NO179444B

NO179444B - Nye 2-cyano-3-hydroksy-enamider og farmasöytiske preparater inneholdende disse som aktiv bestanddel

Info

Publication number: NO179444B
Application number: NO930036A
Authority: NO
Inventors: Robert R Bartlett; David P Kay; Elizabeth A Kuo; Rudolf Schleyerbach; Wilfried Schwab
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1992-01-08
Filing date: 1993-01-07
Publication date: 1996-07-01
Also published as: AU3103593A; NO930036D0; ATE125252T1; US5308865A; FI111361B; CN1079216A; AU652088B2; NZ245631A; IL104225A; EP0551230B1; TW234116B; KR930016395A; HU9300022D0; CZ382692A3; NO179444C; FI930048A; JP3145824B2; DE69300261T2; HU215843B; GB9200275D0

Description

Denne oppfinnelse angår nye 2-cyano-3-hydroksy-en-amider og farmasøytiske preparater inneholdende dem.

De nye 2-cyano-3-hydroksy-enamider er forbindelser med den generelle formel (I):

hvor

Rx betegner en gruppe med formel:

hvor R13, R14 og R15 uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer,

og n betegner 1, 2 eller 3,

R2 betegner hydrogen,

R3, R4, R5, R6 og R7 uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, N02, cyano, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatomer, en gruppe valgt blant:

-(CH2)m-C<F>3, -0-(CH2)ra-CF3, -S-(CH2)m-CF3,

hvor m betegner 0, 1, 2 eller 3,

eller en gruppe med formelen:

hvor R8, R9, R10, Rn og R12 uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen eller trifluormetyl,

og baseaddisjonssalter av disse forbindelser.

Oppfinnelsen skal forstås dithen at den omfatter alle tautomere former av forbindelsene med formel (I).

Betegnelsen "alkyl med 1-6 karbonatomer" betegner her f.eks. en metyl-, etyl-, propyl- eller isopropylgruppe eller en rettkjedet eller forgrenet butyl-, pentyl- eller heksyl-gruppe.

Betegnelsen "halogen" skal her innbefatte fluor, klor, brom og jod.

Baseaddisjonssaltene kan være salter med uorganiske eller organiske baser, f.eks. salter dannet med mineralske baser, som f.eks. natrium-, kalium-, lithium-, kalsium-, magnesium- og ammoniumsalter, eller salter dannet med organiske baser, som f.eks. metylamin, propylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, N,N-dimetyletanolamin, tris-(hyd-roksymetyl)-aminometan, etanolamin, pyridin, pikolin, disyk-loheksylamin, morfolin, benzylamin, prokain, lysin eller ar-ginin, histidin og N-metylglukamin.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser meget in-teressante farmakologiske egenskaper. Spesielt skal deres be-merkelsesverdige antiinflammatoriske aktivitet fremheves. De inhiberer både den inflammatoriske respons som forårsakes av irritasjonsmidler, og forsinkede hypersensitivitetsreaksjoner, ved at de hindrer at et spesifikt antigen aktiverer immuncel-lene.

Fra DE A 2.555.789 er det kjent forbindelser med analgetisk, antimykosisk og fungicid virkning, med strukturen:

Fra EP-A 484223, som svarer til norsk patentskrift nr. 175898, er det kjent forbindelser som er virksomme mot revmatoid artritt og kroniske inflammasjonssykkdommer, og som kan representeres ved strukturen:

Videre er det fra EP-A 257882 kjent terapeutisk virksomme forbindelser med strukturen:

Til sammenligning med de ovenfor angitte kjente strukturer har de nærmest beslektede nye forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse en struktur som vist skjematisk ved formelen:

For å vise de overraskende egenskaper av forbindelsene med formel (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse i sammenligning med egenskapene av nærbeslektede forbindelser kjent fra de ovennevnte DE A 2.555.789 og EP-A 484223 ble de følgen-de forbindelser fremstilt:

Forbindelsene Ia og Ib ovenfor er nye forbindelser ifølge oppfinnelsen, se henh. eksempel 8 og eksempel 1 nedenfor, mens forbindelsen Aa er en forbindelse kjent fra DE A 2.555.789, og forbindelsene Ba og Bb er forbindelser kjent fra EP-A 484223.

