CZ285586B6

CZ285586B6 - Chemické sloučeniny

Info

Publication number: CZ285586B6
Application number: CS923826A
Authority: CZ
Inventors: Robert R. Bartlett; David Paul Kay; Elizabeth Anne Kuo; Wilfried Schwab; Rudolf Schleyerbach
Original assignee: Hoechst Marion Roussel
Priority date: 1992-01-08
Filing date: 1992-12-22
Publication date: 1999-09-15
Also published as: KR930016395A; TW234116B; HUT63377A; AU652088B2; ATE125252T1; NO179444C; DK0551230T3; IL104225A0; NZ245631A; CN1079216A; DE69300261T2; US5308865A; IL104225A; CA2086908C; HU9300022D0; CA2086908A1; NO930036D0; DE69300261D1; CN1034499C; FI930048A0

Abstract

Jsou popsány deriváty 2-kyano 3-hydroxyenamidů, jejich tautomerní formy soli včetně postupu jejich přípravy za účelem aplikace těchto látek v příslušných farmaceutických komposicích, zejména pak pro léčbu zánětlivých onemocnění. Jde o produkty podle vzorce (I), ve kterých R.sub.1 .sub..n.představuje skupiny (Ia), při čemž R.sub.13.n., R.sub.14 .n.či R.sub.15 .n.představují H, halogen nebo alkyl (C.sub.1-3.n.), n = 1,2 nebo 3, R.sub.2 .n.představuje H nebo alkyl (C.sub.1-3.n.), R.sub.3.n., R.sub.4.n., R.sub.5.n., R.sub.6 .n.a R.sub.7 .n.představují H, halogen, N.sup.O.sub.2.n., CN, alkyl (C.sub.1-6.n.), CO-alkyl (C.sub.2-6.n.), cykloalkyl (C.sub.3-6.n.), alkoxy nebo alkylthio (C.sub.1.n.-.sub.6.n.) nebo -(CH.sub.2.n.).sub.m.n.-CF.sub.3.n., -O-(CH.sub.2.n.).sub.m.n.-CF.sub.3.n., -S-(CH.sub.2.n.)-CF.sub.3.n., F | radikál-CF.sub.2.n.-Hal,-OCF.sub.2.n.-Hal,-(CF.sub.2.n.).sub.n.n.-C-Hŕ

Description

Vynález se týká derivátů 2-kyano 3-hydroxyenamidů, způsobů jejich přípravy, farmaceutických kompozic s jejich obsahem a těchto derivátů pro použití jako léčiv.

Dosavadní stav techniky

Je známa řada derivátů kyano-hydroxyenamidů, které jsou velmi účinně využívány v různých farmaceutických kompozicích jako aktivní složky pro léčbu chronických zánětlivých onemocnění. Např. v patentových spisech DE-A 2555789, EP-A 484223 a EP-257882 jsou zveřejněny farmaceutické prostředky s kyano-hydroxyalkylamidovou strukturou. Léčiva s obsahem těchto látek však nevykazují dostatečně široké spektrum použití, zejména u chronických zánětlivých onemocnění.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují širokou protizánětlivou aktivitu. Navíc působí proti zánětlivým odezvám způsobeným dráždivými prostředky, tak i proti opožděným hypersensitivním reakcím tím, že zabraňují aktivaci imunogenních buněk specifickým antigenem.

Podstata vynálezu

Vynález se týká derivátů 2-kyano 3-hydroxyenamidů, jejich tautomemích forem a solí včetně způsobu jejich přípravy, farmaceutických kompozic s obsahem těchto látek, zejména pro léčbu zánětlivých onemocnění imunogenního a neimunogenního původu, rheumatoidní arthritidy a rakoviny lidského a zvířecího organismu.

Předmětem vynálezu jsou 2-kyano 3-oxo-enamidy obecného vzorce I

kde

Ri představuje skupinu obecného vzorce

-1 CZ 285586 B6

kde R₁₃, R]4 a Ru, které mohou být totožné nebo odlišné substituenty a z nichž každý představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a n nabývá hodnot 1,2 nebo 3;

R₂ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;

R₃, R4, R₅, Rs a R₇, které mohou být totožné nebo odlišné substituenty a z nichž každý představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu NO₂, kyanoskupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkoxy skupinu obsahující 1 až 6 atomů vodíku, lineární nebo rozvětvenou alkylthio skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu zvolenou z —(CFI₂)_m-CF₃, -O-(CH₂)_m-CF₃, -S-(CH₂)_m-CF₃,

F

I

-CF₂-Hal, -O-CF₂-Hal, -(CF₂)_n-C-Hal

I

Hal₂

FF

II

-O-fCF^-C-Hal, -S-íCFzj-C-Hal, a-O-(CF₂)_n-CF-CF₃

I II

Hal₂ Hal₂ Hal₃ kde m nabývá hodnot 0, 1, 2 nebo 3, n nabývá hodnot 1, 2 nebo 3; Hal, Hal], Hal₂ a Hal₃, které mohou být totožné nebo odlišné, z nichž každý představuje atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce

kde R₈, R₉, R₁₀, Rn a Ri₂, které mohou být totožné nebo odlišné, z nichž každý představuje jakoukoli skupinu výše definovanou pro R₃, R4, R5, R« a R₇; nebo R4 a R5 společně představují skupinu -O-CHr-Ο-, zatímco R₃, Re a R₇ jsou výše definovány; a jejich adiční soli s bázemi.

Je samozřejmé, že se vynález vztahuje na všechny tautomemí formy derivátů obecného vzorce I.

-2CZ 285586 B6

Termín alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jak se zde užívá, označuje methylovou, ethylovou, propylovou nebo isopropylovou skupinu.

Termín alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jak se zde užívá, označuje např. methylovou, ethylovou, propylovou nebo isopropylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou butylovou, pentylovou nebo hexylovou skupinu.

Termín lineární nebo rozvětvená alkylkarbonylová skupina, jak se zde užívá, označuje např. acetylovou, ethylkarbonylovu, propylkarbonylovou, butylkarbonylovou, isobutylkarbonylovou nebo isopentylkarbonylovou skupinu.

Termín cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jak se zde užívá, označuje cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu.

Termín alkoxy skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jak se zde užívá, představuje např. methoxy, ethoxy, propoxy nebo isopropoxy skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou butoxy, pentyloxy nebo hexyloxy skupinu.

Termín alkylthio skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jak se zde užívá, označuje např. methylthio, ethylthio, propylthio nebo isopropylthio skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou butylthio, pentylthio nebo hexylthio skupinu.

