R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-플루오로벤조에이트
메탄올(10㎖)의 단계-1 중간체(0.7g, 1.242mmol)의 교반 용액에, 메탄올(5㎖)의 10% 팔라듐/탄소(150mg)가 조심스럽게 가해지고, 혼합물은 수소 풍선 압력 하에서 밤새 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 셀라이트 층을 통해 여과되고 여과액은 농축되어 미정제 생성물을 얻었다 (0.7g, 100% 수득율). 서로 다른 부분 입체 이성질체 비(들)를 갖는 부분 입체 이성질체 혼합물로 표제 화합물이 얻어졌다; m/z - 469.2 (M-100).
표 1에 제시된 아래 중간체 32 내지 96은 다음 두 단계로 제조되었다:
단계-1: 크로멘 중간체의 합성 (C-C 커플링):
Figure 112014085471891-pct00051
상기 식에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; X, Z, R1, 'n', 및 'q'는 상기 본 명세서에서 정의된 바와 같다;
크로멘 중간체는 다음 절차에 의해 제조되었다.
트리플레이트(triflate) 중간체, 예를 들어, 중간체-7, 중간체-9 내지 11, 중간체-13, 중간체-15, 중간체-21, 또는 중간체-24 내지 30 중 어느 하나는, 톨루엔, 에탄올, 및 물의 혼합물에 용해되었다. 다음으로, 선택적으로 치환된 페닐 보론산과 Na2CO3가 질소 대기 하에 첨가되고 30분 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물에, Pd(Ph3P)4가 질소 퍼징 하에 첨가된 다음, 65℃로 가열되고 1시간 동안 추가 유지되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 실온(RT)으로 냉각되고 셀라이트 층을 통해 여과되었다. 여과액은 에틸아세테이트로 추출되고, 물에 이어 브라인 용액으로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4에 의해 건조되고 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 화합물은 플래시 크로마토그래피에 의해 추가 정제되어 표제 화합물을 제공했다.
단계-2: 크로만 중간체의 합성 (이중 결합 감소):
Figure 112014085471891-pct00052
R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; X, Z, R1, 'n', 및 'q'는 상기 본 명세서에서 정의된 바와 같다;
크로만 중간체는 다음 절차에 의해 제조되었다.
메탄올의 상기 단계-1 중간체의 교반 용액에, 메탄올의 10% 팔라듐/탄소가 조심스럽게 첨가되고 혼합물은 수소 풍선의 압력 하에 밤새 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 셀라이트 층을 통해 여과되고, 여과액은 농축되어 미정제 생성물을 얻었다. 이 단계에서, 부분 입체 이성질체의 표제 화합물은 서로 다른 부분 입체 이성질체 비(들)로 얻어졌다.
아래 표 1에 기재된 바와 같이 32 내지 96의 중간체는, 단계-1에 이어 단계-2에 기술된 바와 같은 절차를 따라 서로 다른 부분 입체 이성질체 비(들)를 갖는 부분 입체 이성질체 혼합물로 얻어졌다.
[표 1]
Figure 112014085471891-pct00053
Figure 112014085471891-pct00054
Figure 112014085471891-pct00055
Figure 112014085471891-pct00056
Figure 112014085471891-pct00057
Figure 112014085471891-pct00058
Figure 112014085471891-pct00059
Figure 112014085471891-pct00060
Figure 112014085471891-pct00061

