JPS61186382A - ６−プリニルｎ−（２−クロロエチル）カルバメ−ト及びチオカルバメ−ト、及びそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なカルバメート及びチオカルバメート化
合物、そしてその製造方法に関する。

〔従来の技術と問題点〕

従来、次のような化合物が文献から公知である：カルバ
ミド酸の特定の６−プリニル誘導体、例えばＮ−（６−
プリニル）−Ｎ′−アリール−及びＮ′−アルキル尿素
（４，Ｓ、Ｊｏｎｅｓ他、Ｔ、ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ＋
２６　、７９１　（１９７０）及びＨ，Ｇｒｉｅｎｇｌ
他、Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ、　。

３１７　　（３）　　、　１９３（１９８４）　）　、
そして２−クロロエチルイソシアネートとアデニンの反
応によって形成されたＮ−（２−クロロエチル）−６−
アミツプリンー９−カルボキサアミド（Ｍｉｙａｈａｒ
ａＭｉｃｈｉｋｏ他、Ｅｉｓｅｉ　５ｈｉｋｅｎｓｈｏ
　Ｈｏｋｏｋｕ、１９８０（９８）。

１２３−５及びＣｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、、９４　、１１
４３８１ｗ（１９８１）　）。

しかし、これらの文献に記載の化合物は一部のアデニン
尿素誘導体、例えばＮ−（６−プリニル）−Ｎ’、Ｎ’
−ジエチル尿素を除いて生物学的活性を示さず、また、
上記アデニン尿素誘導体は乏しい抗腫瘍性を呈示した。

〔問題点を解決するための手段〕

上記した問題点は、本発明によれば次の一般式（１）に
より表わされる６−プリニルＮ−（２−クロロエチル）
カルバメート及びチオカルバメート　　： （式中のＸは酸素原子又は硫黄原子を表わす）によって
解決することができる。本発明の化合物は、驚（べきこ
とに、試験管内及び生体内の両方において顕著な抗腫瘍
活性を呈示した。

本発明による式（１）の化合物は、次の一般式（ＩＩ）
により表わされる対応６−置換プリン誘導体： （式中のＸは前記定義に同じである）を次式（ＩＩＩ）
の２−クロロエチルイソシアネート： ＣＩ　　−ＣＨｚ−ＣＨｚ　　Ｎ＝Ｃ＝０　　　（ＩＩ
Ｉ）と不活性媒体中で実質的に０−５０℃の温度で、そ
して好ましくはアルカリ剤の存在において、反応させる
ことによって調製することができる。

出発物質として用いられる式（Ｉｆ）のプリン誘導体、
すなわち、ハイポキサンチン（Ｘ−０）　及び６−メル
カプトプリン（Ｘ＝Ｓ）は市販の物質である。２−クロ
ロエチルイソシアネートの調製は文献のいろいろな場所
に記載されている〔例えば、５ｉｅｆｋｅｎ　Ｗ、　Ａ
ｎｎ、　Ｃｈｅｍ、、５６２　　、１０３（１９４９）
を参照されたい〕。

上記した反応のための不活性媒体は、有利には、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、燐酸へキサメ
チルトリアミド又はテトラメチル尿素である。

ハイポキサンチン又は６−メルカプトプリンと２−クロ
ロエチルイソシアネートとの反応はむしろ緩慢に進行す
る。しかし、驚くべきことに、１〜２モル当量のアルカ
リ剤を存在させた場合、予想し得なかったほどに反応が
促進された。ここで使用し得るアルカリ剤は、好ましく
は、第３級有機アミン、例えば、トリエチルアミン・ジ
イソプロピルエチルアミン、１−エチルピペリジン、４
−メチルモルホリン、その他である。かかるアルカリ剤
の存在によって、反応速度をほぼ１桁の大きさで増大さ
せることができ、また、所望とする生成物の収量も実質
的に高めることができる。

本発明の化合物は、上記した溶剤に僅かに可溶でありか
つ反応中にこれらの媒体から自然に分離することができ
るか、さもなければ、水で希釈し、引き続いて濾過を行
なうことにより反応混合物から容易に分離することがで
きる。

