SK280508B6 - Deriváty 2-kyano-3-hydroxypropénamidov, spôsoby ic - Google Patents
Deriváty 2-kyano-3-hydroxypropénamidov, spôsoby ic Download PDFInfo
- Publication number
- SK280508B6 SK280508B6 SK1495-93A SK149593A SK280508B6 SK 280508 B6 SK280508 B6 SK 280508B6 SK 149593 A SK149593 A SK 149593A SK 280508 B6 SK280508 B6 SK 280508B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- cyano
- cyclopropyl
- hydroxy
- propenamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov 2-kyano-3-hydroxypropénamidov, spôsobov ich prípravy a farmaceutických prostriedkov a kompozícií s obsahom týchto látok.
Doterajší stav techniky
Je známy rad derivátov uvedených látok, ktoré sú veľmi účinne využívané v rôznych farmaceutických kompozíciách ako aktívne zložky na liečbu chronických zápalových ochorení. Stále však ešte pretrvávajú nedostatky súčasných liečiv, používaných na liečbu týchto ochorení.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty 2-kyano-3-hydroxypropénamidov všeobecného vzorca (I)
Ä1 v ktorom
- A, B a E predstavujú zoskupenie =CH- alebo atóm dusíka s tým, že aspoň jeden z A, B alebo E predstavuje atóm dusíka;
- R predstavuje cykloalkvl s 3 až 6 atómami uhlíka;
- R1 predstavuje atóm vodíka;
- R2 a R3 sú identické alebo rozdielne, predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo trifluórmetyl.
Vo všeobecnom vzorci (I) a ďalšom texte je potrebné interpretovať takto:
- cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová a cyklohexylovú skupina;
- atómom halogénu sa rozumie atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a predovšetkým atóm fluóru, chlóru alebo brómu.
Zoskupenie vzorca
môže predstavovať tieto zlúčeniny:
(-2-chloropyrid-5-yl)-, N-(4-metyl-5-nitropyrid-2-yl)-, N-(5-trifluórmetylpyrid-2-yl)-, N-(5-chlórpyrid-2-yl)-, N-(5-bromopyrid-2-yl)-, N-(5-nitropyrid-2-yl)-, N-(pyrid-4-yl) alebo N-(3,5-dichloropyrid-2-yl)-.
Medzi produkty, ktoré sú predmetom vynálezu, patria najmä deriváty všeobecného vzorca (I), charakteristické tým, že vo vzorci (I)
- R predstavuje cyklopropyl a
- A, B, E, R1, R2 a R3 má uvedený význam.
Ďalej je možno uviesť najmä deriváty so vzorcom (I), v ktorom
- R1 predstavuje atóm vodíka;
- R2 a R3, totožné alebo odlišné, predstavujú atóm vodíka, atóm chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, nitroskupinu, metyl alebo trifluórmetyl, ako aj deriváty so vzorcom (I), kde
- R predstavuje cyklopropyl;
- R1 predstavuje atóm vodíka;
- R2 a R3, totožné alebo odlišné, predstavujú atóm vodíka, atóm chlóru alebo brómu, nitroskupinu, metyl, trifluórmety L a
- A, B a E majú uvedený význam.
Ako posledné uvedené zlúčeniny je možné predovšetkým zahrnúť deriváty so vzorcom (I), ktorých názvy sú tieto:
- N-(2-chlórpyrid-5-yl)-2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propénamid,
- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(4-mctyl-5-nitropyrid-2-yl)-2-propénamid,
- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-trifluórmetylpyrid-2-yl)-2-propénamid,
- N-(5-chlórpyrid-2-yl)-2-kyano-3-cyklorpopyl-3-hydroxy-2-propénamid,
- N-(5-brómpyrid-2-yl)-2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propénamid,
- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-nitropyrid-2-yl)-2-propénamid,
- 2-kyano-3-cyklopropyI-3-hydroxy-N-(pyrid-4-yl)-2-propénamid,
- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(3,5-dichlórpyrid-2-yl)-2-propénamid.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy 2-kyano-3-hydroxypropénamidov definovaných uvedeným všeobecným vzorcom (I), vyznačujúci sa tým, že v prítomnosti bezvodného organického rozpúšťadla sa nechá reagovať látka všeobecného vzorca (II)
v ktorom majú A, B, E, R1, R2 a R3 uvedený význam, pri teplote 0 °C s hydridom sodným, prípadné za prítomnosti katalyzátora pri teplote 25 °C a potom s funkčným derivátom kyseliny so všeobecným vzorcom (ΠΙ),
Bal da v ktorom Hal predstavuje atóm halogénu a RA má uvedený význam R, za vzniku látky všeobecného vzorca (IA),
v ktorom A, B, E, R1, R2 a R3 majú uvádzaný význam a ďalej sa z takto dosiahnutej látky so vzorcom (IA), odštiepi chrániaca skupina so vznikom látky o všeobecnom vzorci (1) . ktorá sa izoluje a prípadne prevedie na soľ.
