FI64371B - Foerfarande foer framstaellning av kardiovaskulaera 5h 7h-imidazo(4,5-h)-isokinolin-4,6-dioner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av kardiovaskulaera 5h 7h-imidazo(4,5-h)-isokinolin-4,6-dioner Download PDFInfo
- Publication number
- FI64371B FI64371B FI782011A FI782011A FI64371B FI 64371 B FI64371 B FI 64371B FI 782011 A FI782011 A FI 782011A FI 782011 A FI782011 A FI 782011A FI 64371 B FI64371 B FI 64371B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- isoquinoline
- phenyl
- imidazo
- Prior art date
Links
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 title claims description 5
- -1 hydroxy, methoxy Chemical group 0.000 claims description 116
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- QGNQEODJYRGEJX-UHFFFAOYSA-N 4h-isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)CC2=C1 QGNQEODJYRGEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- PLXMNWDTKSVEKS-UHFFFAOYSA-N 5a,7-dihydro-5H-imidazo[4,5-h]isoquinoline-4,6-dione Chemical class N1=CN=C2C(CC3C(CN=CC3=C21)=O)=O PLXMNWDTKSVEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 8
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- LNPSJKBBVZOTKN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-carboxypropan-2-yl)-2-phenyl-1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound N1C2=C(C(O)=O)C(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 LNPSJKBBVZOTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LJMSXMWITLNIOX-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1N=CC(C2=CC(C=CC12)=O)=O Chemical compound Cl.C=1N=CC(C2=CC(C=CC12)=O)=O LJMSXMWITLNIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- MQOZWFUSUARCHC-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-4,6-dione Chemical compound C=1N=CC(C2=CC(C=CC12)=O)=O MQOZWFUSUARCHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 4
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCOUAQQRZFAVEQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-7,7-dimethyl-5,5a-dihydroimidazo[4,5-h]isoquinoline-4,6-dione Chemical compound N1=C2C(=O)CC3C(=O)C(C)(C)N=CC3=C2N=C1C1CCCCC1 LCOUAQQRZFAVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CMRDRIOWKLBIOC-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(diethylamino)propyl]-7,7-dimethyl-2-phenyl-5,5a-dihydroimidazo[4,5-h]isoquinoline-4,6-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=C2C(=O)C(CCCN(CC)CC)C3C(=O)C(C)(C)N=CC3=C2N=C1C1=CC=CC=C1 CMRDRIOWKLBIOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOTIOCBVVRJUKG-UHFFFAOYSA-N 7H-imidazo[4,5-h]isoquinoline-4,6-dione Chemical compound N1=CN=C2C(C=C3C(CN=CC3=C21)=O)=O DOTIOCBVVRJUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGVRNBNMJKTHTE-UHFFFAOYSA-N n-(4,4-dimethyl-8-nitro-1,3-dioxoisoquinolin-7-yl)acetamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)C=2C1=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C)=CC=2 FGVRNBNMJKTHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine Chemical compound ClCCCN1CCCCC1 HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LITVZQFBWRVJHX-UHFFFAOYSA-N 2,7,7-trimethyl-5,5a-dihydroimidazo[4,5-h]isoquinoline-4,6-dione Chemical compound C1=NC(C)(C)C(=O)C2CC(=O)C3=NC(C)=NC3=C21 LITVZQFBWRVJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZZTAQMDJNEBK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-5-[3-(diethylamino)propyl]-7,7-dimethyl-5,5a-dihydroimidazo[4,5-h]isoquinoline-4,6-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=C2C(=O)C(CCCN(CC)CC)C3C(=O)C(C)(C)N=CC3=C2N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 OWZZTAQMDJNEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWEINLOYCRIJOK-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-(2-carboxypropan-2-yl)-1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound N1C2=C(C(O)=O)C(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C2N=C1CC1=CC=CC=C1 BWEINLOYCRIJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFMQAVBPSYMVOR-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-7,7-dimethyl-5,5a-dihydroimidazo[4,5-h]isoquinoline-4,6-dione Chemical compound N1=C2C(=O)CC3C(=O)C(C)(C)N=CC3=C2N=C1CC1=CC=CC=C1 PFMQAVBPSYMVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLMHCDKXKXBKQK-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl(diethyl)azanium;bromide Chemical compound Br.CCN(CC)CCBr HLMHCDKXKXBKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLYBRIIORPASNI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-5-[3-(diethylamino)propyl]-7,7-dimethyl-5,5a-dihydroimidazo[4,5-h]isoquinoline-4,6-dione Chemical compound N1=C2C(=O)C(CCCN(CC)CC)C3C(=O)C(C)(C)N=CC3=C2N=C1C1CC1 GLYBRIIORPASNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound CN1CCN(CCCN)CC1 RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPASYJUQYLIDMN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)CCCBr UPASYJUQYLIDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAELPAFGRTUXOY-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n,n-diethylpropan-1-amine;hydrobromide Chemical compound Br.CCN(CC)CCCBr KAELPAFGRTUXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDBJSERXBDUKCD-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;bromide Chemical compound Br.CN(C)CCCBr IDBJSERXBDUKCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKVPWJQHHHBPV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-carboxypropan-2-yl)-2-(2-phenylethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound N1C2=C(C(O)=O)C(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C2N=C1CCC1=CC=CC=C1 FMKVPWJQHHHBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWMCSAANXGLUTP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-carboxypropan-2-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C(C(O)=O)=C2N1 GWMCSAANXGLUTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVXGVPVNZVCFCA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-carboxypropan-2-yl)-2-methyl-1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(C)(C)C(O)=O)C(C(O)=O)=C2NC(C)=NC2=C1 GVXGVPVNZVCFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUXVHMSVGNHLA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-2-(4-chlorophenyl)-7,7-dimethyl-5,5a-dihydroimidazo[4,5-h]isoquinoline-4,6-dione Chemical compound N1=C2C(=O)C(CCCl)C3C(=O)C(C)(C)N=CC3=C2N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 KOUXVHMSVGNHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJBPSSIQJOWMTD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-7,7-dimethyl-2-(2-phenylethyl)-5,5a-dihydroimidazo[4,5-h]isoquinoline-4,6-dione Chemical compound N1=C2C(=O)C(CCCl)C3C(=O)C(C)(C)N=CC3=C2N=C1CCC1=CC=CC=C1 PJBPSSIQJOWMTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDPRDVIRSYBMLS-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(diethylamino)ethyl]-7,7-dimethyl-2-phenyl-5,5a-dihydroimidazo[4,5-h]isoquinoline-4,6-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=C2C(=O)C(CCN(CC)CC)C3C(=O)C(C)(C)N=CC3=C2N=C1C1=CC=CC=C1 MDPRDVIRSYBMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJSYYTLKQDCBPP-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-7,7-dimethyl-2-phenyl-5,5a-dihydroimidazo[4,5-h]isoquinoline-4,6-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=C2C(=O)C(CCN(C)C)C3C(=O)C(C)(C)N=CC3=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FJSYYTLKQDCBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYDERFOZSFUJN-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-2-(2-phenylethyl)-5,5a-dihydroimidazo[4,5-h]isoquinoline-4,6-dione