以下余白 一般式ＣＩ）の目的化合物、即ち６−（Ｎ−（２−クロ
ロエチル）カルバモイル〕チオプリン（化合物１ａ、Ｘ
＝Ｓ）及びその酸素類縁体、部ち６−　（Ｎ−（２−ク
ロロエチル）カルバモイル〕オキシプリン（化合物１　
ｂ、Ｘ＝Ｏ）は、生体外及び実験動物における生体内の
薬理実験で顕著な抗腫瘍活性を示し、従って、単独又は
抗腫瘍活性を有する他の薬剤と組み合わせて投与すると
、生体、特に哺乳動物の悪性腫瘍疾患の治療に効力を有
する。

実験げっ歯動物の腫瘍、例えばクロッカー肉腫（８１８
０）、固型エーリツヒ癌（ＳＴＥ）　、クレブ腹水癌（
Ｋｒ２）、（すべて、マウスＨに保持させた）、ガード
ナーリンパ肉腫（ＬｓＧ、　Ｃ３Ｈマウス）　、Ｐ２Ｏ
３及びＬ１２１０白血病（ＤＢＡ２マウス）、ザジエラ
（Ｚａｊｄｅｌａ　）腹水肝癌（ＺＡ）ｌ、ウィスター
ラット）、吉田腹水細網状肉１１（Ｙ、ウィスターラッ
ト）及びＢｉ２黒色腫（Ｃ５７Ｂ１６マウス）に対して
、Ｊｅｌｉｎｅｋ、　Ｖ。

（Ｎｅｏｐｌａｓｍａ　１２巻、４６９ｉｊ（１１６９
）；前掲文献７巻１４６頁（１９６０））による実験で
生体内で及び旧ｋｏ＋　Ｍ、ら（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ
、　　３９巻・４２４２頁（１９７９）　、Ｎｅｏｐｌ
ａｓ＋＊ａ　２６巻４４９頁（１９７９）　、前掲文献
１６巻１６１頁（１９６９）　）の方法を少し変形した
方法（Ｍａｔｔｅｒｎ　Ｊ、　：短期間培養した腫瘍細
胞懸濁液の薬物感度に関する研究、Ｈｕｍａｎ　Ｔｕｍ
ｏｕｒｓ　ｉｎ　５ｈｏｒｔ　Ｔｅｒｍ　Ｃｕ１ｔｕｒ
ｅ　″（Ｄｅｎｄｙ、　Ｐ、Ｐ、編集）３０１頁、Ａｃ
ａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、。

１９７６年〕による核酸及び蛋白質の放射性前駆物質を
使用する生体外実験で化合物を試験することにより、本
発明の化合物の抗腫瘍活性を試験した。

Ｃａｒｔｅｒ＋　ｗ、ｎ、らの方法（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒ
ｅｓ、　　４２巻、２９６３　（１９８２））によって
治療相乗作用を研究した。

本発明の目的で治療効果とは、腫瘍を有する生体におけ
る特徴的症状、即ち腫瘍の成長、生体の生存期間の短縮
及び１Ｉｆｆｉ瘍細胞の数又は成長の増加を抑制するこ
とを意味する。腫瘍の成長は、臨床的に、又は生体内実
験、即ち実験動物を用いて、又は生体外、例えば腫瘍か
ら調製した組織培養で観察することができる。腫瘍の成
長の評価は、腫瘍塊の重量を測定するか、又は更に有効
には、放射性同位元素、例えば１４Ｃ１３Ｈ等で標識し
た一定の天然物質、例えばアミノ酸（例えばバリン）、
核酸塩基等（チミジン等）を組み込んだ後、放射能を測
定することによって行うことができる。

本発明の化合物のこのように有用な治療作用は、５１８
０及び／又はｓ’ｒｇ腫瘍を有する雌のマウスＨを用い
る実験で証明された。処理した動物群では、未処理の対
照動物に比べて、著しく低い平均腫瘍重量が観察された
（例３及び４参照）。

更に、本発明の化合物は、適当な生体、即ち、腫瘍５Ｔ
ＥＳＺＡＨ及び／又はＹを有するマウス及びラットの生
存時間を増加するのに有用である。

試験系の致死性を使用したので、化合物の抗腫瘍作用は
、処理動物の生存時間（より長時間生存した）を未処理
の対照動物群のそれと比較することによって説明される
（例５．６．７参照）、１０匹の動物を実験群に使用し
たこれらの代表的実験において、処理動物群は未処理の
対照より長時間生存した。