Ako výhodnú formu spôsobu prípravy podľa opísaného vynálezu možno uviesť:
- reakcia látky so vzorcom (II) s hydridom sodným sa vykonáva v prítomnosti bezvodného organického rozpúšťadla, ako jc tetrahydrofurán alebo dichlórmetán, a ak je to vhodné aj v prítomnosti katalyzátora, ktorý je schopný solvatovať hydrid sodný, ako je napr. imidazol;
- reakcia s derivátom so vzorcom (III) sa obvykle uskutočňuje výhodne v prítomnosti organického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán alebo dichlórmetán;
- reakcia derivátu so vzorcom (IH) sa uskutočňuje pri nízkej teplote, napr. pri -80 °C až -50 °C alebo výhodne kolo 0 °C bez použitia katalyzátora; s katalyzátorom sa táto reakcia uskutočňuje pri laboratórnej teplote okolo 25 °C;
- funkčný derivát so vzorcom (ΙΠ) je výhodne chlorid alebo fluorid kyseliny, možno napr. uviesť propionylfluorid, ktorý sa dá pripraviť pôsobením kyseliny propiónovej na benzoylíluorid, nasledujúcou destiláciou reakčnej zmesi.
Predmetom vynálezu je tiež variant spôsobu prípravy 2-kyano-3-hydroxypropénamidov definovaných uvedeným vzorcom (I), v ktorom A, B, E, R1, R2 a R3 má už uvedený význam a R predstavuje cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že zreaguje látka so vzorcom (IV)
v ktorom A, B, E, R1, R2 a R3 majú už uvedený význam so silnou zásadou tak, aby výsledkom bola látka so vzorcom (I), ktorá sa izoluje a prípadne prevedie na soľ.
Za výhodných podmienok uskutočnenia vynálezu je tento variant spôsobu prípravy, ako je uvedené, charakteristický' tým, že reakcia látky so vzorcom (IV) so silnou zásadou sa uskutočňuje napr. 4-amidopyridínom pri spätnom toku reakčnej zmesi a pri laboratórnej teplote.
Látky so vzorcom (I) majú kyslý charakter. Je možné ľahko pripraviť produkty so vzorcom (I) tým, žc sa uvedie do reakcie - pri stechiometrických pomeroch - minerálna alebo organická báza s látkami so vzorcom (I). Soli je možné pripraviť bez toho, aby bolo potrebné izolovať príslušné kyseliny.
Látky, ktoré sú predmetom vynálezu, majú veľmi zaujímavé farmakologické vlastnosti. Je potrebné sa zmieniť najmä o ich význačnej protizápalovej aktivite. Na jednej strane inhibujú zápalové fenomény vyvolané dráždivými činidlami a oneskorujú hypersenzitívne reakcie tým, že zabraňujú aktivácii imunogérmych buniek špeciálnym antigénom. Tieto vlastnosti sú v ďalšom texte opísané v súvislosti s exeprimentálnou časťou.
Tieto vlastnosti oprávňujú využiť 2-kyano-3-hydroxypropénamidy zodpovedajúce vzorcu (I) ako farmaceutické prostriedky.
Predmetom vynálezu sú predovšetkým tie farmaceutické prostriedky konštituované 2-kyano-3-hydroxypropénamidmi zodpovedajúcimi vzorci (I), v ktorom R predstavuje cyklopropylovú skupinu a A, B, E, R1, R* a R3 majú uvedený význam.
Ďalej je potrebné uviesť medzi farmaceutickými prostriedkami najmä látky so vzorcom (I), v ktorom R1 predstavuje atóm vodíka, R2 a R3, totožné alebo odlišné, predstavujú atóm vodíka, atóm chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, nitroskupinu, metyl alebo trifluórmetyl a A, B, E, R1, R2 a R3 majú už uvedený význam a najmä deriváty so vzorcom (I), ktorých názvy sa uvádzajú takto:
- N-(2-chlórpyrid-5-yl)-2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propénamid,
- 2-kyano-3 -cyklopropyl-3-hydroxy-N-(4-metyl-5-nitropyrid-2-yl)-2-propénamid,
- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-trifluórmetylpyrid-2-yl)-2-propénamid,
- N-(5-chlórpyrid-2-yl)-2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propénamid,
- N-(5-brómpyrid-2-yl)-2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propénamid,
- 2-kyano-3 -cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-nitropyrid-2-yl)-2-propénamid,
- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(pyrid-4-yl)-2-propénmid,
- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(3,5-dichlóipyrid-2-yl)-2-propénamid.
Tieto farmaceutické prostriedky je možné použiť napr. pri liečení reumatickej artritídy a chronických zápalových ochorení imunogénneho alebo neimunogénneho pôvodu (plastické operácie, transplantácie orgánov atď.)
Obvyklá dávka je variabilná vzhľadom na použitú látku, liečenú chorobu a pacienta samotného a môže napr. predstavovať od 0,1 mg až do 200 mg denne a to orálnou cestou,
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické kompozície, ktoré zahŕňajú aspoň ako účinnú zložku najmenej jednu zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) v kombinácii s vhodným neaktívnym nosičom. Tieto farmaceutické kompozície sú určené na orálne alebo parenterálne podávanie.
