HU216835B - N-piridil-2-ciano-3-hidroxi-propénamid-származékok, eljárás előállításukra, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

N-piridil-2-ciano-3-hidroxi-propénamid-származékok, eljárás előállításukra, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU216835B
HU216835B HU9400033A HU9400033A HU216835B HU 216835 B HU216835 B HU 216835B HU 9400033 A HU9400033 A HU 9400033A HU 9400033 A HU9400033 A HU 9400033A HU 216835 B HU216835 B HU 216835B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
cyclopropyl
cyano
hydroxy
Prior art date
Application number
HU9400033A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9400033D0 (en
HUT71471A (en
Inventor
Elizabeth Anne Kuo
Original Assignee
Roussel-Uclaf Sa.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel-Uclaf Sa., filed Critical Roussel-Uclaf Sa.,
Publication of HU9400033D0 publication Critical patent/HU9400033D0/hu
Publication of HUT71471A publication Critical patent/HUT71471A/hu
Publication of HU216835B publication Critical patent/HU216835B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

A találmány (I) általánős képletű vegyületekre vőnatkőzik, ahől A, Bés E egyikének jelentése nitrőgénatőm, a másik kettő =CH– csőpőrt, Rjelentése 3–6 szénatőmős ciklőalkilcsőpőrt, R2 és R3 jelentéseegymástól függetlenül hidrőgénatőm, halőgénatőm, NO2-csőpőrt, 1–6szénatőmős, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsőpőrt, vagy egy–(CH2)m–CX3 általánős képletű csőpőr , ahől m értéke 0, 1, 2 vagy 3,és X jelentése halőgénatőm; és bázisős addíciós sóik. A vegyületekgyűlladásgátló és imműnmődűlátőr hatásúak. A találmány vőnatkőzik avegyületek előállítására szőlgáló eljárásra és a vegyületekettartalmazó gyógyszerkészítményekre is. ŕ

Description

A találmány tárgya új 2-ciano-3-hidroxi-propénamidok, eljárás előállításukra, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és gyógyszerként történő felhasználásuk.
Bizonyos 2-ciano-3-hidroxi-propénamid-származékok már ismertek az EP 484223 számon közzétett európai és a WO 91/17748 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésből.
Találmányunk tárgya egyrészt (I) általános képletű vegyületek, ahol
A, B és E egyikének jelentése nitrogénatom, a másik kettő =CH- csoport,
R jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, NO2-csoport, 1 -6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy egy -(CH2)m-CX3 általános képletű csoport, ahol m értéke 0, 1,2 vagy 3, és X jelentése halogénatom. Találmányunk vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek bázisos addíciós sóira is.
Magától értetődik, hogy találmányunk az (I) általános képletű vegyület valamennyi tautomer alakjára is kiterjed.
Leírásunkban az „1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen például metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú butil-, pentil- vagy hexilcsoportot értünk.
Leírásunkban az „3-6 szénatomos cikloalkilcsoport” kifejezés ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot jelöl.
Leírásunkban a „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen fluor-, bróm- vagy klóratomot jelöl.
A -(CH2)m-CX3 csoportokra példaként a következőcsoportokat említhetjük: -CF3, -(CH2)-CF3, -(CH2)2-CF3, -(CH2)3-CF3. Az (I) általános képletben az (5) általános képletű csoport például a következő csoportokat jelentheti: N-(2-klór-pirid-5-íl)-, N-(4-metil-5-nitro-pirid-2-il)-, N-(5-trifluor-metil-pirid-2-il)-, N(5-klór-pirid-2-il)-, N-(5-bróm-pirid-2-il)-, N-(5-nitro-pirid-2-il)-, N-(pirid-4-il)és N-(3,5-diklór-pirid-2-il)-csoport.
A bázisos addíciós sók lehetnek szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott sók, például a szervetlen bázisokkal alkotott sók közül megemlítjük a nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium-, magnézium- és ammóniumsókat, a szerves bázisokkal alkotott sók közül pedig a metil-amin-, propil-amin-, trimetil-amin-, dietil-amin-, trietil-amin-, Ν,Ν-dimetil-etanol-amin, trisz(hidroximetil)-amino-metán-, etanol-amin, piridin-, pikolin-, diciklohexil-amin-, morfolin-, benzil-amin-, prokain-, lizin-, arginin-, hisztidin- ésN-metil-glukamin-sókat.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R jelentése ciklopropilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek képletében R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klór vagy brómatom, nitro-, metil- vagy egy
-(CH2)m-CF3 csoport (amelyben m értéke 0, 1, vagy 3), és A, Β, E és R jelentése a fenti.
A találmány szerinti vegyületek közül még előnyösebbek azok, ahol R jelentése ciklopropilcsoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klór- vagy brómatom, vagy metil-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, és A, B és E jelentése a fenti.