중간체-97
3-((2R,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2,6-디메틸벤조산
Figure 112014085471891-pct00062
단계-1: 3-((R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일)-2,6-디메틸 벤조산
중간체-7(0.32g, 0.57mmol)은 톨루엔(5㎖), 에탄올(5㎖), 및 물(0.5㎖)에 용해된 다음, (3-((벤질옥시)카르보닐)-2,4-디메틸페닐)보론산(0.2g, 0.57mmol)과 Na2CO3(0.18g, 1.7mmol)이 질소 대기 하에 가해졌다. 반응 혼합물이 30분 동안 교반된 후, 질소 퍼징 하에 Pd(Ph3P)4(0.03g, 0.028mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 65℃로 가열되고 1시간 동안 추가 유지되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 빈응 혼합물은 실온(RT)으로 냉각되고 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 에틸 아세테이트(25㎖×2)로 추출되고 물(15㎖)과 브라인 용액(15㎖)으로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4에 의해 건조되고 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 화합물은 플래시 크로마토그래피(헥산의 5% 에틸 아세테이트)로 정제되어 고형물로 표제 화합물을 제공했다 (0.25g, 67.3% 수득율); m/z - 654.7.
단계-2: 3-((2R,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2,6-디메틸벤조산
메탄올(5㎖)의 상기 단계-1 중간체(0.25g, 0.38mmol)의 교반 용액에, 메탄올(5㎖)의 10% 팔라듐/탄소(40㎖)가 조심스럽게 첨가되고 혼합물은 수소 풍선의 압력 하에 밤새 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 셀라이트 층을 통해 여과되고, 여과액은 농축되어 미정제 생성물을 얻었다 (0.15g, 69.6% 수득율). m/z - 465.9(M-100).
두 개의 부분 입체 이성질체는 다음의 키랄 분취용 HPLC(chiral preparative HPLC) 방법을 사용하여 분리되었다. 분리 방법: LUX AMYLOSE-2, 250×4.6 5μ; 이동상: A: 헥산/IPA (9:1, 0.1% TFA), A=100% v/v.
표 2에 기재된 바와 같이 아래 중간체 98 내지 101은, 중간체-97의 단계-1 및 다음으로 단계-2에 두 단계로 기술되어 있는 것과 유사한 절차를 따라 제조되어서, C-C 커플링 반응의 제 1 단계는, 중간체-15, 중간체-21, 중간체-24, 또는 중간체-27, 및 (3-((벤질옥시)카르보닐)-2,4-디메틸 페닐)보론산을 사용하여 중간체-97의 단계-1에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 실행되었다. 이 단계에서 부분 입체 이성질체의 표제 화합물은 서로 다른 부분 입체 이성질체 비(들)로 얻어졌다.
또한, 중간체-98의 두 개의 부분 입체 이성질체는 키랄 분취용 HPLC를 사용하여 분리되었다.
분리 방법: CHIRAL PAK IC, 250×4.6 5μ; 이동상: A=헥산/IPA (90:10, %v/v, 0.1% DEA), B=EtOH A: B 80/20% v/v.
이와 유사하게, 중간체-99 내지 중간체-101의 두 개의 부분 입체 이성질체는 키랄 분취용 HPLC를 사용하여 분리되었다.
분리 방법: CELLULOSE-1 250×4.6 5μ; 이동상: A: 헥산/IPA (9:1, 0.1% TFA) B=IPA A=100% v/v.
[표 2]
Figure 112014085471891-pct00063
예
예-1a, 1b
Figure 112014085471891-pct00064
중간체-31(0.35g, 0.614mmol)이 디클로로메탄(DCM)(5㎖)에 용해되고, 메탄올 HCl(10㎖, 3N)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온(RT)에서 밤새 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응은 감압 하에 증발된 다음, 포화 Na2CO3 용액(10㎖)이 첨가되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트(10㎖×2)로 추출되고, 물(5㎖×2)에 이어 브라인 용액(5㎖)으로 세척되며, Na2SO4에 의해 건조되고, 감압 하에 농축되었다. 이는 플래시 크로마토그래피(헥산의 15% 에틸 아세테이트)에 의해 추가 정제되어 부분 입체 이성질체를 제공했다. 이러한 추가 부분 입체 이성질체는 키랄 분취용 HPLC로 분리되어, 예-1a 30mg(RT에서 4.79분) 및 예-1b 100mg(RT에서 9.65분)을 제공했다; m/z - 470.1.
분리 방법: CHIRAL IA 250×4.6 5μ; 이동상: A=(n-헥산/IPA, 90/10, 0.1% DEA), B=IPA, A: B=70/30 %v/v.
표 3에 제공된 아래 예 2 내지 44는, 메탄올 HCl을 사용하는 대응하는 중간체 32 내지 72, 중간체-78 또는 중간체-79로부터 선택하여, 예-1a,1b에 기술된 것과 유사한 탈보호 절차를 따라 제조되었다.
예 2 내지 44의 두 개의 부분 입체 이성질체는 예-1a,1b에 기재된 것과 유사한 키랄 분취용 HPLC 방법을 사용하여 분리되었다.
[표 3]
Figure 112014085471891-pct00065
Figure 112014085471891-pct00066
Figure 112014085471891-pct00067
Figure 112014085471891-pct00068
Figure 112014085471891-pct00069
Figure 112014085471891-pct00070
Figure 112014085471891-pct00071
Figure 112014085471891-pct00072

표 4에 제공된 아래 예 45 내지 49는, 메탄올 HCl을 사용하는 대응하는 중간체 73 내지 77을 사용하여, 예-1a,1b에 기술된 것과 유사한 탈보호 절차를 따라 제조되었다. 이러한 예는 90% 이상의 거울상 이성질 순도(enantiomeric purity)로 얻어지고, 키랄 HPLC에 의한 분리 없이 에스테르 가수분해를 위해 직접 사용되었다.
[표 4]
Figure 112014085471891-pct00073
예-50
Figure 112014085471891-pct00074
중간체-80(0.3g, 0.514mmol)은 DCM(10㎖)과 메탄올/HCl(3㎖, 3N)에 용해되었다. 반응 혼합물은 40℃에서 밤새 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응은 감압 하에 증발된 다음, 포화 Na2CO3 용액(5㎖)이 첨가되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트(10㎖×2)로 추출되고, 물(5㎖×2)에 이어 브라인 용액(5㎖)으로 세척되며, Na2SO4에 의해 건조되고, 감압 하에 농축되었다. 이는 플래시 크로마토그래피(헥산의 15% 에틸 아세테이트)에 의해 추가 정제되어 표제 화합물의 부분 입체 이성질체를 제공했다 (190mg, 76%). m/z - 498. 또한, 이러한 부분 입체 이성질체는 예 1a, 1b에 기술된 것과 유사한 키랄 분취용 HPLC 방법에 의해 분리되어 예-50을 제공했다 (80mg); m/z: 484.3.
표 5에 제공된 아래 예 51 내지 66은, 메탄올 HCl을 사용하는 중간체 81 내지 96 중 임의의 것을 선택하여, 예-50에 기술된 것과 유사한 탈보호 절차를 따라 제조되었다. 또한, 예 51 내지 53과 예 59 내지 66의 부분 입체 이성질체는 키랄 분취용 HPLC에 의해 분리되었다.
방법: CHIRAL IA 250×4.6, 5μ; 이동상: A=(n-헥산/IPA, 90/10, 0.1% DEA) B=IPA, A: B=70/30 %v/v.
예 54 내지 58의 부분 입체 이성질체는 키랄 분취용 HPLC 방법에 의해 또한 분리되었다. 방법: CHIRAL PAK ID: 250mm×4.6, 5μ: 이동상: A=n-헥산 IPA (90/10 %v/v, 0.1 %DEA) B=IPA, A: B=95/5 %v/v.
[표 5]
Figure 112014085471891-pct00075
Figure 112014085471891-pct00076
Figure 112014085471891-pct00077
예-67
2,6-디메틸-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드
Figure 112014085471891-pct00078
중간체-97(0.45g, 0.795mmol)은 DCM(10㎖)에 용해되고, 에테르성(ethereal) HCl(10㎖)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온(RT)에서 밤새 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응은 감압 하에 증발되었다.
생성된 고형물은 디에틸 에테르(2㎖)에 이어 n-펜탄(2㎖)으로 세척되고, 건조되어, 대응하는 하이드로클로라이드 염을 얻었다 (0.32g, 85% 수득율).
m/z: 466.1; 1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ13.21(bs, 1H), 9.80(bs, 1H), 9.48(bs, 1H), 8.30(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.05(m, 3H), 7.68-7.60(m, 3H), 7.15(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.02(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.89(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.82-6.78(t, J=7.6 Hz, 2H), 6.54(m, 1H), 5.47-5.46(m, 1H), 4.66(m, 1H), 4.51(m, 1H), 3.34(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.22(m, 1H), 2.20(s, 3H), 1.85(m, 1H), 1.75(d, J=6.8 Hz, 3H).
표 6에 제공된 아래 예 68 내지 71은, 에테르성 HCl을 사용하는 대응하는 중간체 98 내지 101을 사용하여, 예-67에 기술된 것과 유사한 탈보호 절차를 따라 제조되었다.
[표 6]
Figure 112014085471891-pct00079
Figure 112014085471891-pct00080