Chemical compound N1=C2C(=O)CC3C(=O)C(C)(C)N=CC3=C2N=C1CCC1=CC=CC=C1 PHYDERFOZSFUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- SPRLBXBYHCGOHH-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.C=1N=CC(C2=CC(C=CC12)=O)=O Chemical compound Cl.Cl.Cl.C=1N=CC(C2=CC(C=CC12)=O)=O SPRLBXBYHCGOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N dicyclomine hydrochloride Chemical group [Cl-].C1CCCCC1C1(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)CCCCC1 GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N hbr bromine Chemical compound Br.Br ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGYWRBCQWKSSH-UHFFFAOYSA-N n'-ethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCNCCCN ODGYWRBCQWKSSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFYWTJPUXXJSEZ-UHFFFAOYSA-N n-(4,4-dimethyl-1,3-dioxoisoquinolin-7-yl)acetamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)C=2C1=CC(NC(=O)C)=CC=2 RFYWTJPUXXJSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTPMAFQBIBKXLA-UHFFFAOYSA-N n-(4,4-dimethyl-8-nitro-1,3-dioxoisoquinolin-7-yl)benzamide Chemical compound CC1(C)C(=O)NC(=O)C(C=2[N+]([O-])=O)=C1C=CC=2NC(=O)C1=CC=CC=C1 PTPMAFQBIBKXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOJYSKANZVTIAO-UHFFFAOYSA-N n-(8-amino-4,4-dimethyl-1,3-dioxoisoquinolin-7-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)C(=O)NC(=O)C2=C(N)C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 XOJYSKANZVTIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQVKRKGTAUJQA-UHFFFAOYSA-N n-[(1-chloro-4-hydroxyisoquinolin-3-yl)carbonyl]glycine Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)O)=NC(Cl)=C21 OUQVKRKGTAUJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4-dimethoxyaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
t-..Γη, KUULUTUSJULKAISU , a χ n * ^ UTLÄGG N! NGSSKRI FT 6^-371 C ,azs rctenUi oySnr.ctty 10 11 1933 ' Patent noddolat ^ ^ ; (51) Kv.iv.^nt.ci.3 G 07 D 4-77/04
SUOMI —FINLAND (21) PMenttlhekemu* — Patenttniöktilnj 78201.L
(22) H*k*m!*pllvS — Ar»ekntnf*d»| 22. 06. 78 (Fl) (23) AtkuplM— Glltlgheudig 22.06.j8 (41) Tullut Julklsela! — Bllvtt offentMg 22.01.79
Patentti- ja rekisterihallitus /44) Niht&vikilpanon ja kuul.Julkaisun pvm.— 29 07 83
Patent- och registerstyreisen ; Ans«kan utlagd och utl.skrlften publlcerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prleritet 21.07.77 2i.07.77 Saksan liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 27??951·7, P 2732906.2 * (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung,
Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Volkhard Austel, Biberach, Eberhard Kutter, Biberach, «Joachim Heider, Warthausen, Wolfgang Eberlein, Biberach,
Willi Diederen, Biberach, Walter Haarmann, Biberach,
Saksan Liittotasavaita-Förbundsrepubliken Tyskland(DE),
Walter Kobinger, Wien, Christian Lillie, Wien, Itävalta-Österrike(AT) (7M Leitzinger Oy (5^·) Menetelmä valmistaa kardiovaskulaarisia 5H, 7H-imidatsoA>5-h7~ -isokir.oliini-4 ,6-dioneja - Förfarande för framställning av kardiovaskulära bH, 7H-imidazo/l,5-h7~isokinolin-^,6-dioner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa kardiovaskulaarisia 5H,7H-imidatso/4,5-h/-isokinoliini-4,6-dioneja, joilla on yleiskaava (I) ch3 ch3
j.. N - A
(i) 2—\ °
R1 H
jossa
Ry on mahdollisesti fenyyliryhmällä substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-6-hiili-atomia tai mahdollisesti haloqeeniatomilla, hydroksi-, metoksi-, metyylimerkapto-, metyylisulfinyyli-, metyylisulfonyyli- ja/tai 64371 bentsyylioksiryhmällä mono- tai disubstituoitu fenyvliryhmä, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ja A on ryhmä, jonka kaava on ^2 - <CH2>n - *3 missä R2 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia on mahdollisesti dimetoksifenyyliryhmällä substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia tai R2 ja Rg muodostavat yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa piperidi-no-, morfolino- tai piperatsinoryhmän, jolloin piperatsinoryhmä on substituoitu 4-asemassa alkyyliryhmällä, jossa on 1-3 hiili-atomia, ja n on luku 2 tai 3, sekä niiden fysiologisesti sopivia happo-additiosuoloja epäoroaanisten ja orgaanisten happojen kanssa.
Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Anksiolyyttisen vaikutuksen lisäksi niillä on erityisesti kardiovaskulaarinen vaikutus. Siten yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on erityisesti antiarrytmisiä vaikutuksia.
Ryhmien R^, R2 ja Rg määritelmien yhteydessä mainittujen merkitysten mukaisesti tdarkoittaa R^ siten erityisesti metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopen-tyyli-, sykloheksyyli-, bentsyyli-, 1-fenyylietyyli-, 1-fenyvli-propyyli-, 2-fenyylietyyli-, 2-fenyylipropyyli-, 3-fenyylipropyyli-, 3-fenyyli-2-propyyli-, fenyyli-, metoksifenyyli-, dimetoksifenyyli-, kloorifenyyli-, dikloorifenyyli-, fluorifenyyli-, difluorifenyyli-, hydroksifenyyli-, dikhydroksifenyyli-, bromifenyyli-, dibromife-nyyli-, kloori-bromifenyyli-, metyylimerkaptofenyyli-, bismetyvli-merkaptofenyyli-, metyylisulfinyylifenyyli-, bismetyylisulf inyv.li-fenyyli-, metyylisulfonyylifenyyli-, bismetyylisulfonyylifenyyli-, bentsyylioksifenyyli-, dibentsyylioksifenyyli-, hydroksimetoksi-fenyyli-, hydroksi-metyylimerkaptofenyyli-, hydoksi-metyylisulfi-nyyli fonyyli-, hydroksi-metyylisulfonyylifenyyli-, hydroksibent- 3 64371 syylioksifenyyli-, hydroksi-kloorifenyyli-, hydroksi-bromifenyyl1"' metoksi-metyylimerkaptofenyyli-, metoksi-metyylisulfinyylifenvyi1'' metoksi-metyylisulfonyylifenyyli-, metoksi-bentsyylioksifenvy-1-1'· metoksi-kloorifenyyli-, metoksi-fluorifenyyli-, metoksi-bromi-fenyyli-, metyylimerkapto-metyylisulfinyylifenyyli-, metyyli- merkapto-metyylisulfonyylifenyyli-, metyylimerkapto-bentsyylioksi-fenyyli-, metyylimerkapto-kloorifenyyli-, metyylimerkaptobromi-fenyyli-, metyylisulfinyyli-metyylisulfonyylifenyyli-, metyyli” sulfinyyli-kloorifenyyli-, metyylisulfinyyli-bromifenyyli-, metyylisulfinyyli-bentsyylioksifenyyli-, metyylisulfonyyli-kloorifenyyli-, metyylisulfonyyli-bromifenyyli- tai metyylisulfo-nyy1i-bromi fenvy1i ryhmää.
1*2 tarkoittaa vetyatomia, metyyli-, etyyli-, propyyli- tai iso-propyyliryhmää ja R-j tarkoittaa metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, dimetoksi-bentsyyli-, 1-(dimetoksifenyyli)-etyyli-, 2-(dimetoksifenyyli)-etyyli-, 3-(dimetoksifenyyli)-propyyli- tai 3-(dimetoksifenyyli)-2-propyyliryhmää ja r2 3a r3 m®rkitsevät yhdessä typpiatomin kanssa piperidino-, morfolino-, N-metyyli-piperatsino-, N-etyyli-piperatsino-, N-propyylipiperatsino- tai N-isopropyyli-piperatsinoryhmää.
Erityisen suositeltuja yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa R^ on metyyli-, etyyli-, bentsyyli-, 1-fenyylietyyli-, 2-fenyyli-etyyli-, syklopropyyli-, sykloheksyyli-, 4-kloorifenyyli-, 2-metoksi-5-metyylisulfinyyli-fenyyli- tai 2-metoksi-5-metyylisulf onyyli-fenyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka voi olla mono- tai disubstituoitu 2- ja/tai 4-asemassa metoksi-, hydroksi-, metyylimer kapto-, metyylisulfinyyli ja/tai metyylisulfonyyliryhmällä, ja A on ryhmä, jonka kaava on /R2
- <CH2>n - N CT
R3 jolloin R2 on vetyatomi, metyyli-, etyyli- tai propyyliryhmä, 4 64371 1*3 on metyyli-, etyyli-, propyyli- tai 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyliryhmä tai 1*2 ja R3 merkitsevät yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa piperidino-, morfolino- tai N-metyyli-piperatsinoryhmää ja n on luku 2 tai 3.
