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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3- (lH-Tetrazol-5-yl) -4H-pyri- do [l, 2-a] pyrimidin-4-on-Derivate. die gewünschtenfalls substituiert sein können und zur Verwen- dung als Inhibitoren bei allergischen Reaktionen geeignet sind.
Zur Behandlung allergischer Reaktionen, von denen man annahm, dass sie hauptsächlich auf der Antigen-Antikörper-Reaktion beruhten, wie Bronchialasthma und allergische Rhinitis, wurden bereits verschiedene Arzneimittel verwendet. Bei Bronchialasthma, einer der schwersten dieser allergisch mediierten Krankheiten, werden Bronchodilatatoren, wie Theophyllin, Isoproterenol, Epinephrin und Atropin hauptsächlich zur symptomatischen Linderung angewendet. Diese Mittel zeigen jedoch unerwünschte Nebenwirkungen, z. B. Herzstimulation und Gastrointestinalbeschwerden.
Durch die Bereitstellung von Dinatriumcromoglycat, beschrieben von J. S. G. Cox et al. in Adv. in Drug Res., , 115-196 (1970), wird dem Arzt ein Mittel an die Hand gegeben, welches, wenn es vor der Inhalation spezifischer Antigene, an asthmatische Patienten verabreicht wird, die Freisetzung von Mediatoren, z. B. Histamin und SRS-A (slow-reacting-substance of anaphylaxis), welche für die asthmatischen Reaktionen verantwortlich gemacht werden, verhindert. Wenngleich dadurch eine prophylaktische Behandlung von Bronchialasthma ohne cardiovaskuläre Nebenwirkungen möglich wird, was einen bedeutenden Fortschritt darstellt, so ist Dinatriumcromoglycat mit dem grossen Nachteil belastet, dass es oral nicht absorbiert werden kann, sondern durch Inhalation verabreicht werden muss.
Was die erfindunsgemäss erhältlichen Verbindungen anbelangt, so wurden in der Literatur keine Beispiele für Tetrazol-5-yl-4H-pyrido [ 1, 2-a] pyrimidin-4-one gefunden, welche speziell antiallergische Wirkung haben.
Erfindungsgemäss wird somit ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wertvoller 3- (IH-Tetrazal-5-yl)-4H-pyrido [1, 2-alpyrimidin-4-on-Derivate geschaffen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel sind besonders wertvoll bei der prophylaktischen Behandlung von allergischem Bronchialasthma durch orale Verabreichung.
Die erfindungsgemäss erhältlichen antiallergischen Mittel entsprechen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
EMI1.2
EMI1.3
worin m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet, - OCH, (CH O (CH :) CHa, x y worin
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x und y unabhängig voneinander jeweils für 0 oder eine ganze
Zahl von 1 bis 6 stehen, CF3, Hydroxy, Hydroxymethyl, (niedrig)-Alkylthio, Amino, Nitro,
EMI2.1
worin r für 4 oder 5 steht,
EMI2.2
EMI2.3
Benzyl, (niedrig)-Alkylsulfinyl, R-CO-, worin RC für (niedrigalkyl steht, RC-COO-, worin
EMI2.4
EMI2.5
stehen,
EMI2.6
EMI2.7
bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Die oben beschriebenen Substituenten R1, R2 R3 und R"können darüber hinaus wie folgt definiert werden : a) Halogen umfasst Chlor, Brom, Fluor und Jod ; b) (niedrig)-Alkyl umfasst sowohl geradkettige als auch verzweigte gestättigte aliphatische
Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Iso- propyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.butyl, tert.Butyl. n-Pentyl. Isopentyl, n-Hexyl usw.;
EMI2.8
nyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl ; d) (niedrig)-Alkoxy umfasst Alkoxyreste mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei der Alkylteil dieser
Reste wie unter b) definiert ist. Beispiele hiefür sind Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Iso-
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propoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.
Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy usw. ; e) -O-(niedrig)-Alkenylgruppen umfassen Reste, deren Alkenylteil wie oben unter c) defi-
EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
3 bis 6 Kohlenstoffatome, enthält. Beispiele für solche Gruppen sind. Cyclopropyloxy,
Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, Cyclopropylmethyloxy,
Cyclopropyläthyloxy, Cyclobutylmethyloxy, Cyclobutyläthyloxy, Cyclopentylmethyloxy,
Cyclohexylmethyloxy, Cyclohexyläthyloxy und Cyclohexylpropyloxy ; g) -O-CH2(CH3)xO(CH2)yCH3 umfasst Reste wie : -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3,-OCH2CH2OCH2CH3,-OHC2OCH2CH3 und-OCH2CH2CH2OCH2HC3 ; h) (niedrig)-Alkylthio umfasst C-Cf.-AkyIthioreste, wobei der Alkylteil wie oben unter b) definiert ist.
Beispiele für solche Gruppen sind Methylthio, Äthylthio, n-Propylthio und n-Butylthio ;
EMI3.4
no, Propylamino und Butylamino ; j) Di- (niedrig)-alkylamino umfasst Di-C,-C-alkylamino-Reste, deren Alkylgruppen die oben unter b) angegebenen Bedeutungen besitzen. Beispiele für solche Gruppen sind Dimethyl- amino und Diäthylamino ; k) -C02 - (niedrig) -Alkyl umfasst Esterreste, deren Alkylteil wie oben unter b) beschrieben ist, beispiel weise Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbopropoxy und Carbobutoxy ; I) (niedrig)-Alkylsulfinyl umfasst Reste der Formel
EMI3.5
wobei der Alkkylteil die unter b) angegebenen Bedeutungen besitzt. Beispiele solcher
Reste sind Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, n-Butylsulfi- nyl, sek.
Butylsulfinyl, Isobutylsulfinyl, tert. Butylsulfinyl, n-Pentylsulfinyl und n-Hexyl- sulfinyl. Die am meisten bevorzugte Alkylsulfinylgruppe ist die Methylsulfinylgruppe ; m) zu Acylresten gehören Reste vom Typ RC-CO-, worin R für einen aliphatischen, cycloali- phatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen hetero- cyclischen aliphatischen Rest steht, beispielsweise
EMI3.6
EMI3.7
EMI3.8
nen Bedeutungen steht ; n) Acyloxy umfasst Reste vom Typ R-COO-, worin RC die oben in Verbindung mit Acyl ange- gebenen Bedeutungen besitzt, bevorzugt C, -C6 -Alkyl.
Beispiele dafür sind
CH3COO-, C2H5COO-, C3H7COO-, C6H5CH2COO- und C, H, COO- ;
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EMI4.1
EMI4.2
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EMI4.4
EMI4.5
r) (niedrig)-Alkinyl umfasst geradkettige oder verzweigte ungesättigte aliphatische Kohlenwas- serstoffreste, welche eine Dreifachbindung aufweisen und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthal-
EMI4.6
;- Alkyl-Teile die unter d) und b) angegebenen Bedeutungen besitzen, beispielsweise Meth- oxymethyl, Methoxyäthyl, Äthoxymethyl, Äthoxyäthyl, Methoxypropyl usw. ;
und t) Cyclo- (niedrig)-alkyl- (niedrig)-alkyl steht für Reste, deren Cyclo- (niedrig)-alkyl- und (niedrig)-Alkyl-Gruppen die unter p) und b) angegebenen Bedeutungen besitzen, bei- spielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclopropyläthyl, Cyclopropylbutyl, Cyclohexylmethyl,
Cyclohexyläthyl, usw.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfasst die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R', R', R und R'* gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, (niedrig)-Alkyl, (niedrig)-Alkenyl, (niedrig)-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, (niedrig)- -Alkylthio, Halogen, CF3, Amino, (niedrig)-Alkylamino, Di-(niedrig)-alkylamino, Phenyl oder Benzyl stehen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfasst die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI4.7
worin
RI, R"und R gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, Halogen,
EMI4.8
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EMI5.1
worin m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet, -OCH2 (CH2)..O(CH2)..CH3 x y worin x und y unabhängig voneinander jeweils für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 stehen, CF3, Hydroxy, Hydroxymethyl, (niedrig)-Alkylthio, Amino, Nitro,
EMI5.2
worin r für 4 oder 5 steht,
EMI5.3
EMI5.4
"0, (niedrig) -Alkylamino, Di- (niedrig) -alkylamino,rig)-Alkoxyreste oder Halogenreste substituiertes Phenyl, Benzyl, (niedrig)- - Alkylsulfinyl,
Rc-CO-.