Forbindelsene Ia, Ib Aa, Ba og Bb ble testet etter metoden beskrevet f.eks. i EP-A 573318, hvor forbindelsene administreres til mus i en dose av 30 mg/kg p.o., og plast-makonsentrasjonene av basisforbindelsen og av den tilsvarende aktive metabolitt bestemmes med forskjellige mellomrom etter administreringen. De følgende resultater ble oppnådd:

<*> T1/2 er halveringstiden for den aktive metabolitt av forbindelsen.

Den forbedrede farmakokinetikk for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er overraskende, idet en fagmann på området ikke ville kunne finne noen veiledning i de tidligere publikasjoner for fremstilling av nettopp de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen, som altså har en meget hurtigere kinetikk enn de kjente forbindelser.

Ved bruk av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen unngås en høy metabolittkonsentrasjon. En høy metabolittkonsentrasjon er uønsket, fordi den vil kunne forårsake bivirk-ninger .

Foretrukne for bruk som medisiner er de av forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvor R3, R4, R5, R6 og R7 uavhengig av hverandre betegner hydrogen, fluor, klor, brom eller jod, metyl, etyl, t-butyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, cyano, nitro, fenoksy eller p-klorfenoksy, og R-l og R2 er som ovenfor angitt.

Særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de hvor R1 betegner en gruppe

eller

R2 betegner hydrogen, og R3, R4, R5, R6 og R7 uavhengig av hverandre betegner hydrogen, fluor, klor eller brom, eller metyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, nitro, cyano eller fenoksy.

Særlig foretrukne forbindelser er: 2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(4-trifluormetylfenyl)-penta-2,4-dienamid;

2-cyano-3-hydroksy-N-(4-trifluormetylfenyl)-heksa-2,5-dienamid;

2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-penta-2,4-dienamid;

2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(4-trifluormetoksyfenyl)-penta-2,4-dienamid;

2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(4-bromfenyl)-penta-2,4-dienamid; 2-cyano-3-hydroksy-N-(4-trifluormetylfenyl)-hepta-2-en-6-yna-mid,

2-cyano-3-hydroksy-4-(4-klor-3-tri fluormetylfenyl)-heksa-2,5-dienamid;

2-cyano-3-hydroksy-N-(3-metyl-4-trifluormetylfenyl)-hepta-2,6-dienamid;

2-cyano-3-hydroksy-N-(4-trifluormetylfenyl)-hepta-2,6-dienamid;

og baseaddisjonssalter av disse forbindelser.

De nye forbindelser er nyttige f.eks. ved behandling av rheumatoid arthritis, kroniske betennelsessykdommer av immunologisk eller ikke-immunologisk opprinnelse (f.eks. sykdom-mer forårsaket av transplantasjoner), transplantasjonsreaksjo-ner, uveitis) og kreft.

Den vanlige dose varierer i avhengighet av forbindelsen som benyttes, pasienten som behandles og den angjeldende sykdom og kan f.eks. være fra 0,1 mg til 200 mg pr. dag gitt oralt.

I henhold til ytterligere et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes farmasøytiske preparater inneholdende som aktiv bestanddel minst én forbindelse med den ovenstående formel (I) eller et i farmakologisk henseende akseptabelt baseaddisjonssalt derav, sammen med ett eller flere i farmakologisk henseende akseptable fortynningsmidler, bærere og/eller eksipienter.

For anvendelse som medisiner kan forbindelsene med formel (I) og deres baseaddisjonssalter innlemmes i farmasøy-tiske preparater beregnet for oral, rektal eller parenteral administrering.

Disse farmasøytiske preparater kan f.eks. være faste eller væskeformige, og de kan foreligge i former som konven-sjonelt benyttes i humanmedisinen, f.eks. i form av uovertruk-kede eller overtrukkede tabletter, kapsler (inklusive gelatin-kapsler), granuler, stikkpiller og oppløsninger, f.eks. for injeksjon. De kan fremstilles etter konvensjonelle metoder. Den eller de aktive bestanddeler kan blandes med eksipienter som det er vanlig å benytte i farmasøytiske preparater, som f.eks. talkum, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, kokossmør, vandige eller ikke-vandige bærere, fett-stoffer av animalsk eller vegetabilsk opprinnelse, parafinder-ivater, glykoler og diverse fuktemidler, dispergeringsmidler eller emulgeringsmidler og konserveringsmidler.