Keksinnön mukaisesti valmistetaan yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet seuraavilla menetelmillä: a) Yleiskaavan II mukainen dikarboksyylihappo CH, \ ^ <*3
| x COOH
COOH (II) A-\
Rx H
jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen johdannainen, kuten anhydridi, esteri, amidi, imidi tai halogenidi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa A - NH2 (III) jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan yleiskaavan II mukaisen dikarboksyylihapon käytetystä johdannaisesta riippuen lämpötiloissa välillä 50 ja 250°C, mahdollisesti liuottimessa, kuten tetraliinissa tai ety-leeniglykolissa, parhaiten kuitenkin sulatteessa. Jos käytetään yleiskaavan II mukaista karboksyylihappoa, niin reaktio suoritetaan parhaiten etyleeniglykolin kiehumislämpötilassa. Reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös käyttämällä yleiskaavan II mukaisen kar-boksyylihapon vastaavaa ammoniumsuolaa tai vastaavaa amidia korote- 11 5 64371 tuissa lämpötiloissa, mahdollisesti vettä lohkaisevan aineen, kuten suolahapon, rikkihapon, p-tolueenisulfonihapon tai fosforioksi-kloridin läsnäollessa.
b) Yleiskavan IV mukainen isokinoliini-dioni OI 3 CH3 ’ H (iv) J-"s 0
H
jossa
Rj tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen alkalisuolaa saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen amiinin kangsa A - (CH2)n - N ^ (V) R3 jossa R2, R3 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi tai sulfo-nyylioksiryhmä, kuten p-tolueenisulfonyylioksiryhmä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, esimerkiksi dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa, alkaliemäksen, kuten natriumhydridin, natriumamidin, kaliumkarbonaatin tai kalium-tert.-butylaatin länsäollessa ja lämpötiloissa välillä 0 ja 200°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 160°C. Reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös ilman liuotinta.
c) Yleiskaavan VI mukainen isokinoliini-dioni 6 64371 ch, ch7 ,-Vy-·"·1··· II 0
i!-- N-H
• R1 jossa R^ ja h tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi tai sulfo-nvylioksiryhmä, kuten p-tolueenisulfonyylioksiryhmä, saatetaan reagoidaan yleiskaavan VII mukaisen amiinin kanssa r2 H - N " (VII) ^R3 jossa R2 ja tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukasiesti liuottimessa, kuten di-oksaanissa, dimetyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa tai tetra-liinissa, mahdollisesti, kun mukana on epäorgaanista emästä, kuten natriumkarbonaattia tai kaliumkarbonaattia, tertiääristä orgaanista emästä, kuten trietyyliamiinia, pvridiiniä tai kolloidiinia, tai ylimäärä yleiskaavan VII mukaista käytettyä amiinia, lämpötiloissa välillä 50 ja 200°C, parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpötilassa, esimerkiksi 100 - 160°C:ssa. Tertiäärinen organinen emäs ja/tai yleiskaavan VII mukaisen käytetyn amiinin ylimäärä voi samanaikaisesti toimia liuottimena. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta.
Jos saadaan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on fenyyli-ryhmä, joka on substituoitu metyylimerkaptoryhmällä, niin tämä voi 7 64371 daan muuntaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi metyylisulfinyvli-tai metyylisulfonyyliyhdisteeksi käyttämällä yksi tai kaksi ekvivalenttia hapetinta, ja/tai kun saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa on fenyylirvhmä, joka on substituoitu metyylisulfinyyliryhmällä, niin tämä voidaan muuntaa yleiskaavn I mukaiseksi vastaavaksi metyylisulf onyyliryhmäksi hapettimen avulla, ja/tai kun saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R·^ on fenyyliryhmä, joka on substituoitu bentsyylioksiryhmällä, niin tämä voidaan muuntaa vastaavaksi hydroksiyhdisteeksi poistamalla bent-syyliryhmä.
Vastaavan yleiskaavan I mukaisen yhdisteen myöhemmin tapahtuva hapettaminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten jääetikassa tai vesi/jääetikassa hapettimella, kuten vetyperoksidilla, mahdollisesti, kun mukana on alkaliasetaattia, kuten natrium-asetaattia, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 10 ja 50°C.
Bentsyyliryhmä poistetaan jälkikäteen yleiskaavan I mukaisesta vastaavasta yhdisteestä tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten metanolissa tai etikkahappoesterissä katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, esimerkiksi vedyllä, kun mukana on palladium/hiiltä, 3-6 ilmankehän vetypäineessa ja lämpötilassa 40 - 60°C.
Keksinnön mukaisesti saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan edelleen muuntaa fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla. Sopiviksi hapoiksi ovat osoittautuneet esimerkiksi kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruunahappo, fumaarihappo tai maleiini-happo.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen II - VII mukaiset yhdisteet saadaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi yleiskaavan II mukainen yhdiste saadaan kondensoimalla vastaava asyyliamino-amino-yhdiste ja yleiskaavan VI mukainen yhdiste saadaan saatta- 8 64371 maila vastaava isokinoliinidioni reagoimaan sopivan halogeeni-yhdisteen kanssa.
Kuten jo edellä mainittiin, on yleiskaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuo-loilla arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on aksio-lyyttisten vaikutusten lisäksi erityisesti kardiovaskulaarisiä vaikutuksia. Siten yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on erityisesti antiarrytmisiä vaikutuksia.
Seuraavalla tavalla tukittiin esimerkiksi yhdisteiden A = 7,7-dimetyyli-2-fenyyli-5-(2-dietyyliamino-etyyli)-5H,7H-imidatso £4,5-h] isok inoli ini-4,6-dioni-dihydrokloridi, B » 7,7-dimetyyli-2-fenyyli-5-(3-dietyyliamino-propyyli)-5H,7H-imidätso£4,5-hJisok inoli ini-4,6-dioni-dihydrokloridi, C = 7,7-dimetyyli-2-fenyyli-5-(3-piperidino-propyyli)-5H,7H-imidatso£4, 5-hJ isokinoliini-4,6-dioni-dihydrokloridi ja D = 7,7-dimetyyli-2-fenyyli-5-(2-dimetyyliamino-etyyli)-5H,7H-imidatso £4,5-hJ isok inoli ini-4,6-dioni-dihydrokloridi, 1. Vaikutus eristetyn, sähköisesti ärsytetyn marsunsydämen vasemman eteisen efektiiviseen refrakteerijaksoon___
Menetelmä;
Kumpaakin sukupuolta olevat marsut tapettiin lyömällä niskaan. Rintakehän avaamisen jälkeen sydän poistettiin nopeasti ja asetettiin tyrodiliuokseen, jossa jatkokäsittelyt suoritettiin. Eteiset erotettiin kammioista Annulus fibrosus'ta pitkin, mutta vain vasenta eteistä käytettiin. Ärsyttäminen suoritettiin Grass-stimulaatto-rilla, S4G, 12 volttia, kestoaika 1 millisekunti, suorakulmainen impulssi. Eteisiä pidettiin 37-aseteisessa styroliliuoksessa (pro 1 136,8 mVal NaCl, 2,68 mVal KC1, 0,2625 mVal MgCl2, 0,17 mVal
II
9 64371
NaH2P04, 11,9 mVal NaHCOj, 1,8 mVal CaCl2, 3 g qlukoosi) jonka läpi kuplitettiin koko kokeen ajan O2/CO2 (98 % / 2 %) kaasua. Mekano-grämmi rekisteröitiin isometrisesti Grass Polygraphen P5 laitteella tensometriliuskan avulla. Supistusten määrä laskettiin ja sitä verrattiin ärsytyslaitteella annettuun taajuuteen.
Ensin testattiin kaikki taajuudet 1 Hz:stä aina "maksimaaliseen seurantataajuuteen" asti (joka 10. sekunti taajuutta nostettiin 1 Hz). Kolmesta, "esinäytteestä" määritettiin keskiarvon avulla "maksimaalisen seurantataajuuden" vertailuarvo. Yksittäisten ärsv-tystapahtumien välillä pidettiin 5 minuutin "lepotauko", jonka aikana ärsytettiin tajuudella 0,5 Hz.
Vertailuarvon laskemisen jälkeen testattava yhdiste lisättiin tyro-diliuokseen ja ärsytettiin edelleen taajuudella 0,5 Hz. Viiden ensimmäisen minuutin aikana tarkkailtiin yhdisteen inotrooppista vaikutusta. Viiden ja 10 minuutin kuluttua yhdisteen antamisesta suoritettiin kummallakin kertaa yksi ärsytystapahtuma. Näiden kahden tuloksen (5 minuutin ja 10 minuutin arvo) keskiarvo merkittiin yhdisteen antamisen jälkeiseksi maksimaaliseksi seurantataajuudeksi. Ensin annettiin pieniä annoksia. Maksimaalisen seurantataajuuden määrittämisen jälkeen lisättiin yhdistettä kumulatiivisesti seuraa-vaksi korkeampaan annokseen asti ja määritettiin tämän annoksen maksimaalinen seurantataajuus.