Termín atom halogenu, jak se zde užívá, zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Bazické adiční soli mohou být soli s anorganickou nebo organickou bází např. soli tvořené minerální bází jako soli sodíku, draslíku, lithia, vápníku, hořčíku a amonia nebo soli tvořené organickou bází jako je methylamin, propylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, N,Ndiethylethanolamin, tris(hydroxymethyl)-aminomethan, ethanolamin, pyridin, pikolin, dicyklohexylamin, morfolin, benzylamin, prokain, lysin nebo arginin, histidin a N-methylglukamin.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R3, R4, R₅, Re a R₇, které mohou být totožné nebo odlišné, z nichž každý představuje atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methyl, ethyl, t-butyl, methoxy, methylthio, trifluromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, pentafluorethyl, bromodifluormethoxy, kyano, nitro, fenoxy nebo o-chlorfenoxy skupina; nebo R4 a R₅ představují dohromady skupinu -O-CH₂-O-, zatímco R₃, R« a R₇ jsou výše definovány; R₂ představuje atom vodíku nebo methyl skupinu; a Ri je výše definován.

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny, kde Ri představuje skupinu

R₂ představuje atom vodíku nebo methyl skupinu; a R3, R4 a R₅, R^ a R₇, které mohou být totožné nebo odlišné, z nichž každý představuje atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo methyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, nitro, kyano nebo fenoxy skupinu.

Sloučeniny, kterým se zejména dává přednost, jsou

2-kyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-trifluormethylfenyl)-penta-2,4-dienamid;

2-kyano-3-hydroxy-N-(4-trifluormethylfenyl)-hexa-2,5-dienami;

-3CZ 285586 B6

2-kyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-chloro-3-trifluormethylfenyl)-penta-2,4-dienamid;

2-kyano-3-hydroxy—4-methyl-N-(4-bromofenyl)-penta-2,4-dienamid;

2-kyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-trifluormethoxyfenyl)-penta-2,4-diaenamid;

2-kyano-3-hydroxy-N-(4-trifluormethylfenyl}-hepta-2-ene-6-ynamid;

2-kyano-3-hydroxy-N-(4-chloro-3-trifluoromethylfenyl)-hexa-2,5-dienamid;

2-kyano-3-hydroxy-N-(3-methyl-4-trifluormethylfenyl)-hepta-2,6-dienamid;

2-kyano-3-hydroxy-N-(4-trifluormethylfenyl)-hepta-2,6-dien-amid;

a jejich bazické adiční soli.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být např. připraveny podle následujícího postupu, který představuje další výhody vynálezu.

Sloučeniny o vzorci I jak výše definováno, mohou být např. připraveny buď

a) rekcí sloučeniny obecného vzorce II

(II)/ kde R₂, Rj, R4, R₅, R^ a R₇ jsou výše definovány s hydridem sodným, v případě potřeby za přítomnosti katalyzátoru, a následnou reakcí produktu se sloučeninou obecného vzorce III

(ιιι)_ζ kde Hal představuje atom halogenu a Ri je výše definován; nebo

b) reakcí sloučeniny obecného vzorce II výše definovanou se sloučeninou o vzorci III_A

W¹¹»’ / kde Hal představuje atom halogenu a R_A představuje výše definovanou skupinu nesoucí navíc ochrannou skupinu za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I_A

-4CZ 285586 B6

kde R_a, R₂, R₃, R», R₅, R^ a R₇ jsou výše definovány a následně odštěpením ochranné skupiny za účelem přípravy skupiny o vzorce I_A, ve které R_A představuje skupinu Rj výše definovanou.

Sloučeniny obecného vzorce I výše definované, kde Rj představuje skupinu

ve které Rj₃, R_t4 a Ri₅ jsou výše definovány a n nabývá hodnot 2 nebo 3, mohou být navíc připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce V

<^v>, kde R₂ až R₇ jsou výše definovány, se sloučeninou obecného vzorce VI

ve kterých X představuje vhodnou odstupující skupinu, s výhodou jod a n, R_B, R_w a R15 výše definované, za přítomnosti silné zásady.

V případě kteréhokoli shora uváděného postupu je možno v případě potřeby sloučeninu obecného vzorce I takto připravenou následně přeměnit v bazickou adiční sůl obvyklými metodami:

-5CZ 285586 B6

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a hydridem sodným se tedy s výhodou provádí za přítomnosti bezvodého organického rozpouštědla a v případě potřeby i za přítomnosti katalyzátoru, který je schopen solvatovat hydrid sodný jako je např. imidazol.

Reakce mezi produktem reakce sloučeniny obecného vzorce II a hydridem sodným a sloučeninou obecného vzorce III nebo III_A se s výhodou provádí za přítomnosti bezvodého organického rozpouštědla jako je tetrahydrofuran při nízké teplotě. V některých případech se bude optimální teplota pohybovat v oblasti 0 °C; v jiných případech se bude optimální teplota pohybovat mezi -80 °C a -50 °C.

Jako příklad sloučeniny obecného vzorce III lze uvést propynoyl fluorid; může být např. připraven reakcí kyseliny propionové s benzoylfluoridem a destilací v následné reakční směsi.

Kde skupina R_A představuje skupinu Ri nesoucí navíc ochrannou skupinu, může být touto ochrannou skupinou např. arylseleno nebo fenylseleno skupina. Odstranění této ochranné skupiny může být např. provedeno oxidací za užití např. peroxidu jako je peroxid vodíku nebo za absence rozpouštědla nebo za přítomnosti organického rozpouštědla jako je např. methanol/dichlormethan.

Reakce mezi sloučeninou o vzorci V a sloučeninou o vzorci VI se s výhodou provádí v bezvodém organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při nízké teplotě. Jako výhodný příklad silné zásady lze uvést butyllithium.

Sloučeniny obecného vzorce I mají kyselý charakter. Bazické adiční sole sloučenin podle vzorce I mohou být s výhodou připraveny reakcí za přibližně stechiometrických poměrů anorganické nebo organické zásady se sloučeninou o vzorci I. Sole lze připravit bez přechodné izolace příslušné kyselé sloučeniny.

Sloučeniny obecného vzorce II lze připravit podle postupu popsaného v evropské patentové přihlášce č. 91402890 podané 29. října 1991. Jak je v této evropské patentové přihlášce uvedeno, lze tyto sloučeniny připravit reakcí produktu o vzorci IV


	P
⁵\Z\ 1 tl
I 1		(IV)
	I

(ve kterých R₂, R₃, R», R₅, Ró a R₇ jsou definovány výše) v podobném postupu, který popsal A. Nohara, T. Ishiguro a kol. a J. Med. Chem. (1985) 28 (5), 559-566 podle tohoto schématu:

-6CZ 285586 B6

Sloučeniny podle vzorce IV užívané ve shora uvedeném postupu jsou obecně známé nebo mohou být připraveny diazotací, tedy reakcí diazoniové soli s příslušnou solí mědi nebo alkalického kovu (např. CuCl, KI, NaCl), až redukcí odpovídajících nitroanilinů podle známých postupů. Užívané nitroaniliny mohou být připraveny jak je uvedeno např. v TP. Sura et al., Synthetic Communications (1988) 18 (16-17) 2161-5.

