HU191991B - Process for preparing pharmaceutical compositions containing derivatives of mercapto-acetic amide and mercapto-propionic acid amide - Google Patents

Process for preparing pharmaceutical compositions containing derivatives of mercapto-acetic amide and mercapto-propionic acid amide Download PDF

Info

Publication number
HU191991B
HU191991B HU84481A HU48184A HU191991B HU 191991 B HU191991 B HU 191991B HU 84481 A HU84481 A HU 84481A HU 48184 A HU48184 A HU 48184A HU 191991 B HU191991 B HU 191991B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
crl
acid addition
acetylaminophenyl
preparation
Prior art date
Application number
HU84481A
Other languages
English (en)
Inventor
Francoise Delevallee
Roger Deraedt
Martret Odile Le
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HU191991B publication Critical patent/HU191991B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új J-(acetil-amino-fenil) -2-amino-propa non-származékok és savaddiciós sóik, valamint hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó, depreszszió kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására,
A találmány szerinti eljárással előállított új 1-(acetil-amino-fenil)-2-amino-propanon-származékok a központi idegrendszerre hatnak, fenti hatásuk következtében főleg depresszió kezelésére alkalmasak. Antidepresszáns hatásukon kívül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy része a központi idegrendszerre stimuláló (vagy izgató) hatást is kifejthet. A fenti származékok némelyike ezenkívül hasznos immunológiai és/vagy kardiovaszkuláris hatással is rendelkezik.
A találmány szerinti eljárással előállított új 1- (acetil-amino-fenil) -2-amino-propanon-származékok az (I) általános képlettel jellemezhetők, a fenti képletben
Rj jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy R, és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttai séubsztituált 5—7 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetben még egy nitrogén-, oxigén- vagy kén-heteroatomot is tartalmaz;
a fenti heterociklusos csoport előnyösen pirrolidino-, morfolino-, tiomorfolnio-, piperidino-, hexametilén-imino-, piperazino-, vagy 4-metil-piperazino-csoport lehet,
Ar jelentése (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletben X jelentése 3-as vagy 4-es helyzetben kapcsolódó acetil-amino-csoport és
X és Z jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 3as és/vagy 5-ös helyzetben kapcsolódó halogénatom.
A találmány szerinti eljárással előállíthatok az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói is.
Az R[ és R2 jelentésére megadott 1—4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-,
W propil-, izopropil-, terc-butil-, szek-butil-, izobutil- vagy n-butil-csoport lehet.
Az Rt jelentésére megadott 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport például ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport lehet.
Az-NR,R2 szimbólummal jelölt nitrogéntartalmú heterociklusos csoport előnyösen telített, 5—7 tagú csoport lehet, amelyben még egy nitrogén, oxigén vagy kén heteroatom lehet, továbbá szubsztituensként 1—4 szén20 atomos alkilcsoportot is tartalmazhat.
Az Y és Z jelentésére definiált halogénatom alatt fluor-, klór- vagy brómatomot értünk, előnyös a klóratom jelentés.
Az X jelentésére megadott acetil-amino25 csoport (CH3CONH-) méta vagy para-helyzetben lehet.
Ar jelentése előnyösen 4-acetil-amino-fenil-, 4-acetii-amino-3-klór-fenil-, 4-acetil-amino*-3,5-diklór-fenil-, 3-acetál-amino-fenil- vagy
3-acetil-amino-4-klór-fenit-csoport lehet.
A savaddiciós sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk. A savaddiciós sókat például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, ecetsavval, hangyasavval, propionsavval, oxálsavval, fumársavval, maleinsavval, borostyánkősavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, citromsavval, almasavval, borkősavval, aszparginsavval, glutaminsavval, me40 tán-szulfonsavval vagy p-toluol-szulfonsavval képezhetjük.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül néhányat — a korlátozás szándéka nélkül — az I. táblázatban ismertetünk.
1. táblázat: (la) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Vegyület száma Kódszám X Y Z NR1R2 Olvadáspont ( í
1. (a) CRL 41 152 4-CH3CONH H H HHCR(CH3)2 240
2. (a) CRL 41 177 4-CHj COKII H H HHC(CH3)3- >260
3. (a) CRL 41 192 4-CH3CONE 3-C1 H hhch(ch3)2 260
4. (a) CRL 41 212 4-CH3CONH H H KK(CH2)2CH3 230 (bomlás)
5. (a) CRL 41 217 4-CH3CONH H H MHCH3 >250
6. (a) CRL 41 219 4-CH3CONH 3-C1 H pirrolidino 260
7. (a) CRL 41 220 4-CH3CONH 3-C1 5-C1 nhch(ck3)2 >260
8. (a) CRL 41 224 4-CH3CONH H E nhch2ch3 230 (bomlás)
9. (a) CRL 41 232 4-CH3CONH H El n(ch3)2 252 (bomlás)
10. (a) CRL 41 236 4.-CH3CONH H H morfolino 255 (bomlás)
11. (a) CRL 41 240 4-CH3CORH H H piperidino 240 (bomlás)
12. (b) CRL 41 242 4-CH3CONH H H 4-metil-piperazino 230 (bomlás)
13. (a) CRL 41 245 4-CH3CONH H H ciklopropil-amino 200 (bomlás)
14. (a) CRL 41 247 4-CH3CONH H 4 tiomorfolíno 200-210 (bomlás)
15. (a) CRL 41 254 3-CH3CONH H a nhch(ch3)2 250 (bomlás)
16. (a) CRL 41 259 3-CHaCONH ÍI H n(ch3)3 250 (bomlás)
-10194847
Vegyület száma Kód: szám X Y
17. (a) CRL 41 262 3-CH3COHH H
18. (a) CRL 41 267 3-CH3CONH H
19. (a) CRL 41 269 3-CH3COHH H
20. (a) CRL 41 277 3-CH3CONH H
'1. táblázat folytatás.
Z NR.1R2 Olvadáspont ( ’c)
H piperidino 245 (bomlás)
H morfolino 220 (bomlás)
H tiomorfolino 250
H NH(CHZ)2CH3 220 (bomlás)
Az olvadáspontok Kofler-padon közvetlenül meghatározott olvadáspontok.
Az (I) általános képletű vegyűleteket előnyösen az (A) vagy (B) reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.
Az (A) reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében egy (III) általános képletű halogénszármazékot — a képletben Ar jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, a hozam szempontjából legelőnyösebben klóratom — egy (IV) általános képletű aminnal — a képletben R, és R2 jelentése a fenti — reagáltatunk.
Egy mólnyi (III) általános képletű vegyületre előnyösen több, mint egy mól (IV) általános képletű vegyületet használunk, ekkor a (IV) általános képletű amino nemcsak reaktánsként, hanem oldószerként vagy társoldószerként van jelen a reakcióközegben. A (III) általános képletű 1 - (acetil-amino-fenil)-2-halogén-propanont előnyösen legalább 0,5 órán át reagáltatjuk a (IV) általános képletű aminnal, 15°C és a reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (B) reakcióvázlat szerint egy (V) általános képletű l-(amino-fenil)-2-propanon -származékot — a képletben Y, Z, Rt és R2 jelentése a fenti — egy acetilezőszerrel acetilezünk. Az acetilezőszert sztöchiometrikus mennyiséget meghaladó mennyiségben használjuk. Acetilezőszerként például acetíl-halogenideket — előnyösen acetil-kloridot —, vagy ecetsav-anhidridet (CH3CO)2O használunk. Az (V) általános képletű vegyületek a 84/ /12 962 számú francia szabadalmi leírásból ismertek (bejelentés napja: 1984.08.20.).
A (B) eljárásváltozat értelmében az (V) általános képletű vegyületet előnyösen acetil-kloridban reagáltatjuk, legalább két órán át, a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén. Egy mól (V) általános képletű vegyületre legalább 2 mól — előnyösen 3—5 mól — acetil-kloridot használunk.