For behandling av rheumatoid arthritis, kroniske in-flammasjonssykdommer av immunologisk eller ikke-immunologisk opprinnelse og kreft hos mennesker eller dyr kan foretas ved at det til pasienten administreres en effektiv mengde av en forbindelse med den ovenstående formel (I) eller av et i farmakologisk henseende akseptabelt baseaddisjonssalt av forbindelsen.

De farmakologiske egenskaper av de nye forbindelser med formel (I) er nærmere belyst i den eksperimentelle del.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan f.eks. fremstilles ved hjelp av de følgende fremgangsmåter.

Forbindelser med den ovenfor angitte formel (I) kan f.eks. fremstilles ved at enten: a) en forbindelse med den generelle formel (II): hvor R2, R3, R4, R5, R6 og R7 er som ovenfor angitt, omsettes med natriumhydrid (eventuelt i nærvær av en katalysator), og produktet deretter omsettes med en forbindelse med den generelle formel (III): hvor Hal betegner halogen, og Rx er som ovenfor angitt, eller b) en forbindelse med den ovenfor angitte generelle formel (II) omsettes med en forbindelse med den generelle formel (IIIa):

hvor Hal betegner halogen, og Ra betegner en gruppe Rx som ovenfor angitt men som i tillegg bærer en beskyttende gruppe,

for dannelse av en forbindelse med den generelle formel (Ia):

hvor Ra, R2, R3, R4, R5, R6 og R7 er som ovenfor angitt, hvoretter den beskyttende gruppe avspaltes for dannelse av en forbindelse med den generelle formel Ia, hvor Ra betegner en gruppe Rx som ovenfor angitt. Forbindelser med den ovenfor angitte generelle formel (I) hvor Rx betegner en gruppe hvor R13, R14 og R15 er som ovenfor angitt og n betegner 2 eller 3, kan dessuten fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (V): hvor R2 - R7 er som ovenfor angitt, med en forbindelse med den generelle formel (VI) eller (VI'), henholdsvis:

hvor X betegner en egnet uttredende gruppe, fortrinnsvis jod, og n, R13, R14 og R15 er som ovenfor angitt, i nærvær av en sterk base.

Ved en hvilken som helst av de ovenstående fremgangsmåter kan forbindelsen med formel (I) som dermed fås, om øns-kes deretter overføres til et baseaddisjonssalt ved hjelp av konvensjonelle metoder.

Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og natriumhydrid utføres fortrinnvis i nærvær av et vannfritt organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, og, når dette er hensiktsmessig, i nærvær av en katalysator som er i stand til å solvatisere natriumhydridet, f.eks. imidazol.

Reaksjonen mellom produktet fra reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og natriumhydrid og forbindelsen med formel (III) eller (IIIR) utføres fortrinnsvis i nærvær av et vannfritt organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, ved lav temperatur. I noen tilfeller vil den optimale temperatur ligge i området rundt 0°C, mens den optimale temperatur i andre tilfeller vil ligge i området mellom -80°C og -50°C.

Som et eksempel på en forbindelse med formel (III) kan propynoylfluorid nevnes. Denne kan fremstilles f.eks. ved omsetning av propiolsyre med benzoylfluorid og avdestilleres over i reaksjonsblandingen for den påfølgende reaksjon.

Når gruppen RR betegner en gruppe RL som i tillegg bærer en beskyttende gruppe, kan denne beskyttende gruppe f.eks. være en arylselen- eller fenylselengruppe. Fjerning av en slik beskyttende gruppe kan f.~éks. foretas ved oksidasjon, under anvendelse f.eks. av et peroksid som f.eks. hydrogen-peroksid, enten i fravær av oppløsningsmiddel eller i nærvær av en blanding av organiske oppløsningsmidler, som f.eks. met-

anol og diklormetan.

Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (V) og forbindelsen med formel (VI) eller (VI') utføres fortrinnsvis i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, ved lav temperatur. Et foretrukket eksempel på en sterk base er butyllithium.

