JPS59152368A - メルカプト酢酸のアミド及び３―メルカプトプロヒオン酸から誘導される新規薬物 - Google Patents
メルカプト酢酸のアミド及び３―メルカプトプロヒオン酸から誘導される新規薬物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、下記式（１）により規定される薬物としての
及び成る場合にはさらに新規化合物としてのメルカプト
酢酸及び３−メルカプトプロピオン酸のアミド、並びに
その塩及びそれらを含有する医薬組成物に関するもので
ある。下記式（１）を有する化合物は一般に公知の化合
物であるが、今日までこれらに関して治療上の用途が示
されていない。
及び成る場合にはさらに新規化合物としてのメルカプト
酢酸及び３−メルカプトプロピオン酸のアミド、並びに
その塩及びそれらを含有する医薬組成物に関するもので
ある。下記式（１）を有する化合物は一般に公知の化合
物であるが、今日までこれらに関して治療上の用途が示
されていない。
下記式（１）を有する化合物の成る物は殺虫剤、除草剤
又は殺昆虫剤きして記載されている。
又は殺昆虫剤きして記載されている。
これは、モンサンド社に係る米国特許第３，７７０、８
２４号公報に記載され九Ｎ−（４−クロルフェニル）−
２−メルカプトアセタミド、同じくモンサンド社に係る
米国特許第３．Ｅ１７８，２４８号公報に記載された２
−メルカプト−Ｎ−（３−（）す７ルオロメチル）−フ
ェニル〕−アセタミド、グツドリッチ社に係る米国特許
第２．７０９．７０６号公報に記載された３−メルカプ
ト−Ｎ−フエこルプロパンアミドの場合である。Ａｇｒ
ａ−Ｕｎｌマ・Ｔ・Ｒｅｓ、、 ８ｃ１．、１９７９（
１９８１年出版）第２８巻、第（３）号、第ｊ５９−１
４２頁の論文は、化学的観点から２−メルカプト−Ｎ−
（２−チアゾリル）ア七タ滝ドを記載している。
２４号公報に記載され九Ｎ−（４−クロルフェニル）−
２−メルカプトアセタミド、同じくモンサンド社に係る
米国特許第３．Ｅ１７８，２４８号公報に記載された２
−メルカプト−Ｎ−（３−（）す７ルオロメチル）−フ
ェニル〕−アセタミド、グツドリッチ社に係る米国特許
第２．７０９．７０６号公報に記載された３−メルカプ
ト−Ｎ−フエこルプロパンアミドの場合である。Ａｇｒ
ａ−Ｕｎｌマ・Ｔ・Ｒｅｓ、、 ８ｃ１．、１９７９（
１９８１年出版）第２８巻、第（３）号、第ｊ５９−１
４２頁の論文は、化学的観点から２−メルカプト−Ｎ−
（２−チアゾリル）ア七タ滝ドを記載している。
今回、下記式（１）により規定される化合物並びに＋ｏ
塩ｆ！、エン七７アリナーゼ抑制性を示すことが見出さ
れた。
塩ｆ！、エン七７アリナーゼ抑制性を示すことが見出さ
れた。
エンセフアリナーゼは、メチオニン及びロイシン−エン
セファリンを第３番目のアミノ酸と第４番目との７ミノ
醗との間で特異的に加水分解し、かくしてＴｙｒ−Ｇｌ
ｙ−Ｇｌｙ ）リペプチドを遊離するジペブチジルカル
ボキシペブチターゼである〔ジエー・ビー・スワーツ、
アール・ベルドリソット、ジー・パティ、ニス１デラバ
ウメ及びジエー拳シー噛シュワルツ、ローロビアンＯジ
ャーナル・７アーマコｐジー、１９７？、第５７巻、第
２７９頁〕。
セファリンを第３番目のアミノ酸と第４番目との７ミノ
醗との間で特異的に加水分解し、かくしてＴｙｒ−Ｇｌ
ｙ−Ｇｌｙ ）リペプチドを遊離するジペブチジルカル
ボキシペブチターゼである〔ジエー・ビー・スワーツ、
アール・ベルドリソット、ジー・パティ、ニス１デラバ
ウメ及びジエー拳シー噛シュワルツ、ローロビアンＯジ
ャーナル・７アーマコｐジー、１９７？、第５７巻、第
２７９頁〕。
エンセフアリナーゼは、混濁レセプタの天然内生リガン
ドであるエンセファリンの生理学的分解に直接関与する
。したがって、下記式（Ｉ）を有する化合物は、エンセ
ファリンの分解を遅延させ、痛みに対する生物の防禦反
応を刺激する。
ドであるエンセファリンの生理学的分解に直接関与する
。したがって、下記式（Ｉ）を有する化合物は、エンセ
ファリンの分解を遅延させ、痛みに対する生物の防禦反
応を刺激する。
したがって、本発明はその主題として、式（１）％式％
（１） 〔式中、Ｒ１は水素原子又はアセチル基であり、ｎは１
又は２の整数てあり、ｎが１である場合ａＳは必要に応
じバラ位置が塩基原子で置換され又はメタ位置がトリフ
ルオロメチル基若しくはチアゾリル基で置換されたフェ
ニル基を示し、かつｎが２の整数である場合Ｒ鵞は必要
に応じバラ位置が塩素原子で置換されたフェニル基を示
すものと理解される〕 を有する化合物、並びにこれら化合物の医薬上許容し得
る酸及び塩基の付加塩により構成されることを特徴とす
る薬物に関するものである。
（１） 〔式中、Ｒ１は水素原子又はアセチル基であり、ｎは１
又は２の整数てあり、ｎが１である場合ａＳは必要に応
じバラ位置が塩基原子で置換され又はメタ位置がトリフ
ルオロメチル基若しくはチアゾリル基で置換されたフェ
ニル基を示し、かつｎが２の整数である場合Ｒ鵞は必要
に応じバラ位置が塩素原子で置換されたフェニル基を示
すものと理解される〕 を有する化合物、並びにこれら化合物の医薬上許容し得