Per iaate:
Nk "maksimaalinen seurantataajuus" määritetään ärsyttämällä sydäntä nousevalla ärsytystaajuudella. Kun kahden peräkkäisen ärsykkeen väli tulee lyhyemmäksi, niin jollain tietyllä ärsyket.aajuudella molemmat kaksi ärsykettä joutuvat tapahtuneen sydämen toiminnan refrakteeri-jaksoon, jolloin supistuminen ei ole seurauksena. "Maksimaalinen seurantataajuus" mittaa siten efektiivistä refrakteerijaksoa. Yhdisteet, jotka pienentävät "maksimaalista seurantataajuutta", pidentävät siten tehollista refrakteerijaksoa:
Graafisesti määritettiin konsentraatio, joka pienensi maksimaalista « 64371 seurantataajuutta 50 %:iin vertailuarvosta:
Yhdiste ED50' ug/ml A 1,8 B 5,0 C 6,7 D_4j_8_ 2. Antiarrvtminen vaikutus kloroformilla indusoitua kammiovärinää vastaan hiirillä;_
Suoritus:
Jos hiiri laitetaan kloroformilla kyllästettyyn lasiastiaan, niin se narkotisoituu noin 40 sekunnin kuluttua, hengitys lakkaa ja noin 20 minuutin kuluttus se alkaa haukkoa henkeään.
Heti hengenhaukkomisen lakattua eläin poistetaan astiasta, sydän Doistetaan nopeasti ja tarkkaillaan sydämen toimintaa. Yhden minuutin tarkkailuajän kuluessa esiintyy lähes kaikilla eläimillä spontaania kammionvärinää tai se voidaan aiheuttaa koskettamalla sydäntä pinsetillä.
Esikäsittelemällä antiarrytmikoilla voitiin alentaa kammiovärinän riippuvuutta annostuksesta. Annos-vaikutuskäyrästä laskettiin ED50-arvo 3a stan<3ardipoikkeama CMiHer, L.C. ja Tainter, M.L.,
Proc. Soc Exp. Biol. Med. 51_, 261 (1944)J.
Kokeissa käytettiin koirashiiriä, joiden paino oli 20 - 25 g. Annostakohti käytettiin 10 eläimen ryhmiä.
Kokeissa määritettiin annos, jolla i.v. ja p.o. antamisen jälkeen kammiovärinä estyi 50 %:ssa eläimistä 1 minuutti kokeen alkamisesta: 11 64371 ED5q mg/|<g Oraalinen vaikutusaste
Yhdiste i.v. p.o. ED50 i,v* x 100 / ED50 P*°* A 2,4 21,2 11»1 % B 6,4 29 22,1 % C 10,5 130 8Ί % D 6,1 23,5 26,0 % 3. Akuutti toksisuus
Akuutti toksisuus määritettiin eri annosten antamisen jälkeen hiiri-ryhmillä. Saatiin annos, jossa eläimistä kuoli 50 %.
Yhd iste_Toksisuus _ B ld50: 92 mg/kg p.o.
61 mg/kg i.p.
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa voidaan työstää farmaseuttista käyttöä varten, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, tavanomaisiksi galeenisiksi valmisteiksi, kuter tableteiksi, lääkerakeiksi, ampulleiksi, liuoksiksi, suspensioiksi tai lääkepuikoiksi. Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sopivat sydämen rytmihäiriöiden hoitoon, erityisesti sydänlihasinfarktin ja An.qina pecotriksen yhteydessä, yksittäisannoksen ollessa tarkoituksenmukaisesti 20 - 50 mg.
Seuraavissa esimerkeissä A ja B on kuvattu keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettyjen lähtöaineiden valmistusta.
Esimerkki A
i2 64371 7,7-dimetyyli-2-fenyyli-5H,7H-imidatsot4,5-hlisokineliini-4,6-dioni-hydroklor idi_ a) 4,4-dimetyyli-7-asetamido-8-nitro-2H,4H-isokinoli ini-1,3-dioni 800 ml:aan savuavaa typpihappoa lisättiin sekoittaen -20°C:ssa annoksittain 220 g 4,4-dimetyyli-7-asetamido-2H,4H-isokinoliini- 1.3- dionia ja sekoitettiin edelleen 1 tunti samassa lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin jäiden päälle, saostunut sakka erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin ilmassa ja kiehautettiin isopropanolin kanssa. Jäähdyttämisen jälkeeen erotettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä.
Saanto: 222 g (85 % teoreettisesta),
Sp. 249°C (hajoaa).
b) 4,4-dimetyyli-7-bentsoyyliamino-8-nitro-2H,4H-isokinoliini- 1,3-dioni______ 43,8 g 4,4-dimetyyli-7-asetamido-8-nitro-2H,4H-isokinoliini-l,3-dionia, 200 a ksyleeniä ja 104 g bentsoyylikloridia sekoitettiin keskenään ja keitettiin 10 tuntia sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen erotettiin suodattamalla ja pestiin tolueenilla ja petrolieette-r illä.
Saanto: 36 g (68 % teoreettisesta)
Sp. yli 270°C.
c) 7,7-dimetyyli-2-fenyyli-5H,7H-imidatso[4,5-hlisokinoliini-4,6 dioni-hydroklor idi_ 17,6 g 4,4-dimetyyli-7-bentsoyyliamino-8-nitro-2H,4H-isokinoliini- 1.3- dionia hydrattiin 1200 ml:ssa metanolia 8 tunnin aikana 5 at vetypaineessa 50°C:ssa, kun mukana oli 1,5 g 10 %:sta Pd/hiiltä. Tällöin muodostuneeseen 4,4-dimetvyli-7-bentsoyyliamino-8-amino-2H,4H-isokinoliini-1,3-dionin liuokseen lisättiin 300 ml kyllästettyä metanolipitoista suolahappoa ja keitettiin 3 tuntia refluk- i3 64371 soiden. Katalyytti erotettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin 10C ml:ksi ja lisättiin 100 ml eetteriä. Saostunut tuote erotettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä.
Saanto: 14,8 g (86,5 % teoreettisesta)
Sp. yli 260°C.
Esimerkki B
7.7- dimetyyli-2-bentsyyli-5H,7H-imidatsof4,5-hJisokinoliini- 4,6-dioni_ 9 g 2-bentsyyli-4-karboksi-5- (2-karboksi-2-propyyli) -bentsimidat-solia liuotettiin 80 ml:aan väkevää ammoniakkia. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä kuumennettiin 1 tunti 180°C:ssa ja tuote kiteytettiin uudelleen isopropanolista.
Saanto: 4,75 g (56 % teoreettisesta)
Sp. 224 - 225°C.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin.
Esimerkki 1 2.7.7- trimetvyli-5- (3-dietyyliamino-propyyli) -5H,7H-imidatso- C4,5-hj-isokinoliini-4,6-dioni-dihydroklor id i__ 4,2 g 2,7,7-trimetyyli-5H,7H-imidatsoC4,5-hJ isokinoliini-4,6-dionia liuotettiin 50 ml:aan dimetyylisulfoksidia, liuokseen lisättiin annoksittain 2,6 g natriumhydridin 55 %:sta suspensiota öljvssä ia sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 4,8 g 3-di-etyyliamiopropyylibromidi-hydrobromid.ia, sekoitettiin tunti huoneen lämpötilassa ja 4 tuntia 80°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen laimennettiin vedellä ja uutettiin kloroformilla. Kloro-formifaasit pestin vedellä, haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin piihappogeelipylväässä (eluointiaine: kloroformi/asetoni = 19.1). Dihydrokloridi saostettiin eetteripitoisella suolahaoolla asetoni/etanolista.
14 64371
Saanto: 19 g (29,5 teoreettisesta),
Sp. yli 250°C.
Esimerkki 2 2.7.7- tr imetyyli-5-(2-d ietyyliamino-etyyli)-5H,7H-imidatsot4,5-h3- isokinoliini-4,6-dioni-dihydrokloridi_ 4,2 g 2,7,7-trimetyyli-5H,7H-imidatso[4,5-h3isokinoliini-4,6-dionia liuotettiin 100 ml:aan diraetvyliformamidia ja liuokseen lisättiin 3,4 g dietyyliaminoetyylikioridi-hydrokloridia ja 4,1 g kaliumkarbonaattia. Seosta kuumennettiin 8 tuntia refluksoiden, minkä jälkeen liuotin tislattiin pois tyhjiössä, jäännökseen lisättiin vettä ja uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin piihappogeelipylväässä (eluointiaine: kloroformi/ase-toni = 19:1). Dihydrokloridi saostettiin eetteripitoisella suolahapolla asetoni/metanolista ja kiteytettiin uudelleen asetoni/meta-nolista.