예-72a, 72b
Figure 112014085471891-pct00081
메탄올(5㎖), THF(5㎖), 및 물(0.5㎖)의 예-1a(0.1g, 0.21mmol) 용액에, 수산화 리튬 수화물(0.025g, 1.07mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80℃로 가열되고 2시간 동안 추가 유지되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 진공 하에 농축된 다음, 0℃로 냉각되고, 묽은 HCl 용액[pH 3 내지 4]으로 산성화되었다. 생성물을 에틸 아세테이트(10㎖×2)로 추출하고, 물(5㎖×2)에 이어 브라인 용액(5㎖)으로 세척하며, Na2SO4에 의해 건조되고, 진공 하에 농축되어 고형물을 얻었다.
하이드로클로라이드 염의 제조:
상기 화합물에 에테르성 HCl(2㎖)이 첨가되고 10분 동안 교반되었다. 다음으로, 용매가 제거되고, 생성된 고형물은 디에틸 에테르(2㎖)에 이어 n-펜탄(2㎖)으로 세척되며, 건조되어 대응하는 하이드로클로라이드 염을 얻었다 (0.08g, 82% 수득율).
m/z - 456.1; 1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ3.30(bs, 1H), 9.65(bs, 1H), 9.20(bs, 1H), 8.21(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.02-7.98(m, 2H), 7.90(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.65-7.59(m, 3H), 7.46-7.44(m, 1H), 7.34-7.22(m, 3H), 6.99-6.89(m, 3H), 5.40(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.24-4.22(m, 1H), 3.40-3.30(m, 1H), 3.06-3.04(m, 1H), 2.12-2.04(m, 1H), 2.00-1.96(m, 1H), 1.68(d, J=6.8 Hz, 3H).
이와 유사하게, 예-72b는 상기 절차를 사용하여 예-1b로부터 제조되었다.
m/z - 456.1; 1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ13.30(bs, 1H), 9.76(bs, 1H), 9.36(bs, 1H), 8.30(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.05(t, J=8.0 Hz, 2H), 7.97(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.68-7.61(m, 4H), 7.46-7.44(m, 1H), 7.31-7.27(m, 1H), 7.17(t, J=7.2Hz, 1H), 6.89(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.83(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.58(d, J=7.8 Hz, 1H), 5.47(m, 1H), 4.64-4.62(m, 1H), 4.39-4.35(m, 1H), 3.30-3.24(m, 2H), 2.25-2.20(m, 1H), 2.08-1.89(m, 1H), 1.75(d, J=6.8 Hz, 3H)
표 5에 제공된 아래 예 73 내지 120은, 예 2 내지 49의 적절한 에스테르 화합물을 사용하여 예-72a,72b에 기술된 것과 유사한 에스테르 가수분해 절차를 따라 제조되었다;
또한, 이러한 아미노 화합물의 HCl 염은, 예-72a,72b에 기술된 것과 유사한 하이드로클로라이드 염 절차를 따라 제조되었다;
90% 이상 이성질체로 형성된 예 114 내지 118 부분 입체 이성질체는 재결정화 방법으로 정제되었다.
[표 7]
Figure 112014085471891-pct00082
Figure 112014085471891-pct00083
Figure 112014085471891-pct00084
Figure 112014085471891-pct00085
Figure 112014085471891-pct00086
Figure 112014085471891-pct00087
Figure 112014085471891-pct00088
Figure 112014085471891-pct00089
Figure 112014085471891-pct00090
Figure 112014085471891-pct00091
Figure 112014085471891-pct00092
Figure 112014085471891-pct00093
Figure 112014085471891-pct00094
Figure 112014085471891-pct00095
Figure 112014085471891-pct00096
Figure 112014085471891-pct00097
Figure 112014085471891-pct00098
Figure 112014085471891-pct00099
Figure 112014085471891-pct00100
Figure 112014085471891-pct00101
Figure 112014085471891-pct00102
Figure 112014085471891-pct00103
Figure 112014085471891-pct00104
Figure 112014085471891-pct00105
Figure 112014085471891-pct00106
Figure 112014085471891-pct00107
Figure 112014085471891-pct00108
Figure 112014085471891-pct00109
Figure 112014085471891-pct00110
Figure 112014085471891-pct00111
Figure 112014085471891-pct00112
Figure 112014085471891-pct00113
Figure 112014085471891-pct00114
Figure 112014085471891-pct00115