Tieto farmaceutické kompozície môžu byť napr. tuhé alebo kvapalné a môžu sa vyskytovať vo formách bežne používaných v humánnej medicíne, ako napr. komprimáty alebo dražé, gélové prípravky, tobolky, granuly, čapíky, injekčné prípravky; pripravujú sa podľa obvyklých metód. Aktívna zložka alebo zložky môžu byť pridávané do obvykle používaných excipientov vo farmaceutických kompozíciách, ako sú mastenec, arabská guma, laktóza, škrob, stearan horečnatý, kakaové maslo, vodné alebo nevodné vehikulá, mastné látky zvieracieho alebo rastlinného pôvodu, parafínové deriváty, glykoly, rôzne zvlhčujúce prostriedky, emulzie, disperzie a konzervačné prostriedky.
Látky so vzorcom (U) môžu byť pripravené reakciou látky so vzorcom (V)
pričom A, B, E, R1, R2 a R3 majú uvedený význam, s kyselinou kyanoctovou za prítomnosti dicyklohexylkarbodňmidu alebo chloridu fosforečného v bezvodom organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dichlórmetán. Reakcia v prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu v bezvodom tetrahydrofúráne sa nazýva metódou A v ďalšom texte. Reakcia v prítomnosti chloridu fosforečného v bezvodom dichlórmetáne sa nazýva v ďalšom texte metóda B.
Látky so vzorcom (IV) môžu byť pripravené reakciou produktu vzorca (V), ako je definovaný, s chloridom kyseliny so vzorcom (VI):
v ktorom R má význam uvedený podľa analogického postupu opísaného v prihláške vynálezu WO91/17748.
Chlorid kyseliny vzorca (VI) sa dá pripraviť z príslušnej kyseliny. Kyselinu možno pripraviť podľa postupov o
SK 280508 Β6 písaných v literatúre; možno uviesť napr. prihlášku európskeho patentu 326.107.
V ďalšom texte uvedieme príklady realizácie vynálezu, ktoré však vôbec neobmedzujú rozsah patentu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava východiskových produktov N-(2-Chlór-pynd-5-yl)-2-kyanoaĽetamid (východiskový produkt pre príklad 1)
Pri 0 °C sa za stáleho miešania k 9 g 5-amino-2-chlórpyridínu v roztoku 150 cm3 tetrahydrofuránu pridá 5,95 g kyseliny kyanooctovej a 14,44 g dicyklohexylkarbodiimidu. Keď sa reakcia ukončí, zmes sa filtruje, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa rozpustí v metylénchloride, odfiltruje sa a usuší pri zníženom tlaku. Dostaneme 10,56 g N-(2-chlórpyrid-5-yl)-2-kyanoacetamidu.
Pri uvedenej príprave a pri aplikácii úprav, ktoré v ďalšom texte uvádzame, boli pripravené tieto produkty: N-(4-metyl-5-nitropyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid (východiskový produkt pre príklad 2).
Chromatografiou na silikagéli vyčistíme produkt (eluent: hexán/etylacetát 60-40). Získame N-(4-metyl-5-nitropyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid s výťažkom 51 %.
N-(5-Trifluórmetylpyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid (východiskový produkt pre príklad 3).
Ak použijeme 1,2 ekvivalentu kyseliny kyanooctovej a 1,2 ekvivalentu dicyklohexylkarbodiimidu, získame N-(5-trifluónnetylpyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid s výťažkom 79 %.
N-(5-Chlórpyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid (východiskový produkt pre príklad 4).
ekvivalent kyseliny kyanooctovej a 1 ekvivalent dicyklohexylkarbodiimidu v metylénchloride podrobíme spätnému toku. Po odparení rozpúšťadla sa rezíduum rozpustí v etylacetáte a získame N-(5-chlórpyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid s výťažkom 90 %.
N-(5-Brómpyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid (východiskový produkt pre príklad 5).
Miešame 0,22 g kyseliny kyanooctovej s 0,54 g chloridu fosforečného v roztoku 8 cm3 metylénchloridu 1 minútu, potom roztok zohrievame 30 minút za retluxu a prepláchneme dusíkom. Pridáme 0,30 g 2-amino-5-brómpyridínu a pokračujeme v retluxovaní. Keď sa reakcia ukončí, nalejeme zmes do 4 cm3 vody, miešame 30 minút, filtrujeme, vysušíme za zníženého tlaku a dostaneme 0,27 g N-(5-brómpyrid-2-yl)-2-kyanoacetamidu.
Postupom, ako jc uvedené, pripravíme tieto produkty: N-(5-nitropyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid (východiskový produkt pre príklad 6).
Ak použijeme na začiatku 2-amino-5-nitropyridín, získame N-(5-nitropyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid s výťažkom 42 %.
N-(3,5-Dichlórpyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid (východiskový produkt pre príklad 8).
Ak použijeme na začiatku 2-amino-3,5-dichlórpyridín, získame N-(3,5-dichlórpyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid s výťažkom 29 %.
Príklad 1 2-Kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(2-chlórpyrid-5-yl)-2-propénamid
Pri 0 °C miešame 7 g N-(2-chlórpyrid-5-yl)-2-kyanoacetamidu v 200 cm3 tetrahydrofuránu s 3,21 g hydridu sodného (80 % v oleji). Pokračujeme v miešaní 1 hodinu, potom pridáme 48,6 cm3 chloridu cyklopropánkarbonylu.