Saanto: 1,2 g (19,3 % teoreettisesta)
Sp. yli 250°C.
Esimerkki 3 7.7- dimetyyli-2-fenyyli-5-(3-dietyyliamino-propyyli)-5K,7H-imidatso- C4,5-H3 isokinoli ini-4,6-dioni-dihydroklor idi_ 180°C:ssa kuumennettiin 1 tunti seosta, jossa oli 4,9 g 2-fenyyli- 4-karboksi-5-(2-karboksi-2-propyyli)-bentsimidatsolia, 2,6 g dietyyliamino-propyyliamiinia ja 20 ml etyleeniglykolia. Jäähdyttämisen jälkeen laimennettiin vedellä, uutettiin kaksi kertaa kloroformilla, kloroformifaasit haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin piihappogeelipylväässä (eluointiaine: kloroformi/asetoni = 19:1). Dihydrokloridi saostettiin eetteripitoisella suolahapolla asetonissa.
Saanto: 5,6 g (76 % teoreettisesta)
Sp. 205 - 208°C.
15 64371
Esimerkki 4 7.7- dimetyyli-2-fenyyli-5-(3-dietyyliamino-propyyli)-5H,7K-imidatso- C4,5-bJ isokinoliini-4,6-dioni-dihydrokloridi___ 50 ml dimetyylisulfoksidia lisättiin 5,1 g:aan 7,7-dimetyyli-2-fenvyli-5H,7H-imidatsot4,5-hJ isokinoliini-4,6-dioni-hydrokloridia ja lisättiin annoksittain 2,6 g antriumhydridin 55 &:sta suspensiota öljyssä. Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti, minkä jälkeen lisättiin 4,8 g 3-dimetyyliaminopropyyli-bromidi-hydrobromi-dia ja lämmitettiin 3 tuntia 50°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja uutettiin useita kertoja kloroformilla. Kloroformifaasit haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin piihappogeelipylväässä. Dihydrokloridi saostettiin eetteripitoisella suolahapolla asetonista ja kiteytettiin uudelleen metanoli/asetonista.
Saanto: 3,7 g (50,5 % teoreettisesta)
Sp. 207 - 209°C.
Esimerkki 5 7.7- dimetyyli-2-fenyyli-5-(2-dietyyliamino-etyyli)-5H,7K-imidatso- £4,5-h] isokinoliini-4,6-dioni-dihydroklor idi___
Valmistettiin esimerkin 4 mukaisesti käyttämällä 5,1 g 7,7-dimetyv-li-2-fenyyli-5H,7H-imidatso£4,5-hJ isokinoliini-4,6-dioni-hvdroklo-ridia ja 3,4 g 2-dietyyliamino-etyylikloridi-hydrokloridia.
Saanto: 3,8 g (53,1 % teoreettisesta)
Sp. yli 250°C.
Esimerkki 6 7.7- dimetyyli-2-bentsyyli-5-(2-morfolino-etyyli)-5H,7H-imidatso- C4,5-hl isokinoliini-4,6-dioni-dihydroklor idi_______
Esimerkin 4 mukaisessa valmistuksessa käytettiin 1,6 g 7,7-dime-tyyli-2-bentsyyli-5H,7H-imidatsoC4,5-hJ isokinoliini-4,6-dionia ja 1,2 g 2-morfolino-etyylikloridi-hydrokloridia.
16 64371
Saanto: 0,5 g (19,7 % teoreettisesta)
Sp. 243 - 246°C.
Esimerkki 7 7.7- dimetyyli-2-fenetyyli-5-£2-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli- amino)-etyyliJ-5H,7H-imidatsoC4,5-hJ isokinoliini-4,6-dioni-dihydro-klor idi ________ a) 7,7-dimetyyli-2-fenetyyli-5-(2-kloori-etyyli)-5H,7H-imidatso- ^£jL5^d^2j;soj<jJrιoJJJJ]JL^4_x_6^______
Valmistettiin esimerkin 4 mukaisesti huoneen lämpötilassa käyttämällä 4,3 g 7,7-dimetyyli-2-fenetyyli-5H,7H-imidatso£4,5-hJ isokino-liini-4,6-dionia ja 2,2 g 2-bromi-l-kloorietaania. Viskoosinen öljymäinen raakatuote käytettiin sellaisenaan suoraan.
Saanto: 5,3 g (100 % teoreettisesta) b) 7,7-dimetyyli-2-fenetyyli-5-C2-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)- etyyliamino)-etyylij-5H,7H-imidatsof4,5-hJisokinoliini-4,6-dioni-dihydrobromidi________ 2,8 g 7,7-dimetyyli-2-fenetyyli-5-(2-kloorietyyli)-5H,7H-imidatso-£4,5-h]isokinoliini-4,6-dionia ja 5 ml (3,4-dimetoksifenyyli)-etyyliamiinia lämmitettiin 40 minuuttia 150°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen otettiin eetteriin ja uutettiin useita kertoja heikosti etikkahappoisella vedellä. Orgaaninen faasi haihdutettiin, jäännös otettiin asetoniin ja dihydrokloridi säestettiin eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 0,8 g (18,4 % teoreettisesta)
Sp. k207 - 210°C (hajoaa).
Esimerkki 8 7.7- dimetyyli-2-fenyyli-5-(2-piperidino-propyyli)-5H,7H-imidatso- C4,5-h3 isokinoliini-4,6-dioni-dihydrokloridi_
Esimerkin 4 mukaisessa valmistuksessa käytettiin 3,4 g 7,7-dimetyy- i7 64 371 li-2-fenyyli-5H,7H-imidatso[4,5-hJ isokinoli ini-4,6-dioni-hydroklo-ridia ja 3,4 g 3-piperidino-propyylikloridia.
Saanto; 3,2 g (63,6 % teoreettisesta)
Sp. 234 - 238°C (sintrautuu 227oC:sta lähtien).
Esimerkki 9 7,7-dimetyyli-2-(2-metoksi-fenyyli)-5-^3-(2-(3,4-dimetoksi-fenyvli) -etyyliamino)-propyylij-5H,7H-imidatso[4,5-hJisokinoliini-4,6-dioni-dihydroklor idi__ a) 7,7-dimetyyli-2-(2-metoksi-fenvyli)-5-(3-kloori-l-propyyli) - 5H,7H-imidatsoC4,5-h]isokinoliini-4,6-dioni__
Esimerkin 4 mukaisessa valmistuksessa käytettiin 3,7 g 7,7-di-metyvli-2-(2-metoksi-fenyyli)-5H,7H-imidatsot4,5-hJ isokinoliini- 4,6-dioni-hydrokloridia ja 1,9 g l-bromi-3-klooripropaania. Tuote saostui lisättäessä reaktioliuokseen vettä. Se otettiin metyleeni-kloridiin, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista haihduttamisen jälkeen.
Saanto: 3,5 g (85 % teoreettisesta)
Sp. 154 - 156°C.
b) 7,7-dimetyyli-2-(2-metoksi-fenyyli)-5-[3-(2-(3,4-dimetoksi- fenyyli)-etyyliamino)-propyylij-5H,7H-imidatsot4,5-h3isokino-liini-4,6-dioni-dihydrokloridi__ 3,4 g 7,7-dimetyyli-2-(2-metoksi-fenyyli)-5-(3-kloori-l-propyyli)-5H,7H-imidatso£4,5-hJisokinoliini-4,6-dionia ja 4,2 g 2-(3,4-di-metoksi-fenyyli)-etyyliamiinia kuumennettiin 30 minuuttia 140°C:ssa. Reaktioseos erotettiin pylväskrcmatograafisesti (piihappogeeli, eluointiaine: kloroformi/asetoni ) 19:1). Tuote otettiin asetoniin, dihydrokloridi saostettiin eetteripitoisella suolahapolla ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista.