예-121
2-플루오로-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드
Figure 112014085471891-pct00116
메탄올(6㎖), THF(6㎖), 및 물(1㎖)의 예-50(0.15g, 0.31mmol) 용액에, 수산화 리튬 일수화물(0.026g, 0.620mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 65℃에서 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 메탄올은 진공 하에 증류 제거된 다음, 0℃로 냉각되고, 묽은 HCl 용액[pH 3 내지 4]으로 산성화되었다. 생성된 백색 고형물이 여과되고, 세척되며, 진공 하에 건조되어, 백색 고형물을 제공했다 (110mg, 78%).
또한, 이러한 아미노 화합물의 HCl 염은, 예-72a, 72b에 기술된 것과 유사한 하이드로클로라이드 염을 따라 제조되었다.
m/z - 470; 1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ13.25(bs, 1H), 9.98(bs, 1H), 9.27(bs, 1H), 8.28-8.26(d, J=8.4Hz, 1H), 8.03-7.98(m, 3H), 7.66-7.59(m, 4H), 7.44-7.41(m, 1H), 7.29-7.25(dd, J=8.8 & 2 Hz, 1H), 7.09-7.05(t, J=7.2 Hz, 1H), 6.76-6.70(m, 2H), 6.55-6.53(d, J=7.6 Hz, 1H), 5.38-5.36(m, 1H), 4.33-4.26(m, 2H), 3.30-3.24(m, 1H), 3.10-2.90(m, 1H), 2.20-2.10(m, 3H), 1.85-1.74(m, 1H), 1.69-1.67(d, J=6.8 Hz, 3H).
표 8에 제공된 아래 예 122 내지 129는, 예 51 내지 58의 적절한 에스테르 화합물을 선택하여 예-121에 기술된 것과 유사한 에스테르 가수분해 절차를 따라 제조되었다.
또한, 이러한 아미노 화합물의 HCl 염은, 예-72a,72b에 기술된 것과 유사한 하이드로클로라이드 염 절차를 따라 제조되었다;
[표 8]
Figure 112014085471891-pct00117
Figure 112014085471891-pct00118
Figure 112014085471891-pct00119
Figure 112014085471891-pct00120

예-130
2-플루오로-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드
Figure 112014085471891-pct00121
메탄올(6㎖), THF(6㎖), 및 물(1㎖)의 예-59(0.120g, 0.24mmol) 용액에, 수산화 리튬 일수화물(0.028g, 1.2mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 65℃에서 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 용매는 진공 하에 증류 제거된 다음, 0℃로 냉각되고, 묽은 HCl 용액[pH 3 내지 4]으로 산성화되었다. 생성된 고형물은 여과되고, 에테르성 HCl로 연마되며, 건조하게 증발되어 황백색의 고형물로 표제 화합물을 제공했다 (90mg, 70%).
m/z: 484.3; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ13.3(bs, 1H), 9.71(bs, 1H), 9.22(bs, 1H), 8.26-8.24(d J=8.4 Hz, 1H), 8.02-7.98(m, 3H), 7.83(m, 1H), 7.65-7.57(m, 4H), 7.44-7.41(m, 1H), 7.30-7.25(dd, J=8.8, 2Hz, 1H), 7.09-7.05(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.69-6.67(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.54-6.52(d, J=7.6 Hz, 1H), 5.34-5.32(m, 1H), 4.30-4.27(m, 1H), 4.12-4.11(m, 1H), 3.09-3.00(m, 1H), 2.89-2.86(m, 1H), 2.13-2.09(m, 1H), 1.88-1.66(m, 8H).
표 9에 제공된 아래 예 131 내지 137은, 예 60 내지 66의 적절한 에스테르 화합물을 선택하여 예-130에 기술된 것과 유사한 상기 절차를 따라 제조되었다.
또한, 이러한 아미노 화합물의 HCl 염은, 예-72a,72b에 기술된 것과 유사한 하이드로클로라이드 염 절차를 따라 제조되었다;
[표 9]
Figure 112014085471891-pct00122
Figure 112014085471891-pct00123
Figure 112014085471891-pct00124
Figure 112014085471891-pct00125