A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek a következők:
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(2-klór-pirid-5-il)-2propénamid
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(4-metil-5-nitro-pirid2-il)-2-propénamid
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(5-trifluor-metil-pirid2-il)-2-propénamid
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(5-klór-pirid-2-il)-2propénamid
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(5-bróm-pirid-2-il)2-propénamid
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(5-nitro-pirid-2-il)-2propénamid
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(pirid-4-il)-2-propénamid
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(3,5-diklór-pirid-2-il)2-propénamid.
Ugyancsak különösen előnyösek ezen vegyületek bázisos addíciós sói.
A találmány további tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, előállíthatok például úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol A, B, E, R2 és R3 jelentése a fenti -, adott esetben katalizátor jelenlétében nátrium-hidriddel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol Hal jelentése halogénatom és R jelentése a fenti - reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol A, Β, E, R2, R3 és R jelentése a fenti, erős bázissal reagáltatunk. Bármely fenti eljárás esetén kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet ismert eljárással bázisos addíciós sójává alakíthatjuk.
A (II) általános képletű vegyület és a nátrium-hidrid reakcióját előnyösen vízmentes szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy diklór-metánban végezzük és adott esetben egy a nátrium-hidrid szolvatálására alkalmas katalizátort, például imidazolt is alkalmazunk.
A (II) általános képletű vegyület és a nátrium-hidrid reakciójából kapott termék és a (III) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen vízmentes szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy diklór-metánban végezzük, szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten. Néhány esetben az optimális hőmérséklet 25 °C körüli, más esetekben 0 °C körüli; ismét más esetekben az optimális hőmérséklet -80 és -50 °C közötti.
A (III) általános képletű vegyület előnyösen savklorid vagy savfluorid.
HU 216 835 Β
A (IV) általános képletű vegyület és az erős bázis reakcióját előnyösen a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén végezzük.
A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, ahol A, Β, E, R2 és R3 jelentése a fenti, ciano-ecetsawal reagáltatunk diciklohexil-karbodiimíd vagy foszfor-pentaklorid jelenlétében, vízmentes szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy diklór-metánban. A későbbi kísérleti részben A) eljárásnak nevezzük azt a reakciót, amelyet diciklohexil-karbodiimíd és vízmentes tetrahidrofurán jelenlétében végzünk. A foszfor-pentaklorid és vízmentes diklór-metán jelenlétében végzett reakciót a kísérleti részben B) eljárásnak hívjuk.
A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, egy (VI) általános képletű savkloriddal reagáltatunk, a WO 91/17748 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással analóg módon.
A (VI) általános képletű savkloridot a megfelelő savból állíthatjuk elő. A savat előállíthatjuk például a szakirodalomból ismert eljárások szerint, ezek közül megemlíthetjük a 326107 számú európai szabadalmi leírást.
Az (I) általános képletű vegyületek savas jellegűek. Az (I) általános képletű vegyületek bázisos addíciós sóit előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy közelítőleg sztöchiometriai arányban egy szerves vagy szervetlen bázissal reagáltatjuk az (I) általános képletű vegyületet. A sót úgy előállíthatjuk, hogy a megfelelő savas vegyületet közben nem izoláljuk.
A találmány szerinti vegyületek nagyon figyelemreméltó farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen kiemelkedő a gyulladásgátló hatásuk. A vegyületek mind az irritálószerek által okozott gyulladásos reakciókat, mind a késleltetett hiperérzékenységi reakciókat meggátolják, oly módon, hogy megakadályozzák az immunsejteknek egy specifikus antigén általi aktivációját.
Ezeket a tulajdonságokat a kísérleti részben ismertetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek és bázisos addíciós sóik tehát gyógyszerként használhatók.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és farmakológiailag alkalmazható bázisos addíciós sóikat gyógyszerként lehet alkalmazni.
Gyógyszerként előnyösen alkalmazhatók azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek képletében R jelentése ciklopropilcsoport, és A, Β, E, R2 és R3 jelentése a fenti.
Gyógyszerként különösen előnyösen használhatók azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek képletében
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klór vagy brómatom, nitro-, metil-, vagy egy -(CH2)m-CF3 általános képletű csoport, amelyben m értéke 0, 1,2 vagy 3, és A, Β, E és R jelentése a fenti.
A találmány szerinti vegyületek közül még előnyösebben használhatók gyógyszerként azok, ahol
R jelentése ciklopropilcsoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klór vagy brómatom, vagy metil-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, és A, B és E jelentése a fenti.
A gyógyszerként használható vegyületek közül név szerint is kiemeljük a következőket:
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(2-klór-pirid-5-il)-2propénamid
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(4-metil-5-nitro-pirid-2-il)-2-propénamid
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(5-trifluor-metil-pírid-2-il)-2-propénamid
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(5-klór-pirid-2-il)-2propénamid
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(5-bróm-pirid-2-il)2-propénamid
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(5-nitro-pirid-2-il)2-propénamid
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(pirid-4-il)-2-propénamid
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(3,5-diklór-pirid-2il)-2-propénamid, valamint ezek bázisos addíciós sóit.
