JPH0660164B2 - 白血病および腫瘍治療のための薬用組成物 - Google Patents

白血病および腫瘍治療のための薬用組成物

Info

Publication number
JPH0660164B2
JPH0660164B2 JP61288650A JP28865086A JPH0660164B2 JP H0660164 B2 JPH0660164 B2 JP H0660164B2 JP 61288650 A JP61288650 A JP 61288650A JP 28865086 A JP28865086 A JP 28865086A JP H0660164 B2 JPH0660164 B2 JP H0660164B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
phenyl
test
integ
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP61288650A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS62174058A (ja
Inventor
ディー．ブリューワー アーサー
エイ．ミナテリ ジョン
Original Assignee
ユニロイヤル インコ−ポレ−テツド
ユニロイヤル リミテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ユニロイヤル インコ−ポレ−テツド, ユニロイヤル リミテツド filed Critical ユニロイヤル インコ−ポレ−テツド
Publication of JPS62174058A publication Critical patent/JPS62174058A/ja
Publication of JPH0660164B2 publication Critical patent/JPH0660164B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/66—Thiobarbituric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、５−ピリミジン−カルボキサミドまたはチオ
カルボキサミド、またはその薬学的に許容され得る付加
塩を治療用有効成分として含有する薬用組成物に関す
る。
背景技術 ５−ピリミジンカルボキサミド類、特にバルビツール酸
の５−カルボキサミドが潜在的な制癌作用を有すること
は公知である。たとえば、特公昭３９−１４４５号公報
〔武田薬品株式会社；昭和３９年２月１４日公告）に
は、次式 の化合物、たとえば５−フエニルカルバモイルバルビツ
ール酸（Ｒ＝Ｈ）、および１−置換フエニルカルバモイ
ルバルビツール酸（Ｒ＝アルキル基またはフエニル基）
をこの目的に使用することが開示されている。エールリ
ツヒの癌腫性腹水症のマウスを用いて生体実験を行つた
ときには、上記の非置換化合物、その１−メチル誘導体
および１−フエニル誘導体は全く制癌作用を示さなかつ
たのである〔“Chem. & Pharm.Bull.(Tokyo)，８，１０
２１−１０２８（１９６０）〕。
上記の公知化合物に類似のバルビツール酸誘導体もまた
文献に記載されている。たとえば、次式 （ここに、Ｒ1はアルキル基、アルケニル基、種種の置
換アルキル基、置換アルケニル基、カルボニル基、非置
換または置換アリール基またはアルアルキル基である。
Ｒ2およびＲ3の各々はアルキル基、アルケニル基、シク
ロアルキル基、アリール基、アルアルキル基または水素
であり、ただし、 Ｒ2およびＲ3の両者共同時に水素を表わすことはなく、 Ｘは酸素または硫黄である）を有するＮ−置換−２−ア
ミドカルボニルチオバルビツール酸が、独国公開特許第
2,405,732号公報（Bayer AG）および米国特許第3,961,0
61号明細書（Kramer等；１９７６年６月１日発行）に記
載されている。これらのチオバルビツール酸誘導体は、
殺虫性、殺ダニ性、殺菌性、殺バクテリア性を有するも
のであることが上記刊行物に記載されている。
別の５−カルボキサミド置換−チオバルビツール酸、た
とえば次式 （ここにＸは酸素または硫黄であり、 Ｒ1およびＲ2の各々はアルキル基、アルケニル基、ベン
ジル基、もしくは非置換または置換フエニル基であり、
Ｒ3はハロゲン、ニトロ基またはトリハロメチル基であ
り、Ｒ4は水素、メチル基またはトリハロメチル基であ
り、Ｒ5は水素、ハロゲン、メチル基またはメトキシ基
である）を有する化合物もまた公知である。これらの化
合物は欧州特許第７４３３５号公報（Ciba-Geigy）およ
び米国特許第4,283,444号明細書（De Sousa等；１９８
１年８月１１日発行）に記載されており、そしてこれら
はケチラン系物質、たとえば羊毛のための防虫剤として
有用であることが開示されている。
本発明の目的は、白血病および腫瘍の治療剤として有用
な新規な５−ピリミジンカルボキサミドおよびチオカル
ボキサミド、特に、５−カルボキサミド−または５−チ
オカルボキサミド−２−チオ−または２−セレノバルビ
ツール酸誘導体、およびその薬用組成物、およびこれら
を用いる治療方法を提供することである。本発明におけ
る別の目的および効果は、本発明の好ましい具体例に関
する以下の記載から一層明らかになるであろう。
発明の構成 本発明は、次式 （ここに、Ｒ1およびＲ2の各々はそれぞれ独立的に水
素、アルキル基、アリール基、アラールキル基、アリル
基、アラールケニル基、アラールキニル基であり、しか
してこれらの基の中のアルキル基、アルケニル基または
アルキニル基の部分は１−６個の炭素原子を有するもの
であり；あるいはＲ1およびＲ2の各々は炭水化物残基で
あり； Ｒ3は水素、Ｃ1-Ｃ4アルキル基またはアリール基であ
り； Ｒ4はフエニル基、ナフチル基、ベンジル基、ナフチル
メチル基、チエニル基、チエニルメチル基またはピリジ
ル基であり；あるいは、置換されたフエニル基、ナフチ
ル基、ベンジル基、ナフチルメチル基、チエニル基、チ
エニルメチル基またはピリジル基であり、しかしてこれ
らの基は、下記の１またはそれ以上の基で置換されたも
のであり、すなわち、ヒドロキシル基；ハロゲン；１−
４個の炭素原子を有するアルキル基、アルコキシ基、ア
ルキルチオ基、ハロアルキル基またはハロアルコキシ
基；カルボキシル基；２−５個の炭素原子を有するアル
コキシカルボニル基；ニトロ基；シアノ基；アリール
基；アリールオキシ基；アリールチオ基；ベンジル基；
ベンジルオキシ基；ナフチルメチル基；ナフチルメチル
オキシ基；チエニル基；またはチエニルメチル基で置換
されたものであり； ｗは酸素または硫黄であり； Ｘは硫黄またはセレンであり； ＹおよびＸの各々はそれぞれ独立的に酸素、硫黄または
セレンである） を有する２−チオ−または２−セレノバルビツール酸５
−カルボキサミド−または５−チオカルボキサミド誘導
体、（但しＲ1およびＲ2の各々が水素原子である、ある
いはＲ1およびＲ2のうちの１つが水素で他の１つが炭水
化物残基である、あるいはＲ1およびＲ2の各々が炭水化
物残基である化合物を除く）またはその薬学的に許容さ
れ得る付加塩を有効量含有することを特徴とする白血病
および腫瘍治療のための薬用組成物に関するものであ
る。これらは有用な化合物である。
前記化合物の付加塩は、薬学的に許容され得る種々の有
機や無機の塩形成剤を用いて形成できる。たとえば、有
機酸である前記化合物を１当量の塩基と混合することに
よつて、有用な付加塩が形成できる。この塩基の例には
トリエチルアミンまたはＮ−メチルグルカミンの如き有
機アミン、およびナトリウムやカリウムイオン等の無機
カチオンがあげられる。本発明の有機酸の付加塩は一般
に結晶質固体であつて、これは水、メタノールおよびエ
タノールの如き極性溶媒、およびジエチルエーテル、ベ