る酸及び塩基の付加塩により構成されることを特徴とす
る薬物に関するものである。
医薬上許容し得る鉱酸又は有機酸の付加塩はたとえば塩
酸、臭素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、蟻酸、プロピオ
ン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、
酒石酸、クエン酸、修酸、グリオキシル酸、アスパラギ
ン酸、アルカンスルホン酸（たとえばメタン及びエタン
スルホン醗）、アリールスルホン酸（たとえばベンゼン
及びパラドルエンスルホン酸） 、並ヒＩｒｃ了り−ル
カルポン酸により形成されゐ塩とすることができる。
酸、臭素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、蟻酸、プロピオ
ン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、
酒石酸、クエン酸、修酸、グリオキシル酸、アスパラギ
ン酸、アルカンスルホン酸（たとえばメタン及びエタン
スルホン醗）、アリールスルホン酸（たとえばベンゼン
及びパラドルエンスルホン酸） 、並ヒＩｒｃ了り−ル
カルポン酸により形成されゐ塩とすることができる。
医薬上許容し得る塩基の塩はたとえばアル・カリ金属（
たとえばナトリウム及びカリウム）の塩、並びにアミン
（たとえばトリメチルアミン及びジメチルアミン）の塩
とすることができる。
たとえばナトリウム及びカリウム）の塩、並びにアミン
（たとえばトリメチルアミン及びジメチルアミン）の塩
とすることができる。
本発明の主題である薬物のうち、式（１）に対応しかつ
次の名称： Ｎ−７二二ルー２−メルカプト−アセタミド、エタンチ
オン酸ｓ −（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル
〕、 Ｎ−（４−クロルフェニル）−２−メルカプト−アセタ
ミド、 エタンチオン＠５−（Ｚ−（４−クロルフェニルアミノ
）−２−オキソエチル〕、 ２−メルカプト−Ｎ−５−（）リフルオロメチル）−フ
ェニルクーアセタミド、 ６−メルカプ）−Ｎ−フェニルプロパンアミド、エタン
チオン酸８− （３−オ午ソー？！１−（７エ二ルアミ
ノ）−プロピル）、 Ｎ″−（４’−クロルフェニル）−３−メルカフトフｐ
パンアミド、 エタンチオン酸８− （５−（４−クロルフェニル１ア
ミノ）−６−オキラブルビル〕、 ２−メルカプト−Ｎ−（２−チアゾリル）−アセタミ
ド、 エタンチオン酸８−（２−（（２−チアゾリル）−アミ
ノコ−２−オキソエチル〕 を有する化合物、並びにその医薬上許容し得る酸及び塩
基の付加塩を特に挙げることができる。
次の名称： Ｎ−７二二ルー２−メルカプト−アセタミド、エタンチ
オン酸ｓ −（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル
〕、 Ｎ−（４−クロルフェニル）−２−メルカプト−アセタ
ミド、 エタンチオン＠５−（Ｚ−（４−クロルフェニルアミノ
）−２−オキソエチル〕、 ２−メルカプト−Ｎ−５−（）リフルオロメチル）−フ
ェニルクーアセタミド、 ６−メルカプ）−Ｎ−フェニルプロパンアミド、エタン
チオン酸８− （３−オ午ソー？！１−（７エ二ルアミ
ノ）−プロピル）、 Ｎ″−（４’−クロルフェニル）−３−メルカフトフｐ
パンアミド、 エタンチオン酸８− （５−（４−クロルフェニル１ア
ミノ）−６−オキラブルビル〕、 ２−メルカプト−Ｎ−（２−チアゾリル）−アセタミ
ド、 エタンチオン酸８−（２−（（２−チアゾリル）−アミ
ノコ−２−オキソエチル〕 を有する化合物、並びにその医薬上許容し得る酸及び塩
基の付加塩を特に挙げることができる。
本発明の主題である薬物のうち、特に次のもの二Ｎ−（
４−クロルフェニル）−２−メルカフトアセタミ ド、 エタンチオン酸８−（２−（４−クロルフェニルアミノ
）−２−オキソエチル〕、 ６−メルカプ“）−Ｎ−フェニルプロパンアミド、２−
メルカプト−Ｎ−（２−チアゾリル）−アセタミド 並びにその医薬上許容しうる酸及び塩基の付加塩を挙け
ることができる。
４−クロルフェニル）−２−メルカフトアセタミ ド、 エタンチオン酸８−（２−（４−クロルフェニルアミノ
）−２−オキソエチル〕、 ６−メルカプ“）−Ｎ−フェニルプロパンアミド、２−
メルカプト−Ｎ−（２−チアゾリル）−アセタミド 並びにその医薬上許容しうる酸及び塩基の付加塩を挙け
ることができる。
上記のように、式（Ｉ）を有する化合物並びにその塩は
、後記実験の部に示すような極めて有利な薬理学的性質
、すなわち極めて有利なエンセフアリナーゼ抑制性を有
し、シ喪がって良好な鎮痛活性を示す。
、後記実験の部に示すような極めて有利な薬理学的性質
、すなわち極めて有利なエンセフアリナーゼ抑制性を有
し、シ喪がって良好な鎮痛活性を示す。
これらの性質により、本発明の主題である薬物は各種の
痛みの処置、たとえば筋肉痛、関節痛又は神経痛の処置
、リューマチ症、関節痛、腰痛の処置、歯痛、帯状庖疹
及び偏頭痛の処置に用途があり、かつ感染及び発熱状態
