JPS621952B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、プソラレン類（psoralens）、光化学
療法、光化学療法で用いられる高められた光感受
性活性を有するプソラレン類に関するものであ
る。

プソラレン類は、皮膚光感受性薬物として、例
えば白斑の治療に長年使われてきた。これらを局
所および／または経口投与し、光線照射を行なう
と、メラミン産生を刺激し日焼け効果をもたら
す。したがつて、これらはそのまま化粧品用とし
ても使用されてきた。最近、プソラレン類は乾癬
症の光学療法に有効であることが明らかにされ、
その場合、これらは患者に経口または局所投与さ
れ、引続き患者の皮膚は、例えばプソラライト
（Psoralit）（登録商標）装置中のようなな制御さ
れた紫外線照射を受ける。本疾患の高い軽減率
は、このようにしてもたらされる。

プソラレン類がこれらの用途および目的に有効
なのは、これが照射の際、皮膚に紅斑を生ぜしめ
る効力を有することと少なくとも部分的には関係
がある。プソラレン類には、またその他の用途も
あり、それらの用途および根本的原理ならびに理
論は、米国特許第4124598号に部分的に明らかに
されており、また、さもなければ種々の既存刊行
物から当業者にとつて公知のことである。

種々の目的にプソラレン類を用いて紫外線の制
御下による光化学療法の重要性が高まるにつれ、
適度に有効な光感受性を有するプソラレン類の必
要性がいつそう明白になつてきた。過剰かつ危険
性ある紫外線照射または負荷の必然性から免れる
ために、極大光感受性は一つの明白な評価基準で
ある。しかしながら、光化学療法開始前の過度に
長い時間から免れるために、光感受性薬物の局所
または経口投与後、光感受性の速やかな開始もま
た重要である。例えば照射がある時間の遅れもな
しには適当不可能のような場合には、長期ないし
延長された場合も、ある場合には重要度の基準と
なる。かくして、光感受性の急速な作用発現、速
やかな極大化ならびに速やかな作用低下は、光化
学療法という比較的新しくまた急速に拡大してい
る分野の好ましい評価基準としてすでに確立して
おり、これらは高い極大光感受性活性のみという
従来重要視された唯一の評価基準と比較して、同
様に重要なのである。

近年開発された4′−アミノメチル−４，5′，８
−トリメチルプソラレンは、高性能の経口的光感
受化活性によつて特徴づけられているように見え
るが、高度の毒性を示すものである。もちろん低
毒性は重要なことである。一方、化合物5′−アミ
ノメチル−4′−メチルプソラレンおよび8′−アミ
ノメチルプソラレンは、４−メチル基を有しない
ため紅斑性では本質的に経口的には不活性であ
り、しかも本発明の分野および隣接分野におい
て、従来では予想すらし得ない光感受性活性を示
すものである。

本発明の目的は、新規なプソラレン化合物類を
提供することである。他の目的は、その他の構造
を有するプソラレン化合物と比べたとき、高い特
性を示す新規なプソラレン化合物を提供すること
である。さらに別の目的は、前述したような基準
に関し高い光感受特性を有する新規なプソラレン
化合物類を提供することである。また別の目的と
しては、高い光感受特性と比較的低い毒性を有し
かつ従来公知のプソラレン化合物類とは本質的に
異つた構造を有する新規なプソラレン化合物類を
提供することであり、この優れた特質は従来公知
の構造一活性相関性を根拠としては予見し得なか
つたものである。さらに他の目的は当該技術分野
のものにとつては明らかに認められるであろう
し、それに付け加えられる目的も以下の記述や特
許請求の範囲から明らかとなるであろう。