Forbindelsene med formel (I) har sur karakter. Baseaddisjonssaltene av forbindelsene med formel (I) kan med for-del fremstilles ved at en uorganisk eller organisk base omsettes, i omtrent støkiometriske mengdeforhold, med forbindelsen med formel (I). Saltene kan fremstilles uten intermediær iso-lering av den tilsvarende sure forbindelse.

Forbindelsene med formel (II) kan fremstilles i henhold til en fremgangsmåte beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 91402890.7, inngitt 29. oktober 1991. Som angitt i denne europeiske patentsøknad kan disse forbindelser fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (IV): hvor R2, R3, R4, R5, R6 og R7 er som ovenfor angitt, etter en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet av A. Nohara, T. Ishi-guro et al i J. Med. Chem. (1985) 28 (5), 559-566, i henhold til det følgende reaksjonsskjerna:

Forbindelsene med formel (IV) som benyttes ved den ovenfor omtalte fremgangsmåte, er vanligvis kjente forbindelser, eller de kan fremstilles ved diazotering, omsetning av dizoniumsaltet med et egnet kobber- eller alkalimetallsalt

(f.eks. CuCl, Kl, NaCN), og påfølgende reduksjon av de tilsvarende nitroaniliner i henhold til i og for seg kjente metoder. De benyttede nitroaniliner kan fremstilles f.eks. som angitt i TP. Sura et al. Synthetic Communications (1988) 18 (16-17)

2161-5.

Enkelte av anilinene med formel (IV) kan fremstilles etter fremgangsmåter beskrevet i EP-A-206951 eller ved reduksjon av de tilsvarende nitrobenzener, av hvilke enkelte er kjente forbindelser.

Forbindelsene med formel (V) som anvendes ved den ovenfor omtalte fremgangsmåte, er vanligvis kjente forbindelser, eller de lar seg fremstille etter en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet i WO-91/17748.

Fremstillingen av de nye forbindelser med den generelle formel (I) er vist i de følgende eksempler.

Eksempel 1: 2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(4-trifluormetylfenyl)-penta-2,4-dienamid.

Forbindelsen ble fremstilt fra de tilsvarende utgangsmaterialer, etter en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i eksempel 8 nedenfor (metode F).

Eksempel 2: 2-cyano-3-hydroksy-N-(4-trifluormetylfenyl)-penta-2,4-dienamid (metode C).

Del 1

7,0 g (0,0307 mol) 4'-trifluormetyl-cyanoacetanilid i 200 ml tetrahydrofuran ble omrørt under nitrogen under tilsetning av 0,02 g imidazol som katalysator og 2,3 g (0,77 mol) i form av en 80% oljedispersjon, og suspensjonen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble kjølt til -78°C og ble behandlet dråpevis med 9,11 g (0,037 mol) 3-(fenylseleno)-pro-pionylklorid fremstilt som beskrevet i J. Med. Chem. (1988) 38, 1190-6. Blandingen ble omrørt i 90 minutter ved -78°C, hellet over i en blanding av fortynnet saltsyre og is og filt-

rert. Det oppsamlede faste stoff ble oppløst i diklormetan, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat, og oppløs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Etter triturering med dietyleter ble det oppnådd 13,40 g 2-cyano-3-hyd-roksy-5-f enylseleno-N- (4-trif luormetylf enyl) -penta-2, 4-dienamid i form av farveløse krystaller. Utbytte = 99%.

Del 2

8,0 g (0,018 mol) 2-cyano-3-hydroksy-5-fenylseleno-N-(4-trifluormetylfenyl)-penta-2,4-dienamid i 200 ml diklormetan ble kjølt til 0°C og behandlet med 4,0 ml 30% hydrogenper-oksid, og blandingen ble omrørt kraftig i 30 minutter, hvorved det ble oppnådd en farveløs suspensjon av selenoksid-mellom-produktet. Blandingen ble fortynnet med 40 ml metanol og 200 ml diklormetan, omrørt ved romtemperatur i 1 time og ført gjennom en kolonne av silikagel. Elueringsmidlet ble konsen-trert under redusert trykk og fortynnet med dietyleter. Det ble oppnådd 2,8 g farveløse krystaller av den ønskede forbindelse. Utbytte = 54%.

Eksempel 3: 2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N- (4-brom-3-metylf enyl) -penta-2, 4-dienamid (metode A).