Saanto: 3,7 (71,7 % teoreettisesta)
Sp. 192 - 194°C (hajoaa) 18 64371
Esimerkki 10 7.7- dimetyyli-2-sykloheksyvli-5-(3-di-n-propyyliamino-propyyli)- 5H,7H-imidatsoC4,5-hlisokinoliini-4 #6-dioni-dihydrokioridi_ a) 7,7-cimetyyli-2-sykloheksyyli-5-(3-klooripropyyli)-5H,7H- imidatsot4,5-h3 isokinoliini-4f6-dioni_
Esimerkin 7a mukaisessa valmistuksessa käytettiin 3,1 g 7,7-dime-tyyli-2-sykloheksyyli-5h,7H-imidatsof4,5-hJ isok inoliini-4,6-dionia ja 1,9 g l-bromi-3-kloori-propaania. Raakatuote iatkokäsiteltiin suoraan.
b) 7,7-dimetyyli-2-sykloheksyyli-5-(3-di-n-propyyliamino-propyyli)- 5H,7H-imidatsof 4,5-hJ isokinoliini-4,6-dioni-dihydrokloridi_
Kohdassa a) saatua raakatuotettaa ja 15 ml di-n-propyyliamiinia kuumennettiin 5 tuntia refluksoiden. Ylimääräinen amiini tislattiin pois tyhjiössä, jäännös otettiin veteen ja uutettiin metyleeniklori-dilla. Orgaaniset faasit haihdutettiin, jäännös puhdistettiin pii-happogeelipylväässä (eluointaine: kloroformi/asetoni = 19:1). Dihydrokloridi saostettiin asetonista eetteripitoisella suolahapolla (kiteytyminen oli erittäin hidasta), erotettiin imulla ja pestiin asetoni/eetterillä.
Saanto: 1,1 g (21 % teoreettisesta laskettuna 7,7-dimetvyli-2-syklo-heksyyli-5H,7H-imidatso£4,5-hJ isokinoliini-4,6-dionista),
Sp. 156 - 158°C.
Esimerkki 11 7.7- dimetyyli-2-bentsyyli-5-(3-dietyyliamino-propyvli)-5H,7H- imidatsot4,5-h]isokinoliini-4,6-dioni-dihydrokloridi_
Esimerkin 4 mukaisessa valmistuksessa käytettiin 3,2 q 7,7-dime-tyyli-2-bentsyyli-5H,7H-imidatso[4,5_hjisokinoliini-4,6-dionia ja 3,4 g dietyyliaminopropyylibormidi-hydrcbromidia.
Saanto: 1,3 g (25,8 % teoreettisesta),
Sp. 150 - 153°c (smtrautuu 130c>C:sta lähtien (asetonista).
64371
Esimerkki 12 19 7.7- dimetyyli-2-(4-kloorifenyyli)-5-¢2-(N-metyyli-N-(2-(3,4-di- metoksifenyyli)-etyyli)-amino)-etyyliJ-5H,7H-imidatso[4,5-hJ iso-kino Iiini-4, 6-dioni-dihydrokloridi_ a) 7,7-dimetyyli-2-(4-kloorifenyyli)-5-(2-kloorietyyli)-5H,7H- imidatso C4f5-hJ isokinoliini-4/6-dioni_
Esimerkin 4 mukaisessa valmistuksessa käytettiin 7,5 g 7,7-dime-tyyli-2-(4-kloor ifenyyli)-5H,7H-imidatso[4,5-hJ isokinoliini-4,6-dionia ja 6,9 g l-bromi-2-kloorietaania.
Saanto: 4,2 g (50,7 % teoreettisesta),
Sp. 176 - 177°C.
b) 7,7-dimetyyli-2-(4-kloorifenyyli)-5-¢2-(N-metyyli-N-(2-(3,4- dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino)-etyyliJ-5H,7H-imidatsoE4,5-hJ-isokinoliini-4,6-dioni-dihydrokloridi_ 1,5 g 7,7-dimetyyli-2-(4-kloorifenyyli)-5-(2-kloorietyyli)-5H,7H-imidatso[4,5-hJisokinoliini-4,6-dionia ja 1,7 g N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amiinia kuumennettiin 3 tuntia 150°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos otettiin kloroformiin, kpestiin vedellä, kloroformifaasi haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväässä (eluointiaine: kloroformi/asetoni = 19:1). Dihydrokloridi säestettiin eetteri-pitoisella suolahapolla asetonista ja kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/asetonista.
Saanto: 0,8 g (35 % teoreettisesta),
Sp. 230 - 231oc (hajoaa),
Esimerkki 13 7.7- dimetyyli-2-(4-kloor ifenyyli)-5-(3-dietyyliamino-propyyli)- 5H,7H-imidatsoE4,5-h]isokinoliini-4,6-dioni-dihydrokloridi _ _
Esimerkin 4 mukaisessa valmistuksessa käytettiin 3,8 g 7,7,-dime- 64371 20 tyyli-2-(4-kloorifenyyli)-5H,7H-imidatso[4,5-hJ isokinoliini-4,6-dionia ja 3,1 g 3-dietyyliamino-propvylibromidi-hydrobromidia. Saanto: 1,5 g (28,5 % teoreettisesta),
Sp. 206 - 208°C.
Esimerkki 14 7.7- dimetyyli-2-(4-kloorifenyyli)-5-I2-(4-metyyli-l-piperatsi-nyyli)-etyylij-5H,7H-imidatso[4,5-hJ isokinoliini-4,6-dioni- trihydrokloridi___ 2,1 g 7,7-dimetyyli-2-(4-kloorifenyyli)-5-(2-kloorietyyli)-5H,7H-imidatsof4,5-hJisokinoliini-4,6-dionia ja 10 ml N-metyylipiperat-siinia kuumennettiin 2 tuntia 130°C:ssa. Ylimääräinen N-metyyli-piperatsiini tislattiin tyhjiössä ja jäännös puhdistettiin pii-happogeeIillä (eluointiaine: kloroformi/asetoni = 19:1). Trihydro-kloridi saostettiin eetteripitoisella suolahapolla asetonista ja kiteytettiin uudelleen etanolista.
Saanto: 1 g (34,7 % teoreettisesta),
Sp. 263 - 266°C (hajoaa).
Esimerkki 15 7.7- dimetyyli-2-(2-metoksi-4-metyylimerkapto-fenyyli)-5- (2-dietyyli-amino-etyyli)-5H,7H-imidatsoI4,5-hJ isokinoli ini- 4,6-dioni-dihydrokloridi_
Valmistettiin esimerkin 4 mukaisesti käyttämällä 2,9 g 7,7-dime-tyyli-2-(2-metoksi-4-metyylimerkapto-fenyyli)-5H,7H-imidatso-C4,5-hJisokinoliini-4,6-dionia-hydroklroidia ja 2 g 2-dietyyli-amino-etyylibromid i-hydrobromid ia.
Saanto: 1,3 g (33,5 % teoreettisesta),
Sp. 235 - 238°C.
Il
Esimerkki 16 21 64371 7.7- dimetyyli-2-(4-metoksi-fenyyli)-5-¢2-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)- etyyliamino)-etyyliJ-5H,7H-imidatsoC4,5-h}isokinoli ini-4,6-dioni-dihydroklor idi_____
Esimerkin 7b mukaisessa valmistuksessa käytettiin 1 g 7,7-dimetyyli-2-(4-metoksifenyyli)-5-(2-kloorietyyli)-5H,7H-imidatsot4,5-hJ isokinoli ii-4,6-dionia ja 3 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli}-etyyliamiinia. Saanto: 0,3 g (19,5 % teoreettisesta),
Sp. 210 - 212°C (isopropanolista).
Esimerkki 17 7.7- dimetyyli-2-fenetyyli-5-(2-metvyliamino-etyyli)-5H,7R-imidatso- y4,5-h3 isokinoliini-4,6-dioni-dihydrokloridi___ 3,0 g 2-fenetyyli-4-karboksi-5-(2-karboksi-2-propvyli)-bentsimidat-solia, 2 ml metyyliamino-etyyliamiinia ja 15 ml etyleeniglykolia kuumennettiin 2 tuntia 180°C:ssa. Etyleeniglykoli tislattiin pois tyhjiössä, minkä jälkeen otettiin kloroformiin, pestiin keittosuolaliuoksella, kloroformi tislattiin pois, jäännös otettiin asetoniin ja dihydrokloridi seostettiin metanolipitoisella suolahapolla» Saanto: 3,2 g (81,2 % teoreettisesta),
Sp. 181 - 184°C.