Ezek a vegyületek használhatók például reumatoid arthritis, immun vagy nem immun eredetű krónikus gyulladásos betegségek (például átültetett szerv kontra befogadó betegség), transzplantációs reakciók, uveitis) és rák kezelésére.
A szokásos dózis a felhasznált vegyület, a kezelt beteg és a szóban forgó betegség függvényében lehet például 0,1-200 mg naponta, orálisan adagolva.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - vagy gyógyászatilag alkalmazható bázisos addíciós sóját tartalmazzák egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható hígítószer, vivőanyag és/vagy egyéb segédanyag mellett.
Gyógyszerként történő felhasználáshoz az (I) általános képletű vegyületeket és bázisos addíciós sóikat orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményekké szereljük ki.
Ezek a gyógyszerkészítmények lehetnek például szilárdak vagy folyékonyak, és előfordulhatnak bármely humán gyógyászatban használatos formában, például sima vagy bevont tabletta, kapszula (beleértve a zselatinkapszulát is), granulátum, kúp, oldat (például injektálásra) formájában. Ezeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat gyógyszerkészítményekben szokásosan alkalmazott segédanyagokkal, például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nemvizes vivőanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsírokkal, paraffinszármazékokkal, glikolokkal, különféle nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerekkel és konzerválószerekkel keverjük össze.
A találmány szerinti vegyületek reumatoid arthritis, immun vagy nem immun eredetű krónikus gyulladásos betegségek és rák kezelésére használhatók embernél
HU 216 835 Β vagy állatnál, amely kezelés abból áll, hogy a kezelendő alanynak hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti vagy gyógyászatilag alkalmazható bázisos addíciós sóját adagoljuk.
Találmányunkat a továbbiakban példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.
Az 1-8. példa kiindulási vegyületeinek előállítása
Kiindulási vegyület 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxiN-(2-klór-pirid-5-il)-2-propénamid előállításához (1. példa)
A) eljárás
5,95 g (70,0 mmol) ciano-ecetsavat és 14,44 g (70,0 mmol) diciklohexil-karbodiimidet 0 °C-on keverés közben hozzáadunk 9,00 g (70,0 mmol) 5-amino-2klór-piridin 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás eljárással követjük, a reakció teljessé válásakor a reakcióelegyet leszűijük és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot vízmentes diklór-metánnal eldörzsöljük, az elegyet leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 10,56 gN-(2-klór-pirid-5-il)2-ciano-acetamidot kapunk, kitermelés: 77%.
A további példákhoz való kiindulási vegyületeket ugyanilyen eljárással állítjuk elő a megfelelően helyettesített 2-amino-piridin-származékból a következő eltérésekkel :
Kiindulási vegyület a 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(4-metil-5-nitro-pirid-2-il-2-propénamid előállításához (2. példa).
A kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (Sorbsil C60 szilikagél, eluens 60 térfogat% hexán/40 térfogat% etil-acetát), és így N-(4-metil-5-nitropirid-2-il)-2-ciano-acetamidotkapunk,kitermelés: 51%.
Kiindulási vegyület a 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(5-trifluor-metil-pirid-2-il)-2-propénamid (3. példa) előállításához:
A reakciót 1,2 ekvivalens ciano-ecetsav és 1,2 ekvivalens diciklohexil-karbodiimid alkalmazásával végezzük, és így 79%-os kitermeléssel kapjuk meg az N-(5trifluor-metil-pirid-2-il)-2-ciano-acetamidot.
Kiindulási vegyület a 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(5-klór-pirid-2-il)-2-propénamid (4. példa) előállításához :
A reakciót 1 ekvivalens ciano-ecetsav és 1,1 ekvivalens diciklohexil-karbodiimid felhasználásával végezzük diklór-metánban visszafolyató hűtő alatt melegítve. A kapott terméket etil-acetáttal dörzsöljük el, és így 90%-os kitermeléssel állítjuk elő az N-(5-klór-pirid-2il)-2-ciano-acetamidot.
Kiindulási vegyület a 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(5-bróm-pirid-2-il)-2-propénamid (5. példa) előállításához:
B) eljárás
0,22 g (2,60 mmol) ciano-ecetsavat keverés közben 1 perc alatt hozzáadunk 0,54 g (2,60 mmol) foszfor-pentaklorid 8 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához. A kapott oldatot 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióedényt nitrogénnel átöblítjük. A reakcióelegyhez 0,30 g (1,73 mmol) 2-amino-5-brómpiridint adunk és tovább forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás eljárással követjük, a reakció teljessé válásakor az elegyet 4 ml vízre öntjük. A kapott elegyet 30 percig keverjük, majd az N-(5-bróm-pirid-2-il)-2-ciano-acetamidot leszűijük és vákuumban megszárítjuk. 0,27 g vegyületet kapunk. Kitermelés: 65%.
