NO165635B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive kinolinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive kinolinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165635B NO165635B NO862230A NO862230A NO165635B NO 165635 B NO165635 B NO 165635B NO 862230 A NO862230 A NO 862230A NO 862230 A NO862230 A NO 862230A NO 165635 B NO165635 B NO 165635B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- nitro
- acid addition
- dose
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 5
- GJSQVBNBFZSPMH-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=NC2=CC=CC=C2C1NC(=N)C1CNCCO1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=NC2=CC=CC=C2C1NC(=N)C1CNCCO1 GJSQVBNBFZSPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CN=C21 ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- IGQOMQHMQJOBFU-UHFFFAOYSA-N morpholine-2-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1CNCCO1 IGQOMQHMQJOBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 7
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 6
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229940058965 antiprotozoal agent against amoebiasis and other protozoal diseases nitroimidazole derivative Drugs 0.000 description 4
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 3
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- ZZMZRAJYIBXOSH-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethyl)guanidine Chemical compound NC(N)=NCC1CCCO1 ZZMZRAJYIBXOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- -1 ethanol or methanol) Chemical compound 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000693 radiobiological effect Effects 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N (E)-1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) Chemical compound CN(C)C(=O)\N=N\C(=O)N(C)C VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- HQQMGFUQRRAYDR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitroquinolin-4-yl)-2-(oxolan-2-ylmethyl)guanidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C2C=CC=CC2=C1NC(=N)NCC1CCCO1 HQQMGFUQRRAYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAQOEYWYCOZSM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-1-(3-nitroquinolin-4-yl)guanidine Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=N)NCCO)=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1 VOAQOEYWYCOZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMEMDPVLGHKYOO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethyl)-1-(3-nitroquinolin-4-yl)guanidine Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=N)NCCOC)=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1 ZMEMDPVLGHKYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAIOVTVJRIRPDH-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-ylmethyl)-1-(3-nitroquinolin-4-yl)guanidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C2C=CC=CC2=C1NC(=N)NCC1=CC=CO1 ZAIOVTVJRIRPDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVRKGOADWQFOGH-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(C=NC2=C1)[N+](=O)[O-])NC(=N)C1CNCCO1 Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(C=NC2=C1)[N+](=O)[O-])NC(=N)C1CNCCO1 TVRKGOADWQFOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- URHCRURJZSCMMA-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=NC2=CC=CC=C2C1NC(=N)C1NCCC(C1)O Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=NC2=CC=CC=C2C1NC(=N)C1NCCC(C1)O URHCRURJZSCMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMYGYXFAYFQKAH-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=NC2=CC=CC=C2C1NC(=N)C1NCCCC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=NC2=CC=CC=C2C1NC(=N)C1NCCCC1 GMYGYXFAYFQKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPINVLPOOXXPFU-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=NC2=CC=CC=C2C1NC(=N)C1NCCCC1O Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=NC2=CC=CC=C2C1NC(=N)C1NCCCC1O PPINVLPOOXXPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 229960001907 nitrofurazone Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001950 radioprotection Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive°kinolinderivater.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinderivater av generell formel I
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvori
X betegner hydrogen eller halogen;
R"*" betegner hydrogen, og
R 2betegner hydroxy-C^-C^-alkyl eller C-^-C^-alkoxy-C^-C^-alkyl eller en gruppe av generell formel IV
hvori de stiplete linjer betegner eventuelle bindinger, elier hvor
12
R og R sammen med det tilstøtende mtrogenatom, til hvilket de er bundet, danner en 6-leddet heterosyklisk gruppe som eventuelt kan inneholde et ytterligere oxygen- eller nitrogenatom og kan eventuelt være substituert med en C^-C^-alkylgruppe, en hydroxygruppe eller en hydroxy-C^-C^-alkylgruppe.
De nye forbindelser utviser radiosensibiliserende effekt, dvs. gjør hypoksiale celler sterkt følsomme overfor bestråling.
Innen den kjente teknikk er det beskrevet enkelte forbindelser med den ovenfor angitte aktivitet. Det henvises til følgende forbindelser og publikasjoner: 3-methoxy-1-(2-nitro-l-imidazol-l-yl)-2-propanol av formel V
[misonidazol; T.W. Wong, G.F. Withmore og S. Gulyås: Radiat. Res., 75, 541-555 (1978); J.E. Pederson et al.: Dr. J. Cancer, 39, 429-433 (1979)]; 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol av formel VI [metronidazol; Adams, G.E.: Int. I. Radiat. Biol. Rolat. Stud. Phys. Chem. Med. (1979), 35, (2) 151-60] og tetra-methyl-diazen-dicarboxamid av formel VII
[diamid; J.W. Harris, J.