예-138
메틸 2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미도)아세테이트
Figure 112014085471891-pct00126
THF(10㎖)의 예-73(0.14g, 0.295mmol)의 교반 용액에, (3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아민)(EDC)(0.062g, 0.325mmol), HOBT(0.05g, 0.325mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.153g, 1.18mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃에서 15분 동안 교반되었다. 다음으로, 이 용액에, 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.037g, 0.295mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온(RT)에서 밤새 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 물(20㎖)로 희석되고, 화합물은 에틸 아세테이트(20㎖×2)로 추출되었다. 결합된 유기층은 물(20㎖)에 이어 브라인 용액(20㎖)으로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4에 의해 건조되고 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 제공했다(0.14g, 93% 수득율); m/z - 509.1.
예-139
메틸 2-(2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미도)아세테이트
Figure 112014085471891-pct00127
표제 화합물은, 예-84b의 대응하는 산 화합물을 사용하여 예-138에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다; m/z - 523.1.
예-140
2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미도)아세트산 하이드로클로라이드
Figure 112014085471891-pct00128
메탄올(5㎖), THF(5㎖), 및 물(2㎖)의 예-138(0.15g, 0.295mmol)의 용액에, 수산화 리튬 일수화물(0.035g, 1.47mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온(RT)에서 밤새 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 용매는 진공 하에 증류 제거된 다음, 0℃로 냉각되고 묽은 HCl 용액[pH 3 내지 4]으로 산성화되었다. 생성물은 에틸 아세테이트(10㎖×2)로 추출되고, 물(5㎖×2)에 이어 브라인 용액(5㎖)으로 세척되고, 황산 나트륨에 의해 건조되며, 진공 하에 농축되어 고형물을 얻었다. 에테르성 HCl(2㎖)이 첨가되고 10분 동안 교반되었다. 용매가 제거되고, 생성된 고형물은 디에틸 에테르(2㎖)에 이어 n-펜탄(2㎖)으로 세척되고 건조되어 하이드로클로라이드 염으로 생성물을 얻었다 (0.1g, 64% 수득율);
m/z 495.1;
1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ12.5(bs, 1H), 9.8(bs, 1H), 9.5(bs, 1H), 8.54-8.51(m, 1H), 8.30-8.28(m, 1H), 8.04-7.99(m, 3H), 7.67-7.59(m, 3H), 7.21-7.11(m, 4H), 6.85-6.77(m, 2H), 6.63-6.61(m, 1H), 5.49(d, J=6.4 Hz, 1H), 4.67(d, J=6.3 Hz, 1H), 4.27-4.25(m, 1H), 3.86(d, J=6.2 Hz, 2H), 3.31(m, 2H), 2.21-2.19(m, 1H), 2.0-1.99(m, 1H), 1.76(d, J=6.4 Hz ,3H).
예-141
2-(2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미도)아세트산 하이드로클로라이드
Figure 112014085471891-pct00129
표제 화합물은, 예-139의 대응하는 에스테르와 수산화 리튬 수화물을 사용하여 예-140에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다;
m/z 509.1;
1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ9.8(bs, 1H), 9.5(bs, 1H), 8.54-8.51(m, 1H), 8.30-8.28(m, 1H), 8.04-7.99(m, 3H), 7.67-7.59(m, 3H), 7.21-7.11(m, 3H), 6.85-6.77(m, 2H), 6.63-6.61(m, 1H), 5.49(d, J=6.4 Hz, 1H), 4.67(d, J=6.3 Hz, 1H), 4.27-4.25(m, 1H), 3.86(d, J=6.24 Hz, 2H), 3.37(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.21-2.19(m, 1H), 2.0-1.99(m, 1H), 1.76(d, J=6.4 Hz, 3H).
예-142
N,2-디메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드
Figure 112014085471891-pct00130
DMF(3㎖)의 예-84b(100mg, 0.205mmol)의 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)(24.92mg, 0.154mmol)이 첨가되고 실온(RT)에서 15분 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물에, 염산 메틸아민(methylamine hydrochloride)(50mg, 0.74mmol)과 트리에틸아민(0.02㎖, 0.143mmol)이 첨가되고 60℃로 가열되며 24시간 동안 추가 유지되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응은 얼음물(3㎖)로 억제되고 생성된 고형물은 여과되며 물(5㎖×2)로 세척되었다. 이 고형물을 45℃에서 건조시킨다. 추가로, 이러한 아미노 화합물의 HCl 염은, 예-72a,72b에 기술된 것과 유사한 하이드로클로라이드 염 절차를 따라 제조되었다 (18.5mg, 38.9%).
m/z - 464.5; 1HNMR(400MHz, DMSO-d6): 9.78(bs, 1H), 9.43(bs, 1H), 8.31(d, J=8.4Hz, 1H), 8.13(q, J=4.8Hz, 1H), 8.05(t, J=7.6Hz, 2H), 7.99 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.71-7.60(m, 2H), 7.20(t, J=8Hz, 1H), 7.16-7.11(m, 3H), 6.88(d, J=8Hz, 1H), 6.81(t, J=6.8Hz & 8.4Hz, 1H), 6.62(d, J=7.6Hz, 1H), 5.5-5.48(m, 1H), 4.46-4.61(m, 1H), 4.26-4.22(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.21-2.16(m, 1H), 1.99-1.95(m, 1H), 1.76(d, J=6.8Hz, 3H).
표 10에 제공된 아래 예 143 내지 147은, 예-84b의 적절한 산 화합물과 적절한 아민을 선택하여 예-142에 기술된 것과 상기 유사한 절차를 따라 제조되었다;
또한, 이러한 아미노 화합물의 HCl 염은, 예-72a,72b에 기술된 것과 유사한 하이드로클로라이드 염 절차를 따라 제조되었다.
[표 10]
Figure 112014085471891-pct00131
Figure 112014085471891-pct00132
Figure 112014085471891-pct00133

표 11에 제공된 아래 예 148 내지 165는, 적절하게 치환된 중간체를 선택하여 본 명세서에서 상술한 것과 유사한 절차를 따라 제조될 수 있다.
[표 11]
Figure 112014085471891-pct00134
Figure 112014085471891-pct00135