Některé z nitroanilinů obecného vzorce IV mohou být připraveny podle postupů popsaných v EP-A-206951 nebo redukcí odpovídajících nitrobenzenů, z nichž některé jsou známé.

Sloučeniny obecného vzorce V užívané ve shora uvedeném postupu jsou obecné známé produkty nebo je možné je připravit podle podobného postupu, který je popsán v patentové přihlášce WO.91/17748.

Podle dalšího aspektu vynálezu lze použít jako léčiva sloučeniny obecného vzorce I výše definované a jejich farmakologicky vhodné bazické adiční soli.

Sloučeniny přednostně použitelné jako léčiva jsou tedy ty sloučeniny podle vynálezu, kde R₃, R,, R₅, Ró a R₇, které mohou být totožné nebo odlišné, z nichž každý představuje atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methyl, ethyl, t-butyl, methoxy, methylthio, trifluormethyl, trifluormethoxy, trifluormethylthio, pentafluorethyl, bromodifluormethoxy, kyano, nitro, fenoxy nebo p-chlorofenoxy skupinu; zatímco R₃, R$ a R₇ jsou výše definovány, R₂ představuje atom vodíku nebo methyl skupinu a R₍ je výše definován.

Zvláště výhodné sloučeniny pro užití jako léčiva podle vynálezu jsou sloučeniny, kde Ri představuje skupinu

Sloučeniny přednostně použitelné jako léčiva jsou tedy sloučeniny podle vynálezu, kde R₃, R4, R₅, Rb a R₇, které mohou být totožné nebo odlišné, z nichž každý představuje atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methyl, ethyl, t-butyl, methoxy, methylthio, trifluormethyl, trifluormethoxy, trifluoromethylthio, pentafluorethyl, bromodifluoromethoxy, kyano, nitro, fenoxy nebo p-chlorofenoxy skupinu; nebo R4 a R5 společně představují skupinu -O-CH₂-O-, zatímco R₃, R^ a R₇ jsou výše definovány; R₂ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu; a Rj je výše definován.

Zvláště výhodné sloučeniny pro užití jako léčiva podle vynálezu jsou sloučeniny, kde Rj představuje sloučeninu

R₂ představuje atom vodíku nebo methyl skupinu; a R₃, R4, R₅, R^ a R₇, které mohou být totožné nebo odlišné z nichž každý představuje atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo methyl, trifluormethyl, trifluoromethoxy, nitro, kyano nebo fenoxy skupinu.

Specificky přednostní užití jako léčiva mají tyto sloučeniny:

2-kyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-trifluoromethylfenyl)-penta-2,4-dienamid;

-7CZ 285586 B6

2-kyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethylfenyl)-hexa-2,5—dienamid;

2-kyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-chloro-3-trifluoromethylfenyl-penta-2,4—dienamid;

2-kyano-3-hydroxy—4-methyl-N-(4-trifluoromethoxyfenyl)-penta-2,4-dienamid;

2-kyano-3-hydroxy—4-methyl-N-(4—bromofenyl)-penta-2,4-dienamid;

2-kyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethylfenyl)-heta-2-ene-6-ynamid; 2-kyano-3-hydroxy-N-(chloro-3-trifluoromethylfenyl)-hexa-2,5-dienamid;

2-kyano-3-hydroxy-N-(3-methyl—4-trifluormethylfenyl)-hepta-2,6-dienamid;

2-kyano-3-hydroxy-N-(4—trifluoromethylfenyl)-hepta-2,6-dienamid;

a jejich bazické soli.

Tato léčiva nalézají užití např. při léčbě rheumatoidní arthritidy, chronických zánětlivých onemocnění imunogenního nebo neimunogenního původu (např. onemocnění v důsledku přenosu tkáně, transplantační reakce, uveitis) a rakoviny.

Obvyklé dávkování se pohybuje v závislosti na užívané látce, na léčeném pacientovi a příslušném onemocnění a může činit např. od 0,1 mg až do 200 mg denně orální cestou.

Podle dalšího význaku vynálezu je možno připravit farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I) výše definovanou nebo farmakologicky vhodnou adiční bázi z této sloučeniny v souvislosti s jedním nebo více farmakologicky vhodnými ředidly, nosiči a/nebo excipienty.

Sloučeniny podle obecného vzorce (I) a jejich bazické adiční soli lze pro užití jako léčiva začlenit do farmaceutických kompozic určených pro orální, rektální nebo parenterální cestu.

Tyto farmaceutické kompozice mohou být např. tuhé nebo kapalné a mohou mít formu obvykle užívanou v humánní medicíně jako jsou nepotahované a potahované tablety, kapsle (včetně želatinových kapslí), granule, čípky, roztoky např. pro injekce; mohou být připraveny obvyklými metodami. Aktivní složka (složky) mohou být smíchány s excipienty obvykle užívanými ve farmaceutických kompozicích jako je talk, arabská guma, laktosa, škrob, kakaové máslo, vodná nebo bezvodá vehicula, mastné látky rostlinného nebo zvířecího původu, deriváty parafinu, glykoly, různé zvlhčující, disperzní nebo emulsifikační prostředky a konzervační prostředky.

Podle dalšího význaku vynálezu se tak vytváří metoda léčení rheumatoidní arthritidy, chronických zánětlivých onemocnění imunogenního nebo neiumunogenního původu a rakoviny u lidských nebo zvířecích individuí, která mezi jiným spočívá v podávání efektivního množství sloučeniny o vzorce I jak výše definováno nebo jejich farmakologicky vhodné bazické adiční soli.

Podle dalšího význaku přihlašovaného vynálezu se připraví sloučeniny obecného vzorce II

-8CZ 285586 B6 (II)/

kde R₂ je výše definován; jedna ze skupin R₃, R4, R₅, Re nebo R₇ představuje cykloalkyl skupinu obsahující od 3 do 6 uhlíkových atomů nebo skupinu obecného vzorce

výše definovanou, přičemž ostatní skupiny byly rovněž již definovány; jsou to nové průmyslové produkty, užitečné zejména jako meziprodukty při přípravě sloučenin o vzorci I.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II:

[4-(4'-chlorofenoxy)fenyl]-kyanoacetanilid; a [4-(4'-trifluoromethylfenoxyfenyl]-kyanoacetanilid.

Meziprodukt podle vzorce II, 4-trifluormethoxy-kyanoacetanilid je rovněž nový a tvoří další výhodný znak vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále doložen těmito nikterak neomezujícími příklady:

Příklad 1

2-Kyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-trifluormethylfenyl)-penta-2,4-dienamid

Sloučenina byla připravena z vhodných výchozích materiálů podobnou metodou, jaká je popsána v příkladu 8 níže (metoda F).