Az (A) eljárásváltozat általában előnyösebb, mint a (B) változat, az összes l-(aceI il-a mino-fenil) -2-amino-propanon-származék előállítása esetén. A gyakorlatban a (B) eljárásváltozat csak az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására használjuk, amelyek képletében Y és Z jelentése halogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban hasznosíthatók. Központi idegrendszeri hatásuk, közelebbről antidepresz4 száns hatásuk van. Neuropszichofarmakológiai hatásuknak stimuláns vagy izgató jellege is van. A fenti központi idegrendszeri hatásokon, kívül néhány (I) általános képle15 tű származék értékes immunológiai tulajdonságokkal is rendelkezik, különösen a 7. vegyület (CRL41 220), 12. vegyület (CRL 41 242), 14. vegyület (CRL 41 247), 15. vegyület (CRL 41 254) és a 17. vegyület (CRL 41 262) alkalmazható előnyösen olyan betegek kezelésére, amelyeknél nincs kielégítő immunreakcíó. A fenti szempontból legígéretesebb vegyület a 12., 14. és 17. vegyület.
A találmány szerinti' eljárással előállí25 tott gyógyszerkészítmények hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű l-(acetil-amino-fenil) -2-amino-propanon-származékot vagy egy abból képzett nem-toxikus sávaddíciós sót tartalmaznak, gyógyászatilag el30 fogadható hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve. A fenti készítményekben a hatóanyag természetesen gyógyászatilag hatásos mennyiségben van jelen.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását és gyógyászati hatását közelebbről az alábbi példák segítségével ismertetjük, a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa l-(4-Acetil-amino-3,5-diklór-fenil)-2-izopropil-amino-propanon-hidrogén-klorid előállítása (7. vegyület, kódszám: CRL 41 220) 45 28 g 1- (4-amino-fenil) -2-izopropil-amino-propanont 100 ml desztillált vízbe oldunk. A 10°C-on tartott oldatba 0,2 mól klórgázt baborékoltatunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A barna, szilárd bepárlási maradékot ecetsavban felvesszük. Átkristályosítva 11 g (35%) (4-amino-3,5-diklór-fenil) -2-izopropil-amino-propanon-di (hidrogén-klorid)-ot kapunk, olvadáspontja > 260°C.
11 g fenti terméket 50 ml acetil-kloriddal 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az acetil-klorid felesleget vákuumban ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot etanolban felvéve 9 g (25%) cím szerinti ter60 méket kapunk. Olvadáspontja > 260°C.
2. példa l-(4-Acetil-amino-fenil)-2-etil-amino-propanon-hidrogén-klorid előállítása (8. vegyület, kódszám: CRL 41 224)
-11194847
a) l-(4-Acetil-amino-fenil)-2-klór-propanon előállítása g (0,72 mól) 2-klór-propionil-kloridot 40 perc alatt 54 g (0,40 mól) acetanilid, 160 g (1,20 mól) alumínium-klorid és 400 ml szén-diszulfid szuszpenziójába vezetünk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd híg sósavval megsavanyított víz-jég elegybe öntjük, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten (15— 25°C-on) keverjük. A csapadékot leszűrjük, majd benzolból átkristályosítva tisztítjuk. 78 g (86,5%) l-(4-acetil-amino-fenil)-2-klór-propanont kapunk, olvadáspontja 120°C.
b) CRL 41 224 előállítása g (0,11 mól) 1 - (4-acetil-amino-fenil) -2-klór-propanon 164 ml (1,10 mól) 330 g/1 koncentrációjú vizes etil-amino-oldattal készült oldatát 60—70°C-on 1 órán át melegítjük. Az etil-amin felesleget csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a bepárlási maradékot etil-acetáttal néhányszor extraháljuk, az etil-acetátos fázist szárítjuk, majd etanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A kivált csapadékot meleg, vízmentes etanollal mosva tisztítjuk. 13,3 g cím szerinti terméket kapunk, a b) lépés hozama 44,7%, a teljes hozam 38,7%. Olvadáspont: 230°C (bomlás közben).
3. példa l-(4-Acetil-amino-fenil)-2-piperidino-propanon-hidrogén-klorid előállítása (11. vegyület, kódszám: CRL 41 240) g (0,0798 mól) 1-(4-acetil-amino-fenil)-2-klór-propanon, 78,8 ml (0,7980 mól) piperidin és 50 ml víz oldatát szobahőmérsékleten (15—25°C-on) 1 órán át keverjük, majd 0,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot etil-acetátban felvesszük. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 25 g narancsos-barnás olajat kapunk. Az olajat etilacetátban etanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük.
A nyersterméket kristályosítjuk, és aktív szénnel (CXA fekete) kezeljük, vízmentes etanolban. 19,8 g (79,9%) cím szerinti terméket kapunk.
Olvadáspont: 240°C (bomlás közben).
4. példa l-(4-Acetil-amino-feníl)-2-(4-metiI-piperazino)-propanon-di(hidrogén-klorid) előáll í t á síi (12. vegyület, kódszám: CRL 41 242)
18,5 g (0,082 mól) 1 - (4-acetil-amino-fenil)-2-klór-propanon és 91 ml (0,820 mól) 4-metil-piperazin elegyét 60 ml vízben szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 0,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 100 ml vízben felveszszük. 11,6 g 1-(4-acetil-amino-fenil) -2-(4-me6 til-piperazino)-propanont kapunk szűrés után, olvadáspontja 903C.
A kapott szabad bázist vízmentes etanolban oldjuk, és aktív szénnel (CXA fekete), majd etanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva 14,1 g (47,5%) cím szerinti terméket kapunk.
Olvadáspont: 230°C (bomlás közben).
5. példa l-(4-Acetil-amino-3-klór-fenil )-2-pirrolidino-propanon-hidrogén-klorid előállítása (6. vegyület, kódszám: CRL 41 219) a, 1 -(4-Acetil-amino-3-klór-fenil )-2-kl ór-propanon előállítása g (0,199 mól) l-(4-acetil-amino-fenil)-2-klór-propanont 400 ml kloroformban szuszpendálunk. A szuszpenzióba 0,2 mól klórgázt buborékoltatunk. Sárga oldatot kapunk, melyet szárazra párolunk. A bepárlási maradékot toluolból átkristályosítva 26 g (50%)
- (4-acetil-amino-3-klór-fenil) -2-klór-propanont kapunk, olvadáspontja 118°C.
b) CRL 41 219 előállítása g 1 - (4-acetil-amino-3-klór-fenii) -2-kiór-propánt 100 ml pirrolidin és 20 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot visszafolyató hütő alatt 2 órán át forraljuk, majd a pirrolidin felesleget vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos bepárlási maradékot etanolban felesszük és hidrogén-klorid-gázzai kicsapjuk. 8 g (24%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 260°C.
6. példa l-(3-Acetil-amino-fenil)-2-piperidino-propanon-hidrogén-klorid előállítása (17. vegyület, kódszám: CRL 41 262)
a) l-(3-Acetil-amino-fenil)-2-bróm-propanon előállítása
30.4 g (0,19 mól) brómot vezetünk szobahőmérsékleten 2,5 óra alatt 37 g (0,19 mól) í- (3-acetil-amino-fenil) -propánon 300 ml tetrahid'rofuránnal és 300 ml dietil-észterrel készült oldatába, nyomnyi alumínium-triklorid jelenlétében. A reakcióelegyből 40°C körüli hőmérsékleten nitrogénárammal kiűzzük a gázokat, majd az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetátból kristályosítva tisztítjuk.
26,5 g (51,6%) 1-(3-acetil-amino-fenil)-2brÓm-propanont kapunk, olvadáspontja 133°C.
b) CRL 41 262 előállítása
18.5 g (0,0685 mól) 1 - (3-acetil-amino-fenil)-2-bróm-propanon, 68 ml (0,685 mól) piperidin és 45 ml víz elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot etil-acetátban felvesszük és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szürletet vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és etanolos hidrogén5
-12197847
-kloriddal kezeljük. A kivált csapadékot 3:5 térfogatarányú etanol-metanol elegyből átkristályosítva tisztítjuk. 15 g (70,7%) cím szerinti terméket kapunk.
Olvadáspont: 245°C (bomlás közben).