本発明は、5′−アミノアルキル−4′，４，８−
トリアルキルプソラレン類に関し、これらは他の
異つた構造のプソラレン類と比較すると、高い光
感受活性、特別の経口的活性を有し、早期の開始
期、活性の高められた最大値および延長された持
続性を有し、同時に低い毒性を有するものであ
る。構造が異るにもかかわらず、これら化合物類
は、上述した種々の基準において比較的低い毒性
とともに顕著にすぐれた光感受活性を持つことに
よつて特徴づけられる。本発明は、特に5′−第一
級アミノ低級アルキル−4′，４，８−トリ低級ア
ルキルプソラレン類および、とりわけ5′−アミノ
メチル−４，4′，８−トリメチルプソラレンに関
するものである。

本発明の化合物類は、以下の式を有する5′−第
一級アミノ低級アルキル−4′−低級アルキル−４
−低級アルキル−８−低級アルキルプソラレンで
あり、特にここで低級アルキルがメチル基である
ことが好ましいものである。

以下の調整法および例は単に例示として示され
るものであり、限定と見做されてはならないもの
である。

適当な出発物質であるウンベリフエロン（４−
アルキルおよび４，８−ジアルキル−７−ヒドロ
キシクマリン類）は、公知方法で調製され得る公
知化合物であり、公知の方法〔マクレオードおよ
びワース著、テトラヘドロン・レター（MacL
eod and Worth，Tetrahedron Lett.），237−240
（1972）〕によつて種々のアルキル置換のプソラレ
ン類に変換し得る化合物である。出発の４（およ
び８）−アルキル置換体とアルキルハロメチルケ
トン反応剤において選択的に変化せしめると、公
知の４，4′，８−トリメチルプソラレン、さら
に／または４，4′や８の位置での、アルキル基を
変化させたプソラレンが得られる。このことはよ
り十分に以下に示されるものであり、特に例示と
して以下に示される。選択されたα−クロロアル
キルメチルエーテルでのクロロアルキル化は、
4′，４，８−トリアルキルプソラレン核の5′の位
置に目的とする予め選択されたクロロアルキル基
を導入し得、その後フタリミドカリウムと反応
し、ついでヒドラジンヒドラートによる開裂反応
（ヒドジノリシス）により目的とする5′−アミノ
アルキル−4′，４，８−トリアルキルプソラレン
が得られる。ここで種々のアルキル基は用いられ
る出発物質の４，８−ジアルキル−７−ヒドロキ
シクマリン、アルキルハロメチルケトンおよびク
ロロアルキル化剤におけるそれぞれに対応する。
別法として、ハロアルキル化は、オラーおよびク
ーン著ジヤーナル、オブ、オーガニツク、ケミス
トリー（Olah and Kuhn，J.Org.Chem.）第29
巻、2317頁（1964）またはフリーデル−クラフ
ツ、アンド、リレイテツド、リアクシヨンズ
（Friedel−Grafts and Related Reactions）第
巻 第２部、ジー．エー．オラー（G.A.Olah）
編（Interscience刊、ニユーヨーク、1964、749
頁）によつて明らかにされている。最後の5′−ア
ミノアルキル−4′，４，８−トリアルキルプソラ
レンの構造は、パーキンエルマーモデル
（Perkin Elmer Model）Ｒ−24Bを用いて核磁気
共鳴スペクトルおよび元素分析によつて決定され
る。融点は補正されていない。

5′−アミノメチル−4′，４，８−トリメチルプソ
ラレン 5′−クロロメチル−４，4′，８−トリメチルプ
ソラレン、氷酢酸（1.3）中の４，4′，８−ト
リメチルプソラレン（４，4′，８−TMP）（29.36
ｇ，0.13モル）溶液に、室温下にクロロメチルメ
チルエーテル（200ml）が添加された。48時間後
白い沈澱物が形成され別された。結晶は風乾さ
れ28.63ｇ（80％）の5′−クロロメチル−４，4′，
８−トリメチルプソラレンが得られた。融点169
〜171℃；NMR（CDC_３）δ2.29（ｓ，3H），
2.46（ｓ，3H），2.54（ｓ，3H），4.67（ｓ，
2H），6.14（ｓ，1H），7.3（ｓ，1H）。