Příklad 2

2-Kyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethyl}-penta-2,4-dienamid (metoda C)

-9CZ 285586 B6

Část 1

4'—Trifluormethyl-kyanoacetanilid (7,0 g, 0,0307 mol) byl míchán v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) v dusíkové atmosféře za přidání imidazolu (0,02 g, katalyzátor) a 80% olejové disperzi hydridu sodného (2,3 g, 0,077 mol), při čemž se suspenze míchala 2 hodiny při laboratorní teplotě. Směs byla ochlazena na -78 °C a po kapkách byl přidáván 3-(fenylseleno)propionylchlorid (9,11 g, 0,037 mol), připravený jak popsáno v J. Med Chem. (1988), 31 1190-6. Směs byla míchána 90 min při -78 °C, nalita na směs ledu a zředěné kyseliny chlorovodíkové a zfíltrována. Zachycené tuhé částice byly rozpuštěny v dichlormethanu, promyty vodou, vysušeny pomocí síranu hořečnatého; rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Triturace s diethyletherem poskytla 2-kyano-3-hydroxy-5-fenylselano-N-(4-trifluoromethylfenyl)penta-2,4-dienamid ve formě bezbarvých krystalů (13,40 g, 99 %).

Část 2

2-Kyano-3-hydroxy-5-phenylseleno-N-(4-trifluoromethylfenyl)-penta-2,4-dienamid (8,0 g, 0,018 mol) v dichlormethanu (200 ml) byl ochlazen na 0 °C za přidání 30% peroxidu vodíku (4,0 ml): poté byla směs míchána intensivně 30 min až do vzniku bezbarvé suspenze meziproduktu selenoxidu. Směs byla zředěna methanolem (40 ml) a dichlormethanem (200 ml), míchána při laboratorní teplotě 1 h a poté prošla kolonou naplněnou silikagelem. Eluát byl za sníženého tlaku zahuštěn a rozředěn diethyléterem. Byly získány bezbarvé krystaly uvedené sloučeniny (2,8 g, 54 %).

Příklad 3

2-Kyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-bromo-3-methylfenyl)-penta-2,4-dienamid (metoda A)

Roztok 4-bromo-3'-methyl-kyanoacetanilidu (6,3 g, 0,025 mol) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) byl míchán v dusíkové atmosféře za přidání imidazolu (0,02 g, katalytické množství) a 80% olejové disperze hydridu sodného (1,85 g, 0,0625 mol). Suspenze byla míchána při pokojové teplotě jednu hodinu a poté ochlazena na -78 °C. Methakryloylchlorid (2,95 ml, 0,03 mol), právě předestilovaný z fenothiazinu, byl po kapkách přidán a směs byla ohřátá na -20 °C a udržována po 90 min. Poté byla směs nalita na směs rozředěné kyseliny chlorovodíkové a ledu a zfíltrována. Zachycené tuhé látky byly rozředěny v dichlormethanu, promyty vodou, vysušeny pomocí síranu hořečnatého a odpařeny za sníženého tlaku za vzniku uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů (8,0 g, 99,7 %).

Příklad 4

2-Kyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethylfenyl)-penta-2,4-dienamid (metoda E)

4'-Trifluoromethyl-kyanoacetanilid (5,0 g, 0,22 mol) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml) byl míchán při laboratorní teplotě v dusíkové atmosféře s 80% olejovou disperzí hydridu sodného (2,0 g, 0,066 mol). Suspenze byla míchána 1 h při laboratorní teplotě a poté ochlazena na -70 °C. Baňka byla vybavena chladičem aceton/suchý led a použita jako sběrná baňka z destilačního přístroje naplněného kyselinou propiolovou (3,01 ml, 0,05 mol) a benzoylfluoridem (15 g, 0,12 mol), jak je již popsáno v J.A.C.S. (1974) 96(18). 5855-9. Destilační baňka byla ohřívána v olejové lázni při 150 °C a uvolněný propionylfluorid přešel pomocí vzduchového chladiče přímo do chladného roztoku karbaniontu. Směs byla míchána při teplotě -70 °C po 1 hodinu a poté ochlazena nalitím na směs zředěné kyseliny chlorovodíkové a ledu. Směs byla extrahována ethylacetátem, extrakt sušen pomocí síranu hořečnatého a rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Triturace s diethyléterem vedla ke vzniku bezbarvých krystalů uvedené sloučeniny.

-10CZ 285586 B6

Chromatografie matečného louhu na silikagelu s elucí dichlormethanem izolovala zbytek produktu (2,49 g, 40 %).

Příklad 5 (E)-2Kyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethylfenyl)-hexa-2,4-dienamid (metoda B))

4-Trifluoromethyl-kyanoacetanilid (6,0 g, 0,026 mol) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) byl míchán v dusíkové atmosféře za přidávání imidazolu (0,02 g, katalytické množství) a 80% olejové disperze hydridu sodného (1,95 g, 0,065 mol). Suspenze byla 2 h míchána při laboratorní teplotě, poté ochlazena na -78 °C, přidáván právě předestilovaný krotonylchlorid po kapkách (3,06 ml, 0,31 mol). Směs byla míchána při -78 °C po 2 h, nalita na směs rozředěné kyseliny chlorovodíkové a ledu a poté zfiltrována. Zachycené tuhé částice byly rozpuštěny vdichlormethanu, promyty vodou, vysušeny pomocí síranu hořečnatého a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a získány bezbarvé krystaly uvedené sloučeniny (7,65 g, 99 %).

Příklad 6

2-Kyano-3-hydroxy-N-(4-triflouromethylfenyl)-hexa-2,5-dienamid (metoda D)

4-Trifluoromethyl-kyanoacetanilid (6,0 g, 0,026 mol) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) byl míchán v dusíkové atmosféře při laboratorní teplotě s 80% olejovou disperzí hydridu sodného (1,95 g, 0,065 mol). Směs byla míchána po dalších 30 min při laboratorní teplotě a ochlazena na -50 °C, po kapkách přidáván 3-butenoylchlorid (3,3 g, 0,33 mol) připravený, jak popsáno v J. Chem-Soc. (1948), 661. Směs byla míchána při -50 °C po 2 h, poté nalita na směs zředěné kyseliny chlorovodíkové a ledu a zfiltrována. Zachycené tuhé částice byly chromatografovány na silikagelu s elucí dichlormethanem za vzniku uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů (2,4 g, 31 %). 3 g výchozí materiálu byly znovu získány.

Příklad 7

2-Kyano-3-hydroxy—4-methyl-N-(4-trifluoromethylfenyl)-penta-2,4-dienamid

Sloučenina byla připravena z vhodných výchozích materiálů metodou podobnou metodě popsané v příkladu 8 níže (metoda F).