の補助処置としても使用することがてきる。
痛みの処置、たとえば筋肉痛、関節痛又は神経痛の処置
、リューマチ症、関節痛、腰痛の処置、歯痛、帯状庖疹
及び偏頭痛の処置に用途があり、かつ感染及び発熱状態
の補助処置としても使用することがてきる。
通常の投与貴社使用する化合物、処置すべき患者及び問
題とする症状に応じて変化するが、たとえばヒトにおい
て経口投与する場合、毎日２０Ｍ９〜２９とすることが
できる。
題とする症状に応じて変化するが、たとえばヒトにおい
て経口投与する場合、毎日２０Ｍ９〜２９とすることが
できる。
さらに、本発明はその主題として、上記した銹導体の少
なくとも１種又はその医薬上許容し得る酸若しくは塩基
の付加塩の１種を活性成分とじて含有する医薬組成物に
関するものである。
なくとも１種又はその医薬上許容し得る酸若しくは塩基
の付加塩の１種を活性成分とじて含有する医薬組成物に
関するものである。
これら医薬組成物は経口、経腸又は非経口ルートで投与
することができ、或いは皮膚及び粘膜に局部塗布するよ
うな局部ルートで投与することもできる。
することができ、或いは皮膚及び粘膜に局部塗布するよ
うな局部ルートで投与することもできる。
これら組成物は固体又は液体とすることができ、人間医
薬に現在使用されているたとえば普通錠若しくは糖衣錠
、カプセル、顆粒、座薬、注射製剤、軟膏、クリーム、
ゲル及びエアロゾル製剤のような医薬形態物として提供
され、これらは常法により製造される。活性成分は、一
般にこの種の医薬組成物中に使用される賦形薬、たとえ
ばタルク、アシビヤゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸Ｙ
グネシウム、ココア脂、水性若しくは非水性ベヒクル、
動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、
グリコール、各種の湿潤剤、分散剤、若しくは乳化剤、
保存料などに配合することができる６最後に、本発明は
その主題として、 エタンチオン酸８−（２−（４−クロルフェニル了ミノ
）−２−オキソエチル〕、 エタンチオン酸５−（３−オキソ−３−（フェニルアミ
ノ）−プロピル〕、 エタンチオン酸５−（３−（４−クールフェニル７文〕
）−３−オキソプロピル〕、 エタンチオン酸５−（２−（（２−チアゾリル）−アミ
ノツー２−オキソエチル〕 又はその酸による付加塩である新規化合物に関するもの
である。
薬に現在使用されているたとえば普通錠若しくは糖衣錠
、カプセル、顆粒、座薬、注射製剤、軟膏、クリーム、
ゲル及びエアロゾル製剤のような医薬形態物として提供
され、これらは常法により製造される。活性成分は、一
般にこの種の医薬組成物中に使用される賦形薬、たとえ
ばタルク、アシビヤゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸Ｙ
グネシウム、ココア脂、水性若しくは非水性ベヒクル、
動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、
グリコール、各種の湿潤剤、分散剤、若しくは乳化剤、
保存料などに配合することができる６最後に、本発明は
その主題として、 エタンチオン酸８−（２−（４−クロルフェニル了ミノ
）−２−オキソエチル〕、 エタンチオン酸５−（３−オキソ−３−（フェニルアミ
ノ）−プロピル〕、 エタンチオン酸５−（３−（４−クールフェニル７文〕
）−３−オキソプロピル〕、 エタンチオン酸５−（２−（（２−チアゾリル）−アミ
ノツー２−オキソエチル〕 又はその酸による付加塩である新規化合物に関するもの
である。
ｎ＝１である一般式（Ｉ）に対応する化合物は、ジャー
ナル・オーガニック・ケミストリー、第３７春、第１０
号、第１５２７頁（１９７２）に記載されたように製造
することができる。
ナル・オーガニック・ケミストリー、第３７春、第１０
号、第１５２７頁（１９７２）に記載されたように製造
することができる。
以下は製造の概略である：
弐ＮＨ＊ −Ｒｔ （式中＞Ｒ鵞は上記の意味を有する
）を有する化合物をメルカプト酢酸又はこの酸の機能的
誘導体と反応させて、式（Ｉ）： Ｒ１８−ＣＨ舅−Ｃ−ＮＨＲｘ （１）■ 〔式中、Ｒ１がＨでありかつＲ１は上記の意味を有する
〕 の化合物を得る。
）を有する化合物をメルカプト酢酸又はこの酸の機能的
誘導体と反応させて、式（Ｉ）： Ｒ１８−ＣＨ舅−Ｃ−ＮＨＲｘ （１）■ 〔式中、Ｒ１がＨでありかつＲ１は上記の意味を有する
〕 の化合物を得る。
Ｒ１が ｃＨｇ−ｃ−である式（１）の化合物は、たと
１ えは塩化アセチルをＲ１がＨである式（Ｉ）の化合物に
反応させて得ることができる。
１ えは塩化アセチルをＲ１がＨである式（Ｉ）の化合物に
反応させて得ることができる。
Ｒ１がＣ−ＣＲ２である式（Ｉ）の化合物は、式：１！
のアセチルチオ酢酸又はその機能的誘導体（米国特許第
２．４１２．７００号公報に記載された化合物及び技術
）を弐 ＮＨ，−Ｒ，の化合物に反応させて直接に製造
することができる。
２．４１２．７００号公報に記載された化合物及び技術