Keď sa reakcia ukončí, pridá sa 1,251 vody, okyslí sa na pH 1 pridaním kyseliny chlorovodíkovej 35 % a pokračujeme v miešaní 30 minút
Získanú zrazeninu odfiltrujeme a premyjeme vodou. Zrazeninu rozotrieme v etylacetáte, odfiltrujeme, vysušíme za zníženého tlaku a získame 7,91 g očakávaného produktu.
Ak postupujeme, ako je uvedené, s ďalej uvedenými úpravami, pripravíme tieto produkty:
Príklad 2 2-Kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(4-metyl-5-nitropyrid-2-vl)-2-propénamid
Po vykryštalizovaní v zmesi etylacetátu a hexánu získame očakávaný produkt s výťažkom 97 %.
Príklad 3 2-Kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-trifluórmetylpyrid-2-yl-propénamid
Po vykryštalizovaní v zmesi etylacetátu a petroléteru získame očakávaný produkt s výťažkom 86 %.
Príklad 4 2-Kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-chlórpyrid-2-yl)2-propénamid
Na začiatku reakcie použijeme 2,4 ekvivalentu hydridu sodného a 1,2 ekvivalentu chloridu cyklopropánkarbonylu. Po vykryštalizovaní v etylacetáte získame žiadaný produkt s výťažkom 91 %.
Príklad 5 2-Kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-brómpyrid-yl)-2-propénamid
Na začiatku reakcie pri 25 °C pôsobíme na 2,4 ekvivalentu hydridu sodného katalytickým množstvom imidazolu a 1,2 ekvivalentu chloridu cyklopropánkarbonylu. Po rozotreli v éteri, filtrácii a vysušení za zníženého tlaku dostaneme žiadaný produkt s výťažkom 83 %.
Príklad 6 2-Kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-nitropyrid-2-yl)-2-piopénamid
Na začiatku reakcie použijeme 2,4 ekvivalentu hydridu sodného, katalytické množstvo imidazolu a 1,2 ekvivalentu chloridu cyklopropánkarbonylu pri 25 °C. Po rozotretí v éteri, filtrácii a vysušení za zníženého tlaku získame žiadaný produkt s výťažkom 89 %.
Príklad 7 2-Kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(pyrid-4-yl)-2-propénamid
Pri refluxe zohrievame 90 minút 1,5 g kyseliny 4-cyklopropylizoxazol-4-karboxylovej (pripravenej podľa postupu uvedeného v európskom patente č. 326 107 Al) a 20 cm3 tionylchloridu. Odparíme za zníženého tlaku pri použití toluénu. Výsledný chlorid kyseliny rozpustíme v 10 cm3 metylénchloridu a pridáme 1 g 4-aminopyridínu v suspenzii 50 cm3 metylénchloridu. Pridáme 0,77 g pyridínu a miešame pri teplote laboratória 90 minút. Odfiltrujeme získaný produkt, rozpustíme ho v 100 cm3 metanolu a pridáme 2 cm3 trietylamínu. Reakčnú zmes zohrievame pri refluxe 1 hodinu, potom nalejeme do vody a okyslime na pH 1 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Uchovávame pri 4 °C 16 hodín, vykryštalizovaný produkt premyjeme vodou, vysušíme ho pri zníženom tlaku a získame 0,()7 g žiadaného produktu (výťažok 45 %).
SK 280508 Β6
Príklad 8
2-Kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(3;5-dichlórpyrid-2-yl)-2-propénamid.
Ak postupujeme ako v príklade 1, získame žiadaný produkt s výťažkom 69 %.
Spektrálne údaje, výťažky, teploty topenia, analytické údaje pre príklady 1 až 8 sú zhrnuté v tabuľke I.