Kiindulási vegyület a 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(5-nitro-pirid-2-il)-2-propénamid (6. példa) előállításához :
N-(5-nitro-pirid-2-il)-2-ciano-acetamidot állítunk elő 2-amino-5-nitro-piridinből a B) eljárással. Kitermelés: 42%.
Kiindulási vegyület a 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxiN-(pirid-4-il)-2-propénamid (8. példa) előállításához:
N-(3,5-diklór-pirid-2-il)-2-ciano-acetamidot állítunk elő 2-amino-3,5-diklór-piridinből a B) eljárással, 29%os kitermeléssel.
A találmány szerinti vegyületek előállítása
1. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(2-klór-pirid-5-il)2-propénamid
C eljárás
3,21 g nátrium-hidridet (107,1 mmol, 80%-os ásványi olajjal készített diszperzió formájában) kis részletekben, keverés közben 0 °C-on hozzáadunk 7,00 g (35,7 mmol) N-(2-klór-pirid-5-il)-2-ciano-acetamid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet egy órán keresztül keveijük, majd 48,6 ml (53,6 mmol) ciklopropán-karbonil-kloridot adunk hozzá. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás eljárással követjük, a reakció teljessé válásakor az elegyet 1,25 1 vízre öntjük, 35%-os sósavoldat hozzáadásával pH-ját 1-re állítjuk be, majd 30 percig keveijük. A képződő csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Ezután etil-acetáttal eldörzsöljük, leszűijük és vákuumban megszárítjuk. 7,91 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 83%.
A következő példákat ugyanezzel az eljárással állítjuk elő, az eltéréseket külön jelöljük.
2. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(4-metil-5-nitro-pirid-2-il)-2-propénamid
A terméket etil-acetát/hexán elegyéből kristályosítjuk, kitermelés: 87%.
3. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(5-trifluor-metilpirid-2-il)-2-propénamid
A terméket etil-acetát/petroléter 40:60 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés: 86%.
4. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-hÍdroxi-N-(5-klór-pirid-2-il)2-propénamid
A reakciót 2,4 ekvivalens nátrium-hidrid alkalmazásával végezzük, katalizátorként imidazolt használunk és
HU 216 835 Β
1,2 ekvivalens ciklopropán-karbonil-kloridot adagolunk. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után 91%-os kitermeléssel kapjuk meg a cím szerinti vegyületet.
5. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(5-bróm-pirid-2il)-2-propénamid
A reakciót 2,4 ekvivalens nátrium-hidriddel, katalitikus mennyiségű imidazollal és 1,2 ekvivalens ciklopropán-karbonil-kloriddal végezzük 25 °C-on. A cím szerinti vegyületet dietil-éterrel dörzsöljük el, leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. Kitermelés: 83%.
6. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(5-nitro-pirid-2-il)2-propénamid
A reakciót 2,4 ekvivalens nátrium-hidriddel, katalitikus mennyiségű imidazollal és 1,2 ekvivalens ciklopropán-karbonil-kloriddal végezzük 25 °C-on. A cím szerinti vegyületet dietil-éterrel eldörzsöljük, leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. Kitermelés: 89%.
7. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(pirid-4-il)-2propénamid
D) eljárás
5-Ciklopropil-izoxazol-4-karbonsavat állítunk elő a szakirodalomból ismert (EP 326107A1) eljárással.
1,5 g 5-ciklopropil-izoxazol-4-karbonsavat (9,75 mmol) és 20 ml tionil-kloridot együtt visszafolyató hűtő alatt melegítünk 90 percig. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot toluollal együtt pároljuk be. A kapott savkloridot 10 ml vízmentes diklór-metánban feloldjuk és hozzáadjuk 1,0 g (6,5 mmol) 4-amino-piridin 50 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához. Ezután 0,77 g (9,75 mmol) piridint adagolunk, és a reakcióelegyet 90 percig szobahőmérsékleten keverjük. A képződött szilárd anyagot leszűrjük, 100 ml metanolban feloldjuk és 2 ml trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 200 ml vízre öntjük és koncentrált sósav hozzáadásával pH-ját 1-re állítjuk be. Az elegyet 16 órán keresztül 4 °C-on pihentetjük, a cím szerinti vegyületet kristályos szilárd anyag formájában kapjuk meg, ezt vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 0,67 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 45%.
8. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(3,5-diklór-pirid-2il)-2-propénamid
Ezt a vegyületet N-(3,5-diklór-pirid-2-il)-2-cianoacetamidból állítjuk elő az 1. példánál ismertetett C) eljárás szerint. Kitermelés: 69%.
A vegyületek spektrumait, kitermelését, olvadáspontját és elemanalízisét az I. táblázatban tüntetjük fel.