）を弐 ＮＨ，−Ｒ，の化合物に反応させて直接に製造
することができる。
ｎ−２である一般式（１）に対応する化合物は、オンデ
ツテイ社に係る米国特許第４．０５５．６５１号公報に
記載された製造方法と同様にして製造することができる
。
ツテイ社に係る米国特許第４．０５５．６５１号公報に
記載された製造方法と同様にして製造することができる
。
式（１）の化合物の塩は、それらが未知である場合、酸
又は塩基を明らかに化学量論割合で前記化合物と反応さ
せて製造することができる。
又は塩基を明らかに化学量論割合で前記化合物と反応さ
せて製造することができる。
前記した４種の新規化合物の製造を実験の部に例として
示す。
示す。
以下の例により本発明を説明するが、とれらのみに限定
されない。
されない。
窒素下にテトラヒト四フラン１９−中の水素化ナトリウ
ム２ＩＩの懸濁物へ、Ｎ−（４−クロルフェニル）−２
−メルカプト−アセタミド（ジャーナル・オーガニック
φケくストリー、第５７巻、第１０号、第１５２７頁（
１？７２）に記載されかつそこに示された技術により製
造された化合物）１６５１１のテトラヒドロ７ラン１１
５ｄ中における溶液を２５℃未満の温度で加えた。水素
の放出が生じ、次いで＆１２１の塩化アセチルを導入し
、そして全体を２０℃で１時間攪拌した。攪拌しながら
、５７０−のエチルエーテルとｉ？Ｏｄの水とを加えた
。デカントしかつ分離した後、有機相を水洗し、脱水し
かつｐ過した。溶剤を減圧除去して＆７１の粗生成物を
得、これをシリカ（溶出剤： ＣＨｓＣｌｇ ） で
のり０−ｒトゲラフイーにより精製した後、求める生成
物４．７ｇを得九〇ｍ、Ｐ、−１３０℃ 工程人＝塩化６−（アセチルチオ）−プロＹ４ニルの製
造 攪拌しながら６０分間かけて、１００ｄ（１４モル）の
チオ酢酸を７．５ｖ（ｉｆモル）のアクリル酸へ２２〜
３５℃の温度にてアルゴン下で加えた。全体を周囲温度
で１晩攪拌し、次いで１００℃で１．５時間攪拌した。
ム２ＩＩの懸濁物へ、Ｎ−（４−クロルフェニル）−２
−メルカプト−アセタミド（ジャーナル・オーガニック
φケくストリー、第５７巻、第１０号、第１５２７頁（
１？７２）に記載されかつそこに示された技術により製
造された化合物）１６５１１のテトラヒドロ７ラン１１
５ｄ中における溶液を２５℃未満の温度で加えた。水素
の放出が生じ、次いで＆１２１の塩化アセチルを導入し
、そして全体を２０℃で１時間攪拌した。攪拌しながら
、５７０−のエチルエーテルとｉ？Ｏｄの水とを加えた
。デカントしかつ分離した後、有機相を水洗し、脱水し
かつｐ過した。溶剤を減圧除去して＆７１の粗生成物を
得、これをシリカ（溶出剤： ＣＨｓＣｌｇ ） で
のり０−ｒトゲラフイーにより精製した後、求める生成
物４．７ｇを得九〇ｍ、Ｐ、−１３０℃ 工程人＝塩化６−（アセチルチオ）−プロＹ４ニルの製
造 攪拌しながら６０分間かけて、１００ｄ（１４モル）の
チオ酢酸を７．５ｖ（ｉｆモル）のアクリル酸へ２２〜
３５℃の温度にてアルゴン下で加えた。全体を周囲温度
で１晩攪拌し、次いで１００℃で１．５時間攪拌した。
温度が周囲温度に戻り、生成物が結晶化し、かつ過剰の
チオ酢酸を減圧下で除去した後、１７０１１の結晶化生
成物が得られ、これを１７０−のエチルエーテル中に溶
解したＯアルゴン下で攪拌しながら、１３０−の塩化チ
オニルを３０分間かけて加え、そして全体を周囲温度で
１晩攪拌した。溶剤を減圧下で除去し、得られた油状残
留物を０．５トールで蒸留して、求める生成物１４６．
９ ＩＩを得た（沸点６３〜６４℃、０．５トール） 攪拌しながらアルゴン下で、塩化メチレン５０〇−中の
アニリン１＆５−の溶液を３０分間かけて塩化メチレン
５０〇−中の工程Ａで得られた生成物１５．１ｊの一３
５℃に冷却された溶液へ加えた。
チオ酢酸を減圧下で除去した後、１７０１１の結晶化生
成物が得られ、これを１７０−のエチルエーテル中に溶
解したＯアルゴン下で攪拌しながら、１３０−の塩化チ
オニルを３０分間かけて加え、そして全体を周囲温度で
１晩攪拌した。溶剤を減圧下で除去し、得られた油状残
留物を０．５トールで蒸留して、求める生成物１４６．
９ ＩＩを得た（沸点６３〜６４℃、０．５トール） 攪拌しながらアルゴン下で、塩化メチレン５０〇−中の
アニリン１＆５−の溶液を３０分間かけて塩化メチレン
５０〇−中の工程Ａで得られた生成物１５．１ｊの一３
５℃に冷却された溶液へ加えた。
との溶液を加えた後、温度を室温まで戻し、そして全体
を１６時間攪拌した。生成したアニリン塩醗塩の沈澱を
一過により除去し、そしてｐ液を０．１Ｎ塩酸で洗浄し
次いて中性になるまで水洗した。洗浄に使用した水を塩
化メチレンで２回再抽出した。合した有機相を脱水しか
つ一過しそして減圧下で溶剤を除去した後、２１．５１
！の粗生成物が得られ、これを２５０−のペンタン中で
トリチル化した。−過し、ペンタンで洗浄し、かつ減圧
下で乾燥することにより、２０ｇの求める生成物が得ら
れた。ｍ、 ｐａ ｍ９９℃ 攪拌しながらアルゴン下で、塩化メチレン２５０づ中の
４−クロルアニリンの溶液を例２の工程人で得られた生
成物１５．７Ｆの塩化メチレン２５０ｍ１中におりる溶