5′−Ｎ−フタリミドメチル−４，4′，８−トリ
メチルプソラレン、5′−クロロメチル−４，4′，
８−トリメチルプソラレン（13.63ｇ、0.05モ
ル）およびフタリミドカリウム（11.1ｇ、0.06モ
ル）のジメチルホルムアミド（1.4）溶液を100
℃にて６時間撹拌した。冷却および水（3.0）
での希釈の後、沈澱物が集められ乾燥され、
17.95ｇ（92.7％）の5′−Ｎ−フタリミドメチル−
４，4′，８−トリメチルプソラレンが得られた。

5′−アミノメチル−４，4′，８−トリメチルプ
ソラレン．5′−Ｎ−フタリミドメチル−４，4′，
８−トリメチルプソラレン（17.95ｇ、0.046モ
ル）、ヒドラジンヒドラート（21.1ml）のおよび
95％エタノール（２）の混合物が還流下６時間
加熱され、ロータリー蒸発器上で濃縮され、残部
は0.1NのNaOH（4.0）に溶解された。CHC
_３の三つの部分（300ml）が5.8ｇ（49％）の黄色
固体、融点193〜201℃を抽出した。この固体は
179℃で36時間昇華せしめられ、2.5ｇの物質を得
た。これはベンゼン／リグロインからの再結晶の
のち、より純粋な物質1.9ｇとなつた。融点197〜
199℃；NMR（CDC_３）δ1.7（ブロードｓ，
2H），2.21（ｓ，3H），2.44（ｓ，3H），2.48
（ｓ，3H），3.93（ｓ，2H），6.15（ｓ，1H），
7.35（ｓ，1H）、この物は元素分析に供され、
5′−アミノメチル−４，4′，８−トリメチルプソ
ラレンであることが判明した。

分析．理論値 C₁₅H₁₅NO₃として：Ｃ，70.02；
Ｈ，5.88；Ｎ，5.44. 分析値 Ｃ，69.74；Ｈ，6.14；Ｎ，5.68. 5′−アミノエチル−4′−エチル−４，８−ジメチ
ルプソラレン． 上述で示されたと同様にして、ただし第１の操
作において4′−エチル−４，８−ジメチルプソラ
レンおよびα−クロロメチルメチルエーテルを用
いることで表記の化合物を調整した。

5′−アミノメチル−4′8−ジメチル−４−プロピ
ルプソラレン 上述で示されたと同様にして、ただし第１の操
作において、4′，８−ジメチル−４−プロピルプ
ソラレンを用いることで表記の化合物を調整し
た。

5′−アミノメチル−４，4′−ジメチル−８−エチ
ルプソラレン． 上述で示されたと同様にして、ただし第１の操
作において4′，４−ジメチル−８−エチルプソラ
レンから出発して表記の化合物を調整した。

上述で示されたと同様にして、出発物質を選ぶ
ことにより他の変化が未発明の範囲内にある他の
5′−アミノ低級アルキル−4′，４，８−トリ低級
アルキルプソラレン類の調整に示される。ここで
は分子中に存在する１個、２個ないし全ての低級
アルキル基が変えられる。すでに用いられている
ように、「低級アルキル」なる用語は、１〜８の
炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の宮能基ない
しラジカルを意味し、好ましくは１〜４の炭素数
のものであり、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル等のようなものが含まれる。

5′−アミノメチル−N4′−メチルプソラレンは
７−ヒドロキシクマリンから出発して、比較のた
めに同様にして調整された。その調整の最終操作
は以下のとうりである： 4′−メチル−5′−フタリミドメチルプソラレン
（6.0ｇ；16.7ミリモル）、無水エタノール（1.2
）、氷酢酸（15.24ml、266ミリモル）および85
％ヒドラジンヒドラート（7.63ml、133ミリモ
ル）の混合物が還流下６時間加熱され、ついで真
空下濃縮され、灰色がかつた白色の固体を得た。
HCl（1F，500ml）を加え、ついでPHが約8.0にな
るまでNaHCO₃（固体）を加え、混合物は乾燥
（Na₂SO₄）されたCHCl₃の三つの部分（500ml）抽
出され。ついで真空下濃縮され、5′−アミノメチ
ル−4′メチルルプソラレン（2.94ｇ、77％）、融
点153.1〜156.3℃を得た。ベンゼン−リグロイン
（沸点94〜105℃）溶媒対からの再結晶で、分析値
（73％回収率）は、融点154.1〜156.1℃、NMR
（CDCl₃）δ1.7（ブロードｓ，２，NH₂，D₂Oで交
換可能）、2.25（ｓ，３，4′−CH₃）3.95（ｓ，
２，CH₂），6.31（ｄ，１，Ｊ＝９Hz，C₃H），
7.32（ｓ，１，C₈H），7.46（ｓ，１，C₅H），
7.75（ｄ，１，Ｊ＝９Hz，C₄H）であつた。

分析：理論値 C₁₃H₁₁O₃Nとして：Ｃ，68.11；
Ｈ，4.84；Ｎ，6.11 測定値 Ｃ，67.94；H4.85；Ｎ，5.82。

薬 効 本発明による化合物の生体内光感受性は、「天
然ならびに合成フロクマリン類の生物学的検定
法」なる表題でJ.Invest.Dermatol.32，509〜518
（1959）に発表されたパタクおよびフイツツパト
リツク（Pathak and Fitzpatrick）の変法にし
たがつて紅斑反応の肉眼的評点法により定量され
た（プソラレン数は、もちろんフロクマリン族の
線状異性体である。）光感受性活性の本生物学的
検定法によれば、白色モルモツト（albino
quinea pig）の皮膚上の紅斑生成は肉眼で測定さ
れ、その反応はＯ，千，１，２，３および４の段
階に応じて等級化される。使用した変法は、試験
化合物投与から紫外線照射までの時間変化を含
み、したがつて誘発された光感受性効果の開始な
らびに低下時間の測定が可能である。

プロトコル 局所投与： 各薬物は、局所でエタノール溶液中の濃度１％
で試験された。皮膚上の各１cm²の試験部位に、紫
外線「Ａ」３ジユール照射30分前に選択した特定
の試験品溶液0.1mlを塗布される。各試験に応
じ、各群のモルモツト15匹で３種類が、投与後24
および48時間観察と等級づけによつて定められる
「反応強度」と名付ける平均反応に到達するよう
に試験される。

経口投与： 各薬物は１群15匹のモルモツトに40mg／Kg経口
投与するることによつて試験された。各動物への
適当な投与量がゼラチンカプセルに充填され、動
物の咽頭の奥に投与される。水３mlりを注射筒で
送込まれ、嚥下を助ける。動物は、各試験品投与
前後６時間は飲食させない。紫外線「Ａ」ろ照射
の線量は、投与後、10，20，30，45，60，90，
120，180，240分に１cm²当り４ジユールである。
結果の解釈と評価は、投与後48時間に行なう。特
定の試験品が、この試験で、例外的に活性が高い
場合は、経口投与量はもちろん半分にするかある
いは減じる。

等級づけ： 反応は、以下のように等級づけした。

０ 反応なし、± かすかな紅斑、１＋ 紅斑、
２＋ 紅斑および僅かな浮腫、３＋ 紅斑および
強い浮腫 ４＋ 水泡反応。

結 果 本発明による化合物は、局所投与後、24および
48時間の測定で紅斑形成活性を示す。これらは経
口投与後48時間の測定で顕著な活性を示し、光感
受性の効力の高い極大、速やかな作用発現ならび
に急速な作用低下を伴なう、化合物5′−アミノメ
チル−4′，４，８−トリメチルプソラレンは特に
顕著であり、240を越えかつ360分まで水泡反応を
速やかに作用発現し、30〜360分間最大値を保
ち、僅か10分で強い紅斑の初期開始期を有してい
る。20mg／Kgでは僅かに活性が劣るだけで、10
mg／Kgにおいてさえも迅速な強い長期間の活性の
有効性を有する。４−アミノメチル−４，5′−８
−トリメチルプソラレンと比べると、光感受性の
最大値、最大値への開始期および最大値の維持期
間の点ではるかに優れているものである。その光
感受効果は、また10mg／Kgの４分の１の経口投与
でも全ての面で優れたものである。これに対し
て、5′−アミノメチル−4′−メチルプソラレン
（７−ヒドロキシクマリンと同一方法で製造）
は、24時間および48時間で１＋，２＋の局所反応
を示すとはいえ、経口では実質的に反応はない。
本発明による化合物は、経口投与後毒性を示さ
ず、試験したどの投与量レベルにおいても死亡例
はなかつた。これに対して、4′−アミノメチル−
４，5′−８−トリメチルプソラレンは、強い経口
投与毒性を示し、40mg／Kg投与動物で多数例が観
察時間内に死亡し、本化合物のLD50値が、この
投与量レベルよりはるかに小さいことが明らかと
なつた。

本発明の化合物の生物光感受活性は
（biophotosensitization activty）パタクおよびフ
イツツパトリツク（Pathak and Fitzpatrick）
著インヴエスト・ダーマトル（Invest.Dermatol.
），第32巻509〜518頁（1959）「バイオアツセイ・
オブ・ナチユラル・アンド・シンステイツクフロ
クマリンズ（プソラレンズ）（Bioassayof
Natural and Synthetic Furocoumarins
（Psoralens）」の操作および上述したような通常
に適用される標準的な変更に基づく紅斑性応答試
験において実質性を有する。「生物的光感受活
性」は、ここでは「哺乳動物の皮膚への光化学的
感受性」と同様に用いられ、そして「光化学療
法」もであるが、本発明の化合物はまた他の観点
から活性な生物的光感受剤ともなる。何となれば
これらは、DNA光反応性の標準的な試験で機能
的追加物を生成するからである。例えば、サイエ
ンス（Science）1977，197（4306），906〜908；
ジヤーナル・オブ・モレキユラー・バイオロジー
（Ｊ・Mol.Biol.）1977，116（４），661〜679；バ
イオケミストリー（Biochemistr）1977，16
（６），1058〜1064，および関連文献参照。かくし
て、本化合物は核酸の反応性や二次的構造に関す
る研究において有益であり、RNA模写
（replcation）のインヒビターとして有益であ
り、かつPUVA操作による乾鮮（psoriasis）の
光化学療法において同様にビールスの不活性化に
おいても用いうることが示される。このPUVA操
作において従来用いられた多くのプソラレン化合
物類と同様に効果のあることが見出されている。
こられの有効性はもちろん種々のフアクター、例
えば照射量、光感受剤の服用量、適用方法（局所
的とか、経口的にか）およびPUVA療法に適用さ
れる哺乳動物（もちろん人間が含まれる）の個別
的な皮膚の感受度などに依存する。そしてこの乾
鮮は人間にとつてはユニークな病気である。この
化合物はかくして上述した目的にとつて有益なも
のである。特に、哺乳動物の皮膚への光学的感受
性を有効たらしめる。これらの表現は皮膚上への
紅斑を生成せしめることに限定されるものではな
いからである。これらは経口的にも局所的にも有
効であり、そして哺乳働物皮膚への光学的感受性
を有効たらしめる方法は、ただ本発明の化合物の
有効な光感受用の投与量を当該哺乳動物に経口的
ないし局所的に適用する操作だけでよい。被検者
が紫外照射、特に紫外“Ａ”にヤケドしない範囲
内でさらされたとき、DNAでの機能的付加物が
形成され、乾鮮は上述したように人体患部におい
て和らげられるのである。本発明の化合物の他の
用途は上述したようにして見出される。

本発明による薬剤上の組成物は哺乳動物の皮膚
とくに人間患者や被検者への光化学的感受性を有
効たらしめるために好適に用いられる。そして薬
剤学上受け入られているキヤリヤーや希釈剤とと
もに本発明の化合物を有効量含有せしめてなるも
のである。このような組成物は当業界では公知の
ものであり、参考例としては米国特許第4124598
号および第4130568号において代表的な例示や同
様な開示がある。この組成物を調製するための方
法は、全て当業界で通常のものである。乾鮮の経
口的処理のためには、活性な成分は一般にタブレ
ツトやゼラチンカプセルに調合される。この場
合、希釈剤は所望ならば不要であるが、一般には
加えられる。。局所への適用に対しては、溶液ま
たは軟膏が調製されて適用されるであろう。これ
らは薬剤学上受入れられうる数多くのキヤリヤと
ともに公知の方法で調合される。施薬は、例えば
タブレツト、カプセル、粉末、シロツプまたは溶
液の形ですでに述べた軟膏、クリーム、溶液とい
つた局所適用性のものと同様にしてなされる。タ
ブレツト調合としては、通常のタブレツトアジユ
バント、例えばコーンスターチ、ポテトスター
チ、タルカム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラ
チン、ラクトース、ガム等が使用される。また、
他の薬剤学的にタブレツトにし得るアジユバント
も使用し得る。もちろん活性な成分と両立しうる
ものでなければならない。一般に、経口的な投与
量養生法では体重Kg当り５mgから50mgを含むもの
で、一般にはKg当り約５〜10mgの近辺の投与量が
好ましい。このような施薬および投与量および単
位投与量の選択は、もちろん、確立された医学上
の原則にしたがつて、かつPUVA療法に当たる医
者の指図の下に決定されねばならない。局所用に
用いるときには、単位面積当和り有効な活性成分
量のみが含まれるようにし、具体的にはこれらは
１％溶液、懸濁液ないし軟膏の形であろうし、具
体的には平方センチメートル当り10分の１ミリリ
ツトルの範囲であり、適当なキヤリヤ−例えば、
エタノールないしすでに述べた他のタイプのキヤ
リヤーと併用する。

本発明のアミン類はその薬剤学上受入れられる
酸の付加塩の形で便利に用いられる。本発明の化
合物を酸付加塩の形で単離するときには、少なく
とも治療上の服用において非毒性であり、薬剤学
上受入れられる陰イオンを含むようなものの中か
ら選ばれる。好ましいグループに含まれる代表的
な塩は、重炭酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、酢酸塩、リン酸塩、硝酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、乳酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩ないし重酒石酸塩およびマレイン酸
塩である。他の酸も同様に適用され、所望ならば
用いうる。例えば、フタル酸、安息香酸、アスコ
ルビン酸、コハク酸、サルチル酸、ビスメチレン
サリチル酸、プロピオン酸、グルコン酸、リンゴ
酸マロン酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン
酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、
グルコール酸、ベンゼンスルホン酸およびスルフ
アミン酸も酸付加塩形成用酸として用い得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 5′−第一級アミノ低級アルキル−4′，４，８
   −トリ低級アルキルプソラレン。 ２ 5′−アミノメチル−4′，４，８−トリメチル
   プソラレンである特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 ３ 5′−イミド低級アルキル−4′，４，８−トリ
   低級アルキルプソラレンをヒドラジノリシスに供
   して対応する5′−第一級アミノ低級アルキル−
   4′，４，８−トリ低級アルキルプソラレンを製造
   する工程よりなる5′−第一級アミノ低級アルキル
   −4′，４，８−トリ低級アルキルプソラレンの製
   造方法。 ４ 出発物質が5′−イミドメチル−4′，４，８−
   トリ低級アルキルプソラレンであり、かつ生成物
   が5′−アミノメチル−4′，４，８−トリ低級アル
   キルプソラレンである特許請求の範囲第３項に記
   載の方法。 ５ 出発物質が5′−フタルイミドメチル−4′，
   ４，８−トリメチルプソラレンであり、かつ生成
   物が5′−アミノメチル−4′，４，８−トリメチル
   プソラレンである特許請求の範囲第３項に記載の
   方法。