HU 216 835 Β
I. táblázat
Elemanalízis számított talált X 13.45 X rrt σ» rrt
X σι in M «3· σ' M rrt rrt
X CN X Cl o CN σ* m <*>
u 10 \O in 10 M «σ in c in CN in
összeg- képlet 1 z Μ φ ÜO~ £**> S CN CN r-i υ O \0 2 CN CN M CD X X Cl CN irt V 1 2 m m fe. „ M Oq1 · χ ω σ' Cl CN rrt u
*0 S X x f—1 1 * - - o X N N k| •*«h x i χ a * m ki in ·* 0 X N · rt · — -i 1 x OO -co x^f O m h x ii i *·* * ♦ i *-> ή υ X cn - 2 - —* mii τι *τ> -χ αχ » ’O Ό X «—~«-ι 0 ο· Ο - -CN η X - ki - · —ό - © -οι ε aen .u — ο —x ΜΐΠΜΧΟΧΓ*<^Μσΐ | Ο ·ιηιοιη — -mj^cnm ű m · k · · · ·-» ♦·*. ütiCOtfÖCNlHCN DM Cb — 1 X 1 Ul 12 4 ... O » ' « — — .XXX ·. x X X —1 —l —1 —' | | -1 . . . 01 -1 «Μ . β b to c- s .·- .1. to b —— in i X Q.X a ΜΛ’ΤΜ · V Η Ον O U3J3 > CM CS CM 4 . b . b Ό “ — · · ·' . E O< E ft .1 if®ffl®—X—0—-0 Ο Ή ® X Π CM -H CM Η w . · — ·. 1 .ts x r~X Ind ~~b E ··- ··-», Q H rí 2 J tf -CM ο Ο O »— -- —' — X X χ ...-.,-1 rd . i —' χ . » χ ·. · Ο X 1 M NH— — > 1 2 X X .X X X b .in in e 1 1 Η<ϊ . . — rH -1 - - rrt X φ -'-rt, 0 2-1 HM (XX a ki rrt β >-J Π . 0 0 £-14« -CN U - U »—» β £ Ό ·**Ο ·» CX E Qo ΠΟ — — — Q — 0 MXOXCNXinXMOlM Ο · X r*> cn 1 Φ » cn -x O in · · · h · ύ·-4 ·· 7» UMXXC0<f-< Őrt o
r* e 0 M 3280, 2195, 1560, 1515, 1455, 1275, 1110, 975, 885. (3400-2000)br, 3250, 2210, 1630, 1495, 1330, 1095, 985, 765. 3395, 2205, 1635, 1580, 1520, 1395, 1325, 1125, 1075, 895.
u 0 á 6 CD σ' M 10 Φ rrt X r> rrt 202-203 (decomposltlon)
Eljár&s u + 4 u + < u + 4
< 0 M o 2 (M o 0 n bu
4) M O. « rrt CN Cl
HU 216 835 B
I. táblázat (folytatás)
HU 216 835 B
I. táblázat (folytatás)
4J o 5 P -P X 23.79 23.68
1 2 N *0 a P α •H N vH H c 0 6 ti rM ω SS φ O 00 n
B Xp 00 O n m
O r* ΓΩ 00 00 * mt
Összeg- képlet 1 2 CM CM *“* KO Β Π Φ cm cm u
Ό §3 z E r—1 ~B Β 1 Z U -< ·«. X - .« —w x — a -w χ i i On-IO 0 — N H «-4 B U B -> JZ JZ r4 Λ Ό U-w · - · 4 0 O B «-4 - - ·* - · Ο Η Ε Ε — X ~ 14 · XTf I t0£) r4 ' ' - 1 - 1 U -»r4 Ό Ό ε r4 £ .-1 1 to 1 —'-''-'•t — OrociciN αβο Q. οι .ιηκονηοβοο X Γ9 . . · · U .«4 o »4 σ> a eo n cuo o.
rM 1 g K M ιη ο ο o * onn no Ο Ό CM θ' Γ) Η Η H (Ji Ο o m in in · ωσιηο o la Γ) n H H H co
o o • ó CM CM 1 CM CM CM
1 Eljárás 1 υ Μ- η
r-4 P r-4 u
21 O. «· có
9. példa
Tablettát állítunk elő a következő összetétellel:
1. példa szerinti vegyület 20 mg
Segédanyagok egy tablettához 150 mg-ra kiegészítve (A segédanyagok részletezése: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát).
10. példa
Tablettát állítunk elő a következő összetétellel:
2. példa szerinti vegyület 20 mg
Segédanyagok egy tablettához 150 mg-ra kiegészítve (A segédanyagok részletezése: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát).
Farmakológiai hatás vizsgálata Biokémiai vizsgálati eljárások
1. vizsgálat: Tengeri moszat (karragén) által kiváltott patkánylábödéma (PO-R)
6-12 hímnemű CFHB 160-180 grammos patkányból álló csoportoknak orálisan adagoljuk a vizsgálandó vegyületet, vagy összehasonlításul csak a vivőanyagot. Egy órával később az állatok jobb hátsó lábába 1 mg karragén 0,2 ml sóoldattal készített oldatát injektáljuk. Az ellentétes oldali lábba összehasonlításul sóoldatot injektálunk. A lábödéma-reakciókat 3 órával később értékeljük.