7. példa l-(4-Acetil-amino-fenil)-2-izopropil-amino-propanon-hidrogén-klorid előállítása (1. vegyület, kódszám: CRL 41 152)
a) l-(4-Acetil-amino-íenil)-2-klór-propanon előállítása g alumínium-triklorid és 76,8 g 2-klór-propionil-klorid elegyébe 35—45°C -on 27 g acetanilidet vezetünk. Az elegyet az acetanílid teljes feloldódásáig keverjük. A kapott reakcióelegyet tört jégre öntjük, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, míg a mosófolyadék pH értéke eléri a 7-et, majd szárítjuk. 39 g (86%) 1-(4-acetil-amino-fenil)-2-klór-propanont kapunk, olvadáspontja 124°C.
b) CRL 41 152 előállítása
A fenti módon kapott 39 g l-(4-acetil-amino-fenil)-2-klór-propanont 200 ml izopropil-aminban oldjuk. A kapott reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az izopropil-amin felesleget vákuumban ledesztilláljuk. A bepárlási maradékként kapott viszkózus olajat 200 ml vízmentes etanolban felvesszük, és a hidrogén-klorid-sót hidrogén-klorid gázárammal kicsapjuk. Az anyagot etanolból átkristályosítjuk. 40 g (70%) cím szerinti terméket kapunk, vízben jól oldódó fehér por formájában.
Olvadáspont: 240°C.
8. példa l-(4-Acetil-amino-3-klór-fenil)-2-izopropil-amino-propanon-hidrogén-klorid előállítása (3. vegyület, kódszám: CRL 41 192)
a) l-(4-Aceíil-amino-3-klór-fenil)-2-klór-propanon előállítása g I - (4-acetil-amino-fenil)-2-klór-propanont 400 ml kloroformban szuszpendálunk. A szuszpenzióba 0,2 mól klórgázt buborékoltatunk. A kapott sárga oldatot szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot toluolból átkristályosítva 26 g (50%) l-(4-acetiI-amino-3-klór-feni l)-2-klór-propanont kapunk, olvadáspontja 118°C.
b) CRL 41 192 előállítása g fenti módon előállított l-(4-acetil-amino-3-klór-fenil)-2-klór-propanont 150 ml izopropil-aminban oldunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk, majd az izopropil-amin felesleget vákuumban ledesztilláljuk. A bepárlási maradékként kapott olajat etanolban felvesszük, és a vegyület hidrogén -klórid-sóját hidrogén-klorid gázzal kicsapjuk. 9,6 g (15%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspontja: 260°C.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek farmakológiái hatását az alábbiakban foglaljuk össze.
A. 8. vegyidet (CRL 41 224) farmakológiai hatása
Az alább ismertetett neuropszichofarmakológlai vizsgálatokban a CR-L 41 224 desztilláltt vízzel készített oldatát (pH 6) 20 ml/ /kg térfogatban intraperitoneálísan adagoljuk hím egerek és 5 ml/kg térfogatban hím patkányok esetén.
I. Toxicitás
Hím egér esetén az LD0 érték (legnagyobb nem toxikus dózis) 256 mg/kg-nál nagyobb, és 512 mg/kg-nál kisebb.
II. Általános viselkedés és aktivitás*
Csoportonként három állattal végezzük a vizsgálatot, az állatokat a CRL 41 224 beadása előtt, és a vegyület adagolása után 0,25, 0,50, 1, 2, 3 és 24 órával figyeljük meg. Az alábbiakat észleljük:
1) Egérben
a) 2 és 8 mg/kg dózis esetén az általános magatartás, aktivitás és a pupillaátmérőben észlelhető változások, valamint a rektális hőmérséklet lényegében azonos a kontroll csoportéval, amelynek csak desztillált vizet adtunk;
b) 32 mg/kg dózis esetén órán át tartó izgalmi állapot;
2—3 órán át tarig sztereotip viselkedés;
2—3 órán át érintésre fokozott reakció és izomtónus;
c) 128 mg/kg dózis esetén órán át tartó izgalmi állapot;
2—3 órán át tartó sztereotip viselkedés;
órán át érintésre fokozott reakció és izomtónus;
2—3 órán át hipertermia (4-Ö,9°C); és órán át fokozott pupillatágulás;
2) Patkányban
a) 1 mg/kg dózis esetén a CRL 41 224 beadása után 0,5 órával rövid ideig tartó pupillatágulás;
b) 4 mg/kg dózis esetén órán át tartó pupillatágulás
c) 16 mg/kg dózis esetén órás szeterotip viselkedés; és órán át tartó pupillatágulás;
d) 64 mg/kg dózis esetén órás izgalmi állapot;
órás sztereotip viselkedés;
órás szőr-meredezés;
órás fokozott reakció érintésre és izomtónus;
órás hipertermia ( + 1,5°C); és órás pupillatágulás.
III. Kölcsönhatás apomorfinnal
1) Egérben
Csoportonként 6 egérnek a CRL 41 224 beadása előtt 0,5 órával 1 vagy 16 mg/kg
-13197847 dózisban apomorfint injektálunk szubkután módon. Tapasztalataink szerint a CRL 41 224 8, 32 és 128 mg/dózisban kivédi az apomorfinnal kiváltott hipotermiát, anélkül, hogy a sztereotip viselkedést vagy reagálási tulajdonságot befolyásolná.
2) Patkányban
Csoportonként 6 patkánynak a CRL 41 224 beadása előtt, 0,5 órával szubkután módon 0,5 mg/kg apomorfint injektálunk. Megfigyeléseink szerint a CRL 41 224 16 mg/kg dózisban és méginkább 64 mg/kg dózisban potencirözza az apomorfin által kiváltott sztereotípiákat.
IV. Kölcsönhatás amfetaminnal
Csoportonként 6 patkánynak a CRL 41 224 beadása után 30 perccel intraperitoneálisan 2 mg/kg amfetamint injektálunk. Azt tapasztaljuk, hogy a CRL 41 224 16 mg/kg dózisban, és méginkább 64 mg/kg dózisban potencirozza az amfetaminnal kiváltott sztereotipiákat.
V. Kölcsönhatás rezerpinnel
Csoportonként 6 egérnek intraperitoneálisan 2,5 mg/kg rezerpint injektálunk, majd az állatokat 4 óra múlva CRL 41 224-gyel keze I j ü k
Tapasztalataink szerint a CRL 41 224 2mg/ /kg-nál magasabb dózisban meggátolja a rezerpinnel kiváltott hőmérsékletcsökkenést. A fenti antagonista hatás 32 mg/kg és 128 mg/kg dózisnál jelentős. A CRL 41 224 128 mg/kg dózisban csökkenti a rezerpinnel kiváltott ptozis intenzitását is.
VI. Kölcsönhatás oxotremorinnal
Csoportonként 6 egérnek a CRL 41 224 beadása után 0,5 órával intraperitoneálisan 0,5 mg/kg oxotremorint injektálunk.
1) Testhőmérsékletre kifejtett hatás
Vizsgálataink szerint a CRL 41 224 2 és mg/kg dózisban, és méginkább 32 és 64 mg/ /kg dózisban kivédi az oxotremorin hőmérsékletcsökkentő hatását.
2) Reszketés elleni hatás
Megfigyeléseink szerint a CRL 41 224 8 és 32 mg/kg dózisban, és különösen 128 mg/ /kg dózisban kifejezetten csökkenti az oxotremorin által okozott reszketés intenzitását.
3) Perifériás kolinerg tünetek megváltozása
Tapasztalataink szerint a CRL 41 224 gyakorlatilag nem módosítja az oxotremorin által kiváltott perifériás kolinerg stimulálás tüneteit.
VII. „Négy lemez vizsgálatban, izomöszszehúzódásra és elektromos sokkra kifejtett hatás
A vizsgálatot csoportonként 10 egéren végezzük, a CRL 41 224 beadása után 30 perccel.
Azt tapasztaljuk, hogy a CRL 41 224 128 mg/kg dózisban alkalmazva növeli a büntetett áthaladások számát, nem okoz lényeges cselekvőképtelenséget, nem súlyosbítja a görcsöket és nem okoz változást az elektromos sokk letális hatásában.
Vili. Spontán mozgékonyságra kifejtett hatás
A CRL 41 224 beadása után 0,5 órával az egereket — csoportonként 6 állatot és 12 kontroll állatot — aktiméterbe helyezzük, és 30 percen át mérjük mozgékonyságukat.