Tabuľka I
| Vz | Ar | Metóda | tepl. top 0 | IR em“l | Xu NMR« | vzorec mol .hmôt. | elementárna analýza l | |||
| C | H | N | X. | |||||||
| l | “X | A + c | :15 6-198 | 3280, 2155, 1560, 1515, 1455, 1275, 1110, 91S, 885. | CDCl-s 15.59(0,111,0-11); 8.51(d,J»Z.5Hl,lH, Ar-H); 8.00f«,dd,J=8.5Hz, 2.5«z,2H,N-H,ArII); 7.33 [d, J«B.5Ux, 11l,Ar-H); 2.14(m, 111, cy|<le>propyl-H); 1.29 (m 1411, cytlcpro pyl-il). | C^HjoCIH· 3°2 363.69 | 5n.66 | 3.82 | 15.94 | 13.45 |
| 2 | Nfr °‘N J > x | A + C | 178 | (3400-2000)br 3250, 2210, 1630, 1495, 1330, 1095, 985/ 765. | DMSO-dg 13.14 (bro, 111,0-11); 11.86[vbr·,1H,Nti); 8.94[i,lll,Árii); 8.22(0,111, Ar-Π);2.57 [ΓΛ, 3ll,Ar-H«n 2.22[m,lH, cyjclopcopyl-H); 0.79[m,4l1, cv.'flopropyl-H). | C11HUH4O4 2BB.26 | 54.16 | 4.20 | 19.4/ | |
| 3 | x. | A 4 C | 202-203 (decomipoBltlon | 3395, 2205, 1635, 1580,1520, 1395, 1325, 1125, 1075, 895. | CDCIj 15.38(bro,1H,O-H)/ B , 60(e, 111, Alf-H] ; e,36(bro,lii,H-»J; B.22(d,J»8.5Hz,1H, Ar-I!)i 7.9S[d,J»3.5H1,1H, Ar-H);2,16(m,1H, cy^lopropyl-ll); 1.29(m,4H, cyklopropyl-!!} | 013*110*3*- 3°2 293.33 | 52.53 | 3.39 | 14.14 | 19. IB |
| 4 | x | A t C | 223-225 | (3600-2800)br, □385, 2180, 1590, 1555, 1505, 1405, 1370, 1280, 1000, 760. | DMSO-dg 12.59(b,1H,N-R]í 8.24 (fn,2HrAr-K); 7.77(dd,J-9.0HX, 2.5Hz,lH,Ar-K); 2.20(m, lH,ey/(lopxopyl-H); 0.71[m,4H,cyfclopropyl-H). | C12«l 0«”3°2 263.69 | 54.66 54.42 | 3.82 3.91 | 15.94 15.69 | 13.45 |
| 5 | “X | B * C | 202-203 | (2300-1800)br, □110, 2200, [1650-1530)br, 1145, 1005, 960, 770, 720. | C0Cl3 13.00[bCS,lH,N-H]j 8.36[d.J«2Hz,lH,Ar-H); 8.07[tn, 2K,Ax—H] ; 2,21[m,ÍK/Cyklopropyl-H); 0.79(m,4H,oyfcfo propyl-H). | CnHi0BrH3°3 308.14 | 46.78 46.63 | 3.27 3.33 | 13.64 13.19 | 25.93 25.71 |
| 6 | X. | B * C | 163-165 | (3400-18SO)br, 3360, 2195, 1630, J600, 1545, 1490, 1340, 1300, 980, 885; 630. | DHSO-dg 13.17(b,1H,N-B); 9.07(d,J“3.0Ht,lH,ArHJ; S.5 0(ddrJ-9.0Hz,1H,Ar-H); 8.3 8 jd,3-9.0Hz4lK,Ar-H|; 2>22[m,11bcy lopropyl-H); 0.77(m,4H,cyklopropyl-H]· | c12h10h4°4 274.24 | 52.56 52.21 | 3.68 3.70 | 20.43 20.35 | |
| 7 | O. | D | >300 | (3600-2200)br, 3430, 2180, 1630, 1226, 1185, 1110, 985, 815. | DMSO-dg 14.17(bre,lH,O-H]; 13.51(b,1K,B-H); 6.53(d,J-7.OHz,2K,Ar-H); 8.04(d,J«7.0Hz,2W,Ar-H]? 2.2 5 j n t IN/ cy/{lopropyl-H]; 0. aDjfe,4H,cyJJopropyl-H). | C12H11MS°2 229.24 | 62.87 | 4.48 | 18.33 | |
| 8 | xc | B + C | 222-224 | 3080, 3005, 2190, 1630, 1525, 1430, 1405, 1220, 1105, 990, 885. | DMSO-d6 13.76(br 0,11!,OH); 9.50-11,0 (br β,ΙΗ,ΝΗ); 8.G2(d,J«1.6Hz,lH,Ar-H); 8.42 (d, 111, Aryl-H) ; 2.22(m, lll,cyklopropyl-H); 0,88(m,4lí,cyftlopropyl-H)- | C 12H9C12N3°2 296.12 | 48.34 48.47 | 3.04 3.18 | 14.09 13.89 | 23.79 23.66 |
SK 280508 Β6
Príklad 9
Boli pripravené komprimáty podľa tejto formulácie:
zlúčenina z príkladu 1............................................20 mg vehikulum na j eden komprimát............................150 mg (upresrenie vehikula: laktóza, škrob, mastenec, stearan horečnatý)
Príklad 10
Boli pripravené komprimáty podľa tejto formulácie:
zlúčenina z príkladu 2............................................20 mg vehikulum na j eden komprimát............................150 mg (presnenie vehikula: laktóza, škrob, mastenec, stearan horečnatý)
Farmakologická aktivita Biochemické testovacie metódu
Test 1
Karagénny edém potkaních nožičiek
Jednu hodinu po orálnom podaní testovanej zlúčeniny alebo kontrolného vehikula skupine potkanov (n = 6 - 12, samčeky, rozmedzie hmotnosti 160 - 180 g) sa vstrekne 1 mg karagénu rozpusteného v 0,2 ml fyziologického roztoku do pravej zadnej labky. Do ostatných sa vstrekne kontrolná injekcia fyziologického roztoku. Odozvy edému sa vyhodnotia po troch hodinách.