ンゼン、トルエン等の無極性溶媒の両者に比較的難溶で
ある。これは、ジメチルホルムアミドやジメチルスルホ
キシドの如き中性溶媒（aprotic solvents）には多少可
溶である。
Ｒ1またはＲ2が炭水化物残基である場合には、これはフ
ラノシル基（たとえばアラビノフラノシル基またはリボ
フラノシル基）、ピラノシル基（たとえばグルコフラノ
シル基）、そのデオキシ誘導基またはその脂肪族類似基
〔たとえば、ヒドロキシアルコキシアルキル基またはポ
リヒドロキシアルキル基（これらの基の中のアルコキシ
基およびアルキル基は炭素原子２−１２個のものであ
る）、その具体例は２−ヒドロキシエトキシメチル基や
２，３−ジヒドロキシプロピル基〕であつてよい。本明
細書において使用された用語“炭水化物残基”は、ピリ
ミジンヌクレオシドまたはプレイドヌクレオシドを構成
する環式基および非環式基を意味し、しかしこれらヌク
レオシド物質の例には、既述の特定の環式基や非環式基
を含む種々の物質があげられる。
前記の５−カルボキサミドまたはチオカルボキサミド２
−チオ−バルビツール酸誘導体は、式（IV）の形または
その互変異性体の形で存在し得る。記載の簡略化のため
に、本発明の化合物は、式（IV）に示された形のものと
して本明細書に記載されているが、これはその互変異性
体または互変異性体混合物をも包含して記載されたもの
であることが理解されるべきである。
既述の化合物のうちで、Ｒ1およびＲ2の各々が水素であ
り、あるいはＲ1およびＲ2のうちの１つが水素であり、
他の１つが炭水化物残基である５−ピリミジンカルボキ
サミドおよびチオカルボキサミド化合物は、新規化合物
である。さらにまた、２−セレノバルビツール酸の５−
ピリミジンカルボキサミドおよびチオカルボキサミドも
また新規化合物である。
この５−カルボキサミド−２−チオバルビツール酸誘導
体は、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミ
ド、スルホラン、テトラヒドロチオフエンオキサイドま
たはアセトアミドの如き溶媒または分散媒（質）の存在
下に２−チオバルビツール酸とフエニルイソシアネート
または適当な有機イソシアネートとを反応させることに
よつて容易に製造できる。イソシアネートまたはイソチ
オシアネートを包含する反応を促進するために、トリエ
チルアミンの如き第三アミン、またはピリジンの如き有
機塩基を添加することは公知である。２−チオバルビツ
ール酸とフエニルイソシアネート反応体とのモル比は約
２：１ないし１：２、好ましくは約1.1：１ないし１：
1.1であつてよい。一般に、化学量論的比率で充分であ
る。この反応は約０−２００℃、一般に２４−１６０℃
の温度において実施できる。大抵の場合には、反応は約
８０−１００℃の温度において非常に具合よく進行す
る。約１／２ないし６時間、一般に約２−４時間の反応
時間で５−カルボキサミド誘導体の生成反応は実質的に
完了する。
あるいは、別の製法によつて前記のカルボキサミドおよ
びチオカルボキサミドを製造することも可能である。た
とえば、チオ尿素と適当な置換アリールアミノカルボニ
ルプロパンジオイツク酸ジエステル（マロン酸ジエステ
ルと適当な非置換または置換アリールイソシアネートと
を公知方法に従つて反応させることによつて製造された
もの）とを反応させ、得られた生成物を分離、回収する
ことからなる製法によつて製造できる。もし所望なら
ば、チオ尿素の代りに、次式 を有する適当なＳ置換−プソイドチオ尿素を用いて反応
を行い、得られた２−置換チオピリジニル化合物を硫化
水素またはそのアルカリ金属塩（たとえばNaSH）または
アンモニウム塩と反応させることによつて、２−チオキ
ソ−ピリミジンカルボキサミドまたはチオカルボキサミ
ドを製造することもできる。
本発明の化合物はまた次の製法によつても製造でき、す
なわち、非置換ピリミジンと硫酸ジアルキルまたは他の
アルキル化剤とを反応させ、得られた２−（アルキルチ
オ）ピリミジンジオンと適当な非置換または置換有機イ
ソシアネートとを反応させることによつて、所望の５−
カルボキサミドまたはチオカルボキサミド基を有する生
成物を生成させ、この生成物を硫化水素またはそのアル
カリ金属塩またはアンモニウム塩と反応させて所望生成
物を得ることができる。
また、所望生成物に対応する２−アミノ−ピリミジンカ
ルボキサミドまたはチオカルボキサミドもしくはそのア
ルカリ金属塩またはアンモニウム塩上の前記アミノ基を
単純に離脱させることによつて、本発明の所望生成物で
あるカルボキサミドまたはチオカルボキサミド化合物を
製造することも可能である。
前記の２−セレノバルビツール酸のカルボキサミドおよ
びチオカルボキサミドは、セレノ尿素と適当なアリール
アミノカルボニルプロパンジオイツク酸ジエステルとを
既述の方法に従つて反応させることによつて製造でき
る。
本発明の化合物は、白血病の如き血液悪性症の症状の縮
退を誘発し、かつ充実性腫瘍や非充実性腫瘍の生長を阻
止する作用をなす有用な細胞毒素系薬剤である。これは
上記の目的のために単独で使用でき、あるいは他の化学
的治療剤と組合わせて使用できる。ここで使用された用
語“縮退”（regression）および“阻止”（inhibitio
n）は、前記の病気における悪性腫瘍の生長または他の
症候の発現を、阻止または遅延させることを意味する
（すなわち、上記の病気にときに無処置のまま放置した
場合の腫瘍の生長や他の症候の発現が、薬剤投与等によ
り阻止または遅延せしめられたことを意味する）。
本発明の５−ピリジンカルボキサミドおよびチオカルボ
キサミドをマウスに投与する場合には、約１２−２００
mg/kg（体重）、好ましくは約２５−１００mg/kg（体
重）に投与量が、白血病の縮退を誘発するために、かつ
腫瘍の生長を阻止するために有効な投与量であることが
見出された。投与量と動物の種類や大きさ（または体
重）との関係については、Freireich,E.J.論文“マウ
ス、ラツト、ハムスター、犬、猿および人における抗癌
剤の毒性の定量的な比較”〔“Cancer Chemotherap
y”，Reg.５０，No.４，pp.２１９−２４４，１９６６
年５月発行〕に記載されている。
この投与量は、最適の治療効果が得られるように適宜調
節できる。たとえば、毎日数回に分けて投与でき、ある
いは、治療中に危険な状態が生じた場合には、その状態
に応じて投与量や投与回数を適宜減らすこともできる。
この活性化合物は、非経口的に投与し、たとえば腹腔内
や静脈内に注射し、あるいは経口投与を行うのが好まし
い。この活性化合物を水と混合して、溶液または分散液
が調製できる。この場合には、ヒドロキシ−プロピル−
セルロースの如き表面活性剤を混合するのが有利であ
る。また、グリセロール、液状ポリエチレングリコー
ル、その混合物、または油の中に入れて分散液を調製す
ることもできる。通常の条件下で貯蔵・使用する場合に
は、これあの製剤に防腐剤を添加して微生物の生長を防
止するのが好ましい。
注射薬として適当な製剤の例には、滅菌された水溶液や
分散液があげられる。また、注射用滅菌溶液また分散液
の即時調製の際に使用できる滅菌粉末製剤も、便利な製
剤である。注射薬として使用される製剤は滅菌されたも
のでなければならず、かつ、注射できる程度の流動性を
有するものでなければならない。これは、その製造・貯
蔵条件下に安定でなければならず、かつ、バクテリアや
カビの如き微生物の汚染作用に抗し得る防腐性を有する
ものでなければならない。
製剤中の担体（carrier）は溶媒または分散媒であつて
よく、その例には水、エタノール、ポリオール（たとえ
ばグリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチ
レングリコール等）、その適当な混合物、および植物性
の油があげられる。適切な流動性を保つために次の操作
が実施でき、すなわち、レシチン等で被覆を施すことが