2. vizsgálat: Késleltetett típusú hiperérzékenységi lábödéma egérnél (DTH-M)
8-10 hímnemű CD-1250-30 grammos egérből álló csoportokat érzékenyítünk 1 mg metilezett szarvasmarhaszérumalbumin (MBSA) 0,2 ml sóoldat/Freund-féle komplett adjuvánssal (FCA) készített emulzió szubkután injektálásával. A negatív összehasonlító csoportoknak sóoldat/FCA emulziót injektálunk. A DTH lábödémareakciókat 24 órával azután értékeljük, hogy a jobb hátsó lábat 0,1 mg MBSA 0,5 ml sóoldattal készített oldatával kezeljük az érzékenyítés utáni 7. napon. Az ellentétes oldali lábba összehasonlításul sóinjekciót adunk. A vizsgálandó vegyületeket, illetve az összehasonlításul szolgáló vivőanyagokat orálisan adagoljuk naponta egyszer a 4., 5. és 6. napon, naponta kétszer a 7. napon, az MBSAkezelés előtt egy órával és után 6 órával.
3. vizsgálat: Késleltetett típusú hiperérzékenységi patkánylábödéma (DTH-R)
8-12 hímnemű CFHB 160-180 grammos patkányból álló csoportokat érzékenyítünk 0,1 ml FCA szubkután farokalapba történő injektálásával. A negatív összehasonlító csoportoknak Freund-féle nem teljes adjuvánst injektálunk. A DTH lábödéma-reakciókat 24 órával azután értékeljük, hogy a jobb hátsó lábba 0,1 mg MBSA 0,4 mg Mycobacterium tuberculosis extraktum antigén elegyével 0,2 ml sóoldatban kezeljük az érzékenyítés utáni 7. napon. Az ellentétes oldali lábba összehasonlításul sóoldatot injektálunk. A vizsgálandó vegyületeket orálisan adagoljuk 4., 5., 6. napon, naponta egyszer, a 7. napon naponta kétszer, az antigénkezelés előtt egy órával és után 6 órával.
A vizsgálatok eredményeit a II. táblázatban tüntetjük fel, ahol az ödémaképződés százalékos gátlását adjuk meg. A dózisokat mg/kg, p. o. egységekben adjuk meg.
HU 216 835 Β
II. táblázat
Pcldaszám 1. vizsgálat 2. vizsgálat 3. vizsgálat
gátlás %-ban dózis gátlás %-ban dózis gátlás %-ban dózis
1. 32 50 toxikus 9 100 30 71 8 50 10
2. 10 50 7 100 48 50
3. 30 10 37 30 88 40 10 3
4. 18 50 48 100 64 50
5. 11 50 toxikus 4 100 30 toxikus 66 50 10
6. -6 50 27 100 67 50
7. -43 50 22 100 18 50
8. -15 50 9 100 21 50
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol
    A, B és E egyikének jelentése nitrogénatom, a másik kettő =CH- csoport,
    R jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, NO2-csoport, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy egy -(CH2)m-CX3 általános képletű csoport, ahol m értéke 0, 1, 2 vagy 3, és X jelentése halogénatom;
    és bázisos addíciós sóik.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R jelentése ciklopropilcsoport.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol
    R jelentése ciklopropilcsoport,
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klór- vagy brómatom, vagy metil-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek közül a következők:
    2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(2-klór-pirid-5-il)-2propénamid
    2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(4-metil-5-nitro-pirid-2-il)-2-propénamid
    2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(5-trifluor-metil-pirid-2-il)-2-propénamid
    2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(5-klór-pirid-2-il)-2propénamid
    2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(5-bróm-pirid-2-il)2-propénamid
    2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(5-nitro-pirid-2-il)-2propénamid
    2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(pirid-4-il)-2-propénamid
    2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(3,5-diklór-pirid-2-il)2-propénamid és bázisos addíciós sóik.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  5. 5. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol a szubsztituensek jelentése az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti - előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol A, B, E, R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti -, adott esetben katalizátor jelenlétében, nátrium-hidriddel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol Hal jelentése halogénatom és R jelentése az 1. igénypont szerinti, reagáltatjuk, vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol A, B, E, R, R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti, erős bázissal reagáltatunk, és kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület és a nátriumhidrid reakciótermékének és a (III) általános képletű vegyületnek a reakcióját vízmentes tetrahidrofurán vagy diklór-metán jelenlétében szobahőmérsékleten vagy alacsony hőmérsékleten végezzük.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület és a nátriumhidrid reakcióját vízmentes tetrahidrofüránban vagy diklór-metánban, katalizátorként imidazol jelenlétében végezzük.