worin Rc für (niedrig)-Alkyl steht, RC-COO-, worin R für (niedrig )-Alkyl steht, -O (CH2)kOH. worin
EMI5.5
EMI5.6
stehen, oder worin jeweils 2 beliebige Reste, ausgewählt unter R1, R2 und R3 in den 7-und 8-oder 8-und 9-Positionen des Pyrido [1,2-a] pyrimidin-
EMI5.7
worin n für 3,4 oder 5 steht, bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
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Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen gehören zu einer bevorzugten Untergruppe diejenigen Verbindungen, bei denen R1, R2 und R3 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, (niedrig)- -Alkyl, (niedrig0-alkenyl, (niedrig)-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, (niedrig)-Alkylthio, Halogen, CF3, Amino, (niedrig)-Alkylamino, Di-(niedrig)-alkylamino, Phenyl oder Benzyl bedeuten. Die Substituenten R1 R'und R"der Verbindung (D können an jeder der 6-, 7-, 8- oder 9-Stellungen des Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Ringsystems. wie oben numeriert, stehen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfasst die Herstellung von Verbindungen der Formel :
EMI6.1
worin
EMI6.2
R'glerig)-alkyl,-O- (niedrig)-Alkenyl,
EMI6.3
worin m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet, -OCH2 (CH2)xO(CH2)yCH3.
worin x und y unabhängig voneinander jeweils für 0 oder eine ganze Zahl von
1 bis 6 stehen, CF 3, Hydroxy, Hydroxymethyl, (niedrig)-Alkylthio, Amino, Nitro,
EMI6.4
worin r für 4 oder 5 steht,
EMI6.5
EMI6.6
O, (niedrig)-Alkylamino, Di-(niedrig)-alkylamino, Carboxyl,- Alkoxyreste oder Halogenreste substituiertes Phenyl, Benzyl, (niedrig)-Alkyl- sulfinyl, RC-CO-, worin
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Re für (niedrig)-Alkyl steht, R -COO-, worin RC für (niedrig)-Alkyl steht, - 0 (CH,) OH, worin
EMI7.1
EMI7.2
EMI7.3
EMI7.4
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen gehören zu einer bevorzugten Untergruppe diejenigen Verbindungen, bei denen R2 und R2 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (niedrig)- -Alkyl, (niedrig)-Alkenyl, (niedrig)-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, (niedrig)-Alkylthio, Halogen, CF3, Amino, (niedrig)-Alkylamino, Di- (niedrig)-alkylamino, Phenyl oder Benzyl stehen. Die Substituenten RI und R* der Verbindung (III) können beliebig in 6-, 7-, 8-oder 9-Stellung des Pyrido- [1, 2-a] pyrimidin-Ringsystems stehen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI7.5
worin
R'und R'gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, Halogen, (nied-
EMI7.6
Cyclo-alkyl,-O- (niedrig)-Alkenyl,
EMI7.7
worin m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet,
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EMI8.1
worin x und y unabhängig voneinander jeweils für 0 oder eine ganze Zahl von
1 bis 6 stehen, i CF,, Hydroxy, Hydroxymethyl, (niedrig)-Alkylthio, Amino, Nitro,
EMI8.2
worin r für 4 oder 5 steht,
EMI8.3
EMI8.4
N 0 (niedrig) -Alkylamino, Di- (niedrig) -alkylamino,- Alkoxyreste oder Halogenreste substituiertes Phenyl, Benzyl, (niedrig)-Alkylsulfinyl.
RC -CO- worin RC für (niedrig)-Alkyl steht,
RC-COO-, worin RC für (niedrig)-Alkyl steht, - 0 (CH,) OH. worin
EMI8.5
EMI8.6
EMI8.7
EMI8.8
n für 3,4 oder 5 steht, bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen gehören zu einer bevorzugten Untergruppe diejenigen Verbindungen, bei denen R'und R'unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (niedrig)- -Alkyl, (niedrig)-Alkenyl, (niedrig)-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, (niedrig)-Alkylthio, Halogen, CF3, Amino, (niedrig)-Alkylamino, Di-(niedrig)-alkylamino, Phenyl oder Benzyl stehen. Der Substituent R2 der Verbindungen (I#) kann beliebig in 6-, 7-oder 8-Stellung des Pyrido [1, 2-a ]pyrimi- din-Ringsystems stehen.
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Weitere erfindungsgemäss erhältliche bevorzugte Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel :
EMI9.1
worin
R'und R'gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, Halogen,
EMI9.2
Cyclorig)-alkyl,-O- (niedrig)-Alkenyl,
EMI9.3
worin m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet,
EMI9.4
worin x und y unabhängig voneinander jeweils für 0 oder eine ganze Zahl von
1 bis 6 stehen, CF3, Hydroxy, Hydroxymethyl, (niedrig)-alkylthio, Amino, Nitro,
EMI9.5
worin r für 4 oder 5 steht,
EMI9.6
EMI9.7
N/0, (niedrig) -Alkylamino, Di- (niedrig) -alkylamino,- Alkoxyreste oder Halogenreste substituiertes Phenyl, Benzyl, (niedrig)-Alkylsulfinyl, RC-CO-, worin Rc für (niedrig)-Alkyl steht, RC-COO-, worin Rc für (niedrig) -A1kyl steht,
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- 0 (CH OH. worin
EMI10.1
EMI10.2
OCH,-CH-CH, OH, -OCH,-CH-CHstehen, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen gehören zu einer bevorzugten Untergruppe diejeni- gen Verbindungen, bei denen R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, (niedrig)- -Alkyl, (niedrig)-Alkenyl, (niedrig)-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, (niedrig)-Alkylthio, Halogen, CF., Amino, (niedrig)-Alkylamino, Di- (niedrig)-alkylamino, Phenyl oder Benzyl bedeuten.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfasst die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI10.3
worin
EMI10.4
oxy- (niedrig)-alkyl, -O-(niedrig)-Alkenyl,
EMI10.5
worin m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet,
EMI10.6
worin x und y unabhängig voneinander jeweils für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 stehen, CF3, Hydroxy, Hydroxymethyl, (niedrig)-Alkylthio, Amino, Nitro,
EMI10.7
worin r für 4 oder 5 steht,
EMI10.8
EMI10.9
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N 0. (niedrig)-AlkyIamino. Di- (niedrig)-aIkyJamino, Carboxyl,-C02- (niedrig)-R -CO-, worin RC für (niedrig)-Alkyl steht.
Re -COO-, worin RC für (niedrig)-Alkyl steht, -O (CH2)kOH, worin
EMI11.1
EMI11.2
steht, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen gehören zu einer bevorzugten Untergruppe diejeni-
EMI11.3
für- (niedrig)-alkylamino, Phenyl oder Benzyl steht.
Wenngleich die Reste R 1 bei den Verbindungen der Formel (IIIIII) beliebig in 6-, 7-, 8-oder 9-Stellung des Pyrido [1,2-a]pyrimidin-Ringsystems vorliegen können, so sind doch die 6-, 7-und 9-substituierten Verbindungen bevorzugt. Die am meisten bevorzugten monosubstituierten Verbindungen sind die in 9-Stellung substituierten Verbindungen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können unter anderem folgende Verbindungen hergestellt werden :
EMI11.4
EMI11.5
<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4
<tb> H <SEP>
<tb> CO2H <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> H
<tb> H <SEP> aNH2 <SEP> H <SEP> H
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3OCH2CH2
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH2)2CH
<tb> H <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> C2H5
<tb> H <SEP> No2 <SEP> H <SEP> CH3
<tb>
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EMI12.1
<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4
<tb> H <SEP>
<tb> H <SEP> H <SEP> bH <SEP> H <SEP> H <SEP> HOCH2
<tb> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH,
<tb> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> CI
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C6H5
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C.
<SEP> HsCH <SEP>
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> p-Chlorphenyl
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> o-Methylphenyl
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> o-Äthylphenyl
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> m-Methoxyphenyl
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> p-Äthoxyphenyl
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> o-Bromphenyl
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-Chlor-4-methylphenyl
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethoxyphenyl <SEP>
<tb> H <SEP> C.