생체외 약리 활성( In - vitro pharmacological activity )
본 발명의 범위 내에 있는 특정한 예시적인 화합물은 아래 제시된 절차에 따라 CaSR 활성을 위해 스크린된다. 화합물의 스크리닝(screening)은 이 기술 분야의 당업자에게 알려진 다른 방법과 절차에 의해 또한 실행될 수 있다.
칼슘 감지 수용체(CaSR)의 조절을 통한 칼시미메틱류의 생체외 분석 방법:
칼슘 감지 수용체를 조절하기 위한 화합물의 능력은 세포내 칼슘의 증가 [Ca2+]i를 측정하여 결정된다. hCaSR_pTriEx-3 하이그로 벡터(hygro vector)를 발현하는, 안정하게 감염된(transfected) HEK293 세포가 발생된다. 세포는, 96-웰 플레이트(well plate) 상에서, 20% FBS를 함유하는 햄(Ham)의 F12에서 80% 컨플루언시(confluency)까지 밤새 성장되었다(37℃, 5% CO2). 계속해서, 세포는 126mM NaCl2, 1mM MgCl2, 및 4mM KCl을 함유하는 20mM HEPES 완충액으로 광범위하게 세척되어, 분석(assay)을 방해할 수 있는 혈청(serum) 성분을 제거한다. 세포는, 0.1% BSA와 1㎎/㎖ 글루코오스를 함유하는 HEPES 염기 완충액의 칼슘 감지 Fluo4NW 염료로 30분 동안 채워져서, 세포내 칼슘의 변화를 측정한다. 화합물의 활성은 20mM HEPES 염기 완충액의 0.3mM CaCl2를 사용하여 FLIPR에서 측정된다. 수용체 활성을 조절하기 위한 화합물의 효율성은, 8개 지점 분석에서 그 화합물에 대한 EC50 반응을 계산하여 결정되고, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5를 사용하여 그래프로 작성된다.
제조된 화합물은 상기 분석 절차를 사용하여 시험되고, 얻어진 결과가 아래 제공된다. 일부 대표적인 화합물의 EC50(nM) 값은 표 12에 기재된다.
생체외 활성 데이터는 대표 화합물에 대해 표 12에 제공되었다.
[표 12]
Figure 112014085471891-pct00136

그래서, 상기 생체외 분석 방법은, 본 발명의 화합물이 CaSR에 대해 강한 활성(agonistic activity)을 나타내어, CaSR의 조절과 관련된 질병, 장애를 치료하는 유용성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
CKD 위스타 쥐(Wistar rat)에서 생체내 활성
동물은, 만성 신장 질병(CKD)의 발생을 위해 28일의 기간 동안 0.75% 아데닌 음식물이 공급되었다. 28일째 플라즈마 PTH 측정 후에, 동물은 연구용으로 사용하기 전에 플라즈마 PTH (완전한 PTH) 레벨을 기초로 하여 무작위로 선택되었다. 밤새 음식물이 공급되지 않은 동물은 안와 후방에서(retro-orbitally) 피를 빼서 기초 혈액 샘플을 모았다 (0.5㎖). 쥐는, 비히클 및 PEG 300:PG:캡티솔(Captisol)(20:15:65)로 제제화된 테스트 화합물이 경구 투여되었다. 각 그룹에 6 내지 8마리의 동물이 사용된 다음, 본 발명의 화합물이 1mg/kg 투여량으로 투여되었다. 2시간 후 경우 투여 동물에 음식물과 물이 임의로 공급되었다. 처리 후, 플라즈마 PTH 측정을 위해 서로 다른 시점에 약한 에테르 마취 하에 안와 후방 출혈에 의해 혈액 샘플이 수거되었다. 플라즈마 PTH는 샌드위치 ELISA 키트{이뮤노토픽스(Immunotopics), 미국)}를 사용하여 측정되었다. 플라즈마 PTH의 퍼센트 억제는, 다음 식을 사용하여 각개의 기초적인 미처리 값에 관하여 계산되었다:
퍼센트 억제 = [{(전처리 개별 값)-(후처리 개별 값)}/(전처리 개별 값)]×100
본 발명의 화합물, 예를 들어, 예 67, 72b, 84b, 89b, 119b, 124는 80%를 초과하여 플라즈마 PTH 레벨을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
그래서, 상기 생체내 방법은, 본 발명의 화합물이 억제 플라즈마 PTH 레벨을 나타내어, CaSR의 조절과 관련된 질병, 장애를 치료하는 유용성을 나타내는 것으로 밝혀졌음을 보여준다.
이 출원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 이와 다른 공보는, 각각의 개별 특허, 특허 출원, 또는 공보가 개별 표시된 것처럼 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전체 기재 내용이 참조로 포함되어 있다.
특정 실시예와 예가 앞에서 상세히 기술되었지만, 이 기술 분야의 당업자는, 그 교시로부터 벗어나지 않으면서 많은 변형예가 실시예와 예에서 가능하다는 점을 분명히 인식할 것이다. 이러한 모든 변형예는 본 발명의 아래 청구항 내에 포함될 것으로 의도된다.

Claims (28)