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyet egy (V) általános képletű vegyület ahol A, Β, E, R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti - és cianoecetsav reakciójával állítottunk elő.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyület és a cianoecetsav reakcióját diciklohexil-karbodiimid vagy foszfor-pentaklorid jelenlétében, vízmentes tetrahidrofüránban vagy diklór-metánban végezzük.
    HU 216 835 Β
  10. 10. Az 5. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyet egy (V) általános képletű vegyület - ahol a szubsztituensek jelentése a 5. igénypont szerinti - és egy (VI) általános képletű savklorid - ahol R jelentése az 5. igénypont szerinti - reakciójával állítottunk elő.
  11. 11. Az 5-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon bázisos addíciós sójává alakítjuk.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület bázisos addíciós sóját úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet közelítőleg sztöchiometriai arányban szerves vagy szervetlen bázissal reagáltatjuk.
  13. 13. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy bázisos addíciós sóik, amelyeket a 5-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárással állítunk elő.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  14. 14. Az 1-4. vagy 13. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható bázisos addíciós sóik gyógyászati
    5 felhasználásra.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  15. 15. Az 1-4. vagy 13. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható bázisos addíciós sóik gyógyszerként
    10 történő felhasználásra.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  16. 16. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az 1-4.
    15 igénypontok bármelyike szerinti - vagy gyógyászatilag alkalmazható bázisos addíciós sóikat és egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható hígítóanyagot, vivőanyagot és/vagy egyéb segédanyagot tartalmaznak.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
HU9400033A 1993-01-05 1994-01-05 N-piridil-2-ciano-3-hidroxi-propénamid-származékok, eljárás előállításukra, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU216835B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939300083A GB9300083D0 (en) 1993-01-05 1993-01-05 Chemical compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9400033D0 HU9400033D0 (en) 1994-05-30
HUT71471A HUT71471A (en) 1995-11-28
HU216835B true HU216835B (hu) 1999-09-28

Family

ID=10728304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400033A HU216835B (hu) 1993-01-05 1994-01-05 N-piridil-2-ciano-3-hidroxi-propénamid-származékok, eljárás előállításukra, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5346912A (hu)
EP (1) EP0606175B1 (hu)
JP (1) JP3334988B2 (hu)
KR (1) KR100295717B1 (hu)
CN (1) CN1042935C (hu)
AT (1) ATE128968T1 (hu)
AU (1) AU663017B2 (hu)
BR (1) BR9400017A (hu)
CA (1) CA2112866C (hu)
CZ (1) CZ283948B6 (hu)
DE (1) DE69400024T2 (hu)
DK (1) DK0606175T3 (hu)
EE (1) EE03001B1 (hu)
ES (1) ES2078130T3 (hu)
FI (1) FI106553B (hu)
GB (1) GB9300083D0 (hu)
GR (1) GR3017723T3 (hu)
HR (1) HRP940006B1 (hu)
HU (1) HU216835B (hu)
IL (1) IL107788A (hu)
LT (1) LT3766B (hu)
LV (1) LV10712B (hu)
MX (1) MX9400274A (hu)
NO (1) NO300839B1 (hu)
NZ (1) NZ250520A (hu)
PL (1) PL175135B1 (hu)
RU (1) RU2126387C1 (hu)
SI (1) SI9300686A (hu)
SK (1) SK280508B6 (hu)
TW (1) TW259785B (hu)
UA (1) UA40573C2 (hu)
YU (1) YU49047B (hu)
ZA (1) ZA939118B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000006153A1 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Propenamides as ccr5 modulators
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
MX2010001462A (es) 2007-08-27 2010-03-01 Basf Se Compuestos de pirazol para controlar plagas de invertebrados.