<SEP> H5CH2 <SEP> H <SEP> H
<tb> H <SEP> p-Chlorphenyl <SEP> H <SEP> H
<tb> CH, <SEP> 0 <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> H
<tb> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> Br
<tb> C2H5O <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H
<tb> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H
<tb> H <SEP> bOH <SEP> H <SEP> H
<tb> H <SEP> CH3SO <SEP> H <SEP> H
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> NO2
<tb> H <SEP> n-C, <SEP> H, <SEP> H <SEP> H
<tb> H <SEP> CH2=CHCH2 <SEP> H <SEP> H
<tb> H <SEP> CH2=CCH2 <SEP> H <SEP> H
<tb> H <SEP> (CH3)2CH <SEP> H <SEP> H
<tb>
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EMI13.1
<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4
<tb> H <SEP> (CH3)3C <SEP> H <SEP> H
<tb> H <SEP> (CH3)2CHCH2 <SEP> H <SEP> H
<tb> H <SEP> C2H5CH(CH3) <SEP> H <SEP> H
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH3)2CHCH2
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5CH(CH3)
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH3)3C
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> n-C5H11
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> n-C6H13
<tb> H <SEP> H <SEP> C2H5O <SEP> H
<tb> bOH <SEP> H <SEP> CH, <SEP> Br
<tb> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> CH3
<tb> CH, <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl
<tb> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> F
<tb> H <SEP> Cl <SEP> CH, <SEP> Cl
<tb> H <SEP> H <SEP> F <SEP> CH,
<tb> H <SEP> Br <SEP> C2Hs <SEP> Br
<tb> N02 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH,
<tb> CH, <SEP> CH <SEP> CH3 <SEP> CH,
<tb> NO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> Br
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> Cl
<tb> NO2 <SEP> H <SEP> Br <SEP> Br
<tb> CH, <SEP> Cl <SEP> CH, <SEP> H
<tb> CH, <SEP> CH3 <SEP> CH, <SEP> Cl
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5O
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> n-C, <SEP> H, <SEP> 0 <SEP>
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH3) <SEP> 2CHO
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> n-C4H9O
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH,),
<SEP> CO
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3CH2(CH3)CHO
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH3)2CHCH2O
<tb>
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EMI14.1
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
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EMI16.1
EMI16.2
durch katalytische Reduktion b : Hergestellt aus entsprechend geschützten Hydroxyverbindungen (z. B. Benzyloxy oder Methoxy) durch Entfernen der Schutzgruppe (z. B.
Hydrogenolyse im Fall von Benzoyloxy, oder Behandeln mit einem Entalkylierungsmittel, wie Bromwasserstoffsäure, bei Methoxy) c : Hergestellt durch Alkylierung der entsprechenden amino-substituier- ten Verbindung
Da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen amphoter sind, können sie sowohl in Salze von Säuren als auch von Basen überführt werden, indem man die Verbindungen mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge einer gewählten Säure oder Base in wässeriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, behandelt. Wenn die Salze für den menschlichen Verbrauch bestimmt sind, müssen die verwendeten Säuren oder Basen selbstverständlich zu nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen führen.
Beispiele für derartige Säuren sind : Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, p-Toluolsulfonsäure. Pharmazeutisch verträgliche Salze können auch aus Basen, wie Ammoniak, organischen Aminen und Metallsalzen, beispielsweise Metallsalzen, welche Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Barium- oder Aluminium-Kationen enthalten, hergestellt werden.
Repräsentative Beispiele für solche Basen sind Ammoniak, primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Äthanolamin, Äthylendiamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, Äthylamin, Octylamin oder tris- (Hydroxymethyl)-aminomathan, sekundäre Amine, wie Diäthanolamin, tert. Amine, wie Triäthanolamin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, oder 1, 5-Diazabicyclo [4, 3, 0]-5-nonen, und Metallverbindungen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Natriumäthylat, Kaliummethy-
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EMI17.1
ein tautomeres Wasserstoffatom enthalten und diese Verbindungen deshalb sowohl in der 1H-Tetrazol- 5-yl-Form (Formel Ia) als auch in der 2H-Tetrazol-5-yl-Form (Formel Ib) vorliegen können.
EMI17.2
Die Erfindung umfasst beide Formen, der Einfachheit halber wurde jedoch Struktur (Ia) zur Beschreibung der Verbindungen verwendet.
Das Verfahren der Erfindung besteht darin, dass man ein 2-Aminopyridin der allgemeinen Formel :
EMI17.3
worin
R', R', R3 und R'* die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Äthyläthoxymethylencyanoacetat der Formel :
C2 H, O-CH=C(CN)CO2C2H5 (VIII) in Gegenwart von Aluminiumazid in Tetrahydrofuran zur Bildung des gewünschten Produktes in einer Stufe umsetzt, oder gewünschtenfalls die in Abwesenheit von Aluminiumazid erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel :
EMI17.4
isoliert und dann die Verbindung mit Aluminiumazid in Tetrahydrofuran behandelt, schliesslich das gewünschte Produkt durch Ansäuern gewinnt und gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt, in der die Reste R*. R'.
R* oder R'andere Substituentenbedeutungen haben. Bei Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII) und (VIII) und Aluminiumazid verwendet man etwa äquimolare Mengen der drei Reagentien. Das Aluminiumazid kann leicht in situ durch Umsetzung von Natriumazid und Aluminiumchlorid in Molverhältnissen von etwa 3 : 1 hergestellt werden. Um beste Ergebnisse zu erzielen, führt man die Reaktion bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durch. Nach beendeter Umsetzung kann das gewünschte Produkt durch Zugeben von genügend Wasser und anschliessendes Ansäuern, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus
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der Reaktionsmischung ausgefällt wird, erhalten werden.
Dieses Verfahren stellt eine erfindungsgemäss bevorzugte Ausführungsform dar, da man nach diesem Verfahren die Verbindung der allgemeinen Formel (I) direkt aus den 2-Aminopyridin-und Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat-Ausgangsmaterialien herstellen kann, ohne dass zuerst eines oder mehrere Zwischenprodukte hergestellt und isoliert werden müssen.
Die 2-Aminopyridin-Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (VII) sind bekannte Verbindun- gen oder werden mittels nach dem Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt.
Verbindungen der Formel (VI) können hergestellt werden, indem man etwa äquimolare Mengen einer 2-Aminopyridin-Verbindung der Formel (VII) mit Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat, gegebenen- falls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. eines aromatischen Kohlenwasser- stoffes, wie Toluol, kondensiert. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei 100 C. Einige Beispiele für Acrylate der allgemeinen Formel (VI) (d. h. wenn der Pyridinring unsubstituiert oder in 3-, 4-oder 6-Stellung durch Methyl substituiert ist), wurden von Antaki in J. Amer. Chem. Soc., 80,3066 (1958), und Nishigaki et al. in J. Heterocycl. Chem. 8,
759 (1971), beschrieben.
Verwendet man die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge- meinen Formel (I), worin R', R', R oder R'freie Hydroxy-, Amino- oder Carboxylgruppen enthal- ten, so müssen diese Gruppen selbstverständlich durch geeignete bekannte Schutzgruppen während der Reaktionsstufen, beginnend mit den 2-Amino-pyridin-Ausgangsmaterialien, bis zur Bildung der
Tetrazol-Endprodukte geschützt werden. Man kann dann die Schutzgruppen auf an sich bekannte
Weise entfernen, wobei man dann die gewünschten Produkte mit den ungeschützten Substituenten-
Gruppen erhält. Amino-substituierte Verbindungen können durch katalytische Hydrierung aus dem entsprechenden nitro-substituierten Produkt hergestellt werden. Bei der Herstellung der Verbindun- gen der allgemeinen Formel (I), worin R', R".
R oder R" (niedrig)-Alkylamino oder Di- (niedrig)- - alkylamin bedeuten, kann zuerst die entsprechende amino-substituierte Verbindung hergestellt und dann alkyliert werden.
Alternativ können die dialkylamino-substituierten Verbindungen direkt aus dem geeigneten
2-Amino-pyridin-Ausgangsmaterial hergestellt werden.
Die Symptome einer allergischen Reaktion, wie allergisches Bronchialasthma oder allergische
Rhinitis bei einem Säuger, bei dem eine solche Reaktion auftreten kann, lassen sich dadurch inhi- bieren oder verhindern, dass man eine prophylaktisch wirksame Dosis einer Verbindung der allge- meinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon verabreicht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können entweder als therapeutische Einzelver- bindungen oder in Mischung mit andern therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden, im allgemeinen jedoch verabreicht man sie in Form von pharmazeutischen Mitteln, d. h. Mischungen des Wirkstoffes mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Ver- dünnungsmitteln. Beispiele für solche Mittel sind Tabletten, routenförmige Tabletten, Kapseln, Pulver, Aerosolsprays, wässerige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und wässerige Lösungen.
Die Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, sie können jedoch auch durch Inhalieren, Injektion, Instillation oder durch Implantation, wobei eine kontrollierte Medikamentfreisetzung aus einem festen Trägerreservoir vorgesehen ist, verabreicht werden.
Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trägers oder Verdünnungsmittels hängt natürlich von der gewünschten Verabreichungsart ab. Mittel zur oralen Verabreichung können beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen und herkömmliche Zusätze, wie Bindemittel (z. B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol oder Kieselerde), Abbaumittel (z. B. Stärke) oder Benetzungsmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) enthalten.
Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können in Form von wässerigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren usw. vorliegen oder können als trockenes Produkt angeboten werden, das vor der Anwendung mit Wasser oder einem andern geeigneten Träger aufbereitet wird. Solche flüssigen Präparate können herkömmliche Zusätze, wie Suspensionsmittel, Geschmacksmittel, Verdünnungsmittel oder Emulgiermittel, enthalten.
Zur parenteralen Verbreichung, Inhalation oder Instillation können Lösun-
<Desc/Clms Page number 19>
gen oder Suspensionen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern verwendet werden, sie können beispielsweise in Form eines Aerosolsprays zur Inhalation, als wässerige Lösung zur intravenösen Injektion oder Instillation oder als ölige Suspension zur intramuskulären Injektion vorliegen. Diese Verbindungen können auch mit Hilfe von Inhalationsapparaten oder andern Vorrichtungen verabreicht werden, mit denen man den Wirkstoff in Form eines trockenen Pulvers in direkten Kontakt mit der Lunge bringen kann.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sowie die diese enthaltenden pharmazeutischen Mittel können allergischen menschlichen Patienten in oralen Einzeldosen mit etwa 0, 05 bis 500 mg Wirkstoff und oralen Mehrfachdosen mit bis zu 1000 mg/Tag an Wirkstoff verabreicht werden. Werden sie durch Inhalation oder Instillation verabreicht, so gibt man im allgemeinen niedrigere Dosen in der Grössenordnung von etwa 0, 1 der normalen oralen Dosis für die speziell in Frage stehende Verbindung. Diese Werte sind nur beispielhaft, und letztlich wird der Arzt bestimmen, welche spezielle Dosis für einen Patienten am vorteilhaftesten ist, wenn er Alter, Gewicht, Schwere der Symptome und das speziell zu verabreichende Mittel in Betracht zieht.
Die nachstehenden in vivo Modellversuche bei Tieren zeigen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) höchst wirksame antiallergische Mittel sind.
Werte für die biologische Wirksamkeit
Der "Passive Cutaneous Anaphylaxis (PCA) Screening Test" an Reagin-mediierten Ratten, der zur Bewertung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen verwendet wurde, wird im allgemeinen als einer der besten Tiermodellversuche zur Bestimmung der anti-allergischen Wirkung von Testverbindungen beim Menschen betrachtet. Dabei werden Hautflächen der Versuchstiere mit ReaginAntikörpern passiv sensitiviert, nach 24 h verabreicht man die Testverbindung und das Antigen.
Die allergische Reaktion wird mit Hilfe von Evans blue Färbelösung gemessen, wobei man den Fleckdurchmesser an der Einstichstelle bewertet. Weitere Details sind nachstehend aufgeführt.
Materialien :
EMI19.1
Bordetella pertussis Vakzin-Phase I, 10 bis 20 x 109 abgetötete Organismen/mi Aluminiumhydroxyd-Gel-10 mg/ml
Kaliumcarbonat männliche Sprague-Dawley (S/D) Ratten-ZOO g weibliche Sprague-Dawley Ratten - 100 g
Tris-gepufferte Kochsalzlösung (TBS) - 0, 02m 2-Amino-2-hydroxymethyl-l, 3-propandiol (Tris), 0, 15m NaCl, pH 8, 2.
Antigen-HerstelIung-DNP-d EA
Ein substituiertes Ovalbumin-Antigen wird sowohl als Immunogen als auch als allergisierendes Antigen verwendet.
Das Antigen wird wie folgt hergestellt :
EMI19.2
zuvor aus heissem, absolutem Äthanol umkristallisiert wurde) unter ständigem Rühren zu. Die Reaktionslösung wird dann unmittelbar danach dunkel gestellt und man rührt 2 h beständig weiter.
Nach 2 h gibt man die Lösung in geeignete Dialyseröhrchen und dialysiert 5mal gegen jeweils 4 l destilliertes Wasser von 50C. Nach der Dialyse wird das Produkt lyophilisiert und bei Raumtemperatur in einem braunen oder dunklen Behälter gelagert. Das erhaltene Antigen liegt in Form eines hellgelben, amorphen Feststoffes vor, der in Wasser oder Kochsalzlösung sehr gut löslich ist. Es wird als DNP denaturiertes Ovalbumin (DNP-d EA) bezeichnet.
Immunisierungsverfahren zur IgE-Herstellung
Erwachsene männliche Sprague-Dawley Ratten werden zur Gewinnung von Reagin-reichen Antiseren für den PCA-Versuch verwendet. Die Immunisierung besteht aus einer Kombination von DNPd EA auf Al (OH) a-Gel und B. pertussis Vakzin. Die Herstellung des DNP-d EA-Gel-Immunogens ist wie folgt :
<Desc/Clms Page number 20>
Man löst so viel DNP-d EA in TBS, dass man eine Konzentration von 10 mg/ml erhält. Dann gibt man langsam 1 ml dieser Lösung zu 10 ml AI (OH) 3 -Gel (10 mg Feststoff/ml), wobei man bei
Raumtemperatur ständig rührt. Anschliessend rührt man die Mischung weitere 30 min, um eine ein- heitliche Adsorption des Antigens auf dem Gel zu erhalten.
Das sich ergebende Präparat wird dann in Kombination mit B. pertussis Impfstoff Phase I verwendet, um männliche S/D Ratten wie folgt zu immunisieren :
Man verabreicht jeder Ratte 0, 1 ml DNP-d EA-Gelsuspension intramuskulär in jede Hinterpfote (ZOO lig DNP-d EA und 2 mg Gel Gesamtdosis).
Anschliessend an diese Injektionen verabreicht man intraperitoneal 1, 0 1 B. pertussis Vakzin (10 bis 20 x 109 Organismen), Es empfiehlt sich während dieser Behandlung eine leichte Ätheranästhesie, um die intraperitonealen und intramuskulären Injek- tionen sachgemäss durchführen zu können. 9 Tage nach der Immunisierung (aber nicht länger als
10 Tage danach) wird den Tieren unter Äther- oder Pentobarbital-Anästhesie durch Herzpunktion oder mittels einer Kanüle aus der Abdominalaorta das Blut entnommen. Man lässt das ganze gesam- melte Blut verklumpen, trennt das Serum durch Zentrifugieren ab und friert die einzelnen Serumpro- ben ein, bis man sie auf ihren IgE-Gehalt untersucht.
Auswahl der Serumproben mit hohem Titer zum Sammeln
Die einzelnen Serumproben sollten auf ihre Reagin-Antikörper-Konzentration hin untersucht werden, bevor sie mit andern Serumproben vereinigt werden, da nicht alle Ratten mit Reaginproduk- tion auf das Immunisierungsverfahren reagieren. Für diesen Zweck verwendet man eine 1 : 50 Verdünnung des Serums jeder Ratte in Kochsalzlösung. Man injiziert intradermal 0, 05 ml der ver- dünnten Seren in die geschorenen Rücken von zwei kleinen weiblichen Empfänger-Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 120 g. Bei einem Empfängertier können gleichzeitig mehrere Serumproben getestet werden. Nach 24 bis 48 h Wartezeit erfolgt die Verabreichung des Antigens durch intravenöse Verbreichung von 1 mg DNP-d EA in 0, 5 ml 0, 5% iger Evans blue Färbelösung in Kochsalzlösung.
Seren, welche bei 1 : 50 Verdünnung positive PCA-Reaktionen, gemessen 20 bis 30 min nach der Verabreichung des Antigens, zeigen, werden gesammelt, in kleine Proben aufgeteilt und bei-70 C oder niedrigeren Temperaturen bis zur Verwendung aufbewahrt. Negative Seren können verworfen werden.
Dann muss der IgE-Titer der vereinigten Antiseren bestimmt werden. Zweifache Reihenverdünnungen (1 : 5 bis 1 : 160) von nicht erhitzten Seren und Seren, welche 1 h lang auf 56 C erhitzt wurden, werden in Kochsalzlösung hergestellt, und 0, 05 ml jeder Verdünnung werden intradermal in die Rücken weiblicher Empfänger-Ratten injiziert. Es sollten jeweils mindestens 4 Tiere für die erhitzten und für die nicht erhitzten Serumtitrationen verwendet werden. Nach 24 h Wartezeit verabreicht man jeder Gruppe 1 mg DNP-d EA in 0, 5 ml 0,5%iger Evans blue Färbelösung. Die Reaktionen werden von der Haut abgelesen, indem man die Haut 20 bis 30 min nach der Verabreichung anstrahlt. Es werden die Intensität (Blaufärbung) und der Fleckdurchmesser gemessen und aufgezeichnet.