液へ約−３５℃にて４５分間かけて加えた。２２時間攪
拌しかつ温度を室温まで戻した後、生成した４−クロル
アニリン塩酸塩の沈澱を一過により除去した。一過を０
．１Ｎ塩酸及び次いで水により洗浄し、脱水し、減圧下
で溶剤を除去し、得られた結晶を塩化メチレン中に溶解
し、これを活性炭で処理し、一過し、ｐ液を塩化メチレ
ンで洗浄し、そして溶剤を減圧下で除去することにより
、２４．５．９の粗生成物が得られ、これをエチルエー
テル１００ｆｎｔとペンタン７０ｍ／との混合物中でト
リチル化した。一過し、エーテルとペンタンとの混合物
（６−４）中でトリチル化し、濾過しかつ減圧下で乾燥
するととＫより、２２ｇの求める生成物が得られた。ｍ
、ｐ、−１ｏｘ℃１０ｇのアミノチアゾールを酢酸エチ
ル７０１ｄ中に溶解させ、次いで２０８ｄのトリエチル
゛Ｔミンを加えた。全体を２０〜３０℃にて２０分間か
けて冷却し、酢酸エチル２０ｍｇ中に希釈されたエタン
チオン酸８−（２−クロル−２−オキソエチル）（ケミ
カルアブストラクト、第４１巻、第１７０２頁に記載さ
れかつ米国特許第２．４１２．７００号公報に記載され
た技術により製造された化合物）１８．２４ｇを加えた
。
を１６時間攪拌した。生成したアニリン塩醗塩の沈澱を
一過により除去し、そしてｐ液を０．１Ｎ塩酸で洗浄し
次いて中性になるまで水洗した。洗浄に使用した水を塩
化メチレンで２回再抽出した。合した有機相を脱水しか
つ一過しそして減圧下で溶剤を除去した後、２１．５１
！の粗生成物が得られ、これを２５０−のペンタン中で
トリチル化した。−過し、ペンタンで洗浄し、かつ減圧
下で乾燥することにより、２０ｇの求める生成物が得ら
れた。ｍ、 ｐａ ｍ９９℃ 攪拌しながらアルゴン下で、塩化メチレン２５０づ中の
４−クロルアニリンの溶液を例２の工程人で得られた生
成物１５．７Ｆの塩化メチレン２５０ｍ１中におりる溶
液へ約−３５℃にて４５分間かけて加えた。２２時間攪
拌しかつ温度を室温まで戻した後、生成した４−クロル
アニリン塩酸塩の沈澱を一過により除去した。一過を０
．１Ｎ塩酸及び次いで水により洗浄し、脱水し、減圧下
で溶剤を除去し、得られた結晶を塩化メチレン中に溶解
し、これを活性炭で処理し、一過し、ｐ液を塩化メチレ
ンで洗浄し、そして溶剤を減圧下で除去することにより
、２４．５．９の粗生成物が得られ、これをエチルエー
テル１００ｆｎｔとペンタン７０ｍ／との混合物中でト
リチル化した。一過し、エーテルとペンタンとの混合物
（６−４）中でトリチル化し、濾過しかつ減圧下で乾燥
するととＫより、２２ｇの求める生成物が得られた。ｍ
、ｐ、−１ｏｘ℃１０ｇのアミノチアゾールを酢酸エチ
ル７０１ｄ中に溶解させ、次いで２０８ｄのトリエチル
゛Ｔミンを加えた。全体を２０〜３０℃にて２０分間か
けて冷却し、酢酸エチル２０ｍｇ中に希釈されたエタン
チオン酸８−（２−クロル−２−オキソエチル）（ケミ
カルアブストラクト、第４１巻、第１７０２頁に記載さ
れかつ米国特許第２．４１２．７００号公報に記載され
た技術により製造された化合物）１８．２４ｇを加えた
。
周囲温度で２時間攪拌し、分離し、酢酸エチルで洗浄し
、得られた固体を１５０−の水中で攪拌し、不溶性物質
を一過し、水洗し、分離し、そして減圧下で乾燥した後
、１９！３ｇの粗生成物が得られ、これを酢酸エチル中
で再結晶すると求める生成物１０．４ＪＩが得られた。
、得られた固体を１５０−の水中で攪拌し、不溶性物質
を一過し、水洗し、分離し、そして減圧下で乾燥した後
、１９！３ｇの粗生成物が得られ、これを酢酸エチル中
で再結晶すると求める生成物１０．４ＪＩが得られた。
ｍ、 ｐ、冨１８３℃
例５：
下記配合により錠剤を調製した：
有量の錠剤に足る量の賦形薬−−−−−−−−−−−−
−−５５０〜（賦形薬の詳細：乳糖、タルク、澱粉、ス
テアリン酸マグネシウム） １１： 下記配合により錠剤をｒ＃製した： 有量の錠剤に足る量の賦形薬っ−−−−−−−５５０ダ
（賦形薬の詳細：乳糖、タルク、澱粉、ステアリン酸マ
グネシウム） の測定 エンセフアリナーゼの活性を、ラッテの線条体における
膜フラクションで測定した。
−−５５０〜（賦形薬の詳細：乳糖、タルク、澱粉、ス
テアリン酸マグネシウム） １１： 下記配合により錠剤をｒ＃製した： 有量の錠剤に足る量の賦形薬っ−−−−−−−５５０ダ
（賦形薬の詳細：乳糖、タルク、澱粉、ステアリン酸マ
グネシウム） の測定 エンセフアリナーゼの活性を、ラッテの線条体における
膜フラクションで測定した。
線条体を氷上で取り出し、０．０５モル） ＩＪス緩衝
液（ｐ Ｈ７，４）においてホモゲナイズした（容量の
２０倍）。１０００ｐにて遠心分離した後、粒状化した
７ラクシ目ンを２０００１１にて１０分間の２回の遠心
分離後に得た。次いで、沈降物をトリス緩衝液中で再び
懸濁させ、そして４℃に保つた。蛋白質の評価をコマク
シ−ブルー法によって行なった。
液（ｐ Ｈ７，４）においてホモゲナイズした（容量の
２０倍）。１０００ｐにて遠心分離した後、粒状化した
７ラクシ目ンを２０００１１にて１０分間の２回の遠心
分離後に得た。次いで、沈降物をトリス緩衝液中で再び
懸濁させ、そして４℃に保つた。蛋白質の評価をコマク