Test 2
Edém myšej nožičky s predĺženou hypersenzitivitou
V skupine myší (počet 8-10, samčeky, rozmedzie hmotnosti 25 - 30 g) sa zvýši citlivosť subkutánnou injekciou 1 mg metylovaného hovädzieho sérového albumínu v 0,2 ml fyziologického roztoku a emulzii Freundovho kompletného adjuvans. Kontrolnej negatívnej skupine sa vstreknú injekcie fyziologického roztoku a emulzia Freundovho kompletného adjuvans. Odozvy nožičky s predĺženou hypersenzitivitou sa kontrolujú 24 hodín potom, keď sa do zadnej pravej labky vstrekne 0,1 metylovaného hovädzieho sérového albumínu v 0,5 ml fyziologického roztoku siedmy deň po vykonanej senzibilizácii.
Kontrolné nožičky dostanú injekcie fyziologického roztoku. Testované zlúčeniny a kontrolné vehikulá sú orálne podávané štvrtý, piaty, šiesty deň a dvakrát siedmy deň, jednu hodinu pred a šesť hodín po podaní metylovaného hovädzieho sérového albumínu.
Test 3
Edém potkanej nožičky s predĺženou hypersenzitivitou
V skupine potkanov (počet 8 - 10, samčeky, rozmedzie hmotnosti 160 - 180 g) sa zvýši citlivosť subkutánnou injekciou 0,1 ml Freundovho kompletného adjuvans. Negatívne kontrolné skupiny dostávajú injekcie Freundovho nekompletného adjuvans. Odozvy potkanieho edému sa vyhodnotia 24 hodín potom, čo do pravých zadných labiek bolo aplikované 0,4 mg antigénu extraktu Mycobacterium tuberculosis v 0,2 ml fyziologického roztoku siedmy deň po senzibilácii. Ostatné potkanie nožičky dostávajú injekcie fyziologického roztoku.
Testované zlúčeniny sa podávajú orálne štvrtý, piaty, šiesty deň a dvakrát siedmy deň, a to jednu hodinu pred a šesť hodín po aplikácii antigénu.
Výsledky týchto testov sú uvedené v tabuľke Π. Dávky sú uvedené v jednotkách mg/kg p., o. t. j. dávka podaná per os vyjadrená v mg na kg hmotnosti laboratórneho zvieraťa
TabuľkaΠ
| Vzorka | Test 1 | TEist 2 | Test 3 | |||
| % inhibícia | dávka | % inhibícia | dávka | * inhibícia | dávka | |
| 1 | 32 | 50 | toxické 9 | 100 30 | 71 6 | 50 10 |
| 2 | 10 | 50 | 7 | 100 | 48 | 50 |
| 3 | 30 | 10 | 37 | 30 | 88 40 | 10 3 |
| 4 | 18 | 50 | 48 | 100 | 64 | 50 |
| 5 | 11 | 50 | toxické 4 | 100 30 | toxické 66 | 50 10 |
| 6 | -6 | 50 | 27 | 100 | 67 | 50 |
| 7 | -43 | 50 | 22 | 100 | 13 | 50 |
| 8 | -15 | 50 | 9 | 100 | 21 | 50 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivátv 2-kyano-3-hvdroxypropénamidov všeobecného vzorca (I) ŕv ktorom- A, B a E predstavujú zoskupenie =CH- alebo atóm dusíka s tým, že aspoň jeden z A, B alebo E predstavuje atóm dusíka;- R predstavuje cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka;- R1 predstavuje atóm vodíka;- R2 a R3 sú identické alebo rozdielne, predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo tritluórmetyl.
- 2. 2-Kyano-3-hydroxypropénamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1. vyznačujúce sa tým, že vo vzorci (I)- R predstavuje cyklopropyl a- A, B, E, R1, R2 a R3 má uvedený význam.
- 3. 2-Kyano-3-hydroxypropénamidy všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že vo vzorci (I)- R1 predstavuje atóm vodíka;- R2 a R3, totožné alebo odlišné, predstavujú atóm vodíka, atóm chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, nitroskupinu, metyl alebo tritluórmetyl a- A, B, E a R majú uvedený význam
- 4. 2-Kyano-3-hydroxypropénamidy všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2 alebo 3, vyznačujúce sa tým, že v uvedenom vzorci (I)- R predstavuje cyklopropyl;- R1 predstavuje atóm vodíka;- R2 a R3, totožné alebo odlišné, predstavujú atóm vodíka, atóm chlóru alebo brómu, nitroskupinu, metyl, triíluórmetyl a- A, B a E majú už uvedený význam.
- 5. 2-Kyano-3-hydroxypropénamidy všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 s názvami:SK 280508 Β6- N-(2-chlórpyrid-5-yl)-2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propénamid,- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(4-mctyl-5-nitropyrid-2-yl)-2-propénamid,- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-trifluórmetylpyrid-2-yl)-2-propénamid,- N-(5-chlórpyrid-2-yl)-2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propénamid.- N-(5-brómpyrid-2-yl)-2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propénamid,- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-nitropyrid-2-yl)-2-propénamid,- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(pyrid-4-yl)-2-propénamid.- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(3,5-dichlórpyrid-2-yl)-2-propénamid.