Der Titer der vereinigten Seren wird definiert als der reziproke Wert der grössten Verdünnung von nicht erhitzten Seren, welche eine messbare PCA-Reaktion ( > 6 mm Durchmesser) bei mindestens der Hälfte der Empfängertiere ergeben. Vereinigte Antiseren, welche einen Titer von 50 oder höher haben, sind für den PCA-Screening-Test brauchbar. Diese vereinigten Seren sollten steril filtriert und bei-70 C oder darunter bis zum Gebrauch gelagert werden. Alternativ können auch kleine Proben lyophilisiert werden.
PCA-Screening-Verfahren
1. Tiere
Man verwendet junge, weibliche Sprague-Dawley Ratten mit einem Gewicht von 90 bis 110 g. Den Tieren sollte mindestens 5 Tage vor Beginn der Versuche geeignetes Futter und Wasser nach Belieben zur Verfügung gestellt werden.
2. Passive Sensitivierung
Die Test-Tiere werden für die passive Sensitivierung hergerichtet, indem man auf jeder Seite den Rücken vorsichtig mit einer feinzinkigen Haarschneidemaschine rasiert. Mit. einer 27 gauge 5/8" Nadel auf einer 1 ml Tuberkulinspritze injiziert man intradermal Verdünnungen der vereinigten Seren in KochsalzlSb.'ng. Man wendet vier Verdünnungen (jeweils 2 auf einer Seite) an. Die exakte Verdünnung hängt vom Titer der vereinigten Seren ab. Weisen die vereinigten Antiseren
<Desc/Clms Page number 21>
beispielsweise einen Titer von 50 auf, so verwendet man Verdünnungen von 1 : 10, 1 : 20, 1 : 30 und 1 : 40 ; weisen die vereinigten Seren einen Titer von 100 auf, so wäre die Verdünnung 1 : 20, 1 : 40, 1 : 60 und 1 : 80.
Die Reihenfolge der Einstichstellen sollte jeweils im Uhrzeigersinn oder gegen den Uhrzeigersinn sein, um das Ablesen zu erleichtern. Die Wartezeit sollte mindestens 24 h, aber nicht mehr als 48 h betragen.
3. Arzneimittelverabreichung - Standard und andere Faktoren
Man verwendet vier Tiere für jede Testverbindung. Dinatriumcromoglycat (DSCG), aufgelöst in Kochsalzlösung, wird intravenös zum Zeitpunkt der Antigen-Verabreichung injiziert. Die Tetrazolverbindung wird in wässerigem Natriumbicarbonat gelöst. Man verabreicht die Testverbindungen intravenös oder oral entweder 1 bis 5 bzw. 10 min vor der Antigen-Verabreichung.
4. Antigen-Verabreichung und Reaktions-Auswertung
Die Auslösung der PCA-Reaktion erfolgt durch intravenöse Verabreichung von. 1 mg DNPd EA in 0, 5 ml 0. 5% iger Evans blue Färbelösung in Kochsalzlösung an jede Ratte. Die PCA-Reaktionen sind 20 bis 30 min nach Verabreichung des Antigens am stärksten. Die Reaktionen sollten visuell, hinsichtlich der Farbintensität und hinsichtlich des mittleren Fleckdurchmessers an jeder Einstichstelle der Antiserum-Verdünnung gemessen werden. Beides sollte durch Reflektieren der Haut erfolgen.
Für Vergleichszwecke sollte die Anzahl der Kontrollgruppe (unbehandelt) mindestens 5% und üblicherweise 10% der an einem Tage getesteten Tiere ausmachen.
Die beobachtete Arzneimittelinhibierung wird ausgedrückt als prozentuale Verringerung des wirksamen Antiserum-Titers bei behandelten Tieren im Vergleich zur Kontrollgruppe.
Ergebnisse
Die Ergebnisse für einige bevorzugte, erfindungsgemässe Verbindungen nach intravenöser bzw. oraler Verabreichung sind zusammen mit den Werten für Dinatriumcromoglycat (DSCG) aufgeführt. Die Ergebnisse sind ausgedrückt als ID ;,-Werte, d. h. diejenige Dosis der Verbindung, welche 50% der Reaktion inhibiert.
Tabelle I
Ergebnisse des PCA-Screening-Tests an Ratten für 3- (lH-Tetrazol-5-yI)-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidin-4-one Verbindung
EMI21.1
EMI21.2
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> ID50 <SEP> in <SEP> mg/kg
<tb> Nr.
<tb> i. <SEP> V. <SEP> p. <SEP> c. <SEP>
<tb>
1, <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 0, <SEP> 06'ù <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H'ù <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 5 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CHt <SEP> H <SEP> H <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP>
<tb> 6 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> (CH <SEP> :), <SEP> H <SEP> H <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 7 <SEP> H <SEP> C, <SEP> Hs <SEP> H <SEP> H <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
EMI22.2
<tb>
<tb> Beispiel <SEP>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> ID50 <SEP> in <SEP> mg/kgNr.
<tb> i.v. <SEP> p. <SEP> o.
<tb>
8 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 0, <SEP> 0066 <SEP>
<tb> 9 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 0, <SEP> 014 <SEP>
<tb> 10 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C, <SEP> H, <SEP> 0, <SEP> 0033 <SEP>
<tb> 11 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> (CH.). <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP>
<tb> 12 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CHJCH2), <SEP> 0, <SEP> 007 <SEP>
<tb> 13 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb> 14 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP>
<tb> DSCG--0, <SEP> 6 <SEP> <SEP> 30 <SEP>
<tb>
Die nachstehenden Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemässen Ausgangsmaterialien und der erfindungsgemässen Verbindungen sollen die Erfindung veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken.
Alle Temperaturen sind in C gemessen. Die verwendete Petrolätherfraktion mit einem Kp.
60 bis 680 besteht im wesentlichen aus n-Hexan.
Herstellung der Ausgangsmaterialien
A) 2-Aminopyridine (allgemeine Formel VII)
Beispiel AI :
2-Amino-5-äthylpyridin a) Benzyl- (5-äthyl-2-pyridyl)-carbamat
Man gibt 4, 04 g (14,7 Mol) Diphenylphosphorylazid zu einer Lösung von 2, 22 g (14.7 mMol)
EMI22.3
hol in 23, 5 ml 1, 4-Dioxan und erhitzt die Mischung 1 h zum Rückfluss. Das 1, 4-Dioxan wird bei verringertem Druck entfernt. Eine Lösung des Rückstands in Toluol wird nacheinander mit Wasser, wässerigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet.
Man entfernt das Toluol und kristallisiert den Rückstand aus 2-Propanol um, wobei man 1, 9 g (50,5%) Benzyl-(5-äthyl-2-pyridyl)-carbamat erhält, Fp. 125 bis 127 . Eine Analysenprobe hat einen Fp. von 127 bis 130 C.
EMI22.4
EMI22.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 29 <SEP> 6, <SEP> 29 <SEP> 10, <SEP> 93% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 01 <SEP> 6, <SEP> 32 <SEP> 10, <SEP> 72% <SEP>
<tb>
b) 2-Amino-5-äthylpyridin
Eine Suspension von 1, 9 g (7,43 mMol) Benzyl-(5-äthyl-2-pyridyl)-carbamat und 0, 4 g 10% igem Palladium auf Aktivkohle in 100 ml Äthanol schüttelt man 2 h lang bei einem Druck von 3, 5 kg/cm2 mit Wasserstoff.
Man entfernt den Katalysator durch Abfiltrieren und engt das Filtrat ein, wobei man 0, 9 g (99,4%) 2-Amino-5-äthylpyridin in Form eines farblosen Öls erhält.
Beispiel A2 :
2-Amino-5-n-butylpyridin a)Benzyl- (5-n-butyl-2-pyridyl)-carbamat
EMI22.6
<Desc/Clms Page number 23>
5-n-Butylpyridin-2-carbonsäure, 0, 565 g Triäthylamin (5, 58 Mol) und 0, 663 g (6,12 Mol) Benzylalkohol in 9, 0 ml 1, 4-Dioxan bei 25 . Man erhitzt die gerührte Lösung, bis eine exotherme Reaktion beginnt. Sobald die exotherme Reaktion abgeklungen ist, erhitzt man die Lösung 1, 5 h zum Rückfluss. Man engt die Reaktionsmischung ein und löst den Rückstand in Toluol. Diese Lösung wäscht man nacheinander mit Wasser, 10% igem wässerigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung und trocknet dann über Natriumsulfat.