Příklad 8

2-Kyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-triflouromethoxyfenyl)-penta-2,4—dienamid (metoda F)

Roztok 4-trifluoromethoxy-kyanoacetanilidu (0,5 g, 2,05 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (22 ml) byla míchána v dusíkové atmosféře při laboratorní teplotě za přidání katalytického množství imidazolu a 80% olejové disperze hydridu sodného (0,15 g, 5,12 mml). Po deseti minutách byl roztok ochlazen na -78 °C a lychle byl přidán methakryloyl chlorid (0,24 ml, 2,46 mml), právě předestilovaný z fenolthiazinu. Po 30 min byla reakce dokončena. Byla přidána ledová kyselina octová (0,3 ml) a směs byla míchána dalších 30 min. Poté byla směs nalita na zředěnou kyselinu chlorovodíkovou při 0 °C a vysrážený produkt byl zfiltrován, promyt vodou (3x5 ml) a éterem (5 ml) a vysušen za vzniku (575 mg, 90 %) uvedené sloučeniny.

-11 CZ 285586 B6

Příklad 9

2-Kyano-3-hydroxy-4-methyl-N-[4-(4'-chlorofenoxy)fenyl]-penta-2,4-dienamid

Sloučenina byla připravena z vhodných výchozích materiálů metodou podobnou metodě popsané v příkladu 8 výše (metoda F) s výjimkou toho, že se nepřidává katalyzátor imidazol.

Příklad 10

2-kyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-bromofenyl)-penta-2,4-dienamid

Sloučenina byla připravena z vhodných výchozích materiálů metodou podobnou metodě popsané v příkladu 8 (metoda F).

Příklad 11

2-kyano-3-hydroxy—4-methyl-N-4-[4'-triflouromethylfenoxy)-fenyl]-penta-2,4-dienamid

Sloučenina byla připravena z vhodných výchozích materiálů metodou podobnou metodě popsané v příkladu 8 výše (metoda F).

Příklad 12

2-kyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethylfenyl)-hepta-2,6-dienamid (metoda G)

6,75 g (0,025 mol) 5-methyl—4-(N-trifluoromethyl)-fenyl)karbamoyl-isoxazolu bylo rozpuštěno v 500 ml absolutního tetrahydrofuranu v argonové atmosféře. 32 ml 2,5 N roztoku (0,08 mol) butyllithia v hexanu se pomalu přidává při -78 °C. Po 1,5 h se po kapkách při téže teplotě přidává 10,8 ml (0,1 ml) allyljodidu. Po dalších dvou hodinách se přidá 20 ml vody a lázeň ze suchého ledu se odstraní. Když se směs zahřeje k 0 °C, přidá se cca 500 ml ethylacetátu a 200 ml 1N HC1 a po oddělení fází se organická vrstva promyje vodou, vysuší a zahustí. Produkt rekrystaluje ze směsi aceton/voda za použití malého množství 1N HC1.

Výtěžek: 6,35 g, teplota tání 145 °C.

Příklad 13

2-kyano-3-hydroxy-N-(4-chloro-3-methylfenyl)hepta-2,6-dienamid

Sloučenina byla připravena z 5-methyl-4-(N-(4-chloro-3—methyl)-fenyl)karbamoyl-isoxazolu za použití postupu, popsaného v příkladu 12 (metoda G).

Výtěžek: 7,5 g, teplota tání: 134 °C.

-12CZ 285586 B6

Příklad 14

2-kyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethylfenyl)-hepta-2-ene-6-ynamid

Sloučenina byla připravena z 5-methyl—4-(N-(4-trifluoromethyl)-fenyl)karbamoyl-isoxazolu za použití postupu popsaného pro příklad 12 (metoda G) a propargyljodidu jako alkylačního činidla.

Výtěžek: 4,0 g, teplota tání: 172 °C.

Příklad 15

2-kyano-3-hydroxy-N-(4-chloro-3-methylfenyl)-hepta-2-ene-6-ynamid

Sloučenina byla připravena z 5-methyl-4-(N-(4—chloro-3-methyl)-fenyl)karbamoyl-isoxazol za použití postupu popsaného v příkladu 12 (metoda G) a propargyljodidu jako alkylačního činidla.

Výtěžek: 3,2 g, teplota tání: 147 °C.

Další příklady 16 až 31 byly připraveny z vhodných výchozích materiálů bud“ metodou A nebo D výše popsanou.

Příklad 16

2-kyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-chlorofenyl)-penty-2,4-dienamid (metoda A)

Příklad 17

2-kyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-jodofenyl)-penta-2,4-dienamid (metoda A)

Příklad 18

2-Kyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-fluorofenyl)-penta-2,4-dienamid (metoda A)

Příklad 19

2-kyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(3-methyl-4—trifluoromethylfenyl)-penta-2,4-dienamid (metoda A)

Příklad 20

2-kyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-kyanofenyl)-penta-2,4-dienamid (metoda A)

-13 CZ 285586 B6

Příklad 21

2-kyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-nitrofenyl)-penta-2,4-dienamid (metoda A)

Příklad 22

2-kyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethofenyl)-hexa-2_J5-dienamid (metoda D)

Příklad 23

2-kyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethylthiofenyl)-hexa-2,3-dienamid (metoda D)

Příklad 24

2-kyano-3-hydroxy-N-(4-chloro-3-trifluoromethylfenyl)-hexa-2,5-dienamid (metoda D)

Příklad 25

2-kyano-3-hydroxy-N-(4-fluorofenyl)-hexa-2,5-dienamid (metoda D)

Příklad 6

2-kyano-3-hydroxy-N-(3,4-difluorofenyl)-hexa-2,5-dienamid (metoda D)

Příklad 27

2-kyano-3-hydroxy-N-(2,4-difluorofenyl)-hexa-2,5-denamid (metoda D)

Příklad 28

2-kyano-3-hydroxy—4-methyl-N-(3-trifluoromethylfenyl)-penta-2,4-dienamid (metoda A)

Příklad 29

2-kyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(3,4-diflourofenyl)-penta-2,4-dienamid (metoda A)

Příklad 30

2-kyano-3-hydroxy-4—methyl-N-(3-chloro-4-fluorofenyl)-penta-2,4-dienamid (metoda A)

Příklad 31

2-kyano-3-hydroxy—4-methyl-N-(3,4-dichlorofenyl)-penta-2,4-dienamid (metoda A)

-14CZ 285586 B6

Příklad 32

2-kyano-3-hydroxy-N-(4-chlorofenyl)-hepta-2,6-dienamid

Sloučenina byla připravena z 5-methyl-4-(N-(4-chlorofenyl)karbamoyl-isoxazolu za použití postupu popsaného pro příklad 12 (metoda G).

Výtěžek: 4,3 g, teplota tání: 138 °C.

Příklad 33

2-kyano-3-hydroxy-N-(3-methyl-4-trifluoromethylfenyl)-hepta-2,6-dienamid

Sloučenina byla připravena z 5-methyl—4-(N-(4-triflouromethyl-3-methyl)-fenyl)karbamoylisoxazolu za použití postupu popsaného v příkladu 12 (metoda G).