- 6. Spôsob prípravy 2-kyano-3-hydroxypropénamidov definovaných všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v prítomnosti bezvodého organického rozpúšťadla sa nechá reagovať látka všeobecného vzorca (II) v ktorom A, B, E, R1, R2 a R3 majú uvedený význam, s 4amidopyridínom pri teplote 25 °C za vzniku látky všeobecného vzorca (I), ktorá sa izoluje a prípadne prevedie na soľ.9. Farmaceutické prostriedky, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú zložku obsahujú jednu zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo nároku5.10. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú zložku obsahujú najmenej jednu zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo nároku 5 v kombinácii s vhodným neaktívnym nosičom.Koniec dokumentu v ktorom majú A, B, E, R1, R2 a R3 uvedený význam, pri teplote 0 ’C s hydridom sodným, prípadne za prítomnosti katalyzátora pri teplote 25 ’C, a potom s funkčným derivátom kyseliny so všeobecným vzorcom (III), v ktorom Hal predstavuje atóm halogénu a RA má uvedený význam R, za vzniku látky všeobecného vzorca (IA), v ktorom A, B, E, R1, R2 a R3 majú už uvedený význam a ďalej sa z takto dosiahnutej látky so vzorcom (IA) odštiepi chrániaca skupina za vzniku látky s všeobecným vzorcom (I), ktorá sa izoluje a prípadne prevedie na soľ.
- 7. Spôsob prípravy podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, žc ako bezvodé organické rozpúšťadlo sa použije tetrahydrofurán alebo dichlórmetán, ako katalyzátor sa použije imidazol a funkčným derivátom kyseliny vzorca (III) je chlorid alebo fluorid kyseliny.
- 8. Spôsob prípravy 2-kyano-3-hydroxypropénamidov definovaných vzorcom (I) podľa nároku 1, v ktorom A, B, E, R1, R2 a R3 majú už hore uvedený význam a R predstavuje cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že zreaguje látka vzorca (IV)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939300083A GB9300083D0 (en) | 1993-01-05 | 1993-01-05 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK149593A3 SK149593A3 (en) | 1994-12-07 |
| SK280508B6 true SK280508B6 (sk) | 2000-03-13 |
Family
ID=10728304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1495-93A SK280508B6 (sk) | 1993-01-05 | 1993-12-29 | Deriváty 2-kyano-3-hydroxypropénamidov, spôsoby ic |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5346912A (sk) |
| EP (1) | EP0606175B1 (sk) |
| JP (1) | JP3334988B2 (sk) |
| KR (1) | KR100295717B1 (sk) |
| CN (1) | CN1042935C (sk) |
| AT (1) | ATE128968T1 (sk) |
| AU (1) | AU663017B2 (sk) |
| BR (1) | BR9400017A (sk) |
| CA (1) | CA2112866C (sk) |
| CZ (1) | CZ283948B6 (sk) |
| DE (1) | DE69400024T2 (sk) |
| DK (1) | DK0606175T3 (sk) |
| EE (1) | EE03001B1 (sk) |
| ES (1) | ES2078130T3 (sk) |
| FI (1) | FI106553B (sk) |
| GB (1) | GB9300083D0 (sk) |
| GR (1) | GR3017723T3 (sk) |
| HR (1) | HRP940006B1 (sk) |
| HU (1) | HU216835B (sk) |
| IL (1) | IL107788A (sk) |
| LT (1) | LT3766B (sk) |
| LV (1) | LV10712B (sk) |
| MX (1) | MX9400274A (sk) |
| NO (1) | NO300839B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ250520A (sk) |
| PL (1) | PL175135B1 (sk) |
| RU (1) | RU2126387C1 (sk) |
| SI (1) | SI9300686A (sk) |
| SK (1) | SK280508B6 (sk) |
| TW (1) | TW259785B (sk) |
| UA (1) | UA40573C2 (sk) |
| YU (1) | YU49047B (sk) |
| ZA (1) | ZA939118B (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000006153A1 (en) * | 1998-07-28 | 2000-02-10 | Smithkline Beecham Corporation | Propenamides as ccr5 modulators |
| CA2571710A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US8642597B2 (en) | 2007-08-27 | 2014-02-04 | Basf Se | Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests |
| BRPI0919061B1 (pt) | 2008-09-24 | 2017-07-18 | Basf Se | Pyrazole compounds, method for controlling invertebrate pests, method of protecting plant and / or plant propagation material, agricultural composition and use of a compound |
| JP2012532175A (ja) | 2009-07-06 | 2012-12-13 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 無脊椎動物系害虫防除用ピリダジン化合物 |
| ES2472918T3 (es) | 2009-07-06 | 2014-07-03 | Basf Se | Compuestos de piridazina para controlar plagas de invertebrados |
| EP2456308A2 (en) | 2009-07-24 | 2012-05-30 | Basf Se | Pyridine derivatives for controlling invertrebate pests |
| EA201691057A1 (ru) | 2013-11-22 | 2016-10-31 | Джензим Корпорейшн | Новые способы лечения нейродегенеративных заболеваний |
| CN105693574B (zh) * | 2014-11-25 | 2017-12-19 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 2‑烷硫基烯酰胺衍生物及其合成方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL186239B (nl) | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
| DE2555789A1 (de) * | 1975-12-11 | 1977-07-07 | Hoechst Ag | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| US4435407A (en) * | 1982-01-07 | 1984-03-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain substituted β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles |
| DE3534440A1 (de) | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
| US4888357A (en) | 1988-01-26 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles |
| IL92508A0 (en) * | 1988-12-08 | 1990-08-31 | Ciba Geigy Ag | Novel alpha-cyano-beta-oxopropionamides |