Man konzentriert die Lösung und kristallisiert den Rückstand aus 2-Propanol um, wobei man die Titelverbindung erhält (0, 91 g, 57%), Fp. 142 bis 143 .
Analyse CH. N O
EMI23.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 80 <SEP> 7, <SEP> 09 <SEP> 9, <SEP> 85% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 72 <SEP> 6, <SEP> 85 <SEP> 9, <SEP> 87% <SEP>
<tb>
b) 2-Amino-5-n-butylpyridin
Eine Mischung von 6, 5 g (22, 86 mMol) Benzyl- (5-n-butyl-2-pyridyl)-carbamat und 2, 7 g 10%iges Palladium auf Aktivkohle in 400 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre bei einem Ausgangsdruck von 3, 52 kg/cm'2 h geschüttelt. Die Mischung wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne reduziert, wobei man 3, 42 g (99, 7%) 2-Amino-5-n-butylpyridin erhält, Fp. 30 bis 33 (in der Literatur angegebener Fp. 35 bis 36 , in Helv. Chim. Acta, 39,505, 1956).
Beispiel A3 : 2-Amino-5-phenylpyridin
Man gibt tropfenweise eine Lösung von 4, 0 g (0, 021 Mol) 2-Chlor-5-phenylpyridin in 160 ml trockenem Diäthyläther zu einer Lösung von 3, 39 g (0, 15 g-Atom) Natrium in 160 ml flüssigem Ammoniak, das 0, 095 g Eisen-II-nitrat-hexahydrat enthält. Die sich ergebende Suspension lässt man 4 h zum Rückfluss kochen. Dann gibt man Ammoniumchlorid zu und lässt das Ammoniak verdampfen.
Den Rückstand behandelt man mit 5%igem wässerigem Natriumhydroxyd (5 ml). Man filtriert die Mischung, extrahiert die wässerige Schicht mit zweimal 100 ml Äther. Die vereinigten Ätherschichten und Waschflüssigkeiten wäscht man mit Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Man engt die Lösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Methylcyclohexan um. Man zerreibt das Produkt mit 100 ml Chloroform, filtriert die Mischung ab und dampft das Filtrat ein, wobei man 1, 3 g (36%) 2-Amino-5-phenylpyridin erhält, Fp. 133 bis 1350 (Literatur : Fp. 1330 Chem. Ber.,
EMI23.2
Beispiel A4 : 2-Amino-3, 5-dimethylpyridin
Man gibt 60 mg Eisen-II-nitrat-hexahydrat und dann 4, 5 g (0, 196 g-Atom) Natrium in flüssiges Ammoniak. Zu dieser Mischung gibt man dann während 5 min eine Lösung von 10, 0 g (0, 093 Mol) 3, 5-Dimethylpyridin in 21 ml N, N-Dimethylanilin. Man lässt das Ammoniak verdampfen und erhitzt den Rückstand unter Stickstoffatmosphäre mit Hilfe eines Ölbades, das man 18 h lang bei 1800 hält. Den abgekühlten Rückstand behandelt man mit 50 g Eis und anschliessend mit 50 ml 2n Natriumhydroxyd. Man verreibt die Mischung 2 h lang und filtriert dann. Man wäscht die gesammelten Feststoffe mit 2 x 100 ml siedendem Toluol.
Die Toluolschicht trennt man von den vereinigten Filtraten und Waschflüssigkeiten ab, engt auf etwa 50 ml ein und extrahiert 5mal mit 20 ml 5%iger Essigsäure. Die vereinigten Extrakte werden abfiltriert und zur Trockne eingeengt.
Den Rückstand kristallisiert man aus Methylcyclohexan um, wobei man 4, 9 g, 29%, 2-Amino-3, 5- -dimethylpyridin-acetat erhält, Fp. 85 bis 950.
Das Acetat (2, 5 g, 1,37 Mol) suspendiert man kurz in 50 ml In Natriumhydroxyd, extrahiert die Mischung mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und engt ein, wobei man 2-Amino-3, 5-dimethylpyridin in Form eines Öls erhält.
Beispiel A5 : 2-Amino-3-n-propylpyridin
Die Titelverbindung wird durch direkte Aminierung von 3-n-Propylpyridin mit Hilfe eines Verfahrens, das dem bei der Herstellung von 2-Amino-3-äthylpyridin I beschriebenen Verfahren ähnlich ist, hergestellt. Die ursprüngliche Mischung von 2-Amino-3-n-propylpyridin und 2-Amino-5-
<Desc/Clms Page number 24>
- n-propylpyridin wird durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie getrennt. Das 2-Amino-3-n-pro- pylpyridin wird aus n-Pentan umkristallisiert, wobei man Material mit einem Fp. 25 bis 270 erhält.
C) Acrylate (allgemeine Formel VI)
Beispiel Dl : Äthyl-2-cyano-3- (5-methyl-2-pyridylamino)-acrylat
Eine Mischung von 5, 0 g (46,2 Mol) 2-Amino-5-methylpyridin und 7, 82 g (46,2 Mol) Äthyl- - äthoxymethlencyanoacetat erhitzt man mit Hilfe eines Ölbades, das man 15 min bei 1000 hält.
Man kühlt die Mischung und kristallisiert den sich ergebenden Feststoff aus Acetonitril um, wobei man 5, 4 g (50, 5%) der Titelverbindung erhält, Fp. 170 bis 171, 5 .
Analyse CHN, 0 ;,
EMI24.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 32 <SEP> 5, <SEP> 67 <SEP> 18, <SEP> 17% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 44 <SEP> 5, <SEP> 74 <SEP> 18, <SEP> 05% <SEP>
<tb>
Beispiel D2 : Äthyl-2-cyano-3- (5-äthyl-2-pyridylamino)-acrylat
Man stellt die Titelverbindung (Fp. 155 bis 156 ,, 25, 4% Ausbeute) aus 2-Amino-5-äthylpyri- din und Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat auf ähnliche Weise her wie in Beispiel Dl für Äthyl-2-
EMI24.2
EMI24.3
<tb>
<tb> cyano-3- <SEP> (5-methyl-2-pyridylamino)-acrylatC <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 66 <SEP> 6, <SEP> 16 <SEP> 17, <SEP> 13% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> :
<SEP> 63,54 <SEP> 6,09 <SEP> 17,02%
<tb>
Beispiel D3 : Äthyl-2-cyano-3- (5-n-butyl-2-pyridylamino)-acarylat
Eine Lösung von 3, 72 g (23,43 mMol) 2-Amino-5-n-butylpyridin und 3, 96 g (23,43 mMol) Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat in Toluol erhitzt man 10 min mit Hilfe eines Ölbades, das bei 1000 gehalten wird. Man kühlt die Lösung ab und behandelt mit 200 ml der Petrolätherfraktion. Man zerreibt die Mischung 18 h bei Raumtemperatur und filtriert dann. Die gesammelte Titelverbindung (4, 3 g. 67, 2%) hat einen Fp. 69 bis 73 .
Beispiel D4 :
EMI24.4
Eine Mischung von 1, 19 g (6,99 mMol) 2-Amino-5-phenylpyridin und 1, 18 g (6, 99 mMol) Äthyl- -äthoxymethylencyanoacetat verschmilzt man 15 min lang bei einer Ölbadtemperatur von 100 .
Das Produkt wird aus Toluol umkristallisiert, wobei man 1, 3 g der Titelverbindung erhält, Fp.
126 bis 134 . Einen weiteren Anteil von 0, 3 g Produkt erhält man aus den Mutterlaugen, Fp.
119 bis 1260, Die Gesamtausbeute beträgt 1, 6 g, 78%.
Beispiel D5 : Äthyl-2-cyano-3- (3-methyl-2-pyridylamino)-acrylat
Eine Lösung von 5, 0 g (0, 0462 Mol) 2-Amino-3-methylpyridin und 7, 82 g (0, 0462 Mol) Äthyl- - äthoxymethylencyanoacetat in 4 ml Toluol erhitzt man 15 min mit Hilfe eines bei 1000 gehaltenen Ölbades. Man kühlt die Lösung ab und sammelt das Titelprodukt durch Filtrieren. Die Ausbeute beträgt 9, 1 g, 85%.