Tapasztalataink szerint a CRL 41 224 8 mg/kg, és különösen 32 és 128 mg/kg dózisban növeli az egerek spontán motoros aktivitását.
IX. Csoporton belüli agrresszívitásra kifejtett hatás
Áttetsző válaszfallal két részre osztott ketrecben három héten át tartunk csoportonként 3 egeret. Az állatoknak ekkor CRL 41 224et adunk, majd fél órával később a válaszfalat eltávolítva összeengedjük a két csoportot, és 10 percen át megfigyeljük az összecsapások számát. A vizsgálatok felét közönséges egéren (NMRI, C.E.R. January), felét NMRí (Iffa Credo) egéren végezzük.
Vizsgálataink szerint a CRL 41 224 mg/kg dózisban adva csökkenti az egerek aggresszivitását.
X. Néhány viselkedési formára kifejtett hatás, különféle zavaró tényezők esetén
1) Környezethez való hozzászokás miatti mozgékonyságcsökkenésre kifejtett hatás
Dózisonként 6 egeret, kontrollként 12 egeret 18 órán át aktiméterben tartunk, majd az állatokat CRL 41 224-gyel kezeljük. Ezután azonnal visszahelyezzük azokat a megszokott helyükre, és fél órával később 30 percen át feljegyezzük mozgékonyságukat.
Azt tapasztaljuk, hogy a CRL 41 224 32 és 128 mg/kg dózisban kifejezetten visszaállítja a környezetükhöz hozzászokott egerek motoros aktivitását.
2) Oxigénelvonás miatti mozgékonyságcsökkenésre kifejtett hatás
A CRL 41 224 beadás után fél órával az egerekben — dózisonként 10 állatban, kontrollként 20 állatban . akut hipobár anoxiát idézünk elő azáltal, hogy a nyomást 8xlO4 Pa értékre csökkentjük 90 másodperc alatt, majd a vákuumot 45 másodperc alatt megszüntetjük, ezután az állatokat aktiméterbe helyezzük, és 10 percen át feljegyezzük mozgékonyságukat.
Megfigyeléseink szerint a CRL 41 224 8 mg/kg, 32 mg/kg és különösen 128 mg/kg dózisban jelentős javulást okoz az egerek mozgékonyságának visszaállításában azoknál az állatoknál, amelyek mozgékonysága a csökkentett nyomás miatt lecsökkent.
-14194847
3) Védőhatás fojtószerrel előidézett oxigénhiány esetén
Csoportonként 10 egérnek CRL 41 224-et adunk, majd 30 perccel később az állatoknak 32 mg/kg gallamin-trijód-etilátot (ismert gyógyszer) adunk.
Megfigyeléseink szerint a CRL 41 224 nem befolyásolja azt az időt, amely a fenti gyógyszerrel kiváltott fulladásos anoxia miatti görcsök és pusztulás bekövetkezéséig eltelik.
XI. Kölcsönhatás barbitállal
Csoportonként 10 egérnek CRL 41 224-et adunk, majd fél óra múlva intraperitoneálisan 220 mg/kg barbitált injektálunk az állatoknak.
Azt tapasztaljuk, hogy a CRL 41 224 2 mg/kg-nál magasabb dózisban csökkenti a barbitállal kiváltott alvás időtartamát, 32 mg/kg dózisban teljesen antagonizálja az altató hatást.
XII. Természetes rémület befolyásolása
Csoportonként 6 egérnek CRL 41 224-et adunk, majd fél órával később az egereket kb. 6 cm magasságig vízzel töltött főzőpohárba helyezzük. Feljegyezzük a bemerítést követő 2—6. percben azt az összes időt, amelyet az állat mozdulatlanul tölt.
Vizsgálataink szerint a CRL 41 224 már 8 mg/kg dózisban, de különösen 32 és 128 mg/ /kg dózisban csökkenti azt az időtartamot, amelyet az erőszakkal vízbe merített egér mozdulatlanul tölt.
XIII. Értékelés
A fenti neuropszichofarmakológiai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a CRL 41 224-nek — antidepresszáns hatása: apomorfinnal, rezerpinnel vagy oxotremorinnal kiváltott testhőmérséklet-csökkenés antagonizálása, a „rémület vagy mozdulatlanság időtartamának csökkentése;
-- stimuláns hatása: izgalmi állapot egéren, sztereotip mozgások egéren és patkányon, apomorfinnal és amfetaminnal előidézett sztereotípia potencirozása, motoros aktivitás fokozása, nyomáscsökkentéssel csökkentett mozgékonyságú egér mozgékonyságának visszaállítása, környezethez szokott csökkent mozgékonyságú állat mozgékonyságának jelentős helyreállítása; és — perifériás α-adrenerg stimuláló hatása: rezerpinnel kiváltott ptozis antagonizálása, pupillatágulás, szőr-meredezés van. A fentiekben következik, hogy a CRL
224 központi idegrendszeri hatása révén antidepresszáns hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazható. Az antidepresszáns hatás meghatározott dózisok esetén megkülönböztethetően stimuláns hatással társul.
B. 6. vegyület (CRL 41 219) farmakológia) hatása
A CRL 41 219 neuropszichofarmakológiai vizsgálatát a fentiek szerint végezzük. Az eredmények az alábbiak.
Intraperitoneális adagolás esetén hím egéren az LD30 érték (állatok 30%-ára nézve halálos dózis) 128 mg/kg, az LD50 érték 200 mg/kg körül van.
A CRL 41 219 hatása röviden az alábbiak szerint jellemezhető:
a) stimuláns hatás egéren:
— izgalmi állapot hiperreaktivitással, — hiperaktivitás, spontán motoros aktivi tás fokozódása, környezethez való hozzászokás után a motoros aktivitás helyreállítása, hipoxiás behatás után motoros aktivitás visszanyerésének javulása, négy lemezesvizsgálatban a büntetett áthaladások számának növekedése,
-- sztereotípiák késői megjelenése, — barbitállal kiváltott alvás antagonizálása, patkányon:
-- izgalmi állapot (hiperreaktivitással), — sztereotip mozgások és apomorfinnal, illetve amfetaminnal kiváltott sztereotipiák potencirozása;
b) antidepresszás hatás — apomorfinnal, rezerpinnel és oxotremorinnal kiváltott hipotermia antagonizálása, — a „rémület,, vagy mozdulatlanság időtartamának csökkentése;
c) perifériás α-adrenerg sfimulálásra utaló hatás — rezerpinnel kiváltott ptozis antagonizálása, — pupillatágulás, — oxotremorinnal kiváltott remegés antagonizálása.
A CRL 41 219 ezenkívül elősegíti vagy potencírozza a görcskeltő szerek hatását (elektrosokk letális hatásának fokozása, fulladást okozó szerekkel kiváltott görcs és pusztulás bekövetkezési idejének csökkentése). A fenti eredmények összeségükben arra utalnak, hogy a CRL 41 219 antidepresszáns, stimuláns és serkentő hatással rendelkezik.
C. 7. vegyület (CRL 41 220) farmakológiai hatás
A CRL 41 220 neuropszichofarmakológiai vizsgálatát is a CRL 41 224 esetén ismerteti módon végezzük, az alábbi eredményeket kapjuk.
I Toxicitás
A CRL 41 220 toxicitását hím egéren vizsgáljuk, intraperitoneális adagolás mellett. LD0 érték: 128 mg/kg-nál nagyobb,
LD30 érték: 250 mg/kg körül,
LD50 érték: 500 mg/kg körül van.
Γ1. Központi idegrendszeri hatás
A CRL 41 220 antidepresszáns és stimuláns hatással rendelkezik. IILKardiovaszkuláris hatás
Négy, nembutallal alkotott kutyának — átlagos súlyuk 13,8 kg — intraduodenálisan
-15194847 egymás után 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg,
2,5 mg/kg, 5 mg/kg és 10 mg/kg dózisban CRL 41 220-at adunk. Mérjük a vérnyomást, a szívverést, a vér átáramlását a femorális (comb) artérián, és a vertebrális (gerinc) artérián, a rektális és/vagy bőrhőmérsékletet, és megfigyeljük a bőr, valamint a ductus cysticus lekötés után az epevezeték katéterezésével nyert epe elszíneződését.