Esimerkki 18 7.7- dimetyyli-2-(4-metoksi-fenyyli)-5-(2-metyyliamino-etyyli)-5H,7H-imidatso[Ä ___-y 3 3isokinoliini-4,6-dioni-drhydrokloridι
Esimerkin 17 mukaisessa valmistuksessa käytettiin 3 g 2-(4-metoksi-fenyyliJ-4-karboksi-5-(2-karboksi-2-propyyli)-bentsimidatsolia ja 2 ml metyyliaminoetyyliamiinia. Ennen dihydrokloridin seostamista kromatografoitiin piihappoqeelipylväässä (eluointiaine: kloroformi/asetoni *= 19:1).
Saarto: 1,1 g (23,5 % teoreettisesta),
Sp. yli 2600^
Esimerkki 19 64371 22 7 ,7-<3imetyyli-2-f enyyli-5-C3- (4-metyyli-l-piperatsinyyli) -propyylij -5H,7H-imidatso[4,5-hlisokinoli ini-4,6-dioni-trihydrokloridi_
Esimerkin 17 mukaisessa valmistuksessa käytettiin 1,6 g 2-fenyyli- 4-karboksi-5-(2-karboksi-2-propyyli)-bentsimidatsolia ja 0,94 g 3- (4-metyyli-l-piperatsinyyli)-propyyliamiinia.
Saanto: 2,5 g (90 % teoreettisesta),
Sp. 235°C (hajoaa).
Esimerkki 20 7.7- dimetyyli-2-fenyyli-5-(2-dimetyyliamino-etyyli)-5H,7H-imidatso- liz-L-Jll iso kino liini-4,6-dioni-dihydroklor idi_________
Esimerkin 17 mukaisessa valmistuksessa käytettiin 1,6 g 2-fenyyli- 4- karboksi-5-(2-karboksi-2-propyyli)-bentsimidatsolia ja 0,53 g 2-dimetyyliaminoetyyliami inia.
Saanto: 1,5 g (66,8 % teoreettisesta),
Sp. 234 - 237°C.
Esimerkki 21 7.7- dimetyyli-2-fenyyli-5-(2-morfolino-etyyli)-5H,7H-imidatso- C4,5-h]-i sokinoli ini-4,6-dioni-dihydroklor idi____
Esimerkin 17 mukaisessa valmistuksessa käytettiin 1,6 g 2-fenyyli- 4-karboksi-5-(2-karboksi-2-propyyli)-bentsimidatsolia ja 0,78 g 2-morfolino-etyyliami inia.
Saanto: 2 g (81,4 % teoreettisesta),
Sp. 261 - 263°C.
Esimerkki 22 7.7- dimetyyli-2-fenyyli-5-(3-dimetyyliamino-propyyli)-5H,7H- imidatsot4,5-hlisokinoliini-4,6-dioni-dihydrokloridi_
Esimerkin 4 mukaisessa valmistuksessa käytettiin 3,4 g 7,7-dime- li 23 64 371 tyyli-2-fenyyli-5H,7H-imidatso£4,5-hJ isokinoliini-4,6-dioni-hydro-kloridia ja 1,7 g 3-dimetvyliamino-propyyli-kloridi-hvdrokloridia (lämpötila 50 - 60°C, reaktioaika 18 tuntia).
Saanto: 1,5 g (32,4 % teoreettisesta),
Sp. 234 - 235°C.
Esimerkki 23 7.7- dimetyyli-2-syklopropyyli-5-(3-dietyyliamino-propyyli)-5H,7H- imidatso£4,5-h3 isokinoliini-4,6-dioni_
Esimerkin 4 mukaisessa valmistuksessa käytettiin 2,45 g 7,7-dime-tyyli-2-syklopropyyli-5H,7H-imidatso£4,5-hJ isokinoliini-4,6-dioni-hydrokloridia ja 2,3 g 3-dietyyliamino-propyyli-bromidi-hydrobromi-dia. Raakatuote puhdistettiin kromatograafisesti piihappoqeelillä (eluointiaine: kloroformi, joka sisälsi enenevät määrät asetonia). Saanto: 1,3 g (36 % teoreettisesta),
Sp. 185 - 187°C (hajoaa).
Esimerkki 24 2.7.7- trimetyyli-5-£3-(2-(3,4-dimetoksi-fenyvli)-etyyliamino)-propyylil-5H,7H-imidatso£4,5-h3 isokinoliini-4,6-dioni-difumaraa*-ti
Valmistettiin kuten esimerkissä 3 käytämällä 3,4 g 2-metyyii-4-karboksi-5-(2-karboksi-2-propyyli)-bentsimidatsolia ja 3,4 g 3-£2-(3,4 -dimetoksi-fenyyli)-etyy1iaminojpropyyliamiinia käyttämättä kuitenkaan liuotinta. Difumaraatti saostettiin asetonista. Saanto: 3,5 g (61 % teoreettisesta),
Sp. 134 - 135oc (hajoaa).
Esimerkki 25 7.7- dimetyyli-2-fenyyli-5-(3-dietyyliamino-propyyli)-5H,7H- imidatso£4,5-hlisokinoliini-4,6-dioni-dihydrokloridi___
Seosta, joka sisälsi 1,06 g 5,7,7-trimetyyli-2-fenyyli-5H,7H-im:- 24 64371 datso[4,5-hJisokinoliini-4,6-dionia ja 3 ml 3-dietyyliamino-propyy-liamiinia, kuumennettiin 30 tuntia 170°C:ssa. Ylimääräinen amiini tislattiin pois tyhjiössä, jäännökseen lisättiin vettä ja sen jälkeen käsiteltiin kun esimerkissä 3.
Saanto: 0,29 q (20 % teoreettisesta),
Sp. 205 - 208°C.
Esimerkki 26 7,7-dimetyyli-2-fenyyli-5-(3-etyyliamino-propyyli)-5H,7H-imidatso-C4,5-h] isokinoliini-4,6-dioni-dihydroklor idi_____
Valmistettiin esimerkin 3 mukaisesti käyttämällä 3,2 g 2-fenvyli- 4-karboksi-5-(2-karboksi-2-propyyli)-bentsimidatsolia ja 3 ml 3-etyyliamino-propyyliamiinia kuitenkin ilman liuotinta ja 130°C:ssa. Dihydrokloridi saostettiin metanolipitoisella suolahapolla asetonista.
Saanto: 3,6 g (77,7 % teoreettisesta),
Sp. 226 - 230°C.