更に、若干の場合に、本発明の化合物の抗腫瘍作用は、
臨床的に有用で、構造的に類似する化合物である６−メ
ルカプトプリンが不活性である実験条件で証明された（
例えば、例８参照）。実験結果は、化合物（ａの作用メ
カニズムが臨床的に使用されている６−メルカプトプリ
ンのそれとは異なるという思想と一致している。この作
用は、この種の代謝拮抗物質に対して腫瘍又は白血病が
抵抗性であるすべての症例で臨床的に有用である。

更に、一般式（１）の化合物と他の細胞増殖抑制剤との
治療相乗作用は、例えば、ペンフルロン（５−（２−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ〕−７−オキソー７
Ｈ−ベンゾ（Ｃ）フルオレン塩酸塩−ＣＡ　Ｓ　８０４
２７−５８−３　”）と組み合力せた化学療法で証明さ
れた（例９参照）。化合物■ａと細胞増殖抑制剤ペンフ
ルロンとを組み合わせて治療された動物群は、未処理の
対照群又はペンフルロン単独で治療された動物より著し
く有意に長い時間（ｐ≦０．０１）生存した。前記の例
は、化合物１ａを単独で又は他の細胞増殖抑制剤を併用
して悪性腫瘍疾患の治療に有効に使用しうろことを示す
。

エーリッヒ腹水癌細胞及び／又は吉川腹水癌細胞を用い
る生体内実験において、化合物１ａは、若干の臨床的に
使用された薬剤、即ち、チオグアニン（２−アミノ−６
−メルカプトプリン、Ｎ５Ｃ７５２）及び／又は６−メ
ルカプトプリン（ＮＳＣ７５５）より有効であった（例
１０及び１１参照）。

本発明の化合物は、腫瘍細胞のＤＮＡ及び蛋白質の生合
成の有能な抑制剤でもある。この結論は例１２から明ら
かになった。前記の生合成の抑制は、細胞増殖抑制剤の
抗腫瘍活性の結果として得られる。

本明細書に記載した化合物を適当な生体、特に哺乳動物
に、その治療的抗腫瘍作用のため、常用の投与方法によ
って単独で投与することができるが、好ましくは常用の
適当な無毒性医薬賦形剤と共に活性成分として、例えば
水、食塩水、ポリエチレン又はポリプロピレンアルコー
ル等に溶解又は懸濁して投与することができる。投与は
、経口投与によるのが好ましい。投与量は、治療を望む
腫瘍の種類、該当する生体の種類、体重、体表面、腫瘍
の位置、その形態学的種類、治療回薮、固体の耐性及び
各生体の反応性等に左右される。例えば、経口投与によ
る場合、ラット及びマウスは１日１００〜２００■／ｋ
ｇの長期間投与に良好に耐える。生物学的試験から得ら
れる評価によれば、人間は、２０ｒｔｚ／ｋｇ（例えば
約７４０■／Ｍ）の投与量に良好に耐えると考えられる
。本発明の化合物は、はとんど有毒でない。例えば化合
物１ａは実際的に無毒性である（小さいげっ歯動物にお
けるＬＤ５０は経口投与で３ｇ／ｋｇまでと評価された
）。

各哺乳動物に完全に無毒性である投与量を投与すると、
治療上有用な効果が生じると期待されることが判る。

〔実施例〕

一般式（１）の目的化合物の製造方法及びそれらの生物
学的分析の優れた結果を、下記の非限定的実施例によっ
て説明する。融点はコフシーブロック上で測定し、捕正
してない。収率は、化学量論的理論量の％で示す。