  1. 식(V)을 갖는 화합물,
    Figure 112019080307349-pct00155
    (V)
    또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염으로서,
    상기 식에서,
    R2는, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸이고;
    X는, 하나의 결합, -(CRcRd)r-, -O(CRcRd)r-, -C(O)NR7(CRcRd)r-, 및 -(CRcRd)rNR7(CRcRd)r-로부터 선택되고, 여기에서, 각각의 경우 서로 같거나 다를 수 있는 Rc와 Rd는, 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    'r'은 1 내지 3 범위의 정수이고;
    R7은 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;
    Z는 -OR6 또는 -NR10R11이고; 여기에서, R6은 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R10과 R11은 같거나 다를 수 있고, 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10과 R11은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 피롤리딘환을 형성할 수 있고;
    각각의 경우 서로 같거나 다를 수 있는 R1은, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 또는 -OR6로부터 독립적으로 선택되고;
    'n'은 1 내지 3 범위의 정수이고;
    'q'는 0 내지 3 범위의 정수인, 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제 1항에 있어서,
    메틸 2-플루오로-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-플루오로-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-메틸-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 3-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 4-메틸-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-에틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-에틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-이소프로필-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-시클로프로필-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-시클로프로필-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2,6-디플루오로-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 4-플루오로-2-메틸-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 4-플루오로-2-메틸-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2,3-디메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-(트리플루오로 메틸)벤조에이트;
    메틸 2-메틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-플루오로-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 3-플루오로-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 4-플루오로-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-메톡시-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-메톡시-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-메톡시-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 4-메톡시-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-(2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
    메틸 2-(3-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
    메틸 2-(2-플루오로-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
    메틸 2-(2-플루오로-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
    메틸 2-(2-플루오로-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
    메틸 2-(3-플루오로-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
    메틸 2-(3-플루오로-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
    메틸 2-(4-플루오로-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
    메틸 2-메틸-2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)프로파노에이트;
    메틸 4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-메틸-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-메틸-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-(트리플루오로 메틸)벤조에이트;
    메틸 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-(트리플루오로 메틸)벤조에이트;
    메틸 2,6-디플루오로-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 3-메톡시-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 3-메톡시-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 3-플루오로-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-플루오로-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
    메틸 2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
    메틸 2-(2-플루오로-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
    메틸 2-(2-플루오로-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
    메틸 2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페닐)아세테이트;
    메틸 2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페닐)아세테이트;
    메틸 2-메틸-2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페닐)프로파노에이트;
    메틸 2-메틸-2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페닐)프로파노에이트;
    메틸 3-메틸-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-플루오로-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 3-((2S,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-메틸-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-메틸-5-((2S,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-(4-((2S,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
    메틸 2-(4-((2S,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세테이트;
    메틸 5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
    메틸 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
    메틸 3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메톡시벤조에이트;
    메틸 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메톡시벤조에이트;
    메틸 4-((2R)-2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
    메틸 3-((2R)-2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
    메틸 5-((2R)-2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
    메틸 3-((2R)-2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-5-메틸벤조에이트;
    메틸 3-((2R)-2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-4-메틸벤조에이트;
    메틸 2-플루오로-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-플루오로-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-메틸-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-메틸-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-메톡시-3-((2R,4R)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
    메틸 5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
    메틸 5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
    메틸 5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
    메틸 2-플루오로-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-플루오로-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-메틸-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 2-메틸-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
    메틸 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)-3-메틸벤조에이트;
    메틸 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조에이트;
    메틸 5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트;
    2,6-디메틸-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2,6-디메틸-3-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2,6-디메틸-3-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2,6-디메틸-3-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    3-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)-2,6-디메틸벤조산 하이드로클로라이드;
    2-플루오로-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-플루오로-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-메틸-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    3-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    4-메틸-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-에틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-에틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-이소프로필-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-시클로프로필-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-시클로프로필-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2,6-디플루오로-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    4-플루오로-2-메틸-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    4-플루오로-2-메틸-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2,3-디메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-(트리플루오로 메틸)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-메틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-플루오로-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    3-플루오로-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    4-플루오로-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-메톡시-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-메톡시-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-메톡시-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    4-메톡시-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-(2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
    2-(3-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
    2-(2-플루오로-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
    2-(2-플루오로-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
    2-(2-플루오로-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
    2-(3-플루오로-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
    2-(3-플루오로-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
    2-(4-플루오로-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
    2-메틸-2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)프로판산 하이드로클로라이드;
    4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-메틸-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-메틸-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-(트리플루오로 메틸)벤조산 하이드로클로라이드;
    4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-(트리플루오로 메틸)벤조산 하이드로클로라이드;
    2,6-디플루오로-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    3-메톡시-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    3-메톡시-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    3-플루오로-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-플루오로-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
    2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
    2-(2-플루오로-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
    2-(2-플루오로-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
    2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페닐)아세트산 하이드로클로라이드;
    2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페닐)아세트산 하이드로클로라이드;
    2-메틸-2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;
    2-메틸-2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;
    3-메틸-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-플루오로-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    3-((2S,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-메틸-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-메틸-5-((2S,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-(4-((2S,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
    2-(4-((2S,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
    4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
    3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
    5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
    3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-5-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
    3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-4-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
    5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
    5-((2R,4 S)-2-((((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
    3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메톡시벤조산 하이드로클로라이드;
    3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메톡시벤조산 하이드로클로라이드;
    2-플루오로-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-플루오로-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-메틸-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-메틸-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-메톡시-3-((2R,4R)-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
    5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
    5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
    5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐l)에틸)아미노)에틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
    2-플루오로-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-플루오로-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-메틸-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    2-메틸-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
    4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)-3-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
    4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드;
    5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)프로필)크로만-4-일)-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드;
    메틸 2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미도)아세테이트;
    메틸 2-(2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미도)아세테이트;
    2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미도)아세트산 하이드로클로라이드;
    2-(2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미도)아세트산 하이드로클로라이드;
    N,2-디메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
    N,N,2-트리메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
    2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
    N-에틸-N,2-디메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
    N,N-디에틸-2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드; 및
    (2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)페닐)(피롤리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드;
    또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 이를 필요로 하는 피험자에게서 칼슘 감지 수용체(calcium sensing receptor)(CaSR)의 조절과 관련된 질병 또는 장애, 증후군 또는 질환을 치료하기 위한, 제 1항에 따른 식(V)의 하나 이상의 화합물과, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(excipient)를 포함하는, 약제 조성물로서,
    CaSR 수용체의 조절과 관련된 질병 또는 장애, 증후군 또는 질환이, 부갑상선 선종(parathyroid adenoma), 부갑상선 증식증(parathyroid hyperplasia), 부갑상선 암(parathyroid carcinoma), 혈관 & 판막 석회화(vascular & valvular calcification), 비정상적인 칼슘 항상성, 고칼슘혈증(hypercalcemia), 비정상적인 인 항상성, 저인산염혈증(hypophosphatemia), 부갑상선 기능항진증으로 인해 발생하는 골 관련 질병 또는 합병증, 만성 신장 질병 또는 부갑상선 암, 신장 이식 후 골 소실(bone loss post renal transplantation), 낭종 섬유성 골염(osteitis fibrosa cystica), 무력성 골 질병(adynamic bone disease), 신장 골 질병(renal bone diseases), 부갑상선 기능항진증 또는 만성 신장 질병으로 인해 발생하는 심혈관계 합병증, (Ca2+)e 이온이 비정상적으로 높은 특정한 악성 종양, 심장, 신장 또는 장 기능장애, 족세포 관련 질병(podocyte-related diseases), 비정상적인 장 운동, 설사(diarrhea), 또는 위축성 위염(atrophic gastritis)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제 조성물.
  4. 부갑상선 기능항진증(hyperparathyroidism), 만성 신부전증(chronic renal failure)(투석을 하거나 투석을 하지 않는), 만성 신장 질병(투석을 하거나 투석을 하지 않는), 및 그 합병증으로부터 선택되는 칼슘 감지 수용체(CaSR)의 조절과 관련된 상기 질병, 장애, 증후군 또는 질환을 치료하기 위한, 제 1항에 따른 식(V)의 하나 이상의 화합물과, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(excipient)를 포함하는, 약제 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 부갑상선 기능항진증은, 원발성 부갑상선 기능항진증(primary hyperparathyroidism), 속발성 부갑상선 기능항진증(secondary hyperparathyroidism), 또는 삼차성 부갑상선 기능항진증(tertiary hyperparathyroidism)인, 약제 조성물.
  6. 식(Ib)의 화합물을 제조하는 공정으로서,
    Figure 112019080307349-pct00156
    (Ib)
    상기 식에서, X, R1, R2, 'n', 및 'q'는, 제 1항에 기술된 바와 같고, R은 수소이고; R5는 메틸이고, 'p' 및 'm'은 0이고,
    상기 공정은,
    a) 산화제인 과망간산칼륨(KMnO4)/황산마그네슘(MgSO4)을 사용하여 식(15)의 화합물을 산화시켜 아세톤/물에서 식(16)의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112019080307349-pct00157