En oppløsning av 6,3 g (0,025 mol) 4'-brom-3'-metyl-cyanoacetanilid i 200 ml tørt tetrahydrofuran ble omrørt under nitrogen under tilsetning av 0,02 g imidazol som katalysator og 1,85 g (0,0625 mol) natriumhydrid i form av en 80% oljedispersjon. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter kjølt til -28°C. 2,95 ml (0,03 mol) metylakryloyl-klorid ferskt destillert fra fenothiazin ble tildryppet, og blandingen ble oppvarmet til -206C i løpet av 90 minutter. Blandingen ble hellet over i en blanding av fortynnet saltsyre og is og filtrert. Det faste stoff ble oppsamlet og oppløst i diklormetan, hvoretter oppløsningen ble vasket med vann, tør-ket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Det ble oppnådd 8,0 g av den ønskede forbindelse i form av farveløse krystaller. Utbytte: 99~7%.

Eksempel 4: 2-cyano-3-hydroksy-N-(4-trifluormetylfenyl)-penta-2,4-dienamid (metode E).

5,0 g (0,22 mol) 4'-trifluormetyl-cyanoacetanilid i 150 ml tørt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen og behandlet med 2,0 g (0,066 mol) natriumhydrid i form av en 80% oljedispersjon. Suspensjonen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og deretter kjølt til -70°C. Kolben ble utstyrt med en aceton/tørris-kondensator og benyttet som opp-samlingskolbe tilkoblet et destillasjonsapparat fylt med 3,01 ml (0,05 mol) propiolsyre og 15 g (0,12 mol) benzoylfluorid, som beskrevet i J.A.C.S. (1974) 96(28), 5855-9. Destilla-sjonskolben ble oppvarmet i et oljebad ved 150°C, og det fri-gjorte propynoylfluorid strømmet via en luftkondensator di-rekte inn i den kalde oppløsning av karbanionet. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time, hvoretter reaksjonen ble stop-pet ved at blandingen ble hellet over i en blanding av fortynnet saltsyre og is. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, og oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Etter triturering med dietyleter ble den ønskede forbindelse oppnådd i form av far-veløse krystaller. Ved kromatografering av moderluten over silikagel med eluering med diklormetan fikk man isolert resten (2,49 g) av produktet. Utbytte = 40%.

Eksempel 5: (E)-2-cyano-3-hydroksy-N-(4-trifluormetylfenyl)-heksa-2,4-dienamid (metode B).

6,0 g (0,026 mol) 4<1->trifluormetyl-cyanoacetanilid i 200 ml tørt tetrahydrofuran ble omrørt under nitrogen under tilsetningen av 0,02 g imidazol som katalysator og 1,95 g (0,065) natriumhydrid i form av en 80% oljedispersjon. Suspensjonen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter kjølt til -78°C, hvoretter det ble tildryppet 3,06 ml (0,031 mol) ferskt destillert krotonylklorid. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 2 timer, hellet over i en blanding av fortynnet saltsyre og is og filtrert. Det oppsamlede faste stoff ble oppløst i diklormetan, vasket med vann og tørket over mag-

nesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd 7,65 g av den ønskede forbindelse i form av farveløse krystaller. Utbytte = 99%.

Eksempel 6: 2-cyano-3-hydroksy-N-(4-trifluormetylfenyl)-heksa-2,5-dienamid (metode B).

6,0 g (0,026 mol) 4'-trifluormetyl-cyanoacetanilid i 200 ml tørt tetrahydrofuran ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur og behandlet med 1,95 g (0,065 mol) natriumhydrid i form av en 80% oljedispersjon. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur og kjølt til -50°C, før det ble tildryppet 3,3 g (0,033 mol) 3-butenoylklorid fremstilt som beskrevet i J. Chem. Soc. (1948), 661. Blandingen ble omrørt ved -50°C i 2 timer og deretter hellet over i en blanding av fortynnet saltsyre og is og filtrert. Det oppsamlede faste stoff ble kromatografert over silikagel under eluering med diklormetan, hvorved det ble oppnådd 2,4 g av den ønskede forbindelse i form av farveløse krystaller. Utbytte = 31%. 3 g utgangsmateriale ble gjenvunnet.