でき、あるいは、分散液の場合には粒子径を所定の寸法
に維持する操作が実施でき、あるいは表面活性剤が添加
できる。微生物の繁殖を防ぐために、種々の種類の殺菌
剤が使用でき、その例にはパラベン、クロロブタノー
ル、フエノール、ソルビン酸、チメロサル等があげられ
る。多くの場合には、等張性付与剤を配合するのが好ま
しく、その例には、投与用製剤の形にしたシヨ糖や食塩
があげられる。注射用製剤にモノステアリン酸アルミニ
ウムやゼラチンの如き吸収遅延剤を配合することによつ
て、該注射用製剤を長期吸収性のものにすることができ
る。
滅菌注射液の製法について説明する。活性化合物を適当
な溶媒と混合し、必要に応じれ、既述の種々の他種成分
も混合し、対で濾過、滅菌を行う。分散液を調製する場
合には、一般に分散媒および必要な他種成分を含有する
滅菌ベヒクル中に滅菌活性成分を添加するのがよい。一
方、滅菌粉末剤を用いて滅菌注射液を作る場合には、所
定の成分の溶液を滅菌、濾過し、次いでこの溶液に真空
乾燥または凍結乾燥を行つて、活性成分と所望の助剤成
分とを含む粉末剤を調製し、この粉末剤を用いて注射剤
を作るのがよい。
本明細書中に記載された用語“薬学的に許容され得る実
質的に無毒性の担体または補形剤”は、溶媒、分散媒、
被覆剤、殺菌剤、等張性付与剤、吸収遅延剤等を包含す
る用語である。薬学的活性物質の製剤化のために上記の
如き担体または補形剤を使用することは当業界で公知で
ある。この活性成分と融和しない媒質や補形剤、もしく
は毒性を有する媒質や補形剤を除いて、本発明では治療
用薬剤の調製のために任意の常用媒質や補形剤が使用で
きる。また、この治療用薬剤中に補助的な活性成分を混
合することも可能である。
所定の投与量の薬剤を正確かつ簡単に投与できるように
するために、本発明の組成物を単位投与量含有製剤に調
製するのが有利である。ここで使用された用語“単位投
与量含有製剤”は、治療試験を行うべき哺乳類の動物に
単位投与量（たとえば１回分の投与量）の薬剤を投与す
るのに適した物理的に独立した製剤を意味する。ここ
に、１単位分の製剤は、所望治療効果が出るように算出
された所定量の活性成分を、薬学的に許容され得る所定
の担体と共に含有してなるものである。この単位投与量
含有製剤の処方や調製法は、次の条件(a)および(b)に直
接左右されて種々変わるであろう。
(a)活性物質の独特な特性、および達成されるべき治療
効果の種類； (b)過大な細胞毒性の副作用を伴うことなく病気の生物
を治療するための治療用活性物質を製剤化する際に当該
技術分野に課せられた制限要件。
この製剤を毎日投与し、この投与をたとえば５日間以
内、もしくは１０日間以内、もしくはそれ以上続けるこ
とによつて、白血病の症状を縮退させることができ、か
つまた、腫瘍の生長が阻止できることが見出された。反
覆投与、または所定の期間にわたる投与を行うことも可
能である。かように、この治療用活性成分は、白血病の
症状の縮退および腫瘍の生長阻止という効果を表わすの
に充分な量投与でき、しかもこの場合には、細胞毒性に
基く過大な副作用は全くみられない。
本発明の化合物の製法および薬理学的試験の結果を具体
的に例示するために、すなわち本発明を具体的に例示す
るために、次の実施例を示す。これらの実施例に記載の
温度値はセツ氏温度（℃）であり、“部”は“重量部”
である。
(I)化合物の製造 例１ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−
オキソ−Ｎ−フエニル−２−チオキソ−５−ピリミジン
カルボキサミドの製造 (A)チオバルビツール酸とフエニルイソシアネートとの
反応 ２−チオバルビツール酸〔別名はジヒドロ−２−チオキ
ソ−４，６−（１Ｈ，５Ｈ）−ピリミジン−ジオンまた
は４，６−ジヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン〕
14.4ｇとフエニルイソシアネート11.9ｇとを乾燥ピリジ
ン１００ｍに溶解した。この溶液を攪拌下に加熱し、
７５−８５℃において焼く４時間保つた。冷却後に、オ
レンジ色の固体が沈澱し、この沈澱を単離し、ジメチル
ホルムアミド約２５ｍで洗浄し、乾燥した。
収量：16.8ｇ（６４％）。
NMR(DMSO)：7.1−8.0δ（multi；integ.５）；11.4δ
（sing.,１）；12.0−13.7δ（br.diff.p.,３） 元素分析の結果は次の通りであつた（C11H9N3O3Sとし
て）。
質量スペクトル分析の結果は次の通りであつた。
この化合物は３１０℃以上の温度で分解した。この化合
物の構造は、さらにそのトリエチルアンモニウム塩に対
するＸ線結晶学的研究によつても確認された。
(B)チオ尿素とカルボキシアニリドマロネートとの反応 チオ尿素1.5ｇと、次式 のカルボキシアニリドマロネート3.6ｇとを混合し、小
形フラスコ中に入れて油浴上で非常にゆるやかに加熱し
た。約１１５℃において反応混合物は半液体状になり、
固体残留物はフラスコの底部に沈んだ。約１５０℃にお
いて反応混合物は濃縮化し始め、揮発性物質は脱失し
た。反応混合物を１８０℃に加熱し、この温度に１／２
時間保ち、次いで冷却した。カーキ色ないしオーカー色
の粉末生成物が得られた。
この生成物をエタノールで洗浄し、乾燥した（1.8
ｇ）。分子量２６３；ピリミジンカルボニルの部分の分
子量１７１；アニリンの部分の分子量９３。
例２ Ｎ−（２−クロロフエニル）−１，２，３，４−テオラ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−チオキソ−
５−ピリミジンカルボキサミドの製造 ２−チオバルビツール酸14.4ｇを注意深く乾燥し、細か
く粉砕し、乾燥トルエン１００ｍ中に懸濁させた。こ
の懸濁液を攪拌下に約５０℃に加熱し、２−クロロフエ
ニルイソシアネート15.35ｇを添加した。この懸濁液の
大部分は溶液状態になつた。この混合物を７５−８５℃
において４時間攪拌し、室温において一晩中放置した。
ピリミジンカルボキサミドは紫色の粉末として得られ
た。これを少量のピリジンで洗浄したが、このとき、色
の大部分が消失した。１００％エタノール中に再懸濁
し、すりつぶし操作を行い、その生成物を集め、乾燥し
た。
収量２３ｇ（７７％）。生成物は灰色がかつた白色の粉
末であつた。はつきりした融点を示さず、２５０℃より
上の温度で分解した。NMR(DMSO)7.1−8.3δ（multi.,in
teg.４）；11.8δ（sing.１）；11.7−13.0δ（br.dif
f.p.３） 質量スペクトル：２９９−２９７（分子イオン、塩素ア
イソトープ）；１７１（ピリミジンカルボニルの部
分）；１２９−１２７（ｏ−クロロアニリンの部分；塩
素アイソトープ）。
例３ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−Ｎ−
（２−メチルフエニル）−４−オキソ−５−チオキソ−
５−ピリミジン−カルボキサミドの製造 例２に記載の操作方法に従つて２−チオバルビツール酸
と２−メチルフエニルイソシアネートとを反応させた。
所望のピリミジンカルボキサミドが黄褐色粉末の形で得
られた。融点＞２５０℃（分解）；NMR(DMSO)2.3δ（si
ng.,integ.３）；7.15−8.00δ（multi.,４）；11.4δ
（sing.,１）；12.0−13.7δ（br.diff.p.，３）。質量
スペクトル：２７７；１７１；１０７。
例４ Ｎ−（３−フルオロフエニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−チオキソ
−５−ピリミジンカルボキサミドの製造 例２記載の操作方法に従つて、３−フルオロフエニルイ
ソシアネートを使いて反応操作を行つた。所望のピリジ
ンカルボキサミドが赤色粉末の形で得られた。融点＞２
５０℃（分解）。NMR(DMSO)：6.7−7.7δ（multi；inte
g.４）；11.4δ（sing.１）；１２−１３δ（（br.dif
f.p.３）。質量スペクトル：２８１；１７１；１１１。
例５ Ｎ−（４−フルオロフエニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−チオキソ
−５−ピリミジンカルボキサミドの製造 ２−チオバルビツール酸14.4ｇをピリジン中に懸濁さ
せ、これに４−フルオロフエニルイソシアネート13.7ｇ
を添加した。反応混合物を９０℃において１時間保ち、
次いで室温において一晩中放置した。生じた固体を集
め、ピリジンで洗浄し、エタノール中に再懸濁し、再び
集めて乾燥した。これによつて、青白色を帯びた粉末状
生成物が得られた。融点＞２５０℃（分解）。NMR(DMS
O)：7.0−7.7δ（multi.integ.４）；10.7−11.4δ（ov
erlap.br.sing.;comb.integ.４）。MS（“質量スペクト
ル”の略語）：M/e＝２８１（計算値２８１）。
例６ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−Ｎ−
（４−メトキシフエニル）−４−オキソ−２−チオキソ
−５−ピリミジンカルボキサミドの製造 例２に記載の操作方法に従つて、４−メトキシフエニル
イソシアネートを用いて反応操作を行つた。所望生成物
が黄色粉末として得られた。融点＞３３０℃（分解）。
NMR(DMSO)：3.81δ（singl.integ.４）；6.9−7.6δ
〔２本の対照的なdoubl.（相互間の距離は短かい）〕；
11.4δ（singl.１）；11.7−12.3δ（br.diff.p.３）。
MS：２９３；１７１；１２３。
例７ Ｎ−（４−エトキシフエニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−チオキソ
−５−ピリミジンカルボキサミドの製造 例２に記載の操作方法に従つて、４−エトキシフエニル
イソシアネートを用いて反応操作を行つた。所望のピリ
ミジンが黄赤色の粉末として得られた。融点＞２５０℃
（分解）。NMR(DMSO)：1.35δ（tripl.integ.３）；4.1
δ（quart.,２）；6.9−7.6δ（相互間隔の狭い２本の
対称的doubl.,４）；11.4δ（singl.１）；１２−１３
δ（br.diff.p.）。MS：３０７；１７１；１３７。
例８ Ｎ−（２−フルオロフエニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−チオキソ
−５−ピリミジン−カルボキサミドの製造 例２の場合と同様な操作を行つたが、今回は２−フルオ
ロフエニルイソシアネートを用いて反応を行つた。所望
のピリミジン化合物が青白色を帯びた赤紫色の粉末とし
て得られた。融点＞２５０℃（分解）。NMR(DMSO)：7.2
−8.4δ（複雑なmulti.）；11.8δ（singl.）。MS：２
８１；１７１；１１１。
例９ Ｎ−（２，４−ジフルオロフエニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−チ
オキソ−５−ピリミジンカルボキサミドの製造 例２の場合と同様な操作を行つたが、今回は２，４−ジ
フルオロフエニルイソシアネートを用いて反応を行つ
た。所望のピリミジン化合物が青白色を帯びた赤紫色の
粉末として得られた。融点＞２５０℃（分解）。NMR(DM
SO)：7.0−8.3δ（複雑なmulti.）；11.8δ（sing
l.）；約10.7−11.8δ（br.diff.multi.）。MS：２９
９；１７１；１２９。
例１０ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−Ｎ−
（２−メトキシ５−メチルフエニル）−４−オキソ−２
−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドの製造 例２の場合と同様な操作を行つたが、今回は２−メトキ
シ−５−メチルフエニルイソシアネートを用いて反応を
行つた。所望のピリミジン化合物が赤色粉末として得ら
れた。融点＞２８０℃（分解）。NMR(DMSO)：2.2δ（si
ngl.,integ.３）；3.9δ（singl.,integ.,３）；7.9δ
（br.singl.,integ.１）；11.6δ（br.singl.,integ.
１）。MS：３０７；１７１；１３７。
例１１ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−１，
３−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−フエニル−２−チオキ
ソ−５−ピリミジンカルボキサミドの製造 (A)Ｎ，Ｎ−ジメチルチオバルビツール酸とフエニルイ
ソシアネートとの反応（トリエチルアミンの存在下の反
応） Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チオバルビツール酸１０ｇをト
ルエン２５０ｍ中に懸濁させ、トリエチルアミン7.1
ｇを添加し、次いでフエニルイソシアネート8.26ｇを添
加した。これらの固体は溶液中に移行した。反応混合物
を還流下に１２時間加熱し、其後に溶媒を真空中で除去
した。残留物を希HCl中に入れてすりつぶし操作を行
い、氷酢酸から再結晶させた。所望のピリジンカルボキ
サミドが赤黄色の針晶として得られた。融点１９４−１
９６℃。収量13.6ｇ。NMR(CICl3)：3.78δ（singl.inte
g.６）；7.25−7.55δ（multi.integ.４）；11.8−18.3
δ（br.singl.）。
(B)トリエチルアミンを使用しない反応 前項(A)に記載の操作方法と同様な方法に従つてＮ，
Ｎ′−ジメチル−２−チオバルビツール酸１０ｇとフエ
ニルイソシアネート8.26ｇとをピリジン中で反応させ
た。しかし今回はトリエチルアミンを使用しなかつた。
反応混合物を穏和に２時間加熱し、冷却し、希HClで酸
性化した。これによつて得られた赤色の固体を集め、水
で洗浄し、エタノール中に懸濁させ、加熱し、温時に濾
過した。フイルターケーキを氷酢酸から再結晶させた。
前項(A)に記載の生成物と実質的に同一の黄色固体生成
物が得られた。融点１９３℃。
例１２ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−
オキソ−Ｎ−１，３−トリフエニル−２−チオキソ−５
−ピリミジンカルボキサミドの製造 １，３−ジフエニル−２−チオバルビツール酸１０ｇを
最低所要量のジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、
トエチルアミン3.5ｇを添加した。この溶液に攪拌下に
フエニルイソシアネート4.5ｇを添加し、この混合物を
穏和に２時間加熱し、次いで水中に投入した。生じた固
体を分離し、乾燥し、氷酢酸から再結晶した。灰色がか
つた白色の小針晶が得られた。融点291.5−２９３℃。N
MR(DMSO)：7.2−7.5δ（multi.）；他の数本のピーク
（diff.著しく、正確な同定が不可能）。
例１３ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−
メチル−４−オキソ−Ｎ−フエニル−２−チオキソ−５
−ピリミジンカルボキサミドの製造 Ｎ−メチル−２−チオバルビツール酸１０ｇをDMSOに溶
解し、トリエチルアミン9.7ｇを添加し次いでフエニル
イソシアネート8.26ｇを添加した。この混合物を数時間
加熱した。冷却後に、一群の白色針晶が生じた。これを
集め、熱いHCl中に懸濁させ、固体分を集め、乾燥し
た。融点２５２−２５４℃の灰色がかつた白色の粉末が
得られた。NMR(DMSO)：3.53δ（singl.integr.３）；7.
2−7.6δ（multi.integr.４）；11.4δ（br.singl.inte
gr.１）；約5.2−6.7δ（br.diff.absorp.）。
例１４ ２−〔〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロ
キシ−４−オキソ−１，３−ジフエニル−２−チオキソ
−５−ピリミジニル）カルボニル〕アミノ〕−安息香酸
メチルエステル Ｎ，Ｎ′−ジフエニル−２−チオバルビツール酸８ｇを
最低所有量のDMSOに溶解し、トリエチルアミン４ｇを添
加し、次いで２−カルボメトキシフエニルイソシアネー
ト5.1ｇの溶液（溶媒は少量のDMSO）を添加した。この
混合物を加熱し、次いで一晩中放置した。生じた一群の
黄色結晶を集め、希HCl中ですりつぶし操作を行つた。
生成物を集め、水で洗浄し、乾燥した。黄色の粉末生成
物が得られたが、これは明瞭な融点を示さなかつた（２
３０℃において分解し始めた）。NMR(DMSO)：3.8δ（si
ngl.integ.３）；7.2−8.3δ（複雑なmulti.integ.１
４）；12.5δ（br.singl.integ.１）。
例１５ Ｎ−（４−クロロフエニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−チオキソ−
５−ピリミジンカルボキサミドの製造 例１４の場合と同様な操作方法に従つて、Ｎ−フエニル
−２−チオバルビツール酸と４−クロロフエニルイソシ
アネートとを反応させた。明瞭な融点を示さない赤色粉
末生成物が得られた。これは１７０−１８５℃において
分解した。NMR(DMSO)：4.7−5.7δ（diff.br.p.）；7.2
−7.7δ（multi）；8.8δ（br.singl.）。
例１６ Ｎ−（３，４−ジクロロフエニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−チオ
キソ−５−ピリミジンカルボキサミドの製造 ２−チオバルビツール酸7.2ｇを乾燥DMF中に懸濁させ、
トリエチルアミン6.0ｇを添加した。これに、３，４−
ジクロロフエニルイソシアネートのDMF中溶液を添加し
た。反応混合物を穏和に数時間加熱し、冷却し、希塩酸
中に入れた。多量の帯赤白色の固体が生じた。この生成
物を集め、これをエタノール中に再び懸濁させ、再び集
め、乾燥した。赤色固体の形の生成物が得られた。融点
＞２７５℃（分解）。NMR(DMSO)：7.5−7.75δ（クロロ
フエニル化合物に特有な２本のbr.p.）；他のピークは
極端にdiff.していて同定が不可能であつた。
例１７ Ｎ−（４−ブチルフエニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−２
−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドの製造 例１１の場合と同様な方法に従つて、Ｎ−メチル−２−
チオバルビツール酸7.7ｇと４−ブチルフエニルイソシ
アネートとを反応させた。青白色を帯びた赤色の固体の
形の生成物が得られた。融点１９０℃（分解）。NMR(DM
SO)：0.6−1.7δ（tripl.とmulti.とのoverlap.,integ.
７）；2.5δ（DMSOのＤ５−信号と重なり、すなわち該
信号により隠ぺいされたピーク）；3.5δ（singl.,inte
g.３）；6.9−7.5δ（multi.,integ.,４）；8.4δおよ
び11.4δ（diff.p.）。
例１８ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−
メチル−４−オキソ−Ｎ−フエニル−２−チオキソ−５
−ピリミジンカルボチオアミドの製造 Ｎ−メチル−２−チオバルビツール酸9.5ｇを最低必要
量のDMSOに溶解し、これにトリエチルアミン8.4ｇを添
加し、次いでフエニルイソチオシアネート8.2ｇの溶液
（少量のDMSOに溶解した溶液）を添加した。この混合物
を数時間加熱し、冷却し、希塩酸中に投入した。多量の
赤色固体が生じた。この固体を集め、水およびエタノー
ルで洗浄し、乾燥した。灰色の非晶質粉末生成物が得ら
れた。融点約２４５℃（分解）。NMR(DMSO)：3.6δ（si
ngl.,integ.３）；6.96δ（singl.,integ.１）；7.2−
7.6δ（multi.,integ.５）；13.6δ（br.singl.,integ.
１）。MS：M/e＝２９３（計算値２９３）。
例１９ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−Ｎ−
（１−ナフタレニル）−４−オキソ−２−チオキソ−５
−ピリミジンカルボキサミドの製造 ２−チオバルビツール酸１０ｇをピリジン中に懸濁さ
せ、１−ナフタレニルイソシアネート11.1ｇを添加し
た。反応混合物を９０℃に１時間保ち、次いで室温にお
いて一晩中放置した。生じた固体を集め、少量のピリジ
ンで洗浄し、次いでエタノール中に懸濁させ、再び集
め、乾燥した。赤黄色粉末の形の生成物が得られた。融
点３０５−３１０℃（分解）。NMR(DMSO)：7.3−8.2δ
（multi.,integ.７）；１１−１３δ（diff.p.とbr.sin
gl.とがoverlap.,integ.４）。
例２０ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−
オキソ−２−チオキソ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキ
シフエニル）−５−ピリミジンカルボキサミドの製造 例１９の場合と同様な操作を行つた。ただし今回は２−
チオルバルビツール酸および３，４，５−トリメトキシ
フエニルイソシアネートを使用した。赤色の粉末生成物
が得られた。融点＞３１０℃（分解）。NMR(DMSO)：3.6
6δ（singl.,integ.３）；3.80δ（singl.,integ.
６）；6.95δ（singl.,integ.２）；11.4δ（singl.,in
teg.１）；１２−１３δ（br.diff.p.）。
例２１ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−Ｎ−
（２−メチル−５−ニトロフエニル）−４−オキソ−２
−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドの製造 例１９の場合と同様な方法に従つて操作を行つた。ただ
し今回は２−メチル−５−ニトロフエニルイソシアネー
トを使用した。青白色を帯びた黄色の粉末生成物が得ら
れた。融点＞３００℃（分解）。NMR(DMSO)：2.35δ（s
ingl.,integ.３）；7.35−7.85δ（multi.,integ.
４）；11.4δ（singl.,integ.１）；１２−１３δ（br.
diff.p.）。
例２２ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−
オキソ−Ｎ−フエニル−３−（２−プロペニル）−２−
チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドの製造 Ｎ−アリル−２−チオバルビツール酸２０ｇをピリジン
３００ｍに溶解し、これにトリエチルアミン15.2ｍ
およびフエニルイソシアネート１３ｇを添加した。反応
混合物を８０−９０℃において４時間攪拌し、冷却し、
固体生成物を集め、希HClで処理し、水およびエタノー
ルで洗浄し、乾燥した。得られた生成物は、灰色がかつ
た白色固体であつた。融点２０９−２１１℃。NMR(DMS
O)：4.8−6.2δ（coml.multi.,integ.５）；7.2−7.7δ
（multi.,integ.５）；11.4δ（singl.,integ.１）；１
０−１１δ（br.diff.p.）。
例２３ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−
オキソ−Ｎ−フエニル−２−セレノキソ−５−ピリミジ
ンカルボキサミドの製造 窒素雰囲気中でセレノ尿素４ｇと〔フエニルアミノ〕カ
ルボニルプロパンジオイツク酸ジエチルエステル９ｇと
を緊密に混合し、油浴上でゆるやかに加熱した。約１２
０℃の油浴温度において反応混合物が液化した。約１４
０℃において、透明な液の蒸発し始めた。この蒸留工程
が進行するにつれて反応混合物が固化し始めた。浴を数
分間１４５℃に保ち、次いで反応混合物を冷却し、熱い
エタノール中ですりつぶし操作を行い、熱時濾過を行つ
た。フイルターケーキを熱いエタノール中に再び懸濁さ
せ、次いで、大部分の固体分が溶液中に移行するまでト
リエチルアミンを添加し、濾過によつて不溶性物質を除
去し、冷却した。このピリミジン誘導体生成物がトリエ
チルアミン塩の形で黄色固体として晶出した。融点190
℃（分解）。NMR(DMSO)：1.1−1.3δ（tripl.,integ.
９）；2.9−3.3δ（quart.,integ.６）；6.8−7.7δ（m
ulti.,integ.５）；11.8δ（br.singl.integ.１）；約
１０−１１δ（br.diff.aborp.）。質量スペクトル：M/
e＝３０７；３０８；３０９；３１１；３１３（計算値
３０７；３０８；３０９；３１１；３１３；ここで測定
されたセレン同位体の存在比率は天然の存在比率に非常
に近い値であつた）。
(II)本発明の化合物の薬理学的試験 下記の生体内試験の結果から、例１−７に記載の化合物
が白血病および腫瘍に対して治療効果を有することが見
出された。
生体内試験 (A)例１の化合物の抗腫瘍活性 NCI（National Cancer Instiute）の標準プロトコール
を用いて、例１記載の化合物の抗腫瘍活性スペクトルを
調べた。抗腫瘍活性は生体内試験で調査し、すなわち、
若干種の腫瘍に対し、種種の投与条件のもとで種々の投
与方法で薬剤を投与することかなる種々の実験を行つ
た。得られた実験結果を試験動物のILS（寿命増加率）
（％）として記録した。この実験結果を次表に示す。
Ｌ１２１０の白血病に対するi.p.およびs.c.の場合に
は、試験化合物を毎日１００mg／kgの割合で９日間にわ
たつてi.p.投与したときに、試験動物（ネズミ）の少な
くとも５０％が治癒した。この１００mg／kg投与では、
i.p.投与のときに若干の毒性がときどき認められた。こ
の実験において５０mg／kg投与の場合には、寿命が最高
８０−１９０％のびることが見出された。
上記と同じ投与法（毎日１００mg/kgの割合で９日間に
わたつてi.p.投与）の場合には、移植されたＬ１２１０
においてi.c.投与のときに比較して周縁活性（marginal
activity）（ILS＝２８−３４％）が認められ、この場
合にはi.c.作用よりもむしろ全身的（systemic）作用が
あることが見出された。
Ｂ１６の黒腫の場合には、毎日１００mg／kgの割合で９
日間にわたつてi.p.投与を行つたときに最良の結果（IL
S＝９３−８５％）が得られた。活性（ILS＝２５％）
は、少なくとも４回反覆投与の範囲内において認められ
た。
i.p.移植Ｍ５０７６肉腫について実験を３回行い、すな
わち１日間、５日間、９日間および１３日間のi.p.投与
の後の最高ILS値は７２％、７２％および４８％であつ
た。
例１の化合物はまた、標準NCIリンパ性白血病Ｐ３８８
試料を用いる予備薬剤検定試験におちえもすぐれた活性
が認められ、すなわち、１日当り５０mg／kgの割合で５
日間にわたつて投与したときの最高ILS値は１０１％、
９４％および６２％であつた。
この試験化合物は、既述の実験条件下では、s.c.移植CD
8F1乳房およびcolon３８（結腸）の癌腫、i.v.移植Lewi
s肺の癌腫、s.r.c.のヒトのＭＸ−１の乳房癌腫のゼノ
グラフトに対しては無効果であつた。
種々の試験によつて得られたデーターを第II表に示す。
この生体内試験においては動物に薬剤を、投与量を種々
変えて投与したが、その各々の場合において、薬剤投与
動物（Ｔ）の生存期間と、対照動物（Ｃ）の生存期間と
を比較し、その比率を算出し、これを第II表に示した。
(B)s.c.移植Ｌ−１２１０白血病試験動物に対する例１
の化合物の活性に及ぼす投与条件および投与経路の影響 s.c.移植Ｌ１２１０白血病試験動物に対する例１の化合
物の抗腫瘍活性に及ぼす投与条件および投与経路の影響
を調べた。この化合物５０mgおよびＮ−メチルグルカミ
ン１００mgを含有する凍結乾燥製剤を作り、これに滅菌
水５ｍを加え液体に復元し、すなわち濃度１０mg／ｍ
の溶液（pH約9.5）にして、これを投与に用いた。
種々の投与条件下に種々の投与経路を通じて投与した
が、これらの場合におけるILSの値を添附図面にグラフ
に示した。グラフに示されているように、種々の投与経
路によるすべての投与実験において寿命の増加が認めら
れた〔ただし１日間だけ１回注射した場合を除く（グラ
フ中の“試験Ａ”および試験Ｇ参照）〕。ILSの最高値
は４７１％であつて、これは“４５mg／kg／１回投与”
の割合で活性物質を５日間にわたつて毎日i.p.注射した
場合であつて、このときの全投与量は、“２２５mg／kg
／全期間”であつた（グラフに記載の“試験Ｃ”）。こ
の投与における治癒は５例であつた。１回当りの投与量
を“１２４mg／kg／１回投与”として９日間にわたつて
毎日経口投与した場合にも、ILSは４５２％という高い
値が得られたが、このときの全投与量は“１１１６mg／
kg／全投与期間”であつた（グラフに記載の“試験
Ｉ”）。この投与法の場合の治癒は４例であつた。
グラフから明らかなように、各投与方法において最高投
与量の場合に毒性が認められた。ただし、９日間にわた
る試験の１日、５日および９日目に３時間毎にi.p.投与
を行つた場合を除く（“試験Ｆ”）。
この実験結果から明らかなように、唯１回だけi.p.投与
またはi.v.投与を行つた場合を除いて、前記の投与条件
下の投与実験の各々において寿命の実質的な増加が認め
られた（すなわちILSの２５％以上の増加が認められ
た）。
(C)i.p.移植リンパ性白血病Ｌ１２１０試験動物に対す
る種々の試験化合物の抗腫瘍活性すなわち症状縮退効果
の比較 試験化合物として例１−１０の化合物と、それに多少類
似の対照化合物とを用いて、NCIのテストプロトコル３L
E31〔“NCI Protocol 1.100、Can cer Chemotherapy Re
ports”、Part ３、vol. ３、No.２（１９７２年９
月）〕の試験方法に従つて、i.p.移植Ｌ１２１０白血病
〔“Ｊ．Nat′l.Canc.Inst.１３（５）：１３２８（１
９５３）〕に対するこれらの化合物の効果を評価する試
験を行つた。各々の試験において、次の操作を行い、す
なわち、１回の実験について雌雄各々のマウスについて
６匹のDBA/sマウスに前記の白血病の細胞を移植した。
雄のマウスの最低体重は１８ｇ、雌のマウスの最低体重
は１７ｇであり、すべての試験動物の体重のばらつきは
３ｇ以内であつあ。試験化合物は希釈腹水0.1ｍ（１
回投与当りの細胞の数は１０5個である）の中に入れて
i.p.投与を行つた。投与は、腫瘍移植の１日後に開始
し、そして９日間にわたつて毎日投与した。
３０日間にわたる試験期間において、一定期間毎に試験
動物の生存数および体重を記録した。薬剤を投与した動
物と対照動物との生存期間の比率（T/C；％）を算出し
た。
この試験を、投与量を種々変えて行い、かつまた、各試
験化合物の結果に応じて、試験を適宜の回数繰返した。
さらに、この3LE31の試験において、“効果あり”の判
定を下すには最初のT/C値が１２５％以上であることが
必要であり、このT/C値（１２５％またはそれ以上）が
再現性を有するものであるときにはさらに研究を行うべ
きであるという結論が、統計学的研究によつて見出され
た。１５０％以上のT/C値が再現性をもつて得られた場
合には、かなり高度の活性があると考えられる。
治癒したマウスの数、すなわち３０日間にわたる試験期
間経過後にも生きていたマウスの数（各試験動物グルー
プ当り）を、第III表中のT/C値（％）のデーターの中
に、かつこの中の数字で示した。
“T/C値（％）＊”は再覆試験のデーターを示す。
“Toxi”は“毒性あり（toxic）”を意味する。
第III表から明らかなように、例１の化合物は、i.p.移
植リンパ性白血病試験において５０mg／kgと１００mg／
kgとの両者の投与量のときに、高度の活性を示した。こ
の試験では、対照試料のうちでは唯２種の試料すなわち
対照ＢとＣ（バルビソール酸誘導体）のみがかなり高度
の活性を示した。対照Ａは、以前には3LE31テストプロ
トコルにおいて中程度の活性を示すと思われていたが、
今回の試験ではT/C値が１２５％よりも低く、無活性で
あると判定された。
式（IV）を有する種々の他種化合物は、今迄の生体内試
験では無活性であつた（たとえば、第III表中の対照Ａ
および対照Ｈ−Ｘのデーターを参照されたい）。しかし
ながら、本発明の範囲内に入るこれらの化合物は、今迄
試験されたことがなかつたものであつて、これらは、試
験管内試験において、Ｌ−１２１０白血病の細胞に対し
て活性を示すことが今回見出され、すなわちこれらは、
白血病細胞に対して細胞毒性を有するものである。した
がつてこれらは、別のテストプロトコルを用いて生体内
試験を行つたときに活性を示すことが期待される。前記
の試験管内試験は、次の方法に従つて行われたものであ
つた。
試験管内試験 式（IV）を有する種々の化合物を用い、Ｌ−１２１０白
血病細胞〔“Ｊ．Nat′l.Cancer Inst.”１３（５）：
１３２８（１９５３）〕に対する該化合物の細胞毒性作
用を、試験管内試験によつて調べた。この試験は次の方
法に従つて行われた。
対数期の生長段階にあるＬ−１２１０細胞（細胞数１×
１０5個／ｍ；フラスコ１個当り５ｍを入れた）を
試験化合物の存在下に２４時間培養した〔種々の化合物
の0.1mmol溶液（溶媒はDMSO）を調製し、その適量を細
胞培地5.0ｍに添加し、最終濃度が0.1mmolないし1.0
μmolになるようにした〕。この培養は、RPMI−１６３
０培地の中で、ウシの胎児の血清１８％を含有するＬ−
グルタミン２mmolを存在させて行つた。次いで細胞の数
をCoulter−カウンターで数えた。種々の濃度の試験化
合物を混合して行つたＬ−１２１０細胞生長を行つたと
きのデータと、対照細胞試料の生長に関するデーターと
を比較し、これらのデーターから補外法によつてＩＣ50
〔阻止濃度−５０（inhibitory concentration−５
０）〕を算出した。この試験条件下では、対照細胞試料
の倍増時間は１１−１３時間であつた。種々の化合物の
ＩＣ50値を第IV表に示す。
既述の説明から明らかなように、本発明は或種の５−ピ
リミジンカルボキサミドおよびチオカルボキサミドに関
するものであつて、これらの化合物は実質的な細胞毒的
活性を有し、哺乳動物の白血病の症状の縮退および／ま
たは悪性腫瘍の生長阻止という治療効果を奏する。本発
明の活性化合物の製法、使用法、ならびに個々の基の化
学的置換については種々の態様変化が可能である。した
がつて、本明細書中の種々の記載は単なる例示とみなさ
れるべきであり、本発明の範囲は特許請求の範囲に基い
て解釈されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン エイ．ミナテリ アメリカ合衆国コネチカツト州ウオーター タウン，リンクフィールド ロード 363

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式 （ここに、Ｗ，Ｙ及びＺは酸素であり； Ｘは硫黄であり； Ｒ3は水素であり； Ｒ1，Ｒ2及びＲ4については、 Ｒ1及びＲ2が水素、Ｒ4がナフチル、チエニル-メチル、
    又は１あるいはそれ以上のニトロもしくはＣ1-Ｃ4ハロ
    アルキルで置換されたフェニル基； Ｒ1が水素、Ｒ2がＣ1-Ｃ4アルキル、Ｒ4がフェニル、又
    はニトロもしくはアルキルで置換されたフェニル； Ｒ1及びＲ2がＣ1−Ｃ4アルキル、Ｒ4がフェニル、又は
    １あるいはそれ以上のアルコキシ、アルキルもしくはハ
    ロゲンで置換されたフェニル； Ｒ1が水素、Ｒ2がフェニル、、Ｒ4がフェニル、又は１
    あるいはそれ以上のアルコキシ、アルキルもしくはハロ
    ゲンで置換されたフェニル； あるいは、Ｒ1及びＲ2がフェニル、Ｒ4がフェニルであ
    る） を有する５-ピリミジンカルボキサミド誘導体 またはその薬学的に許容され得る付加塩を有効量含有す
    ることを特徴とする、白血病および腫瘍治療のための薬
    用組成物。
JP61288650A 1983-12-19 1986-12-03 白血病および腫瘍治療のための薬用組成物 Expired - Lifetime JPH0660164B2 (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56269383A 1983-12-19 1983-12-19
US66520184A 1984-10-26 1984-10-26
US66526784A 1984-10-26 1984-10-26
US665201 1984-10-26
US562693 1995-11-27
US665267 1996-06-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS62174058A JPS62174058A (ja) 1987-07-30
JPH0660164B2 true JPH0660164B2 (ja) 1994-08-10

Family

ID=27415896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61288650A Expired - Lifetime JPH0660164B2 (ja) 1983-12-19 1986-12-03 白血病および腫瘍治療のための薬用組成物

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4634707A (ja)
JP (1) JPH0660164B2 (ja)
AT (1) AT394194B (ja)
AU (1) AU580746B2 (ja)
BE (1) BE901301A (ja)
CH (1) CH671225A5 (ja)
DE (1) DE3446371A1 (ja)
DK (1) DK164055C (ja)
ES (1) ES8606296A1 (ja)
FR (1) FR2557108B1 (ja)
GB (1) GB2152047B (ja)
GR (1) GR82494B (ja)
IE (1) IE57675B1 (ja)
IL (1) IL73840A (ja)
IT (1) IT1213257B (ja)
LU (1) LU85696A1 (ja)
NL (1) NL8403856A (ja)
NZ (2) NZ220399A (ja)
SE (1) SE469171B (ja)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2145087B (en) * 1983-08-19 1987-02-04 Ciba Geigy Ag Barbituric acid derivatives
EP0167491A3 (de) * 1984-07-06 1986-12-30 Ciba-Geigy Ag Thiobarbitursäurederivate
PH24423A (en) * 1985-02-15 1990-06-25 Ciba Geigy Ag 5-(azolyloxyphenylcarbamoyl)barbituric acid derivatives as anthelmintics
US4636508A (en) * 1985-04-22 1987-01-13 Uniroyal Chemical Company, Inc. 5-pyrimidinecarboxyamides and treatment of leukemia therewith
US4845217A (en) * 1985-05-17 1989-07-04 Uniroyal Chemical Ltd./Ltee Purification of 5-pyrimidinecarboxamides
EP0202823A3 (en) * 1985-05-17 1987-11-19 Uniroyal Limited Purification of 5-pyrimidinecarboxamides
US4880811A (en) * 1987-06-24 1989-11-14 Memorial Hospital For Cancer And Allied Diseases Use of C-5 mono-substituted barbiturates to treat disorders of uric acid metabolism
US4920126A (en) * 1988-05-10 1990-04-24 Uniroyal Chemical Ltd/Uniroyal Chemical Ltee Barbituric acid derivative and treatment of leukemia and tumors therewith
AU7540991A (en) * 1990-03-09 1991-10-10 Memorial Hospital For Cancer And Allied Diseases C-5 mono-substituted barbiturates in combination with therapeutic agents and uses thereof
CA2404898A1 (en) 2000-04-24 2001-11-01 Aryx Therapeutics Ultrashort acting hypnotic barbiturates
WO2015123003A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-20 Warrell Raymond P Bifunctional compounds and use for reducing uric acid levels
KR20170103803A (ko) * 2015-01-22 2017-09-13 주니어 워렐 레이먼드 피. 요산 수준의 저감을 위한 이작용성 화합물 및 용도
TWI771303B (zh) 2016-06-30 2022-07-21 美商艾克奎斯特有限責任公司 化合物及其於降低尿酸位準之用途(一)
BR112019000201A2 (pt) 2016-07-06 2019-07-09 Acquist Llc compostos e seu uso na redução dos níveis de ácido úrico
IT201700028709A1 (it) 2017-03-15 2018-09-15 Fondazione St Italiano Tecnologia Acidi-5-carbossamide-2-tiobarbiturici e loro uso come medicamenti

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50107141A (ja) * 1974-02-07 1975-08-23
JPS5538396A (en) * 1978-09-12 1980-03-17 Ciba Geigy Ag Method of protecting keratin material from keratin eating insect and novel 55phenylcarbamoyllbarbituric acid compond
JPS60166669A (ja) * 1983-12-19 1985-08-29 ユニロイヤル，インコ−ポレ−テツド ５−ピリミジンカルボキサミドおよびチオカルボキサミド、ならびにこれらによる白血病および腫瘍の治療法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH602664A5 (en) * 1973-06-14 1978-07-31 Sandoz Ag 2-Tert. amino-alkylamino-pyrimidine derivs.
DE2405732A1 (de) * 1974-02-07 1975-08-21 Bayer Ag Ekto- und endoparasitenmittel
CH614944A5 (en) * 1974-04-16 1979-12-28 Sandoz Ag Process for the preparation of novel pyrimidine derivatives
PL103086B1 (pl) * 1976-05-06 1979-05-31 Ciba Geigy Ag Srodek owadobojczy
CH616563A5 (en) * 1976-05-06 1980-04-15 Ciba Geigy Ag Pesticide containing a 5-phenylcarbamoylbarbituric acid as active ingredient
DE2624856A1 (de) * 1976-06-03 1977-12-22 Hoechst Ag 2-thiohexahydropyrimidin-4,6-dion-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0010941B1 (en) * 1978-10-30 1982-05-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 5-fluorouracil derivatives, preparation thereof and their pharmaceutical compositions
US4349552A (en) * 1978-10-30 1982-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 5-Fluorouracil derivatives, and their pharmaceutical compositions
CH654720A5 (de) * 1981-09-03 1986-03-14 Ciba Geigy Ag Lagerstabile mottenschutzformulierungen.
US4410524A (en) * 1982-06-01 1983-10-18 American Cyanamid Company Novel 1,4-bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof
CH658770A5 (de) * 1982-08-26 1986-12-15 Ciba Geigy Ag Motten- und kaeferschutzmittel.
EP0102327A3 (de) * 1982-08-26 1985-05-15 Ciba-Geigy Ag Barbitursäurederivate als Anthelmintika
EP0167491A3 (de) * 1984-07-06 1986-12-30 Ciba-Geigy Ag Thiobarbitursäurederivate
JPS641445A (en) 1987-06-22 1989-01-05 Toshiba Corp Manufacture of stator coil

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50107141A (ja) * 1974-02-07 1975-08-23
JPS50112381A (ja) * 1974-02-07 1975-09-03
JPS5538396A (en) * 1978-09-12 1980-03-17 Ciba Geigy Ag Method of protecting keratin material from keratin eating insect and novel 55phenylcarbamoyllbarbituric acid compond
JPS60166669A (ja) * 1983-12-19 1985-08-29 ユニロイヤル，インコ−ポレ−テツド ５−ピリミジンカルボキサミドおよびチオカルボキサミド、ならびにこれらによる白血病および腫瘍の治療法

Also Published As

Publication number Publication date
DK164055C (da) 1992-09-28
NZ220399A (en) 1987-09-30
SE8406450D0 (sv) 1984-12-18
IE57675B1 (en) 1993-02-24
DK609184A (da) 1985-06-20
IL73840A (en) 1988-11-15
SE8406450L (sv) 1985-06-20
IL73840A0 (en) 1985-03-31
GB2152047A (en) 1985-07-31
CH671225A5 (ja) 1989-08-15
FR2557108B1 (fr) 1988-11-18
AU580746B2 (en) 1989-02-02
DE3446371C2 (ja) 1990-08-16
NL8403856A (nl) 1985-07-16
BE901301A (fr) 1985-06-18
IT1213257B (it) 1989-12-14
DK164055B (da) 1992-05-04
IT8424104A0 (it) 1984-12-18
GB2152047B (en) 1988-04-27
GR82494B (en) 1985-04-19
AU3690884A (en) 1985-07-04
LU85696A1 (fr) 1985-09-12
IE843237L (en) 1985-06-19
FR2557108A1 (fr) 1985-06-28
SE469171B (sv) 1993-05-24
AT394194B (de) 1992-02-10
US4634707A (en) 1987-01-06
ATA402684A (de) 1991-08-15
JPS62174058A (ja) 1987-07-30
GB8432112D0 (en) 1985-01-30
DK609184D0 (da) 1984-12-18
NZ210599A (en) 1987-09-30
DE3446371A1 (de) 1985-06-27
ES8606296A1 (es) 1986-04-16
ES538829A0 (es) 1986-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0660164B2 (ja) 白血病および腫瘍治療のための薬用組成物
KR100226114B1 (ko) 항증식 작용을 가진 퀴나졸린 화합물
Atwell et al. Potential antitumor agents. Part 43. Synthesis and biological activity of dibasic 9-aminoacridine-4-carboxamides, a new class of antitumor agent
JPH0840892A (ja) 癌細胞に対して活性を有する白金錯体
US4636508A (en) 5-pyrimidinecarboxyamides and treatment of leukemia therewith
EP0313630B1 (de) Substituierte 2-acylpyridin-alpha-(n)-hetarylhydrazone sowie diese enthaltende arzneimittel
Babu et al. Synthesis of some new quinazolinone formazans as anti-Inflammatory and anthelmintic agents
EP0202673A2 (de) Cytostatisch wirksame Titanocen-Komplexe
HUT71400A (en) Biologically active ureido derivatives useful as antimetastatic agents
JPH0441145B2 (ja)
JP2004528293A (ja) ピリミジン化合物並びに該化合物の製造及び使用方法
US3824276A (en) Substituted-2-oxobutyraldehyde bis(thiosemicarbazones)
DE69819192T2 (de) Neue cyanoaziridine zur behandlung von krebs
US9855255B1 (en) Substituted naphthyridinyl hydrazines as anti-liver cancer agents
CA1256860A (en) 5- pyrimidinecarboxamides and thiocarboxamides and treatment of leukemia and tumors therewith
US4920126A (en) Barbituric acid derivative and treatment of leukemia and tumors therewith
DE3730542A1 (de) Arzneimittel mit einem gehalt an bestimmten 6-mercaptopurin-derivaten, verwendung dieser 6-mercaptopurin-derivate, verfahren zur herstellung der arzneimittel sowie einige neue 6-mercaptopurin-derivate und verfahren zu deren herstellung
EP0015083B1 (en) Pyromellitic diimide complexes, their preparation, compositions containing them and their use in improving the feed efficiency of ruminants
CA1256861A (en) 5-pyrimidinecarboxamides and treatment of leukemia and tumors therewith
DE2901629A1 (de) 4-pyrimidylsulfide, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und verwendung
DE10260618B4 (de) Tumorhemmende annellierte Azepinonderivate
DE2038922A1 (de) Organische Thiazolopyrimidine
JPS61186382A (ja) ６−プリニルｎ−（２−クロロエチル）カルバメ−ト及びチオカルバメ−ト、及びそれらの製法
Makki et al. Research Article Synthesis of Substituted Thioureas and Their Sulfur Heterocyclic Systems of 𝑝-Amino Salicylic Acid as Antimycobacterial Agents
FR2628741A1 (fr) Nouveaux composes n-phenyl-5-pyrimidinecarboxamides et composition pharmaceutique les contenant utilisable pour induire la regression de la leucemie ou des tumeurs