Výtěžek: 4,29 g, teplota tání: 133 °C.

Spektrální údaje, výtěžky, teploty tání a analytické údaje pro příklady jsou udány v tabulce I.

-15CZ 285586 B6

Tabulka I

ir

H <

Tabulka I - pokračování

11' složení výši.	CN O Tt m Os rř <N ~ Tf V) (N OO	— vn cn cn Os O <* m CM CM Os 1	O CM «S· OO OO CM so od v> m — Os \|
elementán % výpočet	. _ OO ΑΛ cn oo . cn Ό • o Tř r- O\ un xř od o? uifflzo	CM , v 2 Ů r- r*» νη^-οΟ — in cl _r\| — — O X fc z o	Ό Tj- O > V C4 so OO so o< t o <d cn X. os — U X ul, z O
vzorec molekulová hmotnost	rq Q ξ « x -- rT O cn	<N O CM Z <n tu — »£· CM “% O rT ⁰⁰ O CM	ΓΜ O CM Z m Uh - k/Ί UT CN S© rT ⁰¹ O CN
Chemický posun spektra δ 1_H NMR	_ .a . rs ^z*^s C/i > O y»—>, «x c/i Ό Ό Ό ví ví ví ví 5 E X“ X X“ X’ X“ X' X“ fi S-»* t— «—· Τ-» 1-M T—M 1—ΓΊ H — _O — — oo Q ,/ in cn cm o cn tt o Q — > ύ Γ'' d i/ či c i	DMSO-d6 11.96 (1H, s); 7.74 (2H, d); 7.62 (2H, d); 4.23 (lH,s).	w X X Aí -Η O Ό „ « Ό TJ * Ό Ό 1 . es es es es e. es Ύχχχχχχχ 0^ - cm cm — — cn *SCMir>Tt-cMr~-OOs «ž ~ — oo r~ os un os Q — os’ c~ r~ so so —’
Vlnočty infračerveného spektra měř. cm’’KBr	3300 (NH), 2220 (CN), 1608, 1542, 1481,1357, 1310, 1028, 935.	3290 (NH), 2215 (CN), 2109,1622, 1604,1324, 1259, 1141, 1100,1064.	3315 (NH), 2219 (CN), 1650, 1631, 1610, 1565, 1555,1330, 1160, 1118, 1072,842.
Teplota tání °C	143-144	170 dec	210-220 subl.
Výtěžek %	100 metoda A	40 metoda E	99 metoda B
	M>4	1
Ar	y Q	0 u r» CU	o n ÍU
>u	m		ι/Ί

Tabulka I - pokračování

elementární složení % výpočet výsl.	— 0© m o© © m η O\ O\ ό ττ σ > —	O <n r- o so r** ό n \| oo \|
S ό g o £3 5 UKUZO	o OO—.ťN-sJO £ X © v) cn ' ’ O) — uxfflzo
vzorec molekulová hmotnost	O ΓΝ Z χ °°· o. 't U ci	CM Q ξ x χ X, Γ o
Chemický posun spektra δ 1_HNMR	rs r> r> > > > W 4“ 4* 4“ u. <λ c/3 c/2 (Λ Ό . _Λ Ό Ό r. o o n r. 'ťA' * ·* N * ΧΙΙΧίίΐΝΊχχΐ mm — — η -¹- η X n o — — '—'o _.· ' r~ O) CO -í ir> V) O Qosooosgrig^ μ r-;^ Uc-i<r>«^oA>At^-> r~- —<	DMSO-ds 11.08 (1H, s); 7.54 (4H, m); 5.62 (2H, d); 1.98 (3H, s).
Vlnočty infračerveného spektra měř. cm’'KBr	TT O (N Tt O O©' 0\ ΓΌ O©' NwivwrifNN — ocn ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 0© onosmsor-oosoo > o Tf m — — ootNoom r-iOv-iTf-rnncio-t	o m o o in <N m cMrivir-oor-xoun „ . (ΊΌτΤηη — OnC>t^ CN — — * * n r. r, rx n 00 ov^oooor^in * or*o©o^rroooo mo©Ti“Ttcno4^o — oo σΊ —
Teplota tání °C	115-116	148
Výtěžek %	58 metoda F	65 metoda F
04		I
Ar	0 —4 u	0 M Q
	Os	O

19CZ 285586 B6

Tabulka I - pokračování

elementární složení % výpočet výsl.	59.06 4.26 10.50 13.53	43.90 3.14 7.81 35.67
C 59.44 H4.22 N 10.69 Cl 13.49	C 44.09 H3.13 N7.91 135.83
vzorec molekulová hmotnost	O ÍN O % cn K — O 61	ΓΊ O ^z- X ~ ‘Tj Ti- _rT OJ m
Chemický posun spektra δ 1_H NMR	DMSO-d₆ll.00(lH, s); 7.60 (2H, m); 7.43 (2H, m); 5.64 (2H, d); 1.98 (3H, s).	DMSO-d₆ 11.46 (1H, s); 7,61 (2H, d); 7.44 (2H,d); 5.48 (2H, d); 1.94 (3 H, s).
Vlnočty infračerveného spektra měř. cnÚKBr	1 w— o o o Ά <A iri o o vi O O\ α -- >r> CJ nr-i·- — — _ — — —	\ o o m o o Ϊ7^η\ο\οοο~ o o o cT o o cT o o O η N CO α> — m \©
Teplota tání °C	149-151	154-157
Výtěžek %	85 metoda A	68 metoda A
o?	X. ' X	X
Ar	0 o
		r-

Tabulka I - pokračování

c

—

>N

£

O-

00

04

Os

O*

oo

O

m o*

04

o

Os X©

tF

m

O*

Os

CZ)

c6 *Ώ

r—*

00

Os

«i o

•st

Ch

Os

o

m

S© TT

(<

ΙΖΊ

ΓΊ

rn

•w

c

O

—H

00

Os

o

00

Os

o

o E

o Q.

o • rn

cn

04 O-

9.0

\o o

cn t}·

9.0

oo

s© o

ΓΌ

o

Ό Ν’

Γ-

WS

1/S

cn

1—1

o

O X

z

X

o

H N

tu

o

X

z

X

γν

>

*-»

IX

tx,

X

o o

ΓΝ

2 s

c

O

o

o N O

w O

z

cn

CN z

g

©

O E

J=

ac

Ol S©

x m

04 tT

z

04 tF

O

24

<5

26

o

26

<T

OO

oď

c gí

tri

e,

Ch

³ s

Ό

T3

O z

II

x“

T

-o

II

x“

X

J-í

z—<

Ol s—✓

z—\ Λ-Ϊ

*n

ac

As

“i

<N

•q to

v>

E

•o

l; 3.37 Hz).