Claims (2)
1 N - A (I) R-, H ** * där R]_ avser en eventuellt med en fenylgrupp substituerad alkylgrupp med 1-3 kolatomer, en cykloalkylgrupp med 3-6 kolatomer eller en eventuellt en halogenatom, hydroxi-, metoxi, metyimerkapto-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl- och/eller benzyloxigrupp mono-eller disubstituerad fenylgrupp, varvid substituenterna kan vara likadana eller olika, och A aver en grupp med formeln ^ r2 - (CH2)n - N ^ R3 där R2 avser väteatomen eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer R3 avser en eventuellt med en dimetoxifenylgrupp substituerad alkylgrupp med 1-3 kolatomer eller R2 och R3 tillsammans med den mellanliggande kväveatomen bildar en piperidino-, morfolino-eller piperazinogrupp, varvid piperazinogruppen i 4-positionen är substituerad med en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, och n avser talet 2 eller 3, samt deras fysiologiskt lämpliga syra-additionssalter med oorganiska eller organiska syror, kännetecknat därav, att a) en dikarboxylsyra med den allmänna formeln (II) 25 64371 “N ^ '»s J x COOH COOH (H) J—\ Rx H där avser detsamma som ovan, eller dess der ivat omsätts med en amin med den allänna formeln (III) A - NH2 (III) där A avser detsamma som ovan, eller b) en isokinolindion med den allmänna formeln (IV) CH3 ch3 »xJU · Λ-1 s ^ H där R1 avser detsamma som ovan, eller dess aikaiimetallsalt, omsätts med en amin med den allmänna formeln (V)
*2 Z - (CH2)n ~ N (V) ^ *3 där r2' r3 °°^ n avser detsamma som ovan och Z avser en avspjälkbar grupp, säsom en klor-, brom- eller jodatcm,
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2732906A DE2732906C2 (de) | 1977-07-21 | 1977-07-21 | In 5-Stellung durch einen Aminoalkylrest substituierte Imidazo-isochinolin-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| DE19792921912 DE2921912A1 (de) | 1977-07-21 | 1979-05-30 | 2-phenyl-5-(3-aethylaminopropyl)- 7,7-dimethyl-5h,7h-imidazo eckige klammer auf 4,5-h eckige klammer zu isochinolin-4,6-dion und dessen verwendung als arzneimittel |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2732906 | 1977-07-21 | ||
| DE2732906A DE2732906C2 (de) | 1977-07-21 | 1977-07-21 | In 5-Stellung durch einen Aminoalkylrest substituierte Imidazo-isochinolin-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| DE2732951 | 1977-07-21 | ||
| DE19772732951 DE2732951A1 (de) | 1977-07-21 | 1977-07-21 | Neue imidazo-isochinolin-dione |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782011A7 FI782011A7 (fi) | 1979-01-22 |
| FI64371B true FI64371B (fi) | 1983-07-29 |
| FI64371C FI64371C (fi) | 1983-11-10 |
Family
ID=25772367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782011A FI64371C (fi) | 1977-07-21 | 1978-06-22 | Foerfarande foer framstaellning av kardiovaskulaera 5h,7h-imidazo(4,5-h)-isokinolin-4,6-dioner |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4176184A (fi) |
| JP (1) | JPS5422400A (fi) |
| AT (1) | AT366383B (fi) |
| AU (1) | AU519769B2 (fi) |
| BG (1) | BG30021A3 (fi) |
| CA (1) | CA1091232A (fi) |
| CH (1) | CH642367A5 (fi) |
| CS (1) | CS204032B2 (fi) |
| DD (1) | DD137933A5 (fi) |
| DK (1) | DK323378A (fi) |
| ES (4) | ES471254A1 (fi) |
| FI (1) | FI64371C (fi) |
| FR (1) | FR2398069A1 (fi) |
| GB (1) | GB2002751B (fi) |
| GR (1) | GR65025B (fi) |
| HK (1) | HK20685A (fi) |
| HU (1) | HU181000B (fi) |
| IL (1) | IL55168A (fi) |
| IT (1) | IT1107653B (fi) |
| LU (1) | LU80001A1 (fi) |
| NL (1) | NL7807760A (fi) |
| NO (1) | NO149314C (fi) |
| NZ (1) | NZ187916A (fi) |
| PL (1) | PL110398B1 (fi) |
| PT (1) | PT68329A (fi) |
| SE (1) | SE441746B (fi) |
| SG (1) | SG185G (fi) |
| SU (1) | SU688129A3 (fi) |
| YU (1) | YU40340B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3531678A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JP2558707Y2 (ja) * | 1986-06-25 | 1998-01-14 | 松下電工 株式会社 | 蓄積式防排煙受信機 |
| DE4027592A1 (de) * | 1990-08-31 | 1992-03-05 | Beiersdorf Ag | Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| DE19918211A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Basf Ag | Cycloalkylsubstituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung |
| US6506769B2 (en) * | 1999-10-06 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases |
| ES2225231T3 (es) * | 1999-10-06 | 2005-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Compuestos heterociclicos, utiles como inhibidores de tirosina quinasas. |
| MXPA03001306A (es) * | 2000-08-11 | 2003-10-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de las quinasas de tirosina. |
| JP4537407B2 (ja) * | 2003-10-30 | 2010-09-01 | ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド | Ｒｓｖポリメラーゼインヒビター |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE368009B (fi) * | 1971-09-16 | 1974-06-17 | Kabi Ab | |
| US3919238A (en) * | 1973-06-06 | 1975-11-11 | Morton Norwich Products Inc | 9-(Substituted amino)imidazo(4,5-f) quinolines |
| US3878206A (en) * | 1973-06-06 | 1975-04-15 | Morton Norwich Products Inc | 9-(Substituted amino)imidazo{8 4,5-f{9 quinolines |
-
1978
- 1978-06-07 GR GR56730A patent/GR65025B/el unknown
- 1978-06-22 FI FI782011A patent/FI64371C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-29 ES ES471254A patent/ES471254A1/es not_active Expired
- 1978-07-11 AT AT0498878A patent/AT366383B/de active
- 1978-07-12 BG BG040381A patent/BG30021A3/xx unknown
- 1978-07-17 US US05/925,461 patent/US4176184A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-17 IT IT50337/78A patent/IT1107653B/it active
- 1978-07-18 CH CH772778A patent/CH642367A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-19 IL IL55168A patent/IL55168A/xx unknown
- 1978-07-19 SU SU782636902A patent/SU688129A3/ru active
- 1978-07-19 CA CA307,712A patent/CA1091232A/en not_active Expired
- 1978-07-19 DD DD78206810A patent/DD137933A5/xx unknown
- 1978-07-19 LU LU80001A patent/LU80001A1/de unknown
- 1978-07-19 DK DK323378A patent/DK323378A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-07-19 CS CS784822A patent/CS204032B2/cs unknown
- 1978-07-20 NZ NZ187916A patent/NZ187916A/xx unknown
- 1978-07-20 AU AU38210/78A patent/AU519769B2/en not_active Expired
- 1978-07-20 PT PT68329A patent/PT68329A/pt unknown
- 1978-07-20 JP JP8889578A patent/JPS5422400A/ja active Granted
- 1978-07-20 PL PL1978208543A patent/PL110398B1/pl unknown
- 1978-07-20 NL NL7807760A patent/NL7807760A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-20 GB GB7830585A patent/GB2002751B/en not_active Expired
- 1978-07-20 HU HU78TO1085A patent/HU181000B/hu unknown
- 1978-07-20 YU YU1747/78A patent/YU40340B/xx unknown
- 1978-07-20 SE SE7808018A patent/SE441746B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-20 NO NO782498A patent/NO149314C/no unknown
- 1978-07-21 FR FR7821745A patent/FR2398069A1/fr active Granted
- 1978-12-20 ES ES476168A patent/ES476168A1/es not_active Expired
- 1978-12-20 ES ES476167A patent/ES476167A1/es not_active Expired
- 1978-12-20 ES ES476166A patent/ES476166A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-01-03 SG SG1/85A patent/SG185G/en unknown
- 1985-03-21 HK HK206/85A patent/HK20685A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3813384A (en) | Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof | |
| EP0508549A2 (en) | New triazolopyrimidine and pyrazolopyrimidine derivatives useful for treating cachexia | |
| FI64371B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kardiovaskulaera 5h 7h-imidazo(4,5-h)-isokinolin-4,6-dioner | |
| IE51551B1 (en) | Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use | |
| US3227715A (en) | Benzisothiazolones | |
| Hermecz et al. | Nitrogen bridgehead compounds. 66. Bronchodilator nitrogen bridgehead compounds with a pyrimidinone moiety | |
| US3644366A (en) | 1-amino-3 4-dihydroisoquinolines | |
| CA1109064A (en) | New, in 11-position substituted, 5,11-dihydro-6h- pyrido [2,3-b] - [1,4] benzodiazepine-6-ones, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1084918A (en) | New, in 11-position substituted 5,11-dihydro-6h- pyrido 2,3-b - 1,4 benzodiazepine-6-ones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| US3322759A (en) | Bicyclic diaza compounds | |
| DE69523259T2 (de) | Amine Derivate, ihre Herstellung und Anwendung | |
| US3910915A (en) | 1-Aryl-2-{8 (substituted amino)alkanoyl{9 -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines | |
| NO139386B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazopyridiner | |
| US3420823A (en) | Dibenzothiazines | |
| Tatarczyñska et al. | Synthesis, 5-HT1A and 5-HT2A receptor activity of new 1-phenylpiperazinylpropyl derivatives with arylalkyl substituents in position 7 of purine-2, 6-dione | |
| US4118494A (en) | Substituted 3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-thiones | |
| CA1080219A (en) | Piperazine derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US3845037A (en) | Polycyclic pentanones | |
| US4350698A (en) | Antiallergic imidosulfamides | |
| US3694432A (en) | 2-benzyloxyimino cyclic amines | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| US3856789A (en) | Bis-basic ketones of thioxanthene | |
| US4904688A (en) | Tricyclic amine derivatives | |
| US3781293A (en) | Methanobenzo(b)thiophenes | |
| US3542799A (en) | 4,4a,6,7,12,12b,13,13a-octahydro-1h-pyrido(1,2-a:3,4-b')diindol-3(2h)-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GMBH |