シ−ブルー法によって行なった。
２５℃にて１５分間予備培養した後、蛋白質の１部を、
前記で精製され最初のアミノ酸上でトリチル化・シたロ
イシン−エンセファリン２ｏノナモルと、プロマイシン
１ミリ 中の試験化合物との存在下で２５℃で１５分間培養した
。０．２Ｎの塩酸の添加によって加水分解反応を停止さ
せ、そして培養物を加熱（９５℃にて１５分間）により
蛋白除去にかけた。これらの条件下で、反応の進行は直
線的であった。
前記で精製され最初のアミノ酸上でトリチル化・シたロ
イシン−エンセファリン２ｏノナモルと、プロマイシン
１ミリ 中の試験化合物との存在下で２５℃で１５分間培養した
。０．２Ｎの塩酸の添加によって加水分解反応を停止さ
せ、そして培養物を加熱（９５℃にて１５分間）により
蛋白除去にかけた。これらの条件下で、反応の進行は直
線的であった。
加水分解により得られたトリチル化代謝物を、ボラパッ
クＱのカラムにおけるクロマトグラフィーによって分離
し、これらをトリス緩衝液中に溶出させ、エンセファリ
ンをカラム上に保持させると共に、その後エタノール相
中に回収した。
クＱのカラムにおけるクロマトグラフィーによって分離
し、これらをトリス緩衝液中に溶出させ、エンセファリ
ンをカラム上に保持させると共に、その後エタノール相
中に回収した。
異なる生成物の活性を５０％抑制濃度として示す・
セリット技術の変法、［炎症組織における鎮痛の測定方
法Ｊ 、Ａｒｃｈ， Ｉｎｔ． Ｐｂａｒｍａｃｏｄｙ
ｎ，第１１１巻、第４０９頁（１９５７））。
法Ｊ 、Ａｒｃｈ， Ｉｎｔ． Ｐｂａｒｍａｃｏｄｙ
ｎ，第１１１巻、第４０９頁（１９５７））。
この技術は、痛みに対する感受性の或値が炎症により低
下しているラッテにお−ける鎮痛効果を検査することか
らなっている。
下しているラッテにお−ける鎮痛効果を検査することか
らなっている。
これ社、後足の足底朧膜にカラギーナム（Ｑ．２５Ｗ／
足）を注射して得られる。この足の後側に機械的圧力を
かけて痛みを生ぜしめ、これを鎮痛計によって調節しな
がら増大させた。
足）を注射して得られる。この足の後側に機械的圧力を
かけて痛みを生ぜしめ、これを鎮痛計によって調節しな
がら増大させた。
痛み或値を、動物の足の反応又は声の反応を引き出す反
応を開始させるのに必要な圧力で評価した。
応を開始させるのに必要な圧力で評価した。
刺激剤を注射してから４時間後に化合物を経口投与し、
そして１み或値の評価を刺激剤の注射直前及び次いで処
置の１時間後に行なった０結果： 第１頁の続き ０発 明 者 オデイル・ル・マルトレフランス国パリ
・アブニュ・ド ・ベルサイユ４２
そして１み或値の評価を刺激剤の注射直前及び次いで処
置の１時間後に行なった０結果： 第１頁の続き ０発 明 者 オデイル・ル・マルトレフランス国パリ
・アブニュ・ド ・ベルサイユ４２
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （リ 式（■）： 〔式中、Ｒ１は水素原子又はアセチル基であり、ｎは１
又は２の整数であり、ｎが１である場合Ｒ，は必要に応
じパラ位置が塩素原子で置換され又はメタ位置がトリフ
ルオ四メチル基若しくはチアゾリル基で置換されたフェ
ニル基を示し、かつｎが２の整数である場合Ｒ１は必要
、に応じパラ位置が塩素原子で置換されたフェニル基を
示す〕 を有する化合物、並びにこれら化合物の医薬上許容し得
る酸及び塩基の付加塩により構成されることを特徴とす
る薬物。 （２）式（１）に対応し、かつそれぞれ次の名称二Ｎ−
フェニルー２−メルカフ゛トアセタミド、エタ／チオン
酸５−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル〕、 Ｎ−（４−クロルフェニル）−２−メルカフトアセタミ
ド、 エタンチオン酸５−（２−（４−クロルフェニルアミノ
）−２−オキソエチル〕、 ２−メルカプト−Ｎ−（５−（）リフルオロメチル）−
フェニル〕−アセタミド、 ３−メルカフ゛トーＮ−フェニルフ゛ロパンアミド、エ
タンチオン酸８−（３−オキソ−３−（フェニルアミノ
）−プロピル〕、 Ｎ−（４−クロルフェニル）−３−メルカプトフロパン
アミド、 エタンチオン酸５−（３−（４−１０ルフエニルアミノ
）−３−オキソプロピル〕、 ２−メルカプト−Ｎ−（２〜チアゾリル）−アセタミ
ド、 エタンチオンａｓ−Ｃ２−Ｃ（２−チアゾリル）−アミ
ノコ−２−オキソエチル〕 を有する化合物、並びＫその医薬上許容し得る酸及び塩
基の付加塩により構成されることを特徴とする特許請求
の範囲第１項記載の薬物。 （３）式（１）に対応し、かつ次の名称二Ｎ−（４−ク
ロルフェニル）−２−メルカフトアセタミ ド、 エタンチオンｍ５−（２−（４−クロルフェニルアミノ
）−２−オキソエチル〕、 ３−メルカプト−Ｎ−フェニルプロパンアミド、２−メ
ルカプト−Ｎ−（２−チアゾリル）−アセタミド を有する化合物、並びにその医薬上許容し得る酸及び塩
基の付加塩により構成されることを特徴とする特許請求
の範囲第１又は２項記載の薬物。 （４）特許請求の範囲第１項乃至第３項のいずれかに記