例１ ６−　（Ｎ−（２−クロロエチル）カルバモイルコチオ
プリン（Ｉ　ａ） ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の６−メルカプ
トプリン１水化物（１７，０ｇ、０．１モル）の懸濁液
をトリエチルアミン（１０，１ｇ、０．１モル）で処理
し、混合物を５０〜６０℃に加温することにより固体を
溶解させる。溶液を１５℃に冷却し、水道水で１５〜２
０℃に冷却しながら２−クロロエチルイソシアネート（
１１，６ｇ、　０．１１モル）を真如する。反応混合物
をこの温度で２時間攪拌し、沈澱した生成物をフィルタ
ー上に集め、アセトンで洗浄し、約５０℃の温度で減圧
下に乾燥して２２１〜２２３℃で融解する標題の化合物
Ｉａ２０．７ｇ（８０％）を得る。ＵＶ吸収スペクトル
（ジメチルスルホキシド中）、λｍａｘ　３２６ｎｍ（
ｌｏｇε４．３３） 例２ ６−　（Ｎ−（２−クロロエチル）カルバモイル〕オキ
シプリン（１ｂ） ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中のヒボキサンチ
ン（６，８ｇ、５０ミリモル）の懸濁液にトリエチルア
ミン（５，０５ｇ、５０ミリモル）を加え、次いで１５
〜２０℃で２−クロロエチルイソシアネー）（５，８ｇ
、５５ミリモル）を満願する。

反応混合物をこの温度で固体が溶解するまで（約２時間
）攪拌し、その後、氷水混合物（７５０ｍｌ）中に注ぎ
、標題の生成物の沈澱物を吸引口過によって分離し、ア
セトンで洗浄し、室温で乾燥する。

化合物！ｂの収量は８．２ｇ（６７，８％）である。

融点３２０〜３４０℃（分解）、ＵＶ吸収スペクトル（
ジメチルスルホキシド中）、λｍａχ２７５ｎｍ　（ｌ
ｏｇｇ　３．７６） 例３ 化合物１ａの抗腫瘍活性の説明 体重約２０ｇの雌のマウス）（６０匹を、それぞれ２０
匹づつの三つの群、即ち対照群１及び実験群２に分けた
。クロッカー腫瘍（３１８０）のホモジネートの致死量
をすべての動物の皮下に移植した。実験群を水性懸濁液
中の化合物Ｉａで処理した。懸濁液は化合物１ａを、懸
濁液０．４又は０．２ｍｌの経口投与量が２００又は１
００ｗ／ｋｇの投与量に匹敵するような量で含んでいた
。この投与量を実験動物に１日１回、移植後五日目に始
めて合計８回投与した。移植後１４４日目、各群の動物
の半数をエーテル麻酔で殺し、腫瘍を取り出し、重さを
はかった。残りの動物はそのままにして死亡時期を監視
した。未処理の対照群に比べて、処理動物において、統
計的に有意に低い平均腫瘍重量が観察された。

例４ 化合物１ａ及びＩｂの抗腫瘍活性の説明エーリッヒ腫Ｕ
ｉｔ　（ＳＴＥ）を移植した動物（体重約２０ｇの雌の
マウスＨ１２０匹づつの群）について同様の実験を行っ
たところ、処理動物は、未処理動物群に比べて統計的に
有意に低い平均腫１ｉｉｔを示した。実験結果を下記の
表にまとめる。

Ｉａ　　　　経口　８ｘ２００　　　　７０ネ ＊ ｌｂ　　　　経口　８Ｘ２００　　　　　８１＊ ＊対照に対する統計的有意差（ｔ−テスト、ｐ≦０．０
５） 例５ 化合物１ａの治療効果の説明 体重約６０ｇの幼弱雌ウィスターラット５０匹を、１０
匹づつの５個の群に、即ち対照群１個及び実験群４個に
分けた。ザジェル腹水肝癌からの腫瘍腹水の致死量をす
べての動物に腹腔内に移植した。実験動物群を水性懸濁
液中の化合物１ａで処理した。懸濁液は、懸濁液０．４
又は０．２ｍｌの経口投与量が２００又は１００　ｒａ
ｔｒ／　ｋｇの投与量に匹敵するような量で化合物Ｉａ
を含んでいｊた。この投与量を実験動物に１日１回、移
植後１日目に始めて５回投与した。結果を下記の表にま
とめる。