CN104211688B (zh) 2008-09-24 2016-04-13 巴斯夫欧洲公司 防治无脊椎动物害虫的吡唑化合物
WO2011003793A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Basf Se Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests
WO2011003796A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Basf Se Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests
BR112012001597A2 (pt) 2009-07-24 2015-09-01 Basf Se Método para controlar e/ou combater pestes de invertebrados, método para a proteção do material de propagação de planta e/ou das plantas que crescem do mesmo, material de propagação de planta e método para tratar ou proteger um animal de infestação ou infecção por parasitas
AU2014352920A1 (en) 2013-11-22 2016-06-23 Genzyme Corporation Novel methods for treating neurodegenerative diseases
CN105693574B (zh) * 2014-11-25 2017-12-19 中国科学院大连化学物理研究所 2‑烷硫基烯酰胺衍生物及其合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL186239B (nl) 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
DE2555789A1 (de) * 1975-12-11 1977-07-07 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4435407A (en) * 1982-01-07 1984-03-06 Ciba-Geigy Corporation Certain substituted β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles
DE3534440A1 (de) 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
US4888357A (en) 1988-01-26 1989-12-19 Bristol-Myers Company Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles
IL92508A0 (en) * 1988-12-08 1990-08-31 Ciba Geigy Ag Novel alpha-cyano-beta-oxopropionamides
US5494911A (en) * 1990-05-18 1996-02-27 Hoechst Aktiengesellschaft Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidenecyanoacetamides, pharmaceuticals containing these compounds and their use
IL99811A (en) * 1990-10-30 1996-03-31 Roussel Uclaf 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them
IL102790A (en) * 1991-09-17 1996-01-31 Roussel Uclaf History of 3-cycloalkyl-prop-2-anamide

Also Published As

Publication number Publication date
NO300839B1 (no) 1997-08-04
NO940020L (hu) 1994-07-06
US5346912A (en) 1994-09-13
GR3017723T3 (en) 1996-01-31
CN1097005A (zh) 1995-01-04
IL107788A (en) 1998-08-16
FI106553B (fi) 2001-02-28
DK0606175T3 (da) 1996-02-19
RU2126387C1 (ru) 1999-02-20
RU94000064A (ru) 1996-07-10
HU9400033D0 (en) 1994-05-30
GB9300083D0 (en) 1993-03-03
LV10712B (en) 1995-12-20
SI9300686A (en) 1994-09-30
FI940031A0 (fi) 1994-01-04
NO940020D0 (no) 1994-01-04
CN1042935C (zh) 1999-04-14
ZA939118B (en) 1995-01-18
HRP940006B1 (en) 1999-12-31
HRP940006A2 (en) 1996-10-31
CZ292193A3 (en) 1994-07-13
AU663017B2 (en) 1995-09-21
EE03001B1 (et) 1997-06-16
LV10712A (lv) 1995-06-20
UA40573C2 (uk) 2001-08-15
LT3766B (en) 1996-03-25
CA2112866A1 (fr) 1994-07-06
JP3334988B2 (ja) 2002-10-15
KR940018363A (ko) 1994-08-16
ATE128968T1 (de) 1995-10-15
SK149593A3 (en) 1994-12-07
BR9400017A (pt) 1994-08-02
HUT71471A (en) 1995-11-28
CA2112866C (fr) 2007-03-13
JPH06211793A (ja) 1994-08-02
KR100295717B1 (ko) 2001-11-05
YU49047B (sh) 2003-07-07
FI940031A (fi) 1994-07-06
NZ250520A (en) 1996-08-27
EP0606175A1 (fr) 1994-07-13
YU82593A (sh) 1996-07-24
ES2078130T3 (es) 1995-12-01
DE69400024D1 (de) 1995-11-16
EP0606175B1 (fr) 1995-10-11
TW259785B (en) 1995-10-11
LTIP1634A (en) 1995-02-27
PL301774A1 (en) 1994-07-11
DE69400024T2 (de) 1996-04-04
IL107788A0 (en) 1994-02-27
PL175135B1 (pl) 1998-11-30
MX9400274A (es) 1994-08-31
SK280508B6 (sk) 2000-03-13
CZ283948B6 (cs) 1998-07-15
AU5213093A (en) 1994-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60118704T2 (de) Pyrimidin-derivate als selective inhibitoren von cox-2
FI57417B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerad-oxazolo-(4,5-b)-pyridiner
NZ251804A (en) Aromatic quinazoline derivatives and medicaments
CS208153B2 (en) Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole
CZ282036B6 (cs) Nové 3-cykloalkylpropanamidy, jejich tautomerní formy a jejich soli, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv a kompozice tyto 3-cykloalkyl propanamidy obsahující
JPS609755B2 (ja) 異項環式化合物
HU216835B (hu) N-piridil-2-ciano-3-hidroxi-propénamid-származékok, eljárás előállításukra, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CS241549B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
EP2072502A1 (de) Sulfoximid-substituierte Chinolin- und Chinazolinderivate als Kinase-Inhibitoren
HU201769B (en) Process for producing imidazo(2,1-b)benzothiazoles and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0171739A1 (en) Imidazo[1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation
Bochis et al. Substituted imidazo [1, 2-a] pyridine-2-carbamate anthelmintics
JPH0374230B2 (hu)
US4609659A (en) 2,6-disubstituted derivatives of 3-nitropyrazines useful as adjuncts to radiation therapy
CS226020B2 (en) Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives
US4233301A (en) Novel imidazoazines and imidazodiazines
CS244145B2 (en) Method of 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-(5,4-c)pyridine derivatives production
US4389406A (en) Meta-pyrazolylaminotetramisole analogs and their use in pharmaceutical compositions
JPS60248680A (ja) １，２，４−チアジアジン
US4076717A (en) Derivatives of 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid
HU178075B (en) Process for preparing thieno/3,2-c/pyridines and thieno/2,3-c/pyridines
JPS63179871A (ja) 置換イソキノリン誘導体および抗潰瘍剤
JPH03163065A (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
JPH0539293A (ja) 免疫調節剤及びチアゾロピリミジン誘導体
HU208528B (en) Process for producing pyridine-2,4- and 2.5-dicarboxylic acid-diamides and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR