CH671225A5

CH671225A5 -

Info

Publication number: CH671225A5
Application number: CH6089/84A
Authority: CH
Inventors: Arthur D Brewer; John A Minatelli
Original assignee: Uniroyal Inc; Uniroyal Ltd
Priority date: 1983-12-19
Filing date: 1984-12-19
Publication date: 1989-08-15
Also published as: DK164055C; NZ220399A; SE8406450D0; IE57675B1; DK609184A; IL73840A; SE8406450L; IL73840A0; GB2152047A; FR2557108B1; AU580746B2; DE3446371C2; NL8403856A; BE901301A; IT1213257B; DK164055B; IT8424104A0; GB2152047B; GR82494B; AU3690884A

Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 5-Pyrimidin-carboxamide oder -thiocarboxamide und die pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze und Nucleoside davon. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf neue 5-Pyrimidincarbox-amid- und -thiocarboxamidderivate, die Antileukämie- und Antitumorwirkung haben, auf pharmazeutische Präparate, die derartige Derivate als therapeutisch wirksame Bestandteile enthalten, und auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

5-Pyrimidincarboxamide, insbesondere 5-Carboxamide der Barbitursäure, wurden bereits als potentielle Antikrebsmittel beschrieben. So schlägt die Japanische Patentpublikation Nr. 1445/64 der Takeda Pharmaceutical Industries, die am 14. Februar 1964 veröffentlicht wurde, die Verwendung von Verbindungen der Formel:

NH

HN

OH

R

das heisst 5-Phenylcarbamoylbarbitursäure (worin R Wasserstoff bedeutet) und5-Phenylcarbamoylbarbitursäuren, die in 1-Stel-lung substituiert sind (worin R Alkyl oder Phenyl bedeutet), für diesen Zweck vor. Als sie in vivo gegen Ehrlich Ascites-Karzi-nom bei Mäusen getestet wurden, zeigte die unsubstituierte Verbindung aber weder ihr 1-Methyl- noch ihr 1-Phenylderivat, Antitumorwirkung [Chem. & Pharm. Bull (Tokyo) 8,1021-1028 (I960)].

Analoge von ähnlichen Barbitursäurederivaten wurden ebenfalls in der Literatur beschrieben. So werden N-substituierte 2-Amidocarbonylthiobarbitursäuren der Formel:

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NH'

worin R1 Alkyl, Alkenyl, verschiedene substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Carbonylreste oder gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aralkyl bedeutet, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder Wasserstoff bedeuten, sofern nicht mehr als eines der Symbole R2 und R3 Wasserstoff darstellt und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, in der Deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 405 732 von Bayer und in der US-PS Nr. 3 961061 von Kramer et al., die am 1. Juni 1976 erteilt wurde, offenbart. Es wird angegeben, dass diese Thiobarbitursäurederivateinsektizide, akarizide, fungizide und bakterizide Eigenschaften haben.

Andere in 5-Stellung durch Carboxamido substituierte Thio-barbitursäuren, wie solche der Formel:

C NH

OH

R

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worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Ri und R2 jeweils Alkyl, Alkenyl, Benzyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl sein können, R3 Halogen, Nitro oder Trihalogenmethyl sein kann, R4 Wasserstoff, Halogen oder Trihalogenmethyl ist und R5 Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Methoxy bedeutet, sind ebenfalls in der Patentliteratur beschrieben. Derartige Verbindungen sind in der EP-OS Nr. 74 335 von Ciba-Geigy und in der US-PS Nr. 4283 444 von De Sousa et al., die am 11. August 1981 erteilt wurde, als brauchbar zum Schutz von Keratinmate-rial, insbesondere Wolle, gegen Insektenbefall offenbart.

Es gehört zu den Aufgaben der vorliegenden Erfindung, eine neue Klasse von 5-Pyrimidincarboxamiden und -thiocarboxami-den, insbesondere eine neue Gruppevon 5-Carboxamido- oder 5-Thiocarboxamido-2-thio-barbitursäurederivaten, die brauchbare Antileukämie- und Antitumormittel sind, sowie pharmazeutische Präparate derselben zur Verfügung zu stellen. Andere Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen derselben ersichtlich.

Für die praktische Ausführung der vorliegenden Erfindung brauchbare Verbindungen sind die 5-Carboxamido- oder 5-Thiocarboxamidoderivate von 2-Thio-barbitursäuren der Formel:

Y W

R

ZH

%

in welcher die Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und die pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze derselben.

Additionssalze der oben genannten Verbindungen können mit einer Vielfalt von pharmakologisch unbedenklichen organischen und anorganischen salzbildenden Reagentien gebildet werden. Brauchbare Additionssalze können somit gebildet werden, indem man die organische Säure mit einem Äquivalent einer Base, z. B. eines organischen Amins, wieTriethylamin oderN-Methylglucamin, und anorganischer Kationen, wie Natrium, Kalium oder dergleichen, mischt. Die erfindungsgemässen Additionssalze der organischen Säuren sind im allgemeinen kristalline Festsubstanzen, die sowohl in polaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Methanol und Ethanol, als auch in nicht polaren organischen Lösungsmitteln, wie Diethylether, Benzol, Toluol und dergleichen, verhältnismässig unlöslich sind. Sie sind etwas löslich in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid und Dime-thylsulfoxid.

Wenn andererseits R5 oder R6 ein Kohlehydratrest ist, kann es Furanosyl (z. B. Arabinofuranosyl oderRibofuranosyl), Pyra-nosyl (z. B. Glucopyranosyl), die entsprechendenDesoxyderi-vate oder die entsprechenden aliphatischen Analoge (z. B. Hydroxyalkoxyalkyl- oder Polyhydroxyalkylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen in jedem der Alkoxy- und Alkylreste davon, wie 2-Hydroxyethoxymethyl oder 2,3-Dihydroxypropyl) sein. Der hierin verwendete Ausdruck Kohlehydratrest soll sich auf diejenigen cyclischen und acyclischen Gruppen beziehen, die Pyrimidinnucleoside oder -pseudonucleoside bilden, z.B. Materialien, die sowohl die oben spezifisch angegebenen cyclischen Gruppen als auch die oben spezifisch angegebenen acyclischen Gruppen umfassen.

Die 5-Carboxamido- oder -Thiocarboxamido-2-thiobarbitur-säurederivate können in der in Formel I dargestellten Form oder in einer beliebigen ihrer tautomeren Formen vorliegen. Zum leichteren Verständnis werden die erfindungsgemässen Verbindungen in dieser Beschreibung nur in der in Formel I dargestellten Form erläutert, aber es versteht sich, dass sie die Tautomeren davon oder tautomere Gemische umfasst.

Von den vorstehenden Verbindungen sind diejenigen 5-Pyri-midincarboxamide und -thiocarboxamide, worin R5 und R6 beide Wasserstoff sind oder worin eines der Symbole R5 und R6 Wasserstoff ist und das andere ein Kohlehydratrest ist, neu.

Die 5-Carboxamido-2-thiobarbitursäurederivate können leicht hergestellt werden, beispielsweise indem man 2-Thiobarbitursäure mit Phenylisocyanat oder einem entsprechenden organischen Isocyanat in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Disper-gierungsmediums, wie Dimethylsulfoxid, Pyridin, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid, Sulfolan, Tetrahydrothiophenoxid oder Acetonitril, umsetzt. Es ist bekannt, dass der Zusatz eines tertiären Amins, wie Triethyl-amin, oder einer organischen Base, wie Pyridin, Reaktionen unter Beteiligung von Isocyanaten oder Isothiocyanaten erleichtert. Die molaren Verhältnisse der 2-Thiobarbitursäure zu dem Phenylisocyanat-Reaktionsteilnehmer können im Bereich von ca. 2:1 bis 1:2 liegen und betragen vorzugsweise ca. 1,1:1 bis 1:1,1, wobei stöchiometrische Verhältnisse im allgemeinen genügen. Die Reaktion kann bei Temperaturen von ca. 0 bis 200 CC, gewöhnlich bei ca. 24 bis 160 °C, ausgeführt werden; in den meisten Fällen verläuft die Reaktion ziemlich gut bei Temperaturen von ca. 80 bis 100 °C. Die Bildung der 5-Carboxamidderivate ist innerhalb von Reaktionszeiten von ca. einer halben bis 6 Stunden, gewöhnlich ca. 2 bis 4 Stunden, praktisch beendet.

Alternativ können die vorliegenden Carboxamide und Thiocarboxamide auf anderen Wegen hergestellt werden. Z.B. kann Thioharnstoff mit entsprechend substituierten Arylaminocarbo-nylpropandisäurediestern (die in bekannter Weise durch Umsetzung von Malonsäurediestern mit entsprechenden substituierten oder unsubstituierten Arylisocyanaten hergestellt werden)

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umgesetzt werden und die resultierenden Produkte abgetrennt und gewonnen werden. Gewünschtenfalls kann ein entsprechender S-substituierter Pseudothioharnstoff der Formel:

nh2

anstelle von Thioharnstoff in der Reaktion verwendet werden, und die resultierende 2-substituierte Thiopyrimidinylverbindung kann mit Schwefelwasserstoff oder einem Alkalimetall- oder Ammoniumsalz davon (z. B.NaSH) umgesetzt werden, um das gewünschte 2-Thioxopyrimidincarboxamid oder -thiocarbox-amid zu bilden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch hergestellt werden, indem man die entsprechenden unsubstituierten Pyrimidine mit einem Dialkylsulfat oder einem anderen Alkylie-rungsmittel umsetzt, das so gebildete 2-(Alkylthio)-pyrimidin-dion mit einem entsprechenden unsubstituierten oder substituierten organischen Isocyanat umsetzt, um die gewünschte 5-Carboxamido- oder 5-Thiocarboxamidogruppierung zu bilden, und das erhaltene Produkt mit Schwefelwasserstoff oder einem Alkalimetall- oder Ammoniumsalz davon umsetzt, um das gewünschte Produkt zu bilden.

Es kann auch möglich sein, die Carboxamid- oder Thiocarb-oxamidverbindungen herzustellen, indem man einfach die Ami-nogruppen an den entsprechenden 2-Aminopyrimidincarboxa-miden oder -thiocarboxamiden oder deren Alkalimetall- oder Ammoniumsalzen ersetzt, wodurch die gewünschten erfindungsgemässen Verbindungen gebildet werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind zytotoxische Mittel, die brauchbar sind, um die Rückbildung von bösartigen Neoplasien, wie Leukämie, auszulösen sowie das Wachstum von festen und nicht festen Tumoren zu hemmen. Sie können allein oder in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Mitteln, die für diese Zwecke wirksam sind, verwendet werden. Die hier verwendeten Ausdrücke Rückbildung und Hemmung umfassen das Zum-Stillstand-Bringen oder Verzögern des Wachstums der bösartigen Neoplasie oder anderen Manifestation der Krankheit, verglichen mit dem Verlauf der Krankheit in Abwesenheit einer Behandlung.

Es wurde gefunden, dass die Verabreichung von verschiedenen der 5-Pyrimidincarboxamide und -thiocarboxamide gemäss der Erfindung an Mäuse in Mengen im Bereich von ca. 12 bis 200 mg/kg, vorzugsweise ca. 25 bis 100 mg/kg, Körpergewicht wirksam ist, um die Rückbildung von Leukämie auszulösen und das Wachstum von Tumoren zu hemmen. Die gegenseitige Beziehung von Dosierungen für Menschen oder Säugetiere anderer Grössen und Arten wird von Freireich, E J., et al., Quantitative Comparison of Toxicity of Anti-cancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man, Cancer Chemo-therapy, Reg. 50. Nr. 4,219-244, Mai 1966, beschrieben.

Die Dosierungsmenge kann natürlich so eingestellt werden, dass sie die optimale therapeutische Reaktion ergibt. Z.B. können mehrere unterteilte Dosen täglich verabreicht werden, oder die Dosis kann proportional verringert werden, wie es für die Anforderungen der therapeutischen Situation angezeigt ist.

Die aktiven Verbindungen können zweckmässig parenteral, intraperitoneal, intravenös oder oral verabreicht werden. Lösungen oder Dispersionen der aktiven Verbindungen können in Wasser, das zweckmässig mit einem oberflächenaktiven Mittel, wie Hydroxypropylcellulose, gemischt ist, hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylengly-colen und Gemischen davon sowie in Ölen hergestellt werden. Unter üblichen Aufbewahrungs- und Anwendungsbedingungen

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enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.

Die pharmazeutischen Formen, die sich für die Injektionsanwendung eignen, umfassen sterile wässrige Lösungen oder — Dispersionen und sterile Pulver für die unvorbereitete Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. Für diese Anwendungen muss die Form steril sein und muss in dem Ausmass flüssig sein, das erforderlich ist, um eine leichte Spritz-barkeit zu ergeben. Sie muss unter den Bedingungen der Herstellung und Aufbewahrung stabil sein und muss gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilzen, konserviert sein.

Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispergierungsme-dium sein, das z. B. Wasser, Ethanol, ein Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol oder dergleichen) , geeignete Gemische davon und pflanzliche Öle enthält. Die geeignete Fliessfähigkeit kann z.B. aufrechterhalten werden durch Verwendung einer Beschichtung, wie Lecithin, durch das Aufrechterhalten der erforderlichen Partikelgrösse im Falle einer Dispersion und durch Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antifungaie Mittel, z. B. Paraben, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal oder dergleichen, gewährleistet werden. In vielen Fällen kann es zu bevorzugen sein, isotonische Mittel, z. B. Zucker oder Natriumchlorid, in die Dosierungsform einzuschliessen. Eine verlängerte Resorption der injizierbaren Formulierungen kann herbeigeführt werden, indem man die Resorption verzögernde Mittel, z. B. Aluminiummonostearat und Gelatine, in diese einverleibt.

Sterile injizierbare Lösungen werden hergestellt, indem man die aktive Verbindung, je nach Bedarf im Gemisch mit verschiedenen der anderen oben aufgezählten Bestandteile, in das geeignete Lösungsmittel einverleibt und dann steril filtriert. Im allgemeinen werden Dispersionen hergestellt, indem man den sterilisierten aktiven Bestandteil in einen sterilen Träger einverleibt, der das Dispergierungsmedium und alle gegebenenfalls erforderlichen anderen Bestandteile enthält. Wenn andererseits sterile Pulver verwendet werden, um sterile injizierbare Lösungen herzustellen, wird es bevorzugt, eine sterile, filtrierte Lösung der gewünschten Bestandteile der Vakuumtrocknung oder der Gefriertrocknung zu unterwerfen, wobei ein Pulver des aktiven Bestandteils plus alle zusätzlichen gewünschten Bestandteile erhalten wird.

Der hierin verwendete Ausdruck «pharmazeutisch unbedenklicher, praktisch nicht toxischer Träger oder pharmazeutisch unbedenkliches, praktisch nicht toxisches Excipiens» umfasst Lösungsmittel, Dispergierungsmedien, BeSchichtungen, antibakterielle und antifungaie Mittel, isotonische und die Resorption verzögernde Mittel und dergleichen. Die Verwendung derartiger Medien und Mittel als Träger oder Excipientien für pharmazeutisch aktive Substanzen ist dem Fachmann wohlbekannt. Sofern irgendein herkömmliches Medium oder Mittel nicht mit dem wirksamen Bestandteil unverträglich oder toxisch ist, wird seine Verwendung in den erfindungsgemässen therapeutischen Formulierungen in Betracht gezogen. Zusätzliche aktive Bestandteile können ebenfalls in die therapeutischen Präparate einverleibt werden.

Es kann vorteilhaft sein, die erfindungsgemässen Präparate zur leichteren Verabreichung und Gleichmässigkeit der Dosierung in Form von Dosierungseinheiten zu formulieren. Der hier verwendete Ausdruck Dosierungseinheitsform bezieht sich auf eine physikalisch direkte Einheit, die sich für die Verwendung als einheitliche Dosierung für die zu behandelnden Menschen und Säugetiere eignet; jede Einheit enthält eine vorbestimmte Menge aktives Material, die so berechnet ist, dass sie den gewünschten therapeutischen Effekt hervorruft, in Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutisch unbedenklichen Träger. Vor-

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Schriften für Einheitsdosierungsformen werden diktiert durch (a) die einzigartigen Eigenschaften des aktiven Materials und den zu erzielenden speziellen therapeutischen Effekt und (b) die Beschränkungen, die mit der Technik des Compoundierens eines solchen aktiven Materials für die Behandlung von Krankheiten bei Lebewesen in krankem Zustand ohne übermässige zytotoxische Nebenwirkungen zusammenhängen, und hängen direkt davon ab.

Die Rückbildung von Leukämie und die Hemmung von Tumorwachstum kann z.B. durch Anwendung einer täglichen Dosierung während bis zu 5 oder 10 Tagen oder länger erzielt werden. Mehrfache Dosen oder Dosierung auf jeder beliebigen gewünschten periodischen Basis können ebenfalls angewandt werden. Der therapeutisch wirksame Bestandteil wird somit in Mengen verabreicht, die genügen, um die Rückbildungund Hemmung des weiteren Wachstums der Leukämie oder des Tumors in Abwesenheit von übermässigen schädlichen Nebenwirkungen einer zytotoxischen Art zu unterstützen.

Die beiliegende Zeichnung ist eine graphische Darstellung, die die Wirkung von Behandlungsplan und Verabreichungsart einer der erfindungsgemässen Verbindungen bei der Rückbildung von L-1210-Lymphoidleukämie zeigt.

Von den 5-Pyrimidincarboxamiden und -thiocarboxamiden gemäss der Erfindung werden diejenigen Verbindungen im Rahmen der obigen Formel IV bevorzugt, worin Rx und R2 Wasserstoffatome oder Kohlenhydratreste bedeuten, R3 Wasserstoff bedeutet, R4 Phenyl, 2- oder 3-Halogenphenyl, 2-Methylphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 4-Alkoxyphenyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, 2-oder 4-Trifluormethylphenyl oder Hydroxyphenyl bedeutet, X Schwefel bedeutet und Y, W und Z Sauerstoff bedeuten.

Besonders bevorzugte Mitglieder dieser Unterart sind diejenigen, worin R3 Wasserstoff bedeutet und R4 Phenyl bedeutet (Beispiel 1), 2-Chlorphenyl bedeutet (Beispiel 2), 2-Methylphenyl bedeutet (Beispiel 3), 3-Fluorphenyl bedeutet (Beispiel 4), 4-Fluorphenyl bedeutet (Beispiel 5), 4-Methoxyphenyl bedeutet (Beispiel 6), 4-Ethoxyphenyl bedeutet (Beispiel 7), 2-Fluorphe-nyl bedeutet (Beispiel 8), 2,4-Difluorphenyl bedeutet (Beispiel 9) oder 2-Methoxy-5-methylphenylbedeutet (Beispiel 10). Bisherwurden die besten Ergebnisse mit der Verbindung von Beispiel 1, nämlich l,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phe-nyl-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid, erhalten.

Die Erfindung wird mehr im einzelnen im Zusammenhang mit den folgenden spezifischen Beispielen beschrieben, die die Herstellung und das pharmakologische Testen von bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemässen Verbindungen zeigen. In den Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius und alle Mengenverhältnisse in Gewichtsteilen angegeben. In der Nomenklatur wird der N-Arylsubstituent dem Namen-voran-gestellt oder darin eingefügt, was für das Verständnis gleichwertig ist.

I. Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen Beispiel 1

Herstellungvonl,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phenyI-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid A. Umsetzung von Thiobarbitursäure mit Phenylisocyanat 14,4 g 2-Thiobarbitursäure [die auch als Dihydro-2-thioxo-4,6-(lH, 5H)-pyrimidindion oder 4,6-Dihydroxy-2-mercaptopy-rimidin bezeichnet werden kann] und 11,9 g Phenylisocyanat wurden in 100 ml trockenem Pyridin gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren erhitzt und ca. 4 h lang auf 75 bis 85 °C gehalten. Nach dem Abkühlen fiel eine orangefarbige Festsubstanz aus, die isoliert, mit ca. 25 ml Dimethylformamid gewaschen und getrocknet wurde.

Ausbeute: 16,8 g (64%)

NMR (DMSO): 7,1-8,0 Ô (Multiplett, Integrai); 11,4 ö (Singulett, 1); 12,0-13,7 ô (breiter diffuser Peak, 3).

Eine Elementaranalyse für CuH9N303S ergab die folgenden Resultate *

berechnet (%): C 50,19, H 3,45, N 15,96 gefunden (%): C 50,30, H 4,02, N 15,75 Die massenspektrometrische Analyse war folgendermassen: mle = berechnet 263, gefunden 263.

Die Verbindung zersetzte sich oberhalb von 310 °C. Die Struktur wurde ferner durch eine röntgenkristallographische Untersuchung des Triethylammoniumsalzes bestätigt.

B. Umsetzung von Thioharnstoff mit Carboxanilidomalonat

1,5 g Thioharnstoff wurden innig mit 3,6 g Carboxanilidomalonat, nämlich der Verbindung der Formel:

(C2H5O2C)2chconh-^Q^

gemischt und in einem kleinen Kolben in einem Ölbad sehr gelinde erhitzt. Bei ca. 115 °C wurde das Reaktionsgemisch halbflüssig, wobei ein fester Rückstand am Boden des Kolbens zurückblieb. Bei ca. 150 °C begann das Reaktionsgemisch sich zu verdicken, wobei sich ein flüchtiges Material entwickelte. Das Reaktionsgemisch wurde auf 180 °C erhitzt, eine halbe Stunde lang bei dieser Temperatur belassen und dann abgekühlt. Auf diese Weise wurde ein khaki-ockerfarbenes Produkt erzeugt.

Das Produkt wurde mit Ethanol gewaschen und getrocknet (1,8 g). Das Massenspektrum war mit dem Produkt von Beispiel lAin Übereinstimmung. Das Molekulargewicht betrug 263; 171 (Pyrimidincarbonylfragment); 93 (Anilinfragment).

Beispiel 2

Herstellung von N-(2-Chlorphenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-6-hy-droxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid 14,4 g 2-Thiobarbitursäure wurden sorgfältig getrocknet, fein pulverisiert und in 100 ml trockenem Pyridin suspendiert. Die Suspension wurde (unter Rühren) auf ca. 50 °C erwärmt, und 15,35 g 2-Chlorphenylisocyanat wurden zugesetzt. Ein grosser Teil der Suspension ging in Lösung. Das Gemisch wurde bei 75 bis 85 °C 4 h lang gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen.

Das Pyrimidincarboxamid wurde als purpurfarbiges Pulver gesammelt; es wurde mit einer kleinen Menge Pyridin gewaschen, wodurch der grösste Teil der Farbe entfernt wurde, erneut in 100%igem Ethanol suspendiert und verrieben, gesammelt und getrocknet.

Ausbeute 23 g (77%), nicht ganz weisses Pulver, kein scharfer Schmelzpunkt (zersetzt sich oberhalb von 250 °C).

NMR (DMSO): 7,1-8,3 ô (Multiplett, Integral 4); 11,8 ô (Singulett, 1); 11,7-13,0 ô (breiter diffuser Peak, 3).

Massenspektrum 299-297 (Molekülion, Chlorisotope); 171 (Pyrimidincarbonylfragment); 129-127 (o-Chloranilin, Chlorisotope).

Beispiel 3

Herstellung von l,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-methyl-phenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 2-Thiobarbitursäure und 2-Methylphenylisocyanat umgesetzt wurden und das Pyrimidincarboxamid als lederfarbenes Pulver vom Schmelzpunkt über 250 °C (Zersetzung) ergaben.

NMR (DMSO): 2,3 ò (Singulett, Integral 3); 7,15-8,000 (Multiplett, 4); 11,46 (Singulett, 1); 12,0^-13,7 ô (breiter diffuser Peak, 3).

Massenspektrum 277,171,107..

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Beispiel 4

Herstellung vonN-(3-Fluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hy-

droxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 3-Fluorphenylisocyanat umgesetzt wurde und das Pyrimidincarboxamid als blassrosa Pulver vom Schmelzpunkt über 250 °C unter Zersetzung ergab.

NMR (DMSO): 6,7-7,7 ô (Multiplett, Integral 4); 11,4 ô (Singulett, 1); 12-13 ô (breiter diffuser Peak, 3). Massenspektrum 281,171,111.

Beispiel 5

Herstellung vonN-(4-Fluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hy-

droxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid 14,4 g 2-Thiobarbitursäure wurden in Pyridin suspendiert, und 13,7 g 4-Fluorphenylisocyanat wurden dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang auf 90 °C gehalten und danach über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die gebildete Festsubstanz wurde gesammelt, mit Pyridin gewaschen, erneut in Ethanol suspendiert und nochmals gesammelt und getrocknet. Dadurch wurde ein blassrosa Pulverprodukt mit einem Schmelzpunkt über 250 °C unter Zersetzung erhalten.

NMR (DMSO): 7,0-7,7 ô (Multiplett, Integral 4); 10,7-11,4 ô (überlappende breite Singuletts, kombiniertes Integral 4). MS: m/e 281 (ber.: 281).

Beispiel 6

Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 4-Methoxyphenylisocyanat umgesetzt wurde und das Pyrimidincarboxamid als gelbes Pulver vom Schmelzpunkt über 330 °C unter Zersetzung erhalten wurde.

NMR (DMSO): 3,81 ô (Singulett, Integral 3); 6,9-7,6 Ô (zwei symmetrische near-Dubletts, 4); 11,46 (Singulett, 1); 11,7-12,3 ô (breiter diffuser Peak, 3).

MS: 293,171,123.

Beispiel 7

Herstellung von N-(4-Ethoxyphenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-6-hy-droxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 4-Ethoxyphenylisocyanat umgesetzt und das Pyrimidincarboxamid als gelblichrosa Pulver vom Schmelzpunkt über 250 °C unter Zersetzung erhalten wurde.

NMR (DMSO): 1,35 ô (Triplett, Integral 3); 4,1 ô (Quartett, 2); 6,9—7,6 ô (zwei symmetrische near-Dubletts, 4); 11,4 ô (Singulett, 1); 12-13 ô (niedriger breiter diffuser Peak). MS: 307,171,137.

Beispiel 8

Herstellung von N-2-(2-Fluorphenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-6-hy-droxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 2-Fluorphenylisocyanat umgesetzt und das Pyrimidin als blass rosapurpurfarbenes Pulver vom Schmelzpunkt über 250 °C (Zers.) erhalten wurde.

NMR (DMSO): 7,2-8,4 ô (komplexe Multipletts); 11,8 ô (Singulett).

MS: 281,171,111.

Beispiel 9

Herstellung vonN-(2,4-Difluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hy-droxy-4-oxo-l-thioxo-5-pyrimidincarboxamid Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 2,4-Difluorphenylisocyanat umgesetzt und das Pyrimidin als blass rosapurpurfarbenes Pulver vom Schmelzpunkt über 250 °C (Zers.) erhalten wurde.

NMR (DMSO): 7,0-8,3 ö (komplexes Multiplett); 11,8 ò (Singulett); breites diffuses Multiplett ca. 10,7—11,8 ò. MS: 299,171,129.

Beispiel 10

Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-methoxy-5-methylphenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 2-Methoxy-5-methylphenylisocyanat umgesetzt und das Pyrimidin als rosa Pulver vom Schmelzpunkt über 280 °C (Zers.) erhalten wurde.

NMR (DMSO): 2,3 ô (Singulett, Integral 3); 3,9 ô (Singulett, Integral3); 7,0ô (breites Singulett, Integral2); 7,9 ö (breites Singulett, Integral 1); 11,6 ô (breites Singulett, Integral 1). MS: 307,171,134.

Beispiel 11

Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-l ,3-dimethyl-4-

oxo-N-phenyl-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid A. Umsetzung von N,N-Dimethylthiobarbitursäure und Phenylisocyanat mit Triethylamin 10 g N,N'-Dimethyl-2-thiobarbitursäure wurden in 250 ml Toluol suspendiert, und 7,1 g Triethylamin, gefolgt von 8,26 g Phenylisocyanat, wurden hinzugegeben. Die Festsubstanzen gingen in Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h lang unter Rückfluss erhitzt, und das Lösungsmittel wurde danach im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit verdünnter HCl verrieben, filtriert und aus Eisessig umkristallisiert, wobei das Pyrimidincarboxamid in Form rötlichlederfarbener Nadeln vom Schmelzpunkt 194 bis 196 °C (13,6 g) erhalten wurde.

NMR (C1C13): 3,78 ô (Singulett, Integral6); 7,25-7,55 ô (Multiplett, Ingetral 4); 11,8 ô und 18,3 ô (breite Singuletts).

B. Umsetzung ohne Triethylamin Die Reaktion wurde wie in Teil A ausgeführt, wobei 10 g N,N'-Dimethyl-2-thiobarbitursäure und 8,26 g Phenylisocyanat in Pyridin ohne Triethylamin verwendet wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang gelinde erwärmt, abgekühlt und mit verdünnter HCl angesäuert. Es ergab sich eine rosa Festsubstanz, die gesammelt, mit Wasser gewaschen, in Ethanol suspendiert, erwärmt und heiss filtriert wurde. Der Filterkuchen wurde aus Eisessig umkristallisiert und ergab eine lederfarbene Festsubstanz, die im wesentlichen mit der in Teil A erhaltenen identisch war; Schmelzpunkt 193 °C.

Beispiel 12

Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-l ,3-tri-phenyl-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid 10 g 1,3-Diphenyl-2-thiobarbitursäure wurden in der minimalen Menge Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst, und 3,5 g Triethylamin wurden hinzugegeben. 4,5 g Phenylisocyanat wurden unter Rühren zu der Lösung zugesetzt; das Gemisch wurde 2 h lang gelinde erwärmt und dann in Wasser gegossen. Die so erzeugte Festsubstanz wurde abgetrennt, getrocknet und aus Eisessig umkristallisiert, wobei feine, nicht ganz weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 291,5 bis 293 °C erhalten wurden.

NMR (DMSO): 7,2-7,5 Ò (Multiplett);

und mehrere andere Peaks, die zu diffus waren, um genau zugeordnet zu werden.

Beispiel 13

Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-3-methyl-4-oxo-N-phenyl-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

671 225

10

10 g N-Methyl-2-thiobarbitursäure wurden in DMSO gelöst, und 9,7 g Triethylamin, gefolgt von 8,26 g Phenylisocyanat, wurden zugegeben. Das Gemisch wurde mehrere Stunden lang erwärmt. Beim Abkühlen erschien ein Kristallisat von weissen Nadeln. Diese wurden gesammelt, in heisser HCl suspendiert, gesammelt und getrocknet und ergaben ein nicht ganz weisses Pulver vom Schmelzpunkt 252 bis 254 °C.

NMR (DMSO): 3,53 ô (Singulett, Integral 3) ; 7,2-7,6 6 (Multiplett, Integral 4); 11,4 6 (breites Singulett, Integral 1); breite diffuse Absorption ca. 5,2-6,7 ô.

Beispiel 14

Herstellung von 2-{[(l,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-l,3-diphenyl-2-thioxo-5-pyrimidinyl)-carbonyl]-amino}-benzoesäu-remethylester

8g N,N'-Diphenyl-2-thiobarbitursäure wurdenin der minimalen Menge DMSO gelöst, und 4 g Triethylamin, gefolgt von einer Lösung von 5,1g 2-Carbomethoxyphenylisocyanat in etwas DMSO, wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde erwärmt und über Nacht belassen. Ein Kristallisat von gelblich-lederfarbenen Kristallen wurde gesammelt und mit verdünnter HCl verrieben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab ein lederfarbengelbes Pulver ohne scharfen Schmelzpunkt. Die Zersetzung beginnt bei ca. 230 °C.

NMR (DMSO): 3,8 ô (Singulett, Integral3); 7,2-8,3 ô (komplexes Multiplett, Integral 14) ; 12,5 ô (breites Singulett, Integral 1).

Beispiel 15

Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-6-hy-droxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid

Die Herstellung wurde wie in Beispiel 14 beschrieben, wobei N-Phenyl-2-thiobarbitursäure und 4-Chlorphenylisocyanat umgesetzt wurden und ein rosa Pulverprodukt ergaben, das keinen scharfen Schmelzpunkt hatte und sich zwischen 170 und 185 °C zersetzte.

NMR (DMSO): 4,7-5,6 ô (diffuser breiter Peak); 7,2-7,7 ô (Multiplett); 8,8 ô (breites Singulett).

Beispiel 16

Herstellung von N-(3,4-Dichlorphenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-6-hy-droxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid

7,2 g 2-Thiobarbitursäure wurdenin trockenemDMF suspendiert und 6,9 g Triethylamin wurden zugesetzt. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von 3,4-Dichlorphenylisocyanat in DMF zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mehrere Stunden lang gelinde erwärmt, abgekühlt und in verdünnte Salzsäure gegossen, wobei sich reichlich rosaweisse Festsubstanz bildete. Das Produkt wurde gesammelt, erneut in Ethanol suspendiert, nochmals gesammelt und getrocknet und ergab eine rosa Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt über 275 °C (Zersetzung).

NMR (DMSO): 7,5-7.75 ò, zwei verbreiterte Peaks, die für 4-Chlorphenylverbindungen typisch sind, und andere Peaks, die zu diffus zum Spezifizieren waren.

Beispiel 17

Herstellung von N-(4-Butylphenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-6-hy-droxy-3-methyl-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid

Die Herstellung wurde wie in Beispiel 14 beschrieben ausgeführt, wobei 7,7 g N-Methyl-2-thiobarbitursäure mit 8,8 g 4-Butylphenylisocyanat umgesetzt wurden und eine blassrosa Festsubstanz vom Schmelzpunkt 190 °C (Zersetzung) ergaben.

NMR (DMSO): 0,6-1,7 ö (überlappendes Triplett und Multiplett, Integral 7); 2,5 6 (Peak, verborgen durch übereinstimmendes DMSO-D5-Signal); 3,5 ô (Singulett, Integral3); 6,9-7,5 ö (Multiplett, Integral 4); 8,7 ò und 11,4 Ô (diffuse Peaks).

10

15

Beispiel 18

Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-3-methyl-4-oxo-N-phenyl-2-thioxo-5-pyrimidincarbothioamid 9,5 g N-Methyl-2-thiobarbitursäure wurden in einer minimalen Menge DMSO gelöst, und 8,4 g Triethylamin, gefolgt von 8,2 g Phenylisothiocyanat in etwas DMSO, wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde mehrere Stunden lang erwärmt, abgekühlt und in verdünnte Salzsäure gegossen. Es erschien reichlich rosaFestsubstanz; die Festsubstanz wurde gesammelt, mit Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet und ergab ein amorphes graues Pulverprodukt. Das Produkt schmolz unter Zersetzung bei ca. 245 °C.

NMR (DMSO) : 3,6 ô (Singulett, Integral 3) ; 6,96 ô (Singulett, Integral 1); 7,2-7,6 ô (Multiplett, Integrali); 13,6 ô (breites Singulett, Integral 1).

MS: m/e 293, berechnet 293.

Beispiel 19

20 Herstellungvon 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-(l-naphtha-linyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid 10 g 2-Thiobarbitursäure wurden in Pyridin suspendiert, und 11,1 g 1-Naphthalinylisocyanat wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang bei 90 °C gehalten und dann

25 über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die Festsubstanz wurde gesammelt, mit ein wenig Pyridin gewaschen, dann in Ethanol suspendiert, erneut gesammelt und getrocknet und ergab ein rosagelbes Pulverprodukt vom Schmelzpunkt 305 bis 310 °C (Zersetzung).

30 NMR (DMSO): 7,3-8,3 ô (Multiplett, Integral7); 11-13 6 (überlappender diffuser Peak und breites Singulett, Integral 4).

Beispiel 20

Herstellungvon 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyrimidincarboxamid Die Herstellung wurde wie in Beispiel 19 beschrieben ausgeführt, wobei 2-Thiobarbitursäure und 3,4,5-Trimethoxyphenyl-isocyanat verwendet wurden und ein rosa Pulverprodukt vom Schmelzpunkt über 310 °C (Zersetzung) ergaben.

40 NMR (DMSO): 3,66 ô (Singulett, Integral 3); 3,806 (Singulett, Integral 6); 6,95 6 (Singulett, Integral 2); 11,4 ô (Singulett, Integral 1); 12-13 6 (breiter diffuser Peak).

35

45

Beispiel 21

Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-methyl-5-nitrophenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid Die Herstellung wurde wie in Beispiel 19 beschrieben ausgeführt, wobei 2-Methyl-5-nitrophenylisocyanat verwendet wurde 50 und ein blassgelbes Pulver vom Schmelzpunkt über 300 °C (Zersetzung) erhalten wurde.

NMR (DMSO): 2,35 6 (Singulett, Integral 3); 7,35-7,85 6 (Multiplett, Integral 4) ; 11,4 6 (Singulett, Integral 1) ; 12-13 6 (breiter diffuser Peak).

Beispiel 22

Herstellungvon 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phenyl-3-(2-propenyl)-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid 20 g N-Allyl-2-thiobarbitursäure wurden in 300 ml Pyridin 60 gelöst, und 15,2 ml Triethylamin sowie 13 g Phenylisocyanat wurden hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4h lang bei 80 bis 90 °C gerührt und abgekühlt; die Festsubstanz wurde gesammelt, mit verdünnter HCl behandelt, mit Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet. Das Produkt war eine nicht 65 ganz weisse Festsubstanz vom Schmelzpunkt 209 bis 211 °C. NMR (DMSO): 4,8-6,2 6 (komplexes Multiplett, Integral 5) ; 7,2-7„7 ô (Multiplett, Integral 5); 11,4 6 (Singulett, Integral 1), breiter diffuser Peak bei 10—11 6.

11

671 225

Beispiel 23

Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phenyl-2-selenoxo-5-pyrimidincarboxamid 4 g Selenoharnstoff und 9 g (Phenylamino)-carbonylpropan-disäurediethylester wurden unter einer Stickstoff atmosphäre innig gemischt und gelinde in einem Ölbad erhitzt. Bei einer Badtemperatur von ca. 120 °C verflüssigte sich das Reaktionsgemisch. Bei ca. 140 °C begann eine klare Flüssigkeit abzudestillie-ren; als die Destillation fortschritt, begann das Reaktionsgemisch zu erstarren. Das Bad wurde einige Minuten länger auf 145 °C gehalten; das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, mit heissem Ethanol verrieben und heiss abfiltriert. Der Filterkuchen wurde erneut in heissem Ethanol suspendiert, mit Triethylamin versetzt, bis der grösste Teil der Festsubstanz in Lösung gegangen war, unlösliches Material abfiltriert und die Lösung abgekühlt. Das Pyrimidinderivat kristallisierte in Form eines Triethylaminsalzes als ockerfarbene Festsubstanz vom Schmelzpunkt 190 °C (Zersetzung) aus.

NMR 1,1-1,3 ô (Triplett, Integral 9); 2,9-3,3 ô (Quartett, Integral6); 6,8-7,7 ô (Multiplett, Integral5); 11,8 ô (breites Singulett, Integral 1);

breite diffuse Absorption ca. 10-11 ô.

io

MS: mie 307,308,309,311,313 (berechnet 307,308,309,311, 313) ; Selenisotope mit beobachteten Häufigkeitsverhältnissen sehr nahe bei den natürlichen Verhältnissen.

II. Pharmakologisches Testen von erfindungsgemässen Verbindungen

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Beispiele 1 bis 7 Antileukämie- und Antitumorwirkung in den folgenden in vivo-Tests zeigen:

in vivo-Testen A. Antitumoraktivität der Verbindung von Beispiel 1 Das Spektrum der Antitumoraktivität der Verbindung von 15 Beispiel 1 wurde unter Verwendung einer Anzahl von Standardprotokollen des National Cancer Institute (NCI) bestimmt. Die Antitumoraktivität wurde in vivo gegen mehrere verschiedene Tumore bestimmt, wobei verschiedene Behandlungspläne und Verabreichungsarten angewandt wurden. Die erhaltenen Resultate sind ausgedrückt in Prozent Erhöhung der Lebensdauer (% ILS) der Testtiere und sind in der folgenden Tabelle zusam-mengefasst.

20

Tabelle I

Zusammenfassung der Antitumoraktivität der Verbindung von Beispiel 1

Tumor

Behandlungsplan1

Aktivitätsbewertung2 (% ILS, Heilungen/Summe)

Murine Tumore:

i.p. B16-Melanom

Tage 1-9

++(93,85)

s.c. CD8FrBrusttumor

Staging-Tag

-

s.c. Colon-38-Tumor

Tage 2-9

-

i.p. L1210-Leukämie

Tage 1-9

++(>275, 4/6; > 2,29, 6/6)

s.c. L1210-Leukämie

Tage 1-9

++(>200, 5/6; > 154, 3/6)

i.e. L1210-Leukämie

Tage 1-9

+(34,28)

i.v. Lewis-Lungen-Karzinom

Tage 1-9

-

i.p. M5076-Sarkom

Tage 1-13

++(72,2/10; 72)

i.p. P388-Leukämie

Tage 1-5

++(101,94)

Humantumor-Xenotransplantat:

s.r.c. MX-l-Brusttumor

Tage 1-9

-

Fussnoten:

1. Die Terstverbindung wurde an den angegebenen Tagen einmaltäglichi.p. (intraperitoneal) verabreicht, mit Ausnahme 45 des Tests für die Hemmung des Colon-38-Tumors, bei dem sie siebenmal pro Tag verabreicht wurde, und der Tests für die Hemmung des M5076-Sarkoms und des MX-l-Brusttumors, bei dem sie viermal täglich verabreicht wurde.

2. Aktivität: 50 ++Reproduzierte Aktivität: > 50% ILSfüri.p. undi.v.

(intravenös) implantierte Tumore (> 75% ILS für P388), >90% Hemmung des Tumorwachstums für s.c. (subkutan) und s.r.c (subrenale Kapsel) implantierte Tumore (> 100% Hemmung für den dem Staging unterworfenen CD8FrTumor). 55

+ Reproduzierte Aktivität: 25-49% ILS fürB16, L1210 und M5076,20-74% ILSfürP388,40-49% ILS für Lewis-Lunge, 58-89%, 80-89% bzw. 80-99% Hemmung des Tumorwachstums für Colon 38, Xenotransplantate bzw. dem Staging unterworfenen CD8-FrBrusttumor. 60 - Unwirksam.

In den beiden i.p.- und s.c.-L1210-Leukämie-Systemen wirkte eine Dosis von 100 mg/kg der Testverbindung, die 9 Tage lang täglich i.p. verabreicht wurde, bei mindestens 50% der Testmäuse heilend. Die Dosis von 100 mg/kg zeigte gelegentlich 65 etwas Toxizität in dem i.p.-System. Bei Verwendung von einer Dosis von 50 mg/kg bei diesen Systemen wurden maximale erhöhte Lebensdauern von 87 bis 190% erhalten.

Unter Anwendung des gleichen Behandlungsschemas (100 mg/kg 9 Tage lang täglich i.p. verabreicht) wurde eine marginale Aktivität (ILS = 28 bis 34%) gegen das i.e. (intrakranial) implantierte L1210 beobachtet, was auf eine systemische Wirkung anstelle einer i.c.-Wirkung hinwies.

In dem B16-Melanomsystem wurden optimale ILS-Werte von 93 und 85% nach einer täglichen i.p.-Behandlung mit 100 mg pro kg während 9 Tagen beobachtet. Die Aktivität (ILS = 25%) wurde über einen mindestens vierfachen Dosierungsbereich beobachtet.

In den drei Experimenten mit dem i.p. implantierten M5076-Sarkom wurden maximale ILS-Werte von 72,72 bzw. 48% nach i.p.-Behandlung an den Tagen 1, 5, 9 und 13 erzielt.

Die Verbindung von Beispiel 1 zeigte auch eine gute Aktivität in der Standard NCI-Lymphozytenleukämie-P388-Vorklassie-rungund erzeugte maximale ILS-Werte von 101%, 94% und 62% nach täglicher i.p.-Verabreichung einer Dosis von 50 mg/kg während eines 5-tägigen Tests.

Unter den angewandten Versuchsbedingungen war die Testverbindung unwirksam gegen die s. c. implantierten CD8Fr Brust- und Colon-38-Karzinome, das i.v. implantierte Lewislungenkarzinom und das s.r.c. Human-MX-l-Brustkarzinom-Xeno-transplantat.

Die in den oben zusammengefassten verschiedenen Tests erhaltenen Daten sind in Tabelle II dargestellt. Das Verhältnis der Überlebenszeit für die behandelten Tiere (T) zu der Überlt -

671 225

12

benszeit für die Vergleichstiere (C), die bei verschiedenen Dosierungen in den betreffenden in vivo-T ests bestimmt wurden, ist in Tabelle II angegeben:

Tabelle II

in vivo-Testdaten für die Verbindungen von Beispiel 1

NCI-Test-Protokoll Dosis behandelt/Vergleich (%)*

mg/kg

3B131

100

185

193

(i.p.-

50

152

169

implantiertes

25

137

158

B16-

12

128

Melanom)

6

108 '

3CDJ2

900

(-)

(s.c.-

450

(-)

implantiertes

225

(-)

dem Staging

112

85

80

unterworfenes

56

85

61

Brust-Adenokarzinom CD8F1)

3C872 (s.c.-

implantiertes Colon-38-Karzinim)

3LE31

(i.p.-implantierte L1210-Leukämie)

3LE32 (s.c.-

implantierte L1210-Leukämie

3LE37 (i.c.-

implantierte L1210-Leukämie)

3MBG5 (s.r.c.-Human-Brustkarzinom-MX-l-Xeno-transplantat)

3M531 (i.p.-

implantiertes M5076-Sarkom)

3PS31 (i.p.-

implantierte P388-Leukämie)

NCI-Test-Protokoll

Dosis mg/kg behandelt/Vergleich (%)*

3LL39

100

126

(i.v.-Lewis-

50

115

Lungen-

25

106

karzinom

12,5

103

* Zahlen = Heilungen im Test bei der angegebenen Dosis (-) = toxische Dosis Freigelassen = nicht getestet

B. Wirkungen des Behandlungsplans und der Verabreichungsart auf die Wirkung der Verbindung von Beispiel 1 gegen s.c. implantierte L-1210-Leukämie Die Einflüsse von Behandlungsplan und Verabreichungsart auf die Antitumorwirkung der Verbindung von Beispiel 1 wur-20 den unter Verwendung des s.c. implantierten L1210-Leukämie-Systems bewertet. Der Wirkstoff wurde in Form einer gefriergetrockneten Dosierungsform, die 50 mg der Verbindung und 100 mg N-Methylglucamin enthielt und mit 5 ml sterilem Wasser rekonstituiert wurde, um eine Lösung von 100 mg/ml mit einem 25 pH-Wert von ca. 9,5 herzustellen, getestet.

Die prozentualen Zunahmen der Lebensdauern (% ILS) sind in der heiligenden Zeichnung für verschiedene Behandlungs-schemata und Verabreichungsarten dargestellt. Wie ersichtlich, wurden bei allen Behandlungen und Verabreichungsarten mit 30 Ausnahme der i.p. und i.v. Verabreichung einer Injektion an einem Tag (Tests A und G in der Zeichnung) keine Zunahme der Lebensdauern festgestellt. Die höchste prozentuale ILS war 471 und wurde durch tägliche i.p. Injektionen des aktiven Materials in einem 5-tägigen Plan von 45 mg/kg/Injektion, was einer 35 Gesamtdosis von 225 mg/kg/Dauer der Behandlung (Test C in der Zeichnung) entsprach, erhalten. Diese Dosierung ergab auch fünf Heilungen. Die Verabreichung des Wirkstoffes durch tägliche orale Inj ektion während 9 Tagen führte ebenfalls zu einer hohen prozentualen ILS von 452 bei Verwendung einer Dosie-40 rung von 124 mg/kg/Injektion und einer kumulativen Dosis von 1116 mg/kg/Dauer der Behandlung (Test I in der Zeichnung). Die Anwendung dieses Schemas führte zu vier Heilungen.

Bei den in der Zeichnung erläuterten Untersuchungen wurde bei der höchsten Dosis in jedem Behandlungsplan mit Ausnahme 45 desjenigen, bei dem die i.p. Verabreichung alle 3 h an den Tagen 1,5 und 9 eines 9-tägigen Tests erfolgte (Test F), Toxizität festgestellt.

Es ist ersichtlich, dass unter den angewandten Versuchsbedingungen wesentliche Zunahmen der Lebensdauer (definitions-50 gemäss von über 25 % ILS) unter Anwendung jeder der Verabreichungsarten und jedes der Behandlungspläne mit Ausnahme dereinfachenBehandlungbeii.p. undi.v. Verabreichung erhalten wurden.

55 C. Vergleich der Antitumorwirkungen einer Vielfalt von Testverbindungen bei der Rückbildung von i.p. implantierter Lym-phoidleukämie L1210 Proben der Testverbindungen der Beispiele 1 bis 10 und einer Anzahl strukturell verwandter Vergleichsverbindungen wurden 60 gemäss demNational-Cancer-Institute-Testprotokoll 3LE31 (NCI-Protocol 1.100, Cancer Chemotherapy Reports Teil 3, Band 3, Nr. 2, September 1972) getestet, um die Wirkungen der verschiedenen Verbindungen auf i.p.-implantierte L1210-Leu-kämie (J. Nat'l. Cancer Inst. 13(5), 1328,1953) zu bestimmen. 65 Jeder Test umfasste die Implantation der Leukämiezellen in sechs DBA/2-Mäuse, wobei ein Geschlecht pro Versuch verwendet wurde und die männlichen Mäuse mindestens 18 g und die weiblichen Mäuse mindestens 17 g wogen und alle Testtiere

900 (-)

450 (-)

225 51

112 (-) 68

56 70 120

Daten in der folgenden Tabelle III angegeben

200

(-)

100

300(5)

254(3)

50

140

127

25

108

99

12,5

109

104

200

(-)

100

128

134

50

113

108

25

98

12,5

94

106

600

(-)

300

H

150

(-)

75

98

200

(-)

100

148

172

50

124

147

25

101

130

12,5

117

200

(-)

100

H

(-)

50

162

194

201

25

145

138

12,5

120

6,25

116

3,13

110

innerhalb eines 3 g-Gewichtsbereichs lagen. Die Testverbindung wurde durch i.p. Injektionen inO,l ml-Dosen von verdünnter aszitischer Flüssigkeit (105 Zellen pro Dosis) verabreicht, wobei man 1 Tag nach der Tumorimplantation begann und den Versuch täglich 9 Tage lang fortsetzte.

Die Testtiere wurden gewogen und die überlebenden Tiere während einer 30-tägigen Testperiode auf normaler Basis registriert. Das Verhältnis der Überlebenszeit für die behandelten und Vergleichstiere (T/C) wurde als Prozentsatz bestimmt.

Die Tests wurden bei verschiedenen Dosierungsmengen und mit einer verschiedenen Anzahl von Wiederholungen entspre13 671225

chend den bei jeder Testverbindung erhaltenen Resultaten ausgeführt. In dem 3LE31-Testsystem wurde statistisch bestimmt, dass ein anfänglicher T/C-Wert von mindestens 125% erforderlich ist, um Wirksamkeit zu beweisen, während ein reproduzier-5 barer T/C-Wert von 125 % oder mehr weitere Untersuchungen rechtfertigt. Ein reproduzierbarer T/C von 150% oder mehr wird als signifikante Wirkung angesehen.

Die Anzahl der «geheilten» Mäuse, das heisst diejenigen Mäuse, die bei j eder Versuchstiertestgruppe nach der 30-tägigen io Testperiode überleben, ist in Klammern nach den T/C-Prozent-satzdaten in der Tabelle III angegeben:

Testverbindungen:

Tabelle III

Vergleichsweise Wirkungen gegen i.p.-implantierte L-1210-Leukämie

R.

w A0

X 11

,-rr >>—c-

X

1 R

Verbindung R,Rb X! X2 R3 Dosis T/C% T/C% T/C% T/C% T/C %

R2 (mg/kg) (Wiederholung) (Wiederholung) (Wiederholung) (Wiederholung)

Beispiel 1 H S OH

100

375(4)

139(2)

133

91(1)

337(4)

50

185

209

290

187

183

25

116

132

144

124

134

12,5

117

115

125

6,25

116

100

179

329(5)

329(6)

50

134

142

175

164

25

115

120

121

128

12,5

112

Tabelle III (Fortsetzung)

Verbindung r

ri r2

xi x2

r3

Dosis (mg/kg)

T/C %

(Wiederholung)

Beispiel 2

2-c1

h h

s

0

h

400

Toxisch

200

206(1)

152

100

127

130

50

118

123

25

106

Beispiel 3

2-ch3

h h

s

0

h

200

Toxisch

100

135

164

50

112

130

25

108

119

Beispiel 4

3-f h

h s

0

h

200

Toxisch

155

100

128

177

50

114

113

25

114

106

Beispiel 5

4-f h

h s

0

h

200

Toxisch

100

133

50

112

25

111

671225

14

Tabelle III (Fortsetzung)

Verbindung r

ri r2

xi x2

r3

Dosis (mg/kg)

T/C %

T/C % TC % (Wiederholung) (Wiederholung)

Beispiel 6

4-och3

h h

s

0

h

400

127

200

127

107

100

104

105

50

108

106

25

112

105

Beispiel 7

4-OQH5

h h

s

0

h

200

Toxisch

100

Toxisch

178

50

129

105

25

115

98

12,5

97

6,25

102

Beispiel 8

2-f h

h

S

0

h

200

118

(Triethanol-

100

128

aminsalz)

50

105

25

148

Beispiel 9

2-f

4-f h

s

0

h

200

133

100

114

50

113

25

113

Beispiel 10

2-OCH3

5-CH3

h s

0

h

Triethyl-

200

113

amin-

100

113

salz

50

130

25

110

Vergleich A

4-c1

h h

s

0

h

200

Toxisch

100

125

120 111

50

121

109 102

25

110

103 103

Vergleich B

h h

h

0

h

200

137

134(2) 166

100

149

179 142

50

124

134 112

25

118

115 108

Tabelle III (Fortsetzung)

Verbindung

R

R.

R,

x,

x2

R3

Dosis (mg/kg)

T/C %

T/C % (Vergleich)

Vergleich C

H

0

H

400

233

(Triethyl-

200

211

179

aminsalz)

100

143

114

50

108

112

25

108

112

Vergleich D

2-CH.,

H

0

H

200

124

100

106

50

104

25

108

Vergleich E

4-OCH3

H

0

H

200

109

(Triethyl-

100

103

aminsalz)

50

103

25

98

Vergleich F

4-OCH,

H

0

H

200

117

100

105

50

105

25

109

6712:

T/C %

115

110

Toxisch

87

98

94

Toxisch

98

97

112

102

98

102

101

104

94

100

Toxisch

121

109

107

Toxisch

108

Toxisch

106

95

92

106

102

Toxisch

103

Toxisch

123

115

104

Toxisch

116

110

Toxisch

112

92

100

Toxisch

88

121

106

15

Tabelle III (Fortsetzung)

R

4-oc2h5

h h

3-no,

3-NO,

h h

4-cl

2,5-Di-ch3

h h

4-cl

4-cl r,

h h

h

R,

h h

h

O

h h

ch3

h h

x,

O

0

o

0

o o

0

o o

0

R,

h ch,

ch3

i>

o

Dosis (mg/kg)

200 100 50 25 200 100 50 25 200 100 50 25 12,5 6,25 3,12 1,56 200 100 50 25 200 100 50 25 200 100 50 25 200 100 50 25 200 100 50 25 12 6 3 1,5 0,75 200 100 50 25 200 100 50 25 200 100 50 25 200 100 50 25 200 100 50 25

671 225

16

Tabelle III (Fortsetzung)

Verbindung R

rj r2 x, x2 r3

Dosis T/C % T/C % T/C % T/C %

(mg/kg) (Wiederholung) (Wiederholung) (Wiederholung)

Vergleich T H

Vergleich U H

(Triethyl-

aminsalz)

Vergleich V 2,6-Di-(Triethyl- i-C3H7 aminsalz)

H / \ S

O

•<ö>-

o o

o

400

Toxisch

133

200

123

128

103

100

92

87

50

100

25

97

400

109

200

121

100

109

92

50 25 200

° > 12

25

109 102 112 104

100

101

Tabelle III (Fortsetzung)

Verbindung r

Ri

R2

Xi x2

r3

Dosis (mg/kg)

T/C %

Vergleich W

2-COOCH3

H

<ô>

S

0

(2)

200

Toxisch

100

Toxisch

\ /

50 25

106 102

Vergleich X

H

S

s

H

200 100 50 25

103 94 102 101

Vergleich Y

H

O

s

H

200 100 50 25

104

97

98

105

45

Wie aus Tabelle III ersichtlich ist, zeigte die Verbindung von Beispiel 1 eine signifikante Wirkungin demi.p. implantierte Lymphoidleukämie-Test bei Dosierungsmengen von sowohl 50 mg/kg als auch 100 mg/kg und erzeugte bei 100 mg/kg eine Anzahl von Heilungen. Nur zwei Vergleichsverbindungen, die Barbitur-säurederivate der Vergleiche B und C, zeigten in dem Test signifikante Wirkung. Bei weiterem Testen der Verbindung von Vergleich A. von der vorher angenommen wurde, dass sie eine mässige Wirkung in dem3LE31-Testprotokollzeigte, wurde gefunden, dass sie einen T/C-Wert von weniger als 125 % aufwies und somit in dem Test unwirksam war.

Andere Verbindungen innerhalb des Rahmens der Formel IV haben bisher keine Wirkung bei in vivo-Testen gezeigt (siehe z. B. die VergleicheAundHbisXinderobigenTabellelll). Jedoch wurde gefunden, dass diejenigen Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung, die früher getestet worden sind, in vitro-Wirkung gegen L-1210-Leukämiezellen zeigen, das heisst, dass sie für solche Leukämiezellen zytotoxisch sind. Diese Verbindungen können somit Antileukämie- oder Antitumorwirkung zeigen, wennsie anderen in vivo-Testprotokollen unterworfen werden. Die in vitro-Tests werden unten beschrieben:

in vitro-Testen

Die Zytotoxizität von verschiedenen repräsentativen Verbin-50 düngen innerhalb der Klasse von Materialien der Formel IV wurde in folgender Weise in vitro gegen L-1210-Leukämiezellen (J. Nat'l. Cancer Inst. 13(5), 1328,1953) getestet:

L-1210-Zellen, die in einer 10g-Phase wuchsen (1X105 Zellen pro ml, 5 ml pro Kolben) wurden 24 h lang mit den Testverbin-55 düngen (0,1-millimolare Lösungen der verschiedenen Verbindungen wurden in DMSO hergestellt und die entsprechenden Mengen zu 5,0 ml des Zellkulturmediums zugesetzt, um Endkonzentrationen zwischen 1,0-millimolar und 1,0-mikromolar herzustellen) in RPMI 1630-Medium und 2-millimolarem L-Glutamin, so das 18% fötales Kälberseram enthielt, bebrütet. Die Zellen wurden dann in einem Coulter-Zählgerät gezählt. Die Werte der Hemmkonzentration-50 (IC50) wurden aus dem Wachstum der L-1210-Zellen im Gemisch mit verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen, verglichen mit dem Wachstum der Ver-65 gleichszellen, extrapoliert. Unter den Bedingungen des Versuchs zeigten die Vergleichszellen eine Verdoppelungszeit von 11 bis 13 h. Die ICJ0-Werte für die verschiedenen Verbindungen sind in Tabelle IV wiedergegeben.

17

671 225

. Tabelle IV

in vitro-Aktivität von 5-Pyrimidincarboxamiden und -thiocarboxamiden gegen L-1210-Leukämiezellen

Testverbindungen w

C N

/R3

Nn

N ZH

Verbindung

Beispiel 1 H

Beispiel 2 H

Beispiel 3 H

Beispiel H

Beispiel 5 H

x r2 y w r3

S H O O H

S H 0 0

Cl

S H 0 0 H

o

H,C

H ( O

■ -<$f

S H

ov-"

0 0 H \_/ 0

IC50

9,0

9,2

Beispiel 6 H.

Beispiel 7 H

Beispiel 8 H

(Triethanol-

aminsalz)

Beispiel 9 H

Beispiel 10 (Triethyl-aminsalz)

S H O O H

S H 0 0

S H

0 0

OCH

3 O

H ^O,

pv

<o>-

s

0 0 H

CH^O

S H O O H

13,2

671 225

18

Tabelle IV (Portsetzung)

Verbindung R1 * R2 Y W R3 R4

IC

50

Beispiel 11 CH3 S CH3

O O H ~X2)

Beispiel 12

s

O O H

Beispiel l'I

s -©>

Beispiel 15 H

Beispiel 17 h

O O H

°

O H

Beispiel 16 H S h O O H

S CH3 O O H

Beispiel 18 H S CH3 O S H

Beispiel 19 H S H O O H

Beispiel 20 H S H O O H

-/o)

Beispiel 13 H S CH3 O O H \ /

COOCH.

Cl

0^-C4»9

Beispiel 21 H S H O O H

ö0

1,8

20,0

7,0

5,5

10,0

31,5

16,5

NO,

19 671225

Tabelle IV (Portsetzung)

Verbindung Rj X R2 Y. W. R3 R4 Z ^50

Beispiel 22 « S -CH2CH«CH2 O O H

Beispiel 23 H S H O O H

Beispiel 24 (Triethyl- H aminsalz)

S H O O H

2,6

Beispiel 25 (2,6-Dimethyl-h morpholinium-salz)

S H 0 0

•

Beispiel 26 (Triethyl- g aminsalz)

Beispiel 28

(Triethyl-

aminsalz)

Beispiel 29 H

Beispiel 30 (Triethyl- H

aminsalz

S H 0 O H

H S H 0 0

C4»9 0

3eispiel 27 H S H O O H

H

S H O O rt

S H 0 0 H

Beispiel 31 « S H 0 0

« -(O)

2,5

55,0

65,0

67,0

58,0

64, 5

671 225 20

Tabelle IV (Fortsetzung)

Verbindung Rj, X R2 Y W R3 R4

IC50

Beispiel 32 H S H

Beispiel 33 H

(Triethyl-

aminsalz)

Beispiel 34 (Triethyl-aminsalz)

Beispiel 35

(Triethyl-

aminsalz)

Beispiel 36 H . S CH-

Beispiel 37

(Triethyl-

aminsalz)

Beispiel 38 (Triethyl-aminsalz)

Beispiel 39 CH3 S CH3

Beispiel 40

(Triethyl-

aminsalz)

Ó O H

S H O O H

O

S H O O H

S CH3 O O H O

O O H

S CH3 O O H

ch3 s ch3 o o h

-©

O O H

CH-i S CHi O O H

48,0

12,0

13,5

7,2

84,0

2,1

0,8

0,9

CH.

Beispiel 41 (Tr-iethyl-aminsalz)

CH3 s ch3 o o h

-(o)-

Cl

0,3

21 671 225

Tabelle IV (PortSetzung)

o o H —(a)

<°)

Beispiel 45 / v ~xOV-01

(Triethyl- H s "\0 / ° ° H \—/ 0

aminsalz)

i-

i-C^

s -<Q> 0 0 H -?0)

Beispiel 46 (Triethyl-

aminsalz) ^_c -ß

Beispiel 48 CH3 S CH3 O S H 0 19,0

^P>

Beispiel 49 h S O S H -/m

~©

Verbindung Rj X R2 Y W R3 R4 Z IC50

- ----- - - —

Beispiel 42 CH3 S CH3 O 0 H ~\Q/ O 1,25

Beispiel 43 o s 0 0 h -\a; »

Beispiel 44 H g /^\ o 0 H ~~\0/ 0 1î5

(N,N-Dime-thylethanol-aminsalz)

5,0

'3 7

Beispiel 47 <0) s -<o) « o « -<o; O 10,5

(Triethyl-

COOCH.

amin )

Vergleich A H OH 0 0 H —0 40,0

Vergleich B / v

(Triethyl- H OH O 0 H ~\0 ) 0 17'5

aminsalz) N /

671 225

22

Tabelle IV (Portsetzung)

Verbindung ®*1

x r2 y w r3

IC

50

10

Vergleich C

(Triethyl- CHj 0 CH3 O O H *\U/ 0

aminsalz) \ f

Vergleich E (Triethyl- CH3

aminsalz)

Vergleich P H

(Triethyl-

aminsalz)

Vergleich D CH3 O CH3 O S H

2(1

o ch3 o s h

OH O O H

-©

II3C

CH.

2.5

72,0

50,0

87,8

Vergleich G H

OH O O H

Cl O

30

Vergleich H

(Triethyl-

aminsalz)

OH O O H

34,0

Vergleich Ih OH O O H

Cl o

Cl

58

Vergleich J (Triethyl- H aminsalz)

OH O O H

Cl

-(§)—

Cl

49

Vergleich K H

S H O O H

CH

:"3

> 100

Vergleich L H

S H O O H

i—C3H7 o ^100

23

671 225

Tabelle IV (Portsetzung)

Verbindung Rn

Vergleich M H

Vergleich N H

Vergleich 0 y

Vergleich P H

X FL

S H

CH3

Y W R,

o 0 H

S -CH

Ru z

-(O> o

COOCH,

IC

50

>100

> 100

Aus den vorausgehenden Angaben ist ersichtlich, dass die Erfindung eine Klasse von neuen 5-Pyrimidincarboxamiden und -thiocarboxamiden zur Verfügung stellt, deren Glieder eine wesentliche zytotoxische Wirkung zeigen und die Rückbildung und/oder Wachstumshemmung von Leukämie und verschiede-

30 nen bösartigen Tumoren bei Menschen und Säugetieren auslösen. Es ist klar, dass verschiedene Veränderungen bei dem Herstellungsverfahren und der Verwendung sowie in der speziellen chemischen Substitution der aktiven erfindungsgemässen Verbindungen vorgenommen werden können.

M

1 Blatt Zeichnungen

Claims

671 225

PATENTANSPRÜCHE 1. 5-Pyrimidincarboxamid oder -thiocarboxamid der Formel

Y W

/

l

(I)
10.5-Pyrimidincarboxamid nach Anspruch 1, nämlich N-(4-Ethoxyphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
11.5-Pyrimidincarboxamid nach Anspruch 1, nämlich N-(4-5 Fluorphenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
12.5-Pyrimidincarboxamid nach Anspruch 1, nämlich N-(2-Fluorphenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.

io 13.5-Pyrimidincarboxamid nach Anspruch 1, nämlich N-(2,4-Difhiorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
14.5-Pyrimidincarboxamid nach Anspruch 1, nämlich N-(2-Methoxy-5-methylphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-15 2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
15. Verfahren zur Herstellung eines 5-Pyrimidincarboxamids oder -thiocarboxamids der Formel:

worin

R5undRó, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder einen Kohlehydratrest bedeuten;

R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeutet;

RiPhenyl, Naphthyl, Benzyl, Naphthylmethyl, Thienyl, Thienylmethyl oder Pyridyl; oder Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Naphthylmethyl, Thienyl, Thienylmethyl oder Pyridyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten substituiert sind: Hydroxyl; Halogen; Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenal-kyl oder Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Carb-oxyl ; Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ; Nitro ; Cyano; Aryl; Aryloxy; Arylthio; Benzyl; Benzyloxy; Naphthylmethyl; Naphthylmethyloxy; Thienyl; oder Thienylmethyl; bedeutet;

W, Y und Z, unabhängig voneinander, für Sauerstoff oder Schwefel stehen; und

X für Schwefel steht; und die pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze davon.

2.5-Pyrimidincarboxamid nach Anspruch 1, worin Y, W und Z jeweils Sauerstoff bedeuten.
3. 5-Pyrimidincarboxamid nach Anspruch 1, worin

R5 und R^ Wasserstoffatome oder Kohlehydratreste bedeuten;

R3 Wasserstoff bedeutet;

R4 Phenyl, 2- oder 3-Halogenphenyl, 2-Methylphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 4-Alkoxyphenyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, 2-oder 4-Trifluormethylphenyl oder Hydroxyphenyl bedeutet;

X Schwefel bedeutet; und

Y, W und Z Sauerstoff bedeuten.

4.5-Pyrimidincarboxamid nach Anspruch 1 oder 2, worin R3 Wasserstoff bedeutet und Rt Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Methyl-phenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Fluor-4-fluorphenyl oder 2-Methoxy-5-methylphenyl bedeutet.

5.5-Pyrimidincarboxamid nach Anspruch 1, nämlich N-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimi-dincarboxamid.

6.5-Pyrimidincarboxamid nach Anspruch 1, nämlich N-(2-Chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.

7.5-Pyrimidincarboxamid nach Anspruch 1, nämlich N-(2-Methylphenyl)-1,2,3,4,-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.

8.5-Pyrimidincarboxamid nach Anspruch 1, nämlich N-(3-Fluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.

9.5-Pyrimidincarboxamid nach Anspruch 1, nämlich N-(4-Methoxyphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.

20

25

R

w

II

C-NHR,

ZH

(II)

Rita welcher die Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeu-30 tungenhaben, und der pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-Thiobarbitursäure der Formel:

35

40

R

xX

SN'

i

Rr

ZH

(III)

in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Dispergierungsme-45 diums mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel R4NCO bzw. R4NCS umsetzt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die 2-Thiobarbitursäure mit dem Isocyanat bzw. Isothiocyanat in molaren Verhältnissen von 2:1 bis 1:2 umsetzt und

50 dass man die Reaktion bei Temperaturen von 0 bis 200 °C ausführt.
17. Verfahren zur Herstellung eines 5-Pyrimidincarboxamids oder -thiocarboxamids der Formel:

55

60

W

R

(Ii)

Rr

65 in welcher die Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und der pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Thioharnstoff der Formel:

RgNHCNHR^ Formel:

3 671 225

mit

(IV) (1) einem Arylaminocarbonylpropandisäurediester der

R4NHC0CH(C02R7)2

mit

(1) einem Arylaminocarbonylpropandisäurediester der Formel: (2) einem Arylaminocarbonylpropanbisdithiosäuredies ter der Formel: R4NHC0CH(C02R7)2 io

R4NHCOCH(CS2R7):

(2) einem Arylaminocarbonylpropanbisdithiosäurediester der Formel: (3) einem Arylaminocarbonylpropansäuredithiosäurediester

15 der Formel:

R4NHCOCH(CS2R7)2

R4NHC0CH(CS2R7)(C02R7)

(3) einem Arylaminocarbonylpropansäuredithiosäurediester der Formel: 20 (4) einem Arylaminothiocarbonylpropandisäurediester der

Formel:

R4NHC0CH(CS2R7)(C02R7)

R4NHCSCH(C02R7)2

(4) einem Arylaminothiocarbonylpropandisäurediester der 25

Formel: (5)einemArylaminothiocarbonylpropanbisdithiosäure-

■ R4NHCSCH(C02R7)2

diester der Formel:

R4NHCSCH(CS2R7)2

30

(5) einem Arylaminothiocarbonylpropanbisdithiosäure- oder diester der Formel: (6) einemArylaminothiocarbonylpropansäuredithiosäure-

R4NHCSCH(CS2R7)2

diester der Formel: 35 R4NHCSCH(CS2R7)(C02R7)

oder

(6) einem Arylaminothiocarbonylpropansäuredithiosäure-diester der Formel: in welchen Formeln R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeu tung hat, R eine Abgangsgruppe und R7 den Rest eines Esters R4NHCSCH(CS2R7)(C02R7) 40 bedeuten, zu dem entsprechenden 2-substituierten Thiopyrimi-

dinylderivat der Formel:

in welchen Formeln R4, R5 und R6 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R7 den Rest eines Esters bedeutet,

umsetzt. 45
18. Verfahren zur Herstellung eines 5-Pyrimidincarboxamids """ 4 (yj)

oder -thiocarboxamids der Formel:

Y w

R6^Sr-"'NHR"

50

umsetzt und die 2-substituierte Thiopyrimidinylverbindung mit

JL (II) Schwefelwasserstoff oder einem Alkalimetall- oder Ammonium-

Y N 2H salz davon zu dem 5-Pyrimidincarboxamid oder -thiocarboxamid

I 55 umsetzt.

R 19. Verfahren zur Herstellung eines 5-Pyrimidincarboxamids

5 oder -thiocarboxamids der Formel:

in welcher R5 und R6, unabhängig voneinander, Wasserstoff bedeuten oder eines von R5 und R6 einen Kohlehydratrest 60 Y W

bedeutet und R4,W,X, Y und Z die im Anspruch 1 angegebenen 11 jj

Bedeutungen haben, und ihrer pharmakologisch unbedenkli- ^ c-NHRi chen Additionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man einen S- 0" N ^

substituierten Pseudothioharnstoff der Formel: Ì l| ^

R-S-Cr (V) I

■NHRg R5

671 225

in welcher R5 und Re, unabhängig voneinander, Wasserstoff bedeuten oder eines von R5 und R6 einen Kohlehydratrest bedeutet und R4, W, X, Y und Z die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

R
tS.

i

(VII)

Rr

-NHRi

(H)

W

R

h2N

NHR,

(IX)

ZH

10

15

zu einem 2-(Alkylthio)-pyrimidindion alkyliert, das entstandene Produkt mit einem Arylisocyanat oder -isothiocyanat der Formel R4NCO bzw. R4NCS zu dem gewünschten 5-Carboxamido- oder thiocarboxamidoderivat der Formel:

Y

(Vm)

umsetzt und das auf diese Weise erhaltene Produkt mit Schwefelwasserstoff oder einem Alkalimetall- oder Ammoniumsalz davon zu dem 5-Pyrimidincarboxamid oder -thiocarboxamid umsetzt.
20. Verfahren zur Herstellung eines 5-Pyrimidincarboxamids oder -thiocarboxamids der Formel:

in welcher R5 und R6, unabhängig voneinander, Wasserstoff bedeuten oder eines von R5 und R6 einen Kohlehydratrest bedeutet und R4, W, X, Y und Z die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 2-Amino-pyrimidincarboxamid oder -thiocarbo-xamid der Formel:

gruppe zu ersetzen und das 5-Pyrimidincarboxamid oder -thiocarboxamid zu bilden.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20 zur Herstellung eines 5-Pyrimidincarboxamids, worin X Schwefel bedeutet und Y, W und Z jeweils Sauerstoff bedeuten.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20 zur Herstellung eines 5-Pyrimidincarboxamids, worin

R5 und R6 Wasserstoffatome oder Kohlenhydratreste bedeuten;

R3 Wasserstoff bedeutet;

R4 Phenyl, 2- oder3-Halogenphenyl, 2-Methylphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 4-Alkoxyphenyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, 2-oder 4-Trifhiormethylphenyl oder Hydroxyphenyl bedeutet; X Schwefel bedeutet; und

Y, W und Z Sauerstoff bedeuten.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 21 zur Herstellung eines 5-Pyrimidincarboxamids, worin R3 Wasserstoff bedeutet und R4 Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Methylphenyl, 3-

20 Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphe-nyl, 2-Fluorphenyl, 2-Fluor-4-fluorphenyloder2-Methoxy-5-methylphenyl bedeutet.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20 zur Herstellung von N-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-

25 2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20 zur Herstellung vonN-(2-Chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hy-droxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20 zur

30 Herstellung von N-(2-Methylphenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-6-hy-droxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20 zur HerstellungvonN-(3-Fluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hy-droxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
28. Verfahrennach einem der Ansprüche 15 bis 20 zur Herstellung von N-(4-Methoxyphenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-6-hy-droxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20 zur Herstellung vonN-(4-Ethoxyphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hy-droxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20 zur Herstellung vonN-(4-Fluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hy-droxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
31. Verfahren nach einem der Ansprüche 15bis20zur

45 Herstellung von N-(2-Fluorphenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-6-hy-droxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
32. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20 zur Herstellung von N-(2,4-Difluorphenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-6-hy-droxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.

50 33. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20 zur Herstellung von N-(2-Methoxy-5-methylphenyl)-l,2,3,4-tetra-hydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
34. Pharmazeutisches Präparat für die Auflösung der Rückbildung von Leukämie und der Hemmung des Wachstums von

55 Tumoren, dadurch gekennzeichnet, dass es eine wirksame Menge eines 5-Pyrimidincarboxamids oder -thiocarboxamids der Formel:

35

40

60

H

11

C — N.

/*3

(I)

in welcher R4, Rj, W, Y und Z die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Schwefelwasserstoff oder einem Alkalimetall- oder Ammoniumsalz davon umsetzt, um die Amino-

worin

R5 und R6, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder einen Kohlehydratrest bedeuten;

R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeutet;

R4 Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Naphthylmethyl, Thienyl, Thienylmethyl oder Pyridyl; oder Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Naphthylmethyl, Thienyl, Thienylmethyl oder Pyridyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten substituiert sind: Hydroxyl; Halogen; Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenal-kyl oder Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Carb-oxyl; Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; Nitro; Cyano; Aryl; Aryloxy; Arylthio; Benzyl; Benzyloxy; Naphthylmethyl; Naphthylmethyloxy ; Thienyl; oder Thienylmethyl bedeutet;

X Schwefel bedeutet; und

W, Y und Z, die gleich oder verschieden sind, jeweils Sauerstoff oder Schwefel bedeuten; bzw.

der pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze davon enthält.
35. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass es ein 5-Pyrimidincarboxamid enthält, worin Y, W und Z jeweils Sauerstoff bedeuten.
36. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass es ein 5-Pyrimidincarboxamid enthält, worin

R5 und R6 Wasserstoffatome oder Kohlehydratreste bedeuten;

R3 Wasserstoff bedeutet;

R4 Phenyl, 2- oder 3-Halogenphenyl, 2-Methylphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 4-Alkoxyphenylmit 1 bis 6 Kohlenstoffatomenim Alkoxyrest, 2-oder 4-Trifluormethylphenyl oder Hydroxyphenyl bedeutet;

X Schwefel bedeutet; und

Y, W und Z Sauerstoff bedeuten.
37. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 34 oder 37, dadurch gekennzeichnet, dass es ein 5-Pyrimidincarboxamid enthält, worin R3 Wasserstoff bedeutet und R4 Phenyl, 2-Chlor-phenyl, 2-Methylphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Fluor-4-fluorphenyl oder 2-Methoxy-5-methylphenyl bedeutet.
38. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Pyrimidincarboxamid N-Phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarb-oxamid ist.
39. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Pyrimidincarboxamid N-(2-Chlor-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimi-dincarboxamid ist.
40. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Pyrimidincarboxamid N-(2-Methyl-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimi-dincarboxamid ist.
41. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Pyrimidincarboxamid N-(3-Fluor-phenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimi-dincarboxamid ist,
42. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Pyrimidincarboxamid N-(4-Meth-oxyphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid ist.
43. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Pyrimidincarboxamid N-(4-Ethoxy-phenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimi-dincarboxamid ist.

671 225
44. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Pyrimidincarboxamid N-(4-Fluor-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimi-dincarboxamid ist.
45. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Pyrimidincarboxamid N-(2-Fluor-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimi-dincarboxamid ist.
46. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Pyrimidincarboxamid N-(2,4-Difluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid ist.
47. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Pyrimidincarboxamid N-(2-Methoxy-5-Methylphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid ist.
48. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 34 bis 47, dadurch gekennzeichnet, dass es das 5-Pyrimidincarboxamid oder -thiocarboxamid im Gemisch mit einem pharmazeutisch unbedenklichen, praktisch nicht toxischen Träger oder Excipiens enthält.