Ｉａ　　　　経口　５ｘ２００　　　１２６＊ ５Ｘ１００　　　１１７ ＊対照に対する統計的有意差（ｔ−テスト、ｐ≦０．０
５） 例６ ローメルカプトプリン（ＮＳＣ７５５）と比較して化合
物１ａ及びｌｂの治療効果の説明吉川腫瘍を移植した動
物（体重約６０ｇの雌幼弱ウィスターラット、１群に１
０匹づつ）について同様に実験を行い、未処理の対照群
と比べて処理動物において統計的に有意に高い平均生存
時間が証明された。実験結果を下記の表にまとめる。

以下余白 ＊ ６−メルカ　経口　　５Ｘ４０　　　　１２７プトプリ
ン ｐ≦０．０５） 例７ ローメルカプトプリン（ＮＳＣ７５５）と比較して化合
物１ａの治療効果の説明 書出腫瘍を移植した動物（体重約６０ｇの雌幼弱ウィス
ターラント、１群に１０匹づつ）について同様に実験を
行い、未処理の対照群と比べて処理動物において統計的
に有意に高い平均生存時間が証明された。実験結果を下
記の表にまとめる。

以下余白 ＊ Ｉａ　　　　経口　　５Ｘ２００　　　１５８ｐ≦０．
０５） 例８ あまり８４以していない６−メルカブトプリンが無効で
あった実験で化合物Ｉａの治療効果の説明ザジェル腹水
肝癌を移植した動物（体重約６０ｇの雌の幼弱ウィスタ
ーラット、１群に１０匹づつ）について例５〜７と同様
の実験を行ったところ、未処理の対照群と比べて化合物
１ａで処理した動物において統計的に有意に高い平均生
存時間が証明されたが、６−メルカプトプリンで処理し
たものでは認められなかった。実験結果を下記の表にま
とめる。

＊ Ｉａ　　　　　経口　５Ｘ２００　　　１２８ｐ≦０．
０５） 例９ 他の細胞増殖抑制剤と化合物１ａとの相乗作用の説明 体重５０〜６０ｇの雌の幼弱ウィスターラット１２７匹
を１６個の群に、即ち、動物２５匹の対照群１個及び動
物６〜７匹の実験群１５個に分けた。吉用腹水肉腫から
の腫Ｗ１腹水の致死量を、すべての動物に腹腔内に移植
した。実験群を水性懸濁液中の化合物１ａ、細胞増殖抑
制剤ペンフルロン（ＣＡ　Ｓ　８０４２７−５８−３　
）の水溶液又は両方の物質の組合せで処理した。懸濁液
又は溶液は、懸濁液又は溶液０．４ｍｌ又は０．２ｍｌ
及び０．１ｍｌの経口投与量が化合物１ａの２００又は
１００及び５０■／ｋｓｒ又はペンフルロンの１６０．
８０又ハ４０■／　ｋｇの投与量に匹敵するような量で
物質を含む。

化合物１ａを、腫瘍の移植後１日目に始めて一日１回、
合計４回投与した。ペンフルロンは腫瘍移植後４日目に
、化合物１ａを最後に投与してから７時間後に１回だけ
投与した。２９日の期間にわたって観察したところ、対
照群の動物はすべて移植後５〜１５日目に死亡したが、
化合物Ｅａ又は細胞増殖抑制剤ペンフルロンとの組合せ
で処理した群は、平均統計的有意性（α＝０．０５）又
は高い統計的有意性（α＝０．０１＞をもって長く生存
した。実験結果を下記の表にまとめる。

以下余白 ０　　　　　　　０　　７．３４（６，８；７．９）　
　　　１００４ｘ２００　　　　０　　８．８６　（７
，４；１０．７）　　　１２１４ｘｌＯ００１０，９４
（９，０；１３．３）　　　１４９　　２）４ｘ　　５
０　　　０　　９．２０　（７，６；１１．１）　　　
１２５　　１）０　　　　　１６０　　７．７９（６，
９；　　８．８）　　　１０６０　　　　　　８０　　
７．６１（６，５；　　８．９）　　　１０４０　　　
　　　４０　　７．６７（６，９；　　８．６）　　　
１０４４ｘ２００　　１６０　１７．１８　（１０，９
；２６．９）　　２３４　　２）４ｘ２００　　　８０
　１３．０９（８，８；１９．５）　　　１７８　　１
）４ｘ２００　　　４０　　　Ｂ、２６　（６，３；１
０．９）　　　１１３４ＸＩＯ０１６０１２，９７（８
，９；１９．０）　　　１７７　　１）４ｘｌＯ０Ｂｏ
　　、１４．０７　（９，７Ｂ２０．４）　　　＋９２
　　２）４Ｘ１００　　　４０　１３．９７（９，５；
２０．６）　　　１９０　　２）４Ｘ５０　　　４０　
１１．３９　（８，２；１５．８）　　　１５５　１）
　４）１）対照群に対して統計的に有意な差（α＝０．
０５） ２）対照群に対して統計的に著しく有意な差（α＝０．
０１） ３）最適な単品療法群に対して統計的に著しく有意な差
（化合物１ａの経口投与４Ｘ１００＊／ｌｑｒ、　　ｔ
−テスト、ｃｒ＝ｏ、ｏｌ）４）２９日目に生存してい
る動物を殺したが、腫瘍はなかった。

Ｐ＝１−α＝０．９５に関する幾何平均の信鎖限界を括
弧内に記載した。

例１０ ２−アミノ−６−メルカプトプリン（ＮＳＣ７５２）と
比較した生体外試験での化合物１ａの細胞毒性エーリッ
ヒ癌細胞のトリクロロ酢酸に不溶性のフラクションへの
アデニン−１４Ｃ及びバリン−１４Ｇからの＋４Ｇの組
み込みに対する影響の程度を細胞毒性の尺度として使用
する。ＩＤ５０値は、＋４０の組み込みを影響を受けな
い対照細胞の５０％に低下させる細胞増殖抑制剤の濃度
である。実験の結果を下記の表にまとめる。

化合物　　　　　　　前駆物質　　　　ＩＤ５０（μｍ
ｏｌ／１） Ｉａ　　　　　　　アデニン−”０　　　９４例１１ ６−メルカプトプリン（ＮＳＣ７５５）と比較した生体
外試験での化合物！ａの細胞毒性 吉用腹水癌細胞のトリクロロ酢酸に不溶甘いのフラクシ
ョンへの５−ヨード−２′−デオキシ−（６−３Ｈ）ウ
リジンからの３Ｈの組み込み又はＬ−（Ｕ−’４Ｃ）−
アミノ酸の混合物からの１４Ｇの組み込みの初期速度に
対する影響の程度を細胞毒性の尺度とする。ＩＣ５ａ値
は、３Ｈ又は１４Ｇの組み込みの初期速度を影響を受け
ない対照細胞の５０％に低下させる物質の濃度である。

結果を下記の表に示す。

以下余白 例１２ 生体外試験における化合物Ｉａ及びＩｂの細胞毒性の比
較 同様の実験で、ＩＣ５０について下記の数値が測定され
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ）により表わされる６−プリニル
   Ｎ−（２−クロロエチル）カルバメート及びチオカルバ
   メート： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中のＸは酸素原子又は硫黄原子を表わす）。 ２、６−〔Ｎ−（２−クロロエチル）カルバモイル〕オ
   キシプリンである、特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ３、６−〔Ｎ−（２−クロロエチル）カルバモイル〕チ
   オプリンである、特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   。 ４、次の一般式（ I ）により表わされる６−プリニル
   Ｎ、−（２−クロロエチル）カルバメート及びチオカル
   バメート： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中のＸは酸素原子又は硫黄原子を表わす）を製造す
   るに当って、 次の一般式（II）により表わされる対応６−置換プリン
   誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中のＸは前記定義に同じである）を次式（III）の
   ２−クロロエチルイソシアネート： Ｃｌ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｎ＝Ｃ＝０（III）と不活
   性媒体中で実質的に０−５０℃の温度で反応させること
   を特徴とする、６−プリニルＮ−（２−クロロエチル）
   カルバメート及びチオカルバメートの製法。 ５、アルカリ剤の存在において反応を実施する、特許請
   求の範囲第４項に記載の製法。 ６、前記アルカリ剤が、トリエチルアミン、ジイソプロ
   ピルエチルアミン、１−エチルピペリジン又は４−メチ
   ルモルホリンからなる群から選らばれた第３級有機アミ
   ンである、特許請求の範囲第５項に記載の製法。