“ E

E

15

O4_z

E

'u? E

O Ό E Ό

00

E 2

X

Z

z

ΠΤ es es es -xxx

ac

t 'ν' Z

X

x“ X* x“ x“ X

en

Q t>

1-^

C4

<N

T-H

<N

' cn

<N

1

04

¹ 04

— 04

. e.

X

J= «

Π ⁰⁴X 1

N SO

u

<N

S—✓

X—✓

00

o

s-z S^z

oo

o g-

^t*

O

1—

X s©‘ ||

ir> Ό

m

Os

O

ac A

Os

r~- m

cn

X

A *o

S©

oo

cn

Q

«λ Ό

00

cn

Q

Os

^© Os

o m

s© I]

ω —

r^

r-’

urj

iri

*-J

u

— Γ'

l>

vi

CJ

θ'

o kO

<Λ i/S

—

o

-G

>Q E

u

/*“s /—S

00

OO

t-'

/—s

z-s

o

cT

oT

V? es

XJ SJ

ha>

0 (NH 8 (CN

S©

04

X

Z 'o

en

Os

X

z o so

so

oo s©

o č C O q~ >q > «j

ektra :m''ř

vÝ

cn

m irT

04

£ o

ě.O Os”

00

04 r·-^

04 oí

δ

izs

o.

04 —

Ch

00

o

iri

00

04 OS

»—·

Os

un

Ch

04

Os

\o

rn

c

(Λ

cn oi

<n

m

Ol

m

04

04 ws

ws

ΟΊ

04

kH

Ό Ol

en

m oi

00

fH

04 —

t-M

m

04

—

o

s o

m

³⁶

Os

O o

\o

CL ^kg

Ch

1 WS

1 00

H *-

04

m

so

Q

Ss

cd ·

cC

cd

-o

Ό

O >N

o

s

><1>

5 m

E 00

8 m

>

Tt

04

/

u-

Γ

<

'Λ

(

<

Γ

/

I

\ d

JBM

X

m

<©

o*

D-

04

Ol

04

Tabulka I - pokračování

Příklad 34

Byly připraveny tablety odpovídající této receptuře:

Sloučenina podle příkladu 1 20 mg

Excipient na jednu tabletu do 150 mg (Podrobnosti o excipientu: laktóza, škrob, mastek, stearan hořečnatý).

Příklad 35

Byly připraveny tablety odpovídající této receptuře:

Sloučenina podle příkladu 2 20 mg

Excipient na jednu tabletu do 150 mg (podrobnosti o excipientu: laktóza, škrob, talk, stearan hořečnatý).

Farmakologická aktivita

Biochemické testovací metody

Test 1: Karagenní edém krysí nožičky

Jednu hodinu po orálním podání testované sloučeniny nebo kontrolního vehicula skupině krys (počet = 6-12, samečci, rozmezí hmotnosti 160-180 g) se vstřikne 1 mg karagenanu rozpuštěného v 0,2 ml fyziologického roztoku do pravé zadní tlapky. Do ostatních nožiček se vstřikne kontrolní injekce fyziologického roztoku. Odezvy edému se vyhodnotí po třech hodinách.

Test 2: Edém myší nožičky s prodlouženou hypersensitivitou

U skupiny myší (počet 8-10, samečci, rozmezí hmotnosti 25-30 g) se zvýší citlivost subkutánní injekcí 1 mg methylovaného hovězího sérového albuminu) v 0,2 ml fyziologického roztoku a emulse Freudova kompletního adjuvantu. Odezvy nožičky s prodlouženou hypersensitivitou se vyhodnotí 24 hodin poté, kdy do zadní pravé tlapky se vstřikne 0,1 mg methylovaného hovězího sérového albuminu v 0,5 ml fyziologického roztoku sedmého dne po provedené sensitizaci. Testované sloučeniny nebo kontrolní vehicula jsou podávány orální cestou čtvrtého, pátého a šestého dne a dvakrát sedmého dne, a to jednu hodinu před a šest hodin po aplikaci methylovaného hovězího sérového albuminu. Do ostatních nožiček se vstřikne kontrolní injekce fyziologického roztoku.

Test 3: Edém krysí nožičky s prodlouženou hypersensitivitou

U skupiny krys (počet 8-12, samečci, rozmezí hmotnosti 160-180 g) se zvýší citlivost subkutánní injekcí 0,1 ml Freudova kompletního adjuvantu. Negativní kontrolní skupiny dostávají injekce Freudova nekompletního adjuvantu. Odezvy krysího edému se vyhodnotí 24 hodin poté, kdy do pravé zadní tlapky bylo aplikováno 0,1 mg methylovaného hovězího sérového albuminu v 0,4 extraktu Mycobacterium tuberculosis antigenu v 0,2 ml fyziologického roztoku sedmého dne po sensitizaci. Ostatní krysí nožičky dostávají injekce fyziologického roztoku. Testované sloučeniny se podávají denně čtvrtého, pátého, šestého a dvakrát sedmého dne, jednu hodinu před a šest hodin po aplikaci antigenu.

Výsledky těchto testů jsou uvedeny v tabulce II, kde je udáno procento inhibice tvorby edému. Dávky jsou uvedeny v jednotkách mg/kg p.o.

-29CZ 285586 B6

Tabulka II

Příklad	Test 1	Test 2	Test 3
% inhibice	dávka	% inhibice	dávka	% inhibice	dávka
1	31	(50)	54	(100)	78	(50)
2	16	(50)	7	(100)	65	(50)
3	30	(50)	36	(100)	20	(50)
4	-24	(50)	45	(100)	4	(50)
5	23	(50)	50	(100)	16	(50)
6	30	(50)	75	(30)	79	(50)
7	43	(50)	62	(100)	65	(50)
8	23	(50)	60	(100)	92	(50)
9	12	(50)	44	(100)	64	(50)
10	24	(50)	61	(100)	41	(50)
11	24	(50)	26	(100)	33	(10)
12	-3	(10)	43	(30)	43	(10)
13	24	(50)	62	(100)	-10	(50)
14	14	(10)	66	(30)	28	(10)
15	-		-	—	—
16	8	(50)	17	(100)	62	(50)
17	-24	(50)	15	(100)	60/39	(50)
18	15	(50)	19	(100)	9	(50)
19	39	(50)	55/62	(100)	24	(50)
20	7	(50)	47	(100)	26	(50)
21	-5	(50)	16	(100)	30	(50)
22	11	(50)	16	(30)	78	(50)
23	22	(50)	23	(30)	62	(50)
24	-	-	64	(30)	78	(50)
25	24	(50)	toxicita	(100)	46	(50)
26	39	(50)	toxicita	(100)	54	(50)
27	14	(50)	6	(100)	7	(50)
28	39	(50)	20	(100)	13	(50)
29	39	(50)	18	(100)	34	(50)
30	-	-	52	(100)	37	(50)
31	-	—	53	(100)	66	(50)
32	-	-	-	—	—
33	-	-	-	-	-	-