Vizsgálataink szerint a CRL 41 220 intraduodenális adagolás esetén — 0,5 mg/kg-nál nagyobb dózisban növeli a vertebrális vérátáramiást, 1 mg/kg dózisban a femorális vérátáramiást és 2,5 mg/ /kg dózisban a szívverést, — 10 mg/kg dózisban vérnyomáscsökkentő hatása van, — négy kutyában légzés-stimulálást fejt ki, és
- növeli a rektális és bőrhőmérsékletet.
Az izoprenahn hatását — melyet az öszszesen 19,1 mg/kg CRL 41 220 intraduodenális adagolása után adunk az állatoknak — a CRL 41 220 a szívverést tekintve nem módosítja, a diasztolés vérnyomást kis mértékben befolyásolja: 10 pg/kg izoprenalin és diasztolés vérnyomást 112 mmHg-ről (kb. 1,49xl04 Pa) 47 mmHg-re (kb. 6,26xl03 Pa) változtatja, a kontroll állatbanmért 158mmHg (kb. 2,lxl04 Pa) helyett, míg a szívverés 221 ütés/perc-ről 275 ütés/perc-re változik, míg a kontroll állatban 175 ütés/perc-ről 280 ütés/perc-re változik (a vizsgálat céljára alkalmazott kutyákat használtuk kontroll állatként is).
A noradrenalinnal kiváltott vérnyomásnövekedés mértéke csökken: 2 pg/kg noradrenalín hatására a szisztolés vérnyomás 202 mmHg-ről (kb. 2,69xl04 Pa) 272 mmHg-re (kb. 3,62xl04 Pa) változik a CRL 41 220 intraduodenális adagolása után, míg a kontroll állatokban 199 mmHg-ről (kb. 2,65x x 104 Pa) 323 mmHg-re (kb. 4,3xl04 Pa) nő.
összegezve, a CRL 41 220 vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik, a vérnyomáscsökkentő hatás a diasztolés vérnyomás csökII, táblázat keiltésónek eredménye. Mivel a vizsgálat végén 1 mg/kg propanolol injekció a CRL 41 220 összes hatását megszünteti, arra következtetünk, hogy a fenti vegyület a β-adrenerg receptorok stimulálása révén hat a kardiovaszkuláris rendszerre.
IV. Immunológiai tulajdonságok
A CRL 41 220 immunrendszert stimuláló hatását A.J. Cunningham és munkatársai lí/is-területet képező sejtek vizsgálati módszere szerint [„Further improvements in the plaque technique fór detecting single antibody forming cells“ Immunology 14, 599—601 (1968)], továbbá T.E. Miller és munkatársai a birka vörösvérsejtek elleni késleltetett hiperszenzitivitás intenzitásának mérési módszere szerint |„Immunopotentiation with BCG II modulation of the response to sheep blood cells“, Journal of the National Cancer Insti20 tute 51 (5), 1669—1676 (1973)] mutattuk ki.
V. Kiegészítő vizsgálatok
A CRL 41 220 hatásosnak bizonyult egerekben a Lewis-féle carcinoma vizsgálatban, melyet az alábbiak szerint végzünk:
a) állat: vérrokon nőstény egér (C57BL6),
b) fertőző sejt: 105 sejt, melyet az állat hátába szubkután módon injektálunk,
c) a tumor növekedésének megállapítására a tumor nagyságát hetente kétszer mér30 Jük’
1) a tüdő-áttétel kiértékelését a halott állat tüdejének Bouin-fixálóban való fixálása után végezzük.
A vizsgálatot a fentiek szerint elvégez35 ve azt tapasztaltuk, hogy a CRL 41 220 önmagában alkalmazva inaktív, míg- a ciklofoszfamid (ismert rákellenes szer) 100 mg/kg dózisban csökkenti a tüdő-áttételek számát, és a kezelt állatok túlélési idejének növe40 lése nélkül kis mértékben lassítja a tumor növekedését, 150 mg/kg dózisban kifejezetten gátolja a fertőző sejtek által indukált folyamatot (6 állat közül 2 túléli a fertőzést).
A fentiek szerint eljárva, de a CRL 41 220at 150 mg/kg ciklofoszfamiddal együtt adva 5 a II. táblázatban feltüntetett eredményeket kapjuk.
Ciklofoszfamid CRL 41 220 Megfigyelés eredmenye
(mg/kg) (mg/kg)
150 100 toxicitás nagyobb, mintha a ciklofoszfamidot önmagában alkalmazzuk
150 5 lényegében csak csekély különbség ahhoz viszonyítva, mikor a ciklofoszfamidot önmagában alkalmazzuk
150 2 kétségtelen védohatás Lewis-
karcinomaval szerben, az összes kezelt állat életben van a kísérlet után több héttel is
-16194847
VI. Klinikai vizsgálatok
A CRL 41 220-at orálisan adjuk kapszula vagy tabletta formában 250—500 mg dózisban, keringési rendellenességben szenvedő és elégtelen immunreakciót mutató embereknek, például kiújuló herpesz, reumás poliarthritis vagy súlyos kanyaró kezelésére. A fenti vegyület hatását jónak találtuk.
D. 9. vegyület (CRL 41 232 farmakológiai hatása
A CRL 41 232 neuropszichofarmakológiai vizsgálatát is a CRL 41 224 esetén ismerteit módon végezzük, az alábbi eredményeket kapjuk.
I. Toxicitás
A CRL 41 232 toxicitását hím egéren vizsgáljuk, intraperitoneális adagolás mellett. LD0 érték: 128 mg/kg-nál nagyobb,
LD30 érték: 250 mg/kg körül van.
II. Központi idegrendszeri hatás összegfoglalóan, a CRL 41 232-nek — antidepresszáns hatása: apomorfinnal, rezerpinnel és oxotremorinnal kiváltott testhőmérsékletcsőkkenés antagonizálása, a „rémület, vagy mozdulatlanság időtartamának csökkentése;
— stimuláns hatása: izgalmi állapot egéren, sztereotip mozgások egéren és patkányon, apomorfinnal és amfetaminnal előidézett sztereotípia potencirozása, motoros aktivitás fokozása, nyomáscsökkentéssel csökkentett mozgékonyságú egér mozgékonyságának visszaállítása, környezethez szokott, csökkent mozgékonyságú egér mozgékonyságának jelentős helyreállítása; és — perifériás α-adrenerg stimuláló hatása: pupillatágulás, szemkidülledés, rezerpinnel kiváltott ptozis antagonizálása van. A CRL 41 232 általános stimuláló és antidepresszáns hatást fejt ki a központi idegrendszerre.
E 10. vegyület (CRL 41 236) farmakológiai hatása
A CRL 41 236 neuropszichofarmakológiai vizsgálatát a CRL 41 224 esetén ismertetett módon végezve az alábbi eredményeket kapjuk.
I. Toxicitás
A CRL 41 236-ot intraperitoneálisan adagoljuk hím egérnek.
LD0 érték: 256 mg/kg-nál nagyobb,
LD30 érték: 500 mg/kg körül van.
II. Központi idegrendszeri hatás összefoglalóan, a CRL 41 236 az alábbi hatással rendelkezik:
— antidepresszáns hatás: apomorfinnal, rezerpinnel és oxotremorinnal kiváltott testhőmérséklet-csökkenés antagonizálása, a „rémület, vagy mozdulatlanság időtartamának csökkentése;
— stimuláló hatás: hiperreaktivitással együttjáró izgalmi állapot, sztereotip mozgások nélkül, hiperaktivitás (spontán mozgékonyság fokozódása és a környezethez való hozzászokás után a mozgékonyság fokozódása), hipoxiás behatás után a mozgékonyság visszaállításában javulás, négy lemezes vizsgálatban a büntetett áthaladások számának enyhe növekedése, apomorfinnal és amfetaminnal indukált sztereotipiák potencirozása, barbitállal kiváltott alvás antagonizálása;
— perifériás α-adrenerg stimulálás: rezerpinnel kiváltott ptozis antagonizálása és pupillatágulás.