Eksempel 7: 2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(4-trifluormetylfenyl)-penta-2,4-dienamid.

Forbindelsen ble fremstilt fra de dertil egnede utgangsmaterialer etter en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i eksempel 8 nedenfor (metode F).

Eksempel 8: 2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(4-trifluormetoksyfenyl)-penta-2,4-dienamid (metode F).

En oppløsning av 0,5 g (2,05 mmol) 4-trifluormetoksy-cyanoacetanilid i 22 ml tørt THF ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur, mens en katalytisk mengde imidazol og 0,15 g (5,12 mmol) natriumhydrid i form av en 80% oljedispersjon ble tilsatt. Etter 10 minutter ble oppløsningen kjølt til -78°C, og 0,24 ml (2,46 mmol) metakryloylklorid, fersk destillert fra fenolthiazin, ble hurtig tilsatt. Etter 30 minutter var reaksjonen fullført. 0,3 ml iseddik ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter. Blandingen ble hellet over i fortynnet saltsyre ved 0°C, og det utfelte produkt ble frafil-trert, vasket med vann (3 x 5 ml) og eter (5 ml) og tørket, hvorved det ble oppnådd 575 mg av den ønskede forbindelse. Utbytte = 90%.

Eksempel 9: 2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-[4-(4'klorfenoksy)-fenyl]-penta-2,4-dienamid.

Forbindelsen ble fremstilt fra de dertil egnede utgangsmaterialer etter en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i eksempel 8 ovenfor (metode F), bortsett fra at det ikke ble benyttet noen imidazolkatalysator.

Eksempel 10.

2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(4-bromfenyl)-penta-2,4-dienamid.

Forbindelsen ble fremstilt fra de dertil egnede utgangsmaterialer, etter en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i eksempel 8 ovenfor (metode F).

Eksempel 11: 2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-[4-(4'trifluormetylfenoksy)-fe-nyl]-penta-2,4-dienamid.

Eksempel 12: 2-cyano-3-hydroksy-N-(4-trifluormetylfenyl)-hepta-2,6-dienamid (metode G).

6,75 g (0,025 mol) 5-metyl-4-(N-(4-trifluormetyl)-fenyl)-karbamoyl-isoksazol oppløses i 500 ml absolutt tetrahydrofuran under argonatmosfære. 32 ml av en 2,5 N oppløsning (0,08 mol) butyllithium i heksan tilsettes langsomt ved -78°C. Etter 1,5 timer tildryppes 10,8 ml (0,1 mol) allyljodid ved den samme temperatur. Etter ytterligere 2 timer tilsettes 20 ml vann, og tørrisbadet fjernes. Etter oppvarmning til nær 0°C tilsettes ca. 500 ml etylacetat og 200 ml IN HC1, og etter faseseparasjon blir det organiske sjikt vasket med vann, tør-

ket og inndampet. Produktet omkrystalliseres fra aceton/vann under anvendelse av en liten mengde IN HC1.

Utvunnet mengde: 6,35 g. Smp. 145"C.

Eksempel 13: 2- cyano-3-hydroksy-N-(4-klor-3-metylfenyl)-hepta-2,6-dienamid.

Forbindelsen ble fremstilt fra 5-metyl-4-(N-(4-klor-3- metyl)-fenyl)-karbamoyl-isoksazol ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12 (metode G).

Utvunnet mengde: 7,5 g. Smp. 134°C.

Eksempel 14: 2-cyano-3-hydroksy-N-(4-trifluormetylfenyl)-hepta-2-en-4-ynamid.

Forbindelsen ble fremstilt fra 5-metyl-4-(N-(4-trifluormetyl)-fenyl)-karbamoyl-isoksazol under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12 (metode G) og propar-gyljodid som alkyleringsmiddel.

Utvunnet mengde: 4,0 g. Smp. 172°C.

Eksempel 15: 2- cyano-3-hydroksy-N-(4-klor-3-metylfenyl)-hepta-2-en-6-ynamid.

Forbindelsen ble fremstilt fra 5-metyl-4-(N-(4-klor-3- metyl)-fenyl)-karbamoyl-isoksazol under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12 (metode G) og propargyl-jodid som alkyleringsmiddel.

Utvunnet mengde: 3,2 g. Smp. 147°C.