| DE59010701D1 (de) * | 1990-05-18 | 1997-05-22 | Hoechst Ag | Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them |
| IL102790A (en) * | 1991-09-17 | 1996-01-31 | Roussel Uclaf | History of 3-cycloalkyl-prop-2-anamide |
-
1993
- 1993-01-05 GB GB939300083A patent/GB9300083D0/en active Pending
- 1993-11-29 IL IL10778893A patent/IL107788A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 AU AU52130/93A patent/AU663017B2/en not_active Expired
- 1993-12-06 ZA ZA939118A patent/ZA939118B/xx unknown
- 1993-12-20 NZ NZ250520A patent/NZ250520A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 LT LTIP1634A patent/LT3766B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 US US08/170,372 patent/US5346912A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-24 SI SI9300686A patent/SI9300686A/sl unknown
- 1993-12-28 JP JP34951193A patent/JP3334988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-29 YU YU82593A patent/YU49047B/sh unknown
- 1993-12-29 SK SK1495-93A patent/SK280508B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-30 CZ CZ932921A patent/CZ283948B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-03 PL PL94301774A patent/PL175135B1/pl unknown
- 1994-01-04 LV LVP-94-02A patent/LV10712B/en unknown
- 1994-01-04 KR KR1019940000057A patent/KR100295717B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 FI FI940031A patent/FI106553B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 CN CN94100187A patent/CN1042935C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 EP EP94400009A patent/EP0606175B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 BR BR9400017A patent/BR9400017A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-01-04 HR HR9300083.4A patent/HRP940006B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 RU RU94000064A patent/RU2126387C1/ru active
- 1994-01-04 DE DE69400024T patent/DE69400024T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 AT AT94400009T patent/ATE128968T1/de active
- 1994-01-04 DK DK94400009.0T patent/DK0606175T3/da active
- 1994-01-04 NO NO940020A patent/NO300839B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 ES ES94400009T patent/ES2078130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 UA UA94005036A patent/UA40573C2/uk unknown
- 1994-01-05 MX MX9400274A patent/MX9400274A/es unknown
- 1994-01-05 CA CA002112866A patent/CA2112866C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-05 HU HU9400033A patent/HU216835B/hu unknown
- 1994-01-31 TW TW083100783A patent/TW259785B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-11-14 EE EE9400360A patent/EE03001B1/xx unknown
-
1995
- 1995-10-12 GR GR950401071T patent/GR3017723T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0405425B1 (en) | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| MXPA06007077A (es) | Derivados de bencenosulfonilamino-piridin-2-ilo y compuestos relacionados como inhibidores de 11-beta-hidroxi esteroide deshidrogenasa tipo 1 para el tratamiento de diabetes y obesidad. | |
| CS208153B2 (en) | Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole | |
| CZ287768B6 (en) | Amides of sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxylic acids, process of their preparation and medicaments based thereon | |
| US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
| CZ289536B6 (cs) | Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy | |
| SK280508B6 (sk) | Deriváty 2-kyano-3-hydroxypropénamidov, spôsoby ic | |
| JPH0788387B2 (ja) | 新規な４Ｈ―トリアゾロ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン類、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| NO175898B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-sykloalkylpropanamider og nye mellomprodukter for anvendelse ved fremgangsmåten | |
| EP0030009A1 (en) | New derivatives of the 9-cis-6,6'-diapo-psi,psi-carotenedioic acid, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| JPH07149743A (ja) | イソオキサゾール誘導体 | |
| SE436359B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 4-substituerade imidazo/1,2-a/kinoxaliner | |
| JPH0649047A (ja) | フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| PL140021B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of piperidinedione | |
| US5221682A (en) | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamines and related compounds | |
| JPH07188145A (ja) | 芳香族アミド | |
| JPS63243074A (ja) | ピリジンの新誘導体、それらの製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含む組成物 | |
| US3852292A (en) | 2-(pyridyl)-imidazole-4,5-dicarboxylic acid and derivatives | |
| JP3145803B2 (ja) | ３−シクロアルキル−２−プロペンアミド誘導体 | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| IL95121A (en) | Diamides of acid (N, N-bis) alkoxyalkyl (pyridine-2,4-dicarboxylic acid, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US4021436A (en) | Derivatives of nicotinic acid with amines variously substituted | |
| IL296631A (en) | phd inhibitory compounds, compositions and use | |
| JPS6136285A (ja) | ニトロアポビンカミン酸誘導体、それを含有する医薬組成物、およびそれらの製法 | |
| DE3334780A1 (de) | Gewisse ss-oxo-(alpha)-carbamoyl-pyrrolpropionitrile, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate enthaltend diese verbindungen, sowie ihre therapeutische verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20131229 |