A fentieken kívül a CRL 41 236 az elektrosokk letális hatását is fokozza. Fenti eredmények azt mutatják, hogy a CRL 41 236 stimuláló és serkentő tulajdonságú antidepresszáns szerként viselkedik.
F. 11. vegyület (CRL 41 240) farmakológiai hatása \ CRL 41 224 esetén ismertetett módszerekkel az alábbi eredményeket kapjuk.
I, Toxicitás λ CRL 41 240 LD0 értéke intraperitoneális adagolás esetén hím egérben nagyobb, mint 256 mg/kg.
II. Központi idegrendszeri hatás összefoglalóan, a CRL 41 240 az alábbi tulajdonságokkal rendelkezik:
— antidepresszáns hatás: apomorfinnal, rezerpinnel és oxotremorinnal kiváltott hipotermia antagonizálása, „rémület vagy nozdulatlanság időtartamának csökkentése (ez a csökkenés feltehetően a stimuláló tulajdonsággal van összefüggésben);
— stimuláló és serkentő hatás: egérben és patkányban izgalmi állapot, egyidejű sztereotip mozgásokkal, apomorfinnal és amfetaminnal kiváltott sztereotipiák potendrozása, motoros aktivitás fokozódása, rövid ideig csökkentett nyomáson tartott, csökkent mozgékonyságú egerek motoros aktivitásának javítása, környezethez szokott állatok csökkent aktivitásának helyreállítása, barbitálos altatás antagonizálása kifejezett mértékben;
— perifériás α-adrenerg stimulálás: pupillatágulás, szemdülledés és rezerpinnel kiváltott ptozis antagonizálása; és — görcsoldó hatás magas dózisban: elektrosokk görcskeltő hatásának antagonizálása, fojtószerrel okozott görcsök jelentkezési idejének növelése.
Fentiek arra utalnak, hogy a CRL 41 240 a központi idegrendszerre antidepresszáns és stimulálószerként hat.
G. 12. vegyület (CRL 41 242) farmakológiai hatása
A CRL 41 242 neuropszichofarmakológiai tulajdonságainak vizsgálatát a CRL 41 224 esetén megadott módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy a CRL 41 242 intraperitoneálisan injektálandó vizes oldatának pH-ja a koncentráció függvényében a III. táblázatban megadott módon változik.
-17194847
Hl. táblázat
CRL 41 242 koncentrá- ciója (g/liter,) Oldat pH-ja
50 2,5
13 3,0
2 3,5
0,8 4,0
0,4 4,5
0,2. 5,0
<0,05 5,5
I. Toxicitás
A CRL 41 242 toxicitását intraperitoneális adagolás mellett hím egérben vizsgálva az LD0 érték: 256 mg/kg-nál nagyobb,
LD60 érték: 500 nig/kg körül van.
II. Központi idegrendszeri hatás összefoglalóan, a CRL 41 242 az alábbi tulajdonságokkal rendelkezik:
— nyugtató hatás: egérben és patkányon nyugtató hatás, a reaktivitás egyidejű csökkenésével, és egéren hipotermia; egér esetében a spontán mozgékonyság csökkenése és a négy lemezes módszernél a büntetett áthaladások számának csökkenése;
csoportok közötti aggresszió csökkenése egér esetén;
barbitálos alvás időtartamának növekedése;
fojtószerrel kiváltott légszomj esetén a görcs és pusztulás bekövetkezési idejének növekedése;
— antidepresszáns hatás: oxotremorinnal kiváltott hipotermia igen kis mértékű antagonizálása;
erőszakkal vízbe merített egerek mozdulatlanságban töltött idejének kismértékű csökkenése.
A CRL 41 242 igen jól megkülönböztethető stimuáló hatást is mutat, alacsony dózisokban.
III. Immunológiai tulajdonságok
A CRL 41 242 vizsgálataink szerint különösen értékes immunrendszert stimuláló hatással rendelkezik.
H. 13. vegyület (CRL 41 245) farmakológiai hatása
A CRL 41 245 neuropszichofarmakológiai vizsgálatát a CRL 41 224 esetén ismertetett módon végezve az alábbi eredményeket kapjuk.
I. Toxicitás
A CRL 41 245 toxicitását intraperitoneális adagolás mellett hím egéren vizsgálva az LD0 érték: 256 mg/kg-nál nagyobb, LD|00érték:512 mg/kg-nál kisebb, vagy azzal egyenlő.
II. Központi idegrendszeri hatás összefoglalóan, a CRL 4! 245 a kísérleti körülmények között az alábbi tulajdonságokkal rendelkezik:
— antidepresszáns hatás: apomorfinnal, rezerpinnel vagy oxotremorinnal kiváltott hipotermia antagonizálása, erőszakkal vízbe merített egerek mozdulatlanul töltött idejének csökkentése (feltehetően stimuláló komponenssel társulva);
- stimuláló és serkentő hatás: izgalmi állapot, hiperreaktivitással, egér és patkány esetén, fokozott motoros aktivitás egérben, környezethez szokott egér motoros aktivitásának helyreállításával, és akut hipoxiával előidézett motoros akivitás csökkenés esetén a mozgékonyság helyreállásának javulásával, négy lemezes vizsgálatban a büntetett áthaladások számának növelése, barbitállal kiváltott alvás időtartamának csökkentése, patkányban és egérben sztereotip mozgások, apomorfinnal és amfetaminnal kiváltott sztereotipiák potencírozása patkányban; és — perifériás α-adrenerg stimulálás: szőr-meredezés egéren és patkányon, pupillatágulás patkányon, rezerpinnel kiváltott ptozis csökkentése egérben.
A fentebb ismertetett hasákon túlmenően, a CRL 41 245 — magasabb dózisban teljesen antagonizálja az elektrosokk görcskeltő'hatását, — magas dózisban csökkenti az oxotremorinnal kiváltott reszketés intenzitását, és — csökkenti a csoportok közötti aggreszszivitást.
A fenti jelenségekből arra következtethetünk, hogy a CRL 41 245 erős stimuláló komponensű antidepresszáns hatással rendelkezik.
I 15. vegyület (CRL 41 254) farmakológiai hatása
A CRL 41 254 neuropszichofarmakológiai vizsgálatát a CRL 41 224 esetén ismertetett módszerekkel végezve az alábbi eredményeket kapjuk.
I Toxicitás
A CRL 41 254-et hím egérnek intraperiotoneálisan injektálva a.z LD0 érték: 256 mg/kg-nál nagyobb,
LD100 érték: 512 mg/kg-nál kisebb, vagy azzal egyenlő.
II. Központi idegrendszeri hatás
Magas dózisban a CRL 41 254 enyhe antidepresszáns hatást mutat (apomorfinnal és oxotremorinnal kiváltott hipotérmia antagonizálása, rezerpinnel kiváltott hipoterniát nem antagonizálja) és gyenge stimuláló hatással rendelkezik (barbitálos altatás időtartamának csökkentése, és a környezethez szokott patkány motoros aktivitásának enyhe fokozása).
III. Immunológiai tulajdonságok
A CRL 41 254 1 mg/kg dózisban statisztikusan szignifikáns immunostimuláns aktivitással rendelkezik, a lízis-területet íormá11
-18194847 ló sejtek vizsgálata szerint, birka vörösvérsejtekkel való immunizálás után (PFCIgM teszt) [A.Ü. Cunningham és munkatársai: Immunology 14, 599—601 (1968)], 10 és 100 mg/kg közötti dózisban orális alkalmazás esetén statisztikusan szignifikáns immunostimuláns hatást mutat a birka vörösvérsejtekkel szembeni késleltetett hiperszenzitivitás intenzitásának mérése alapján [T.E. Miller és munkatársai: J. Nat. Cancer Inst. 51(5), 1669—1676 (1973)].
J. 17. vegyület (CRL 41 262) farmakológiai hatása
A CRL 41 262 a központi idegrendszerre antidepresszáns és stimuláló hatást fejt ki. 0,1, 10 és 100 mg/kg dózisban a fenti PFCIgM tesztben immunrendszert stimuláló hatása van, 10 és 100 mg/kg dózisban orálisan alkalmazva is immunstimuláns hatást mutat a fenti, birka vörösvérsejtekkel szembeni késleltetett hiperszenzitivitás intenzitásának mérése alapján, fenti tulajdonsága következtében különösen immunmodulátorkénti alkalmazása ígéretes.