Das Produkt mit Fp. 139 bis 143 wird aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei
EMI24.5
EMI24.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 32 <SEP> 5, <SEP> 67 <SEP> 18, <SEP> 17% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 61,87 <SEP> 5,63 <SEP> 18,42%
<tb>
<Desc/Clms Page number 25>
Beispiel D6 : Äthyl-2-cyano-3- (3,5-dimethyl-2-pyridylamino)-acrylat
Die Titelverbindung (Ausbeute 79%), Fp, 156 bis 159 aus Methylcyclohexan, wird auf ähnliche Weise hergestellt wie bei der Herstellung von Äthyl-2-cyano-3-(3-methyl-2-pyridylamino)-acrylat in Beispiel D5 beschrieben.
Analyse Cl3H15 Ne
EMI25.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 66 <SEP> 6, <SEP> 16 <SEP> 17, <SEP> 13% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 94 <SEP> 6, <SEP> 24 <SEP> 16, <SEP> 78% <SEP>
<tb>
Beispiel D7 :
EMI25.2
die Lösung ab und verdünnt die Mischung mit Skellysolve B. Man filtriert die Mischung ab, wobei man 19, 0 g der Titelverbindung erhält, Fp. 122 bis 1250. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man weitere 7, 0 g Produkt mit einem Fp. 122 bis 1250 erhält (Gesamtausbeute 99, 6%).
Ein Teil der zweiten Fraktion wird zweimal aus
EMI25.3
EMI25.4
<tb>
<tb> erhält.C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 66 <SEP> 6, <SEP> 16 <SEP> 17, <SEP> 13% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 49 <SEP> 6, <SEP> 18 <SEP> 17, <SEP> 13% <SEP>
<tb>
Beispiel DB :
EMI25.5
EMI25.6
<tb>
<tb> -acrylatC <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 84 <SEP> 6, <SEP> 61 <SEP> 16, <SEP> 21% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 83 <SEP> 6, <SEP> 61 <SEP> 16, <SEP> 07% <SEP>
<tb>
Beispiel D9 :
EMI25.7
EMI25.8
<tb>
<tb> -acrylatC <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 91 <SEP> 7, <SEP> 01 <SEP> 15, <SEP> 37% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 73 <SEP> 6, <SEP> 95 <SEP> 15, <SEP> 32% <SEP>
<tb>
Beispiel D10 :
Äthyl-2-cyano-3- (3-chlor-2-pyridylamino)-acrylat Die Titelverbindung (Fp. 139, 5 bis 141, 5 , Ausbeute 44%) wird aus 2-Amino-3-chlorpyridin
EMI25.9
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
EMI26.2
<tb>
<tb> (5-n-butyl-2-pyridylamino) <SEP> -acrylat <SEP> inC <SEP> H <SEP> CI <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 50 <SEP> 4, <SEP> 01 <SEP> 14, <SEP> 09 <SEP> 16, <SEP> 70% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 22 <SEP> 3, <SEP> 98 <SEP> 13, <SEP> 93 <SEP> 17, <SEP> 07% <SEP>
<tb>
Beispiel DU :
EMI26.3
EMI26.4
<tb>
<tb> ano-3- <SEP> (3-methoxy-2-methoxy-2-pyridylamino) <SEP> -acrylatC <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 29 <SEP> 5, <SEP> 30 <SEP> 17, <SEP> 00% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 58,01 <SEP> 5,34 <SEP> 17,14%
<tb>
Beispiel 1 :
3- (lH-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-4-on [über 2-Aminopyridin + Äthoxymethylencyanoacetat + AI (N3) 3 ohne Isolieren der Zwischenprodukte]
Man gibt 1, 73 g (12,96 Mol) Aluminiumchlorid bei-20 zu 45 ml Tetrahydrofuran. Dann gibt man 2, 52 g (38,71 Mol) Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 40 min zum Rückfluss. Zu dieser Mischung gibt man dann 1, 0 g (10,62 Mol) 2-Aminopyridin und 1, 8 g (10,62 Mol) Äthyl- - äthoxymethylencyanoacetat. Man erhitzt die Mischung 18 h zum Rückfluss, engt die Mischung ein und behandelt den Rückstand mit 50 ml Wasser. Man säuert die Mischung mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf PH 3 an, sammelt das feste Material und suspendiert es in 3%igem wässerigem Natriumbicarbonat.
Man erhitzt die Mischung 5 min zum Rückfluss, filtriert ab und säuert das Filtrat mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf PH 4 an. Der Niederschlag wird aus N, N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung, 0, 35 g (15, 4%) erhält, Fp. 312 bis 313 (Zers. ).
Beispiel 2 : 3- (1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-4-on (über Acrylat VI)
Man gibt vorsichtig 0, 74 g (5,56 Mol) Aluminiumchlorid zu 33 ml Tetrahydrofuran bei -200, gibt dann 1, 08 g (16, 6 Mol) Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 30 min zum Rückfluss. Nachdem man 1, 0 g (4,6 mMol) Äthyl-2-cyano-3-(2-pyridylamino)-acrylat zugegeben hat, wird die Mischung erneut 18 h zum Rückfluss erhitzt. Dann kühlt man die Mischung in einem Eisbad ab, behandelt sie mit 170 ml Wasser und säuert mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf PH 2 an. Die sich ergebende Suspension rührt man unter Kühlen 2 h lang und filtriert dann ab. Der gesammelte Feststoff wird aus N, N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 0, 38 g, 38, 5%, der Titelverbindung erhält, Fp. 308 bis 309 (Zers.).
Beispiel 3 :
7-Methyl-3- (lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-4-on
Auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung von 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on in Beispiel 2 beschrieben, erhält man die Titelverbindung aus Äthyl-2-cyano-3- (5-methyl- -2-pyridylamino)-acrylat. Das Produkt, Ausbeute 42, 8%, hat einen Fp. 321 bis 3220 (Zers. ) nach Umkristallisation aus Eisessig.
Analyse C H, N,, 0
EMI26.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 63 <SEP> 3, <SEP> 53 <SEP> 36, <SEP> 83% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 26 <SEP> 3, <SEP> 40 <SEP> 36, <SEP> 47% <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 27>
Beispiel 4 : 8-Methyl-3- (1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimdin-4-on Die Titelverbindung, Ausbeute 16%, Fp. 3070 (Zers.), wird aus Äthyl-2-cyano-3- (4-methyl-
EMI27.1
EMI27.2
<tb>
<tb> 2-pyridylamino)-acrylatU <SEP> 11 <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 63 <SEP> 3, <SEP> 53 <SEP> 36, <SEP> 83% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 57 <SEP> 3, <SEP> 27 <SEP> 36, <SEP> 92% <SEP> (korrigiert <SEP> für <SEP> 2, <SEP> 7% <SEP> H <SEP> 0)
<tb>
Die Herstellung des Acrylat-Ausgangsmaterials ist in J.Heterocycl.Chem. 8, 759 (1971), beschrieben.
Beispiel 5 :
7-Äthyl-3- (1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-4-on
Die Titelverbindung, Ausbeute 28%, Fp. 289 bis 290, 5 (Zers. ), wird aus Äthyl-2-cyano-3-
EMI27.3
EMI27.4
<tb>
<tb> (5-äthyl-2-pyridylamino)-acrylatC <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 54 <SEP> 4, <SEP> 16 <SEP> 34, <SEP> 70% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 31 <SEP> 4, <SEP> 09 <SEP> 34, <SEP> 52% <SEP>
<tb>
Beispiel 6 : 7-n-Butyl-3- (1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on
Man gibt 0, 89 g (6,67 Mol) Aluminiumchlorid vorsichtig zu 42 ml kaltem (-30 ) Tetrahydrofuran. Dann gibt man 1, 3 g (20,0 Mol) Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 40 min zum Rückfluss.
Dann gibt man 1, 50 g (5,49 mMol) Äthyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)-acrylat zu und erhitzt die Mischung 18 h zum Rückfluss. Man engt die gekühlte Mischung ein und behandelt den Rückstand mit 50 ml Eiswasser. Dann säuert man die Mischung mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf PH 3 an. Die Mischung wird abfiltriert und der gesammelte Feststoff wird 10 min lang mit siedendem wässerigem Natriumbicarbonat behandelt. Die Mischung wird abfiltriert und das Filtrat wird mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf PH 4 angesäuert.
Der Niederschlag wird aus N, N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält, 0, 45 g, 30, 4%, Fp. 284 bis 285 (Zers.).
EMI27.5
EMI27.6
<tb>
<tb> l <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 76 <SEP> 5, <SEP> 22 <SEP> 31, <SEP> 10% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 37 <SEP> 5, <SEP> 23 <SEP> 31, <SEP> 21% <SEP>
<tb>
EMI27.7
:[1, 2-a] pyrimidin-4-on in Beispiel 6 beschrieben, erhält man die Titelverbindung (Fp. 308 bis 3090.