載の式中に対応する化合物、並びにその医薬上許容し得
る酸及び塩基の付加塩により構成されることを特徴とす
るエンセフアリナーゼ抑制性薬物Ｏ （５ン 特許請求の範囲第１項乃至第３項のいずれか
に記載の式（１）に対応する化合物、並びにその医薬上
許容し得る醗及び塩基の付加塩により構成されることを
特徴とする鎮痛剤として使用するための薬物。 （６）活性成分として、特許請求の範囲第１項乃至第５
項のいずれかに記載の薬物の少なくとも１種を含有する
ことを特徴とする医薬組成物。 （７） エタンチオン酸８−（２−（４−り四ルフェ
ニルアミノ）−２−オキソエチル〕、 エタンチオン酸８−（５−オキソ−３−（フェニルアミ
ノ）−プロピル〕、 エタンチオン酸５−（５−（４−クロルフェニルアミノ
）−３−オキソプロピル〕、 エタンチオン＠５−（２−（（２−チアゾリル）−アミ
ノコ−２−オキソエチル〕 又はその酸による付加塩である新規〜化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8301863 | 1983-02-07 | ||
| FR8301863A FR2540498B1 (fr) | 1983-02-07 | 1983-02-07 | Nouveaux medicaments derives d'amides d'acide mercaptoacetique et de l'acide 3-mercaptopropionique et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59152368A true JPS59152368A (ja) | 1984-08-31 |
| JPH0455188B2 JPH0455188B2 (ja) | 1992-09-02 |
Family
ID=9285652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59018511A Granted JPS59152368A (ja) | 1983-02-07 | 1984-02-06 | メルカプト酢酸のアミド及び３―メルカプトプロヒオン酸から誘導される新規薬物 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4567198A (ja) |
| EP (1) | EP0117183B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59152368A (ja) |
| KR (1) | KR910008183B1 (ja) |
| AT (1) | ATE22555T1 (ja) |
| AU (1) | AU569487B2 (ja) |
| CA (1) | CA1215648A (ja) |
| DE (1) | DE3460841D1 (ja) |
| DK (1) | DK169254B1 (ja) |
| ES (1) | ES528765A0 (ja) |
| FR (1) | FR2540498B1 (ja) |
| GR (1) | GR81411B (ja) |
| HU (1) | HU191991B (ja) |
| NZ (1) | NZ207057A (ja) |
| PT (1) | PT78071B (ja) |
| ZA (1) | ZA84571B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011236185A (ja) * | 2010-05-13 | 2011-11-24 | Takasago Internatl Corp | 含硫カルボン酸エステル類の製造方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4611002A (en) * | 1977-07-14 | 1986-09-09 | E. R. Squibb And Sons, Inc. | Carboxymethyl esters of mercaptopropanoic acids as enkephalinase inhibitors |
| FR2540495B1 (fr) * | 1983-02-07 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus |
| US4868310A (en) * | 1986-08-04 | 1989-09-19 | Rohm And Haas Company | Process for preparing isothiazolones |
| DE3639322A1 (de) * | 1986-11-17 | 1988-05-26 | Henkel Kgaa | Verfahren zur reinigung und desinfektion von endoskopen und mittel zur durchfuehrung des verfahrens |