Forbindelsene ifølge de følgende eksempler 16-31 ble fremstilt fra de tilsvarende utgangsmaterialer etter enten metode A eller metode D beskrevet ovenfor.

Eksempel 16: 2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(4-klorfenyl)-penta-2,4-dienamid (metode A).

Eksempel 17: 2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(4-j odfenyl)-penta-2,4-dienamid (metode A).

Eksempel 18: 2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(4-fluorfenyl)-penta-2,4-dienamid (metode A).

Eksempel 19: 2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(3-metyl-4-trifluormetylfenyl)-penta-2,4-dienamid (metode A).

Eksempel 20: 2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(4-cyanofenyl)-penta-2,4-dienamid (metode A).

Eksempel 21;

2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(4-nitrofenyl)-penta-2,4-dienamid (metode A).

Eksempel 22: 2-cyano-3-hydroksy-N-(4-trifluormetoksyfenyl)-heksa-2,5-dienamid (metode D).

Eksempel 23: 2-cyano-3-hydroksy-N-(4-trifluormetyltiofenyl)-heksa-2,5-dienamid (metode D).

Eksempel 24;

2-cyano-3-hydroksy-N-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-heksa-2,5-dienamid (metode D).

Eksempel 25: 2-cyano-3-hydroksy-N-(4-fluorfenyl)-heksa-2,5-dienamid (metode

D).

Eksempel 26: 2-cyano-3-hydroksy-N-(3,4-difluorfenyl)-heksa-2, 5-dienamid (metode D).

Eksempel 27: 2-cyano-3-hydroksy-N-(2,4-difluorfenyl)-heksa-2,5-dienamid (metode D).

Eksempel 28: 2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(3-tri fluormetylfenyl)-penta-2,4-dienamid (metode A).

Eksempel 29: 2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(3,4-difluorfenyl)-penta-2,4-dienamid (metode A).

Eksempel 30: 2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(3-klor-4-fluorfenyl)-penta-2,4-dienamid (metode A).

Eksempel 31: 2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(3,4-diklorfluorfenyl)-penta-2,4-dienamid (metode A).

Eksempel 32: 2-cyano-3-hydroksy-N-(4-klorfenyl)-hepta-2,6-dienamid.

Forbindelsen ble fremstilt fra 5-metyl-4-(N-(4-klor-fenyl ) -karbamoyl-isoksazol under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12 (metode G).

Utvunnet mengde: 4,3 g. Smp. 138°C.

Eksempel 33: 2-cyano-3-hydroksy-N-(3-metyl-4-trifluormetylfenyl)-hepta-2,6-dienamid.

Forbindelsen ble fremstilt fra 5-metyl-4-(N-(4-trifluormetyl-3-metyl)-fenyl)-karbamoyl-isoksazol under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12 (metode G). Utvunnet mengde: 4,29 g. Smp. 133°C.

Spektraldata, utbytter, smeltepunkter og analytiske data for forbindelsene ifølge eksemplene er gitt i tabell I.

Eksempel 34:

Tabletter med den følgende sammensetning ble fremstilt: Forbindelse ifølge eksempel 1 20 mg

Eksipient for én tabell, inntil ........ 150 mg (Enkeltheter vedrørende eksipienten: laktose, stivelse, talkum, magnesiumstearat).

Eksempel 35:

Tabletter med den følgende sammensetning ble fremstilt: Forbindelse ifølge eksepel 2 .......... 20 mg

FARMAKOLOGISK AKTIVITET

Biokjemiske testmetoder.

Test 1: Rottelabb-ødem med carrageenan (PO-R).

Én time etter oral administrering av testforbindelsene eller kontroilbærer til grupper av rotter (n=6-12, hannrotter CFHB, vektområde 160-180 g) injiseres 1 mg carrageenan oppløst i 0,2 ml saltoppløsning i puten i den høyre baklabb. I den motstående labb injiseres en saltoppløsning som kontroll. Labb-ødem-responsene bedømmes 3 timer senere.

Test 2: Muselabb-ødem av typen forsinket hypersensitivitet

(DTH-M).