K. 14. vegyület (CRL 41 247) farmakológiai hatása
A CRL 41 247 neuropszichofarmakológiai vizsgálatát, a CRL 41 224 esetén ismertetett módszerekkel végezzük, a CRL 41 247-et vesztillált vízzel készített, pH 4,5—5,5 értékű oldata formájában vizsgáljuk.
I Toxicitás
A CRL 41 247-et hím egérnek intraperitoneálisan adagolva az LD0 érték: 512 mg/kg-nál nagyobb, az LD60 érték: 1000 mg/kg körül van.
II. Központi idegrendszeri hatás összefoglalóan, a CRL 41 247 nagy dózisban elkülöníthető antidepresszáns hatást fejt ki, amely abban nyilvánul meg, hogy az apomorfinnal és oxotremorinnal kiváltott hipotermiát antagonizálja (de nem antagonizálja a rezerpinnel kiváltott hipotermiát), és csökkenti az erőszakkal vízbe merített egerek mozdulatlanul töltött idejét; és stimuláns hatása van, amely abban mutatkozik meg, hogy a környezethez való hozzászokás vagy akut hipoxiával előidézett mozgékonyságcsökkenést ellensúlyozza egerek esetén.
Azt is megfigyelhetjük, hogy nagy dózisok esetén a CRL 41 247 hipotermiát okoz (256mg/ /kg intraperitoneális dózis esetén 30 perccel a beadás után —3,3°C), csökkenti az elektrosokkal kiváltott görcsöt és potencírozza az amfetaminnal indukált sztereotipiákat.
III. Immunológiai tulajdonságok
Megfigyeléseink szerint a CRL 41 247 stimulálja a sejt-aktivitást, T.E. Miller fentebb említett módszere szerint.
L. 1 — 5. vegyületek farmakológiai hatása
Intraperitoneálisan alkalmazva az 1. vegyület (CRL 41 152), 2. vegyület (CRL 41 177), 3. vegyület (CRL 41 192), 4. vegyü12 let (CRL 41 2Í2) és 5. vegyület (CRL 41 217) mind rendelkezik (i) stimuláns hatással, amely az alábbiakban nyilvánul meg:
— izgalmi állapot, hiperreaktivitással, egérben, — spontán mozgékonyság fokozódása egérben — környezethez szokott egér motoros aktitivitásának visszaállítása, — akut hipoxia utáni motoros aktivitás helyreállításában javulás, egérben, — sztereotip mozgások, patkányon, — barbitálos alvás antagonizálása, — apomorfinnal és amfetaminnal kiváltott sztereotipiák potencírozása;
(ii) antidepresszáns hatással, amely az alábbiakban nyilvánul meg:
— apomorfinnal, oxotremorinnal vagy rezerpinnel kiváltott hipotermia antagonizálása, — a „rémület vagy mozdulatlanság időtartamának csökkentése;
(iii) perifériás α-adrenerg stimulálásra utaló hatással, — pupillatágulás, — rezerpinnel kiváltott ptozis antagonizálása, — oxotremorinnal kiváltott reszketés antagonizálása, ugyanakkor az α-adrenerg stimulálásra utáló egyéb jelek — például nyáladzás vagy szemkidülledés — nem észlelhetők.
A CRL 41 152, CRL 41 177, CRL 41 192, CRL 41 212 és CRL 41 217 mind különbözik az amfetamintól, mivel az általuk indukált sztereotip mozgásokat patkány esetén nem lehet előzőleg injektált a-metil-tirozinnal elnyomni (az α-metil-tirozin a katekolamin-szintézis blokkolásának referenciaanyaga, amely fenti tulajdonsága következtében megakadályozza az amfetaminnal indukált sztereotipiák megjelenését).
A CRL 41 152, CRL 41 177, CRL 41 212 és CRL 41 217 ezen túlmenően a CRL 41 192vel és az amfetaminokkal ellentétben nem fokozza a csoportosan tartotott egerekben a toxicitást, az izoláltan tartott állatokhoz hasordítva.
Végül megállapítható, hogy a CRL 41 152, CRL 41 192 és CRL 41 212 görcsoldó hatással rendelkezik, különösen elektrosokkal kiváltott görcs esetén, mí-g a CRL 41 177 és CRL 41 217 potencírozza az elektrosokk görcskeltő hatását.
Ezen túlmenően, ha a CRL 41 177-et hím egér gyomrába juttatjuk (vizes oldat formájában, 20 ml/kg dózistérfogatban) azt tapasztaljuk, hogy (i) a spontán mozgékonyságra kifejtett hatása és a (ii) barbitállal való kölcsönhatása nagyobb, mint intraperitoneális alkalmazás esetén.
Klinikai kísérletekben a CRL 41 152 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta vagy zselatinkapszula formájában kiváló antidep-19194847 resszánsnak bizonyult ember esetén naponta kétszer alkalmazva, míg a CRL 41 177 kiváló antidepresszáns hatással rendelkezett 2 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta vagy zselatinkapszula formájában naponta 2—3 alkalommal adagolva.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás új (I) általános képletű 1- (acetil-amino-fenil) -2-amino-propanon-származékok — a képletben
    Rj jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 3—6 szénatomos ciklo-alkil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R, és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben I—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 5—7 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetben még egy nitrogén-, oxigén- vagy kén-hetero-atomot is tartalmaz; a fenti heterociklusos csoport előnyösen pirrolidino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperidino-, hexametilén-imino-, piperazino-, vagy 4-metil-piperazino-csoport lehet,
    Ar jelentése (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletben X jelentése 3-as vagy 4-es helyzetben kapcsolódó acetil-amino-csoport és
    Y és Z jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 3-as és/vagy 5-ös helyzetben kapcsolódó halogénatom — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletű halogénszármazékot — a képletben Ar jelentése a tárgyi körben megadott és Hal jelentése klór- vagy brómatom — egy (IV) általános képletű amínnal — a képletben R, és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, 15°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, legalább 0,5 órán át, a (IV) általános képletű amint feleslegben használva, vagy
    b) egy (V) általános képletű l-(amino-fenii)-2-amino-propanon-származé'kot — a képletben Y, Z, R, és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — feleslegben lévő acetilezőszerrel, .előnyösen egy acetil-halogeniddel vagy ecetsavanhidriddel acetilezünk, legalább 2 órán át, a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén, és kívánt esetben egy a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyűletet savaddíciós sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1984.08.20.)
  2. 2. Az I. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az Ar helyén 4-acetil-amino-fenil-, 4-acetil-amino-3-kIór-fenil-, 4-acetil-amino-3,522
    -diklór-fenil-, 3-acetil-amino-fenil- vagy 3-acetil-amino-4-klór-f enil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) vagy (V) általános képletű vegyűletet használunk, amelynek képletében Ar jelentése a tárgyi körben megadott.
    (Elsőbbsége: 1984.08.20.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 1 - (4-acetil-amino-3,5-diklór-fenil) -2-izopropii-amino-propanon és savaddíciós sói, 1 - (4-acetil-amino-fenil)-2-etil-amino-propánon és savaddíciós sói, l-(4-acetil-amino-fenil)-2-piperidin-propanon és savaddíciós sói,
    I - (4-acetil-amino-3-klór-fenil) -2-pirrolidino-propanon és savaddíció sói,
    I - (3-acetil-amino-fenil) -2-piperidino-propanon és savaddíciós sói,
    1 -(4-acetil-amino-fenil)-2-izopropil-amino -propánon és savaddíciós sói, és
    1- (4-acetil-amino-fenil)-2- (terc-butil) -amino-propanon és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált (III), (IV), illetve (V) általános képletű kiindulási vegyűleteket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1984.08.20.)
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű 1 - (acetil-amino-fenil) -2-a minő-propánon-származékot, amelynek képletében R,, R2 és Ar jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy annak valamely. savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/ /vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé formáljuk. (Elsőbbsége: 1984.08^20.)