| CA2698928A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-04-09 | Absolute Science, Inc. | Compounds and methods for treating zinc matrix metalloprotease dependent diseases |
| US20110190285A1 (en) * | 2008-09-19 | 2011-08-04 | Absolute Science, Inc. | Methods of treating a botulinum toxin related condition in a subject |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2709706A (en) * | 1950-05-06 | 1955-05-31 | Goodrich Co B F | Preparation of beta-dithiocarbamyl and beta-mercapto carboxylic acid amides and the corresponding hydrazides |
| FR1193289A (fr) * | 1958-03-14 | 1959-11-02 | Oreal | Procédé pour la mise en plis permanentée de cheveux au moyen de nouveaux composés tensio-actifs et procédé pour préparer ces composés |
| US3878248A (en) * | 1971-05-03 | 1975-04-15 | Monsanto Co | Substituted alpha, alpha-dichloro-methane-sulfenyl chlorides |
| US3770824A (en) * | 1971-05-03 | 1973-11-06 | Monsanto Co | Substituted alpha,alpha-dichloromethane-sulfenyl chlorides and their manufacture |
| AU4091178A (en) * | 1977-10-25 | 1980-04-24 | Merck & Co Inc | Substituted mercapto acid amides |
| US4329495A (en) * | 1981-05-18 | 1982-05-11 | Pfizer Inc. | Enkephalinase enzyme inhibiting compounds |
| FR2540495B1 (fr) * | 1983-02-07 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus |
-
1983
- 1983-02-07 FR FR8301863A patent/FR2540498B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-01-10 ES ES528765A patent/ES528765A0/es active Granted
- 1984-01-25 ZA ZA84571A patent/ZA84571B/xx unknown
- 1984-02-01 DE DE8484400217T patent/DE3460841D1/de not_active Expired
- 1984-02-01 EP EP84400217A patent/EP0117183B1/fr not_active Expired
- 1984-02-01 AT AT84400217T patent/ATE22555T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1984-02-06 CA CA000446814A patent/CA1215648A/fr not_active Expired
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- 1984-02-06 US US06/577,032 patent/US4567198A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1984-02-07 KR KR1019840000560A patent/KR910008183B1/ko not_active IP Right Cessation
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|---|---|---|---|---|
| JP2011236185A (ja) * | 2010-05-13 | 2011-11-24 | Takasago Internatl Corp | 含硫カルボン酸エステル類の製造方法 |
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