    b) KHMDS(헥사메틸디실라지드화 칼륨:potassium hexamethyldisilazide)의 존재 하에 PhNTf2(N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드))를 사용하여 식(16)의 화합물을 식(17)의 화합물로 변환시키는 단계;
    Figure 112019080307349-pct00158

    c) 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)을 따라서 아릴 보론산 또는 아릴 보론산 에스테르와 식(17)의 화합물을 커플링하여, Z는 -OR6이고 R6은 알킬 또는 벤질인 식(18)의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112019080307349-pct00159

    d) Z가 O-알킬이면, 식(18)의 화합물을 팔라듐-탄소 상의 수소(hydrogen over Palladium-Carbon)로 환원시켜, Z가 O-알킬인 식(19)의 에스테르 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112019080307349-pct00160

    e) 단계 d)에서 얻어진 식(19)의 화합물을 식(Ia)의 화합물로 변환시키는 단계;
    Figure 112019080307349-pct00161

    f) 식(Ia)의 화합물의 에스테르 기를, 염기인 수산화리튬을 사용하고 THF/메탄올에서 대응하는 산 화합물로 가수분해하는 단계;
    g) 단계 f)에서 얻어진 화합물을, 식(Ib)을 갖는 그 하이드로클로라이드 염으로 변환하는 단계;
    Figure 112019080307349-pct00162

    h) Z가 식(18)의 화합물에서 O-벤질이면, 식(18)의 화합물을 팔라듐-탄소 상의 수소로 환원시켜, Z가 OH인 식(19)의 산 화합물을 생성하는 단계;
    Figure 112019080307349-pct00163

    i) 단계 h)에서 얻어진 식(19)의 화합물을 식(Ib)의 화합물로 변환하는 단계를
    Figure 112019080307349-pct00164

    포함하는, 화합물의 제조 공정.
  7. 식(Id)의 화합물을 제조하는 공정으로서,
    Figure 112019080307349-pct00165

    상기 식에서, X, R1, R2, R7, Rc, Rd, 'n', 'q', 및 'r'은, 제 1항에 기술된 바와 같고, R은 수소이고; R5는 메틸이고, 'p' 및 'm'은 0이고,
    상기 공정은,
    a) 식(Ib)의 산 화합물을, 아미드 커플링 시약(coupling reagent)인 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC) 및 하이드록시벤조트리아졸(HOBT)을 사용하여 아민과 커플링하여, 식(Ic)의 화합물을 제공하는 단계와;
    Figure 112019080307349-pct00166

    b) 식(Ic)의 화합물이 에스테르이면, 아미도 에스테르 기(amido ester group)를, THF/메탄올 중의 수산화리튬을 사용하여 대응하는 식(Id)의 산 화합물로 가수분해하는 단계를
    Figure 112019080307349-pct00167

    포함하고,
    상기 식(Ic)에서, R6이 알킬/벤질인, 화합물의 제조 공정.
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