Zers.) in einer Ausbeute von 31% aus Äthyl-2-cyano-3-(5-phenyl-2-pyridylamino)-acrylat.
Analyse CI5HION. 0
EMI27.8
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 06 <SEP> 3, <SEP> 47 <SEP> 28, <SEP> 95% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 93 <SEP> 3, <SEP> 37 <SEP> 28, <SEP> 67% <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 28>
EMI28.1
:- acrylat zu und erhitzt die Mischung 18 h zum Rückfluss. Das Tetrahydrofuran wird bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml Eiswasser behandelt und mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf PH 3 angesäuert. Man filtriert die Mischung ab und sammelt den sich ergebenden festen Rückstand aus N, N-Dimethylformamid, wobei man 2, 5 g (50, 7%) der Titelverbindung erhält, Fp.
310 bis 311 (Zers.).
Analyse C 10 H. N. O
EMI28.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 63 <SEP> 3, <SEP> 53 <SEP> 36, <SEP> 83% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 03 <SEP> 3, <SEP> 51 <SEP> 37, <SEP> 08% <SEP>
<tb>
Beispiel 9 :
7,9-Dimethyl-3- (1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 37, 6%, Fp. 308 bis 309 (Zers.), aus 2- -Methoxyäthanol auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Beispiel 8 für die Herstellung von 9-Methyl-
EMI28.3
EMI28.4
<tb>
<tb> (lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido <SEP> [1, <SEP> 2-a] <SEP> pyrimidin-4-on <SEP> beschrieben.C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 54 <SEP> 4, <SEP> 16 <SEP> 34, <SEP> 70% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> :
<SEP> 54, <SEP> 09 <SEP> 4, <SEP> 10 <SEP> 35, <SEP> 29% <SEP>
<tb>
Beispiel 10 :
9-Äthyl-3- (1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimdin-4-on
Man gibt 10, 0 g (0, 0408 Mol) Äthyl-2-cyano-3-(3-äthyl-2-pyridylamino)-acrylat zu einer gerührten Mischung von Aluminiumazid in Tetrahydrofuran bei 0 . Das Aluminiumazid war auf übliche Weise in situ aus 6, 5 g (0, 0488 Mol) Aluminiumchlorid und 9, 5 g (0, 1464 Mol) Natriumazid in 100 ml Tetrahydrofuran hergestellt worden. Man rührt die Mischung 15 min bei 00. und erhitzt sie dann 19 h zum Rückfluss. Man kühlt die Mischung, verdünnt mit Wasser und säuert mit 20 ml konz. Chlorwasserstoffsäure an.
Man filtriert die Mischung, wobei man 2, 7 g (27%) der Titelverbindung erhält\ Fp. 285 bis 2880. Das Produkt wird aus N, N-Dimethylformamid umkristallisiert und mit Aktivkohle behandelt und ergibt dann analytisch reines Material mit einem Fp. 288 bis 290 (Zers.).
Analyse C" H IoN 60
EMI28.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 54 <SEP> 4, <SEP> 16 <SEP> 34, <SEP> 70% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 70 <SEP> 4, <SEP> 17 <SEP> 35, <SEP> 27% <SEP>
<tb>
Beispiel 11 : 9-n-Propyl-3- (1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on Die Titelverbindung (Fp. 269 bis 272 , Zers. ) wird in einer Ausbeute von 27, 6% aus Äthyl-
EMI28.6
EMI28.7
<tb>
<tb>
2-cyano-3- <SEP> (3-n-propyl-2-pyridylamino)-acrylatC <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 24 <SEP> 4, <SEP> 72 <SEP> 32, <SEP> 80% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 15 <SEP> 4, <SEP> 64 <SEP> 32, <SEP> 99% <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 29>
Beispiel 12 : 9-n-Butyl-3- (1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Man stellt die Titelverbindung (Fp. 255, 5 bis 257, 5 , Zers. ) in einer Ausbeute von 30% aus Äthyl-2-cyano-3-(3-n-butyl-2-pyridylamino)-acrylat auf ähnliche Weise her, wie. in Bei-
EMI29.1
EMI29.2
<tb>
<tb> (lH-Tetrazol- <SEP> 5-yl) <SEP> -4H-pyrido <SEP> [1, <SEP> 2-a <SEP> ]pyrimidin-4-onC <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 76 <SEP> 5, <SEP> 22 <SEP> 31, <SEP> 10% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> :
<SEP> 57, <SEP> 71 <SEP> 5, <SEP> 32 <SEP> 31, <SEP> 07% <SEP>
<tb>
Beispiel 13 :
9-Chlor-3- (1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimdin-4-on
Man stellt die Titelverbindung (Fp. 313 bis 315 , Zers.) in einer Ausbeute von 44% aus Äthyl-2-cyano-3-(3-chlor-2-pyridylamino)-acrylat auf ähnliche Weise her, wie in Beispiel 2 für die
Herstellung von 3- (1H-Tetrazol-5-yl) -4H-pyrido [1, 2-a ] pyrimidin-4-on beschrieben.
Beispiel 14 :
9-Methoxy-3- (1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-4-on
Man gibt 0. 79 g (5,94 Mol) Aluminiumoxyd zu 35 ml gekühltem Tetrahydrofuran, gibt 1, 16 g (17,82 mMol) Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 30 min zum Rückfluss. Nachdem man weitere 1, 21 g (4,89 mMol) Äthyl-2-cyano-3-(3-methoxy-2-pyrimdylamino)-acrylat zugegeben hat, wird die Mischung erneut 18 h zum Rückfluss erhitzt. Man kühlt die Mischung und behandelt mit 6n Chlorwasserstoffsäure und Wasser (100 ml). Der Niederschlag wird mit 3%igem wässerigem Natriumbicarbonat extrahiert und der Extrakt heiss filtriert.
Man kühlt das Filtrat und säuert mit Chlorwasserstoffsäure an, sammelt den Niederschlag und trocknet, wobei man 0, 21 g Äthyl-2- (lH- -tetrazol-5-yl)-3-93-methoxy-2-pyridylamino)-acrylat-Zwischenprodukt erhält, Fp. 275 bis 278 . Zers. Umkristallisation dieses Zwischenproduktes aus N, N-Dimethylformamid ergibt die Titelverbindung (95 mg, 8%), Fp. 298 bis 299 , Zers.
Beispiel 15 :
9-Methyl-3- (1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimdin-4-on, Natriumsalz
Man gibt 26, 5 ml 1, On Natriumhydroxyd tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 6, 0 g (0, 02625 Mol) 9-Methyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on in 150 ml Wasser.
Man verdünnt die Mischung bis auf ein Volumen von etwa 300 ml mit Wasser und erhitzt dann 2 min lang auf 50 . Man filtriert die Mischung ab und entfernt das Wasser aus dem Filtrat, indem man lyophilisiert. Den Rückstand kristallisiert man aus Wasser : Äthanol um, wobei man 5, 4 g der Titelverbindung erhält, Fp. 346 , Zers.
Das Produkt wurde analysiert, nachdem es 66 h bei 22 und einer relativen Feuchtigkeit von 50 bis 55% stehengelassen worden war.
Analyse C10H7NaN6O
EMI29.3
<tb>
<tb> C <SEP> H
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 48, <SEP> 01 <SEP> 2, <SEP> 82% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 47, <SEP> 91 <SEP> 2, <SEP> 78% <SEP> (korrigiert <SEP> für <SEP> 9, <SEP> 01% <SEP> H2O) <SEP>
<tb>
Ersetzt man in dem obigen Verfahren das 9-Methyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-4-on durch eine äquimolare Menge der andern 3- (1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin- - 4-on-Verbindungen, die gemäss den Beispielen 1 bis 13 hergestellt wurden, so erhält man die entsprechenden Natriumsalze jeder der angegebenen Verbindungen.
Ersetzt man in dem oben beschriebenen Verfahren das Natriumhydroxyd durch andere Basen, z. B. KOH, Ca (OH) , Mg (OH) oder NHOH, so erhält man die entsprechenden Basen-additionssalze.
Setzt man die 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimdin-4-on-Verbindungen der Beispiele 1 bis 11 mit einem äquivalenten Gewicht Äthanolamin, Äthylendiamin, Diäthanolamin, Triäthanol-
<Desc/Clms Page number 30>
amin oder tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan um, so erhält man die entsprechenden Aminsalze der jeweils angegebenen Verbindungen.
Die 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-on-Verbindungen der Beispiele 1 bis 11 können durch Zugabe eines stöchiometrischen Äquivalents einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure, z. B. HCI, HBr, HJ, HPO oder CHCOOH in deren Säureadditionssalze umgewandelt werden.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.