Grupper av mus (n=8-10, hannmus CD-1, vektområde 25-30 g) sensitiveres ved subkutan injeksjon av 1 mg metylert kvegserumalbumin (MBSA) i 0,2 ml saltoppløsning/Freund<1>s kom-plette hjelpeemulsjon (FCA). Negative kontrollgrupper gis injeksjoner av saltoppløsning/FCA-emulsjon. DTH-labb-ødem-re-sponser bedømmes 24 timer etter utfordring av puten i den høyre baklabb med 0,1 mg MBSA i 0,5 ml saltoppløsning den syvende dag etter sensitiviseringen. Den motstående baklabb gis en injeksjon av saltoppløsning som en kontroll. Testforbindelsene eller kontrollbærerne administreres oralt dag fire, fem og seks og to ganger den syvende dag, én time før og seks

timer etter utfordringen med MBSA.

Test 3: Rottelabb-ødem av forsinket type hypersensitivitet

(DTH-R).

Grupper av hannrotter (n = 8-12, CFHB, vektområde 160-180 g) sensitiviseres ved subkutan injeksjon ved haleroten av 0,1 ml FCA. Negative kontrollgrupper gis injeksjoner av Freund's ufullstendige hjelpestoff. DTH-labb-ødem-responser bedømmes 24 timer etter utfordring av puten i den høyre baklabb med 0,1 mg MBSA i 0,4 mg antigenekstrakt fra Mycobac-terium tuberculosis i 0,2 ml saltoppløsning på den syvende dag etter sensitiviseringen. Den motstående baklabb gis en injeksjon av saltoppløsning som en kontroll. Testforbindelsene administreres én gang dag fire, dag fem og dag seks og to ganger på den syvende dag, én time før og seks timer etter utfordringen med antigen.

Resultatene av disse tester er gitt i tabell II, hvor den prosentvise inhibering av ødemdannelsen er gitt. Dosene er gitt i mg/kg p.o.

Claims

1. 2-cyano-3-hydroksy-enamider, karakterisert ved at de har den generelle formel (I): hvor Rx betegner en gruppe med formel: hvor R13, R14 og R15 uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer, og n betegner 1, 2 eller 3, R2 betegner hydrogen, R3, R4, R5, R6 og R7 uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, N02, cyano, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatomer, en gruppe valgt blant: -(CH2)m-CF3, -0-(CH2)m<->CF3, -S-(CH2)m-CF3, hvor m betegner 0, 1, 2 eller 3, eller en gruppe med formelen: hvor R8, R9, R10, R1:L og R12 uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen eller trifluormetyl, og baseaddisjonssalter av disse forbindelser.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R3, R4, R5, R6 og R7 uavhengig av hverandre betegner hydrogen, fluor, klor, brom eller jod, metyl, etyl, t-butyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, cyano, nitro, fenoksy eller p-klorfenoksy, og Rx er som angitt i krav 1.

3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at Rj betegner en gruppe eller og R3, R4, R5, R6 og R7 uavhengig av hverandre betegner hydrogen, fluor, klor eller brom, eller metyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, nitro, cyano eller fenoksy.

4. Forbindelser ifølge krav 1-3, karakterisert ved at de er valgt blant: 2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(4-trifluormetylfenyl)-penta-2,4-dienamid; 2-cyano-3-hydroksy-N-(4-trifluormetylfenyl)-heksa-2,5-dienamid ; 2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-penta-2,4-dienamid; 2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(4-trifluormetoksyfenyl)-penta-2,4-dienamid; 2-cyano-3-hydroksy-4-metyl-N-(4-bromfenyl)-penta-2,4-dienamid; 2-cyano-3-hydroksy-N-(4-trifluormetylfenyl)-hepta-2-en-6-ynamid, 2-cyano-3-hydroksy-4-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-heksa-2,5-dienamid; 2-cyano-3-hydroksy-N-(3-metyl-4-trifluormetylfenyl)-hepta-2,6-dienamid; 2-cyano-3-hydroksy-N-(4-trifluormetylfenyl)-hepta-2,6-dienamid; og baseaddisjonssalter av disse forbindelser.

5. Farmasøytisk preparat, inneholdende ett eller flere i farmakologisk henseende akseptable fortynningsmidler, bærere og/eller eksipienter, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder minst én forbindelse med formel (I) ifølge krav 1-4 eller et i farmakologisk henseende akseptabelt baseaddisjonssalt derav.