Claims

1. Deriváty 2-kyano 3-hydroxyenamidů obecného vzorce I, ^(I>/ kde R₁₃, R₁₄ a Rj₅, které mohou být totožné nebo odlišné substituenty a z nichž každý představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a n nabývá hodnot 1,2 nebo 3;

R₂ představuje atom vodíku, nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;

R₃, R4, R₅, Rů a R₇, které mohou být totožné nebo odlišné substituenty a z nichž každý představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu NO₂, kyanoskupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cyklalkylskupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylskupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu zvolenou z

-<CH₂)_m-CF₃, -O4CH₂)_m-CF₃, -MCH^-CFj,

F

-CF₂-Hal, -O-CF₂-Hal, -(CF₂)_n-C-Hal

I

Hal₂

-31 CZ 285586 B6

FF

II

-O-(CF₂)_n-C-Hali, -S-(CF₂)_n-C-Hal) a-O-(CF₂)_n-CF-CF₃

I II

Hal₂ Hal₂ Hal₃ kde m nabývá hodnot 0, 1, 2 nebo 3, n nabývá hodnot 1, 2 nebo 3; Hal, Hal_t a Hal₃, které mohou být totožné nebo odlišné, z nichž každý představuje atom halogenu nebo skupinu o vzorci kde Rg, R₉, R₁₀, Rn a R|₂, které mohou být totožné nebo odlišné, z nichž každý představuje jakoukoli skupinu výše definovanou pro R₃, R;, R₅, Re a R₇; nebo R> a R₅ společně představují skupinu -O-CHr-Ο-, zatímco R₃, Re a R₇ jsou výše definovány, a jejich bazické adiční soli.

2. Deriváty podle nároku 1, kde R₃, R4, R5, Ré a R₇, které mohou být totožné nebo odlišné, z nichž každý představuje atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methyl, ethyl, t-butyl, methoxy, methylthio, trifluoromethyl, trifluormethoxy, trifluormethylthio, penta-fluorethyl, bromdifluoromethoxy, kyano, nitro, fenoxy nebo p-chlorfenoxy skupinu, nebo R4 a R₅ společně představují skupinu -O-CHr-Ο-, zatímco R₃, Re a R₇ jsou výše definovány, R₂ představuje atom vodíku nebo methyl skupinu a R] je definováno v nároku 1.

3. Deriváty podle nároků 1 nebo 2, kde R! představuje skupinu

R₂ představuje atom vodíku nebo methyl skupinu; a R₃, R4, R₅

Re a R₇, které mohou být totožné nebo odlišné, z nichž každý představuje atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo methyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, nitro, kyano nebo fenoxy skupinu.

4. Deriváty podle jednoho z nároků 1 až 3 zvolené z

2-kyano-3-hydroxy—4-methyl-N-(4-trifluormethylfenyl)-penta-2,4-dienamidu;

2-kyano-3-hydroxy-N-(4-trifluormethylfenyl)-hexa-2,5-dienamidu;

2-kyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-chloro-3-trifluormethylfenyl)-penta-2,4-dienamidu;

-32CZ 285586 B6

2-kyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-bromofenyl)-penta-2,4-dienamidu;

2-kyano-3-hydroxy—4-methyl-N-(4-trifluormethoxyfenyl)-penta-2,4-dienamidu;

2-kyano-3-hydroxy-N-(4—trifluormethylfenyl)-hepta-2-en-6-inamidu;

2-kyano-3-hydroxy-N-(4-chloro-3-trifluormethylfenyl)-hexa-2,5-dienamidu;

2-kyano-3-hydroxy-N-(3-methyl-4-trifluoromethylfenyl)-hepta-2,6-dienamidu;

2-kyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethylfenyl)-hepta-2,6-dien-amidu;

a jejich adičních solí s bázemi.

5. Způsob přípravy derivátů obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až 6, vyznačený tím, že se nechá reagovat buď

a) sloučenina obecného vzorce II (II)/ kde R₂, R₃, R4, R₅, Rj a Rj jsou výše definovány s hydridem sodným v případě potřeby za přítomnosti katalyzátoru a následně se produkt nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (ιιι)_ζ kde Hal představuje atom halogenu a R! je výše definován; nebo

b) sloučenina obecného vzorce Π výše definovaného se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ_Α kde Hal představuje atom halogenu a R_A představuje skupinu Ri výše definovanou nesoucí navíc ochrannou skupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I_A

-33CZ 285586 B6 kde R_a, R₂, R₃, R4, R₅, Ré a R₇ jsou výše definovány a následně se odštěpí ochranná skupina za vzniku sloučeniny obecného vzorce I_A, ve kterém R_A představuje skupinu R! výše definovanou.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačený tím, že reakce mezi produktem reakce sloučeniny obecného vzorce II a hydridem sodným a sloučeninou obecného vzorce III nebo ΙΠ_Αse provádí za přítomnosti bezvodého tetrahydrofuranu při teplotách od -20 °C do -78 °C.

7. Způsob podle nároků 5 nebo 6, vyznačený tím, že se reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a hydridem sodným provádí za přítomnosti bezvodého tetrahydrofuranu a imidazolu jako katalyzátoru.

8. Způsob podle nároku 5, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III_A a představuj e-li skupina R_A skupinu R_b nesoucí navíc ochrannou skupinu, je touto ochrannou skupinou arylseleno- nebo fenylselenoskupina.

9. Způsob přípravy derivátů obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až 4, kde Rj představuje skupinu kde R_]3, R]4, a R15 jsou výše definovány v nároku 1 a n nabývá hodnot 2 nebo 3, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce V (V) kde R₂ až R₇ jsou v nároku 1 definovány, nechá reagovat za přítomnosti silné zásady se sloučeninou obecného vzorce VI

-34CZ 285586 B6 kde X představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu a n, R]₃, R_w a R_í5 jsou výše definovány.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že sloučenina obecného vzorce V se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI, kde X představuje jod.

11. Způsob podle nároků 9 nebo 10, vyznačený tím, že reakce mezi sloučeninou obecného vzorce V a sloučeninou obecného vzorce VII se provádí v bezvodém tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C za užití butyllithia jako silné zásady.

12. Způsob podle jednoho z nároků 5 až 11,vyznačený tím, že sloučenina obecného vzorce I se konvertuje na adiční sůl s bázemi obvyklými metodami.

13. Způsob podle nároku 12, vyznačený tím, že bazická adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I se připraví reakcí anorganické nebo organické zásady se sloučeninou obecného vzorce I za stechiometrických poměrů.

14. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 nebo její farmakologicky vhodná bazická adiční sůl pro použití v terapii.

15. Farmaceutická kompozice obsahující jako aktivní složku nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 nebo její farmakologicky vhodná bazická adiční sůl ve spojení s jedním nebo více farmakologicky vhodnými diluenty, nosiči a/nebo excipienty.