  5. 5. Eljárás az új (I) általános képletű 1- (acetil-amino-fenil)-2-amino-propanon-származékok — a képletben
    Rí jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom,
    Ar jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    X jelentése 4-es helyzetben kapcsolódó acetil-amino-csoport,
    Y jelentése 3-as helyzetben kapcsolódó halogénatom vagy hidrogénatom, és
    Z jelentése hidrogénatom — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű halogénszármazékot — a képletben Ar jelentése a tárgyi körben megadott és Hal jelentése klór- vagy brómatom — egy (IV) általános képletű amínnal — a képletben
    Rj és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott
    -20194847
    23 >
    (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1983.10.14.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás Ar helyén 4-acetil-amino-fenil- vagy 4-acetil-amino-3-klór-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében Ar jelentése a tárgyi körben megadott.
    (Elsőbbsége: 1983.10.14.)
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás l-(4-acetil-amino-fenil)-2-izopropil-propanon és savaddiciós sói, vagy
    1- (4-acetil-amino-fenil) -2- (terc-butil) -amino-propanon és savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált (III) és (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket használjuk.
    5 (Elsőbbsége: 1983.10.14.)
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 5. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű l-(acetil-amino-fenil)-2-ami10 no-propanon származékot, amelynek képletében Rb R2 és Ar jelentése az 5. igénypontban megadott, vagy annak valamely savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagok15 kai összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1983.10.14.)
HU84481A 1983-02-07 1984-02-06 Process for preparing pharmaceutical compositions containing derivatives of mercapto-acetic amide and mercapto-propionic acid amide HU191991B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8301863A FR2540498B1 (fr) 1983-02-07 1983-02-07 Nouveaux medicaments derives d'amides d'acide mercaptoacetique et de l'acide 3-mercaptopropionique et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191991B true HU191991B (en) 1987-04-28

Family

ID=9285652

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU84481A HU191991B (en) 1983-02-07 1984-02-06 Process for preparing pharmaceutical compositions containing derivatives of mercapto-acetic amide and mercapto-propionic acid amide

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4567198A (hu)
EP (1) EP0117183B1 (hu)
JP (1) JPS59152368A (hu)
KR (1) KR910008183B1 (hu)
AT (1) ATE22555T1 (hu)
AU (1) AU569487B2 (hu)
CA (1) CA1215648A (hu)
DE (1) DE3460841D1 (hu)
DK (1) DK169254B1 (hu)
ES (1) ES528765A0 (hu)
FR (1) FR2540498B1 (hu)
GR (1) GR81411B (hu)
HU (1) HU191991B (hu)
NZ (1) NZ207057A (hu)
PT (1) PT78071B (hu)
ZA (1) ZA84571B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4611002A (en) * 1977-07-14 1986-09-09 E. R. Squibb And Sons, Inc. Carboxymethyl esters of mercaptopropanoic acids as enkephalinase inhibitors
FR2540495B1 (fr) * 1983-02-07 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
US4868310A (en) * 1986-08-04 1989-09-19 Rohm And Haas Company Process for preparing isothiazolones
DE3639322A1 (de) * 1986-11-17 1988-05-26 Henkel Kgaa Verfahren zur reinigung und desinfektion von endoskopen und mittel zur durchfuehrung des verfahrens
CA2698928A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-09 Absolute Science, Inc. Compounds and methods for treating zinc matrix metalloprotease dependent diseases
US20110190285A1 (en) * 2008-09-19 2011-08-04 Absolute Science, Inc. Methods of treating a botulinum toxin related condition in a subject
JP5546947B2 (ja) * 2010-05-13 2014-07-09 高砂香料工業株式会社 含硫カルボン酸エステル類の製造方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2709706A (en) * 1950-05-06 1955-05-31 Goodrich Co B F Preparation of beta-dithiocarbamyl and beta-mercapto carboxylic acid amides and the corresponding hydrazides
FR1193289A (fr) * 1958-03-14 1959-11-02 Oreal Procédé pour la mise en plis permanentée de cheveux au moyen de nouveaux composés tensio-actifs et procédé pour préparer ces composés
US3770824A (en) * 1971-05-03 1973-11-06 Monsanto Co Substituted alpha,alpha-dichloromethane-sulfenyl chlorides and their manufacture
US3878248A (en) * 1971-05-03 1975-04-15 Monsanto Co Substituted alpha, alpha-dichloro-methane-sulfenyl chlorides
AU4091178A (en) * 1977-10-25 1980-04-24 Merck & Co Inc Substituted mercapto acid amides
US4329495A (en) * 1981-05-18 1982-05-11 Pfizer Inc. Enkephalinase enzyme inhibiting compounds
FR2540495B1 (fr) * 1983-02-07 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus

Also Published As

Publication number Publication date
PT78071A (fr) 1984-03-01
DK51484D0 (da) 1984-02-06
FR2540498B1 (fr) 1986-02-14
DE3460841D1 (en) 1986-11-06
PT78071B (fr) 1986-06-11
ZA84571B (en) 1985-02-27
AU2420284A (en) 1984-08-16
JPH0455188B2 (hu) 1992-09-02
EP0117183B1 (fr) 1986-10-01
CA1215648A (fr) 1986-12-23
JPS59152368A (ja) 1984-08-31
FR2540498A1 (fr) 1984-08-10
ES8500899A1 (es) 1984-11-01
AU569487B2 (en) 1988-02-04
KR850001163A (ko) 1985-03-16
DK51484A (da) 1984-08-08
ES528765A0 (es) 1984-11-01
DK169254B1 (da) 1994-09-26
ATE22555T1 (de) 1986-10-15
GR81411B (hu) 1984-12-11
NZ207057A (en) 1987-07-31
KR910008183B1 (ko) 1991-10-10
EP0117183A1 (fr) 1984-08-29
US4567198A (en) 1986-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2158108C (en) Compositions containing sertraline and a 5-ht1d receptor agonist or antagonist
US4012444A (en) 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl] salicylamide and physiologically acceptable acid addition salts thereof
EP0284621B1 (en) New psychostimulant agent
CH628026A5 (fr) Derives d&#39;acetamide et composition therapeutique contenant ces derives.
US4029731A (en) Aminophenyltetralin compounds
EP0174242B1 (fr) Dérivés de 1-(aminophényl)-2-amino-propanone, leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation
HU191991B (en) Process for preparing pharmaceutical compositions containing derivatives of mercapto-acetic amide and mercapto-propionic acid amide
GB2214181A (en) 1,2-ethylene diamine compounds
US3000903A (en) Phenylalkylhydrazines and use as psychotherapeutics
JPS6033424B2 (ja) フェニルエチルアミンの誘導体、その製造方法およびフェニルエチルアミンの誘導体を有効成分とする高血圧および心臓血管病の治療薬
JPH0723365B2 (ja) フエノキシアルキルまたはチオフエノキシアルキル側鎖を有する新規ピペラジンカルボキシアミド化合物
HU194847B (en) Process for producing 1-/acetyl-amino-phenyl/-2-amino-propanone derivatives and salts and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4650900A (en) Aminoalkyl substituted urea derivatives and method of treatment
HU199440B (en) Process for producing morpholine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the compounds
US4237311A (en) 2-Methyl-1-(substituted)phenyl-2-propyl esters of 2-aminopropanoic acid
US4367239A (en) Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation
US4066755A (en) Phenylaminoethanol derivatives for treating hypertension
JPS6097969A (ja) ４‐アルキル‐２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐２‐フエニルモルホリン誘導体、その製造方法およびその誘導体を含有する治療用組成物
IE50228B1 (en) Nitrosourea derivatives,process for preparing them,and pharmaceutical compositions containing them
JPH0730047B2 (ja) フェニルピペラジン誘導体、その付加塩、これらを含む中枢神経系の抗抑製剤、免疫調節剤並びにその製造方法
US4259257A (en) 1-Phenyl-2-amino-1,3-propanediol-N-aryloxyalkyl derivatives
JPH0558633B2 (hu)
US3377245A (en) Methods and compositions for treating hypertension
US4545996A (en) N-(4-Acetylaminophenacyl)amine derivatives useful as pharmaceuticals
US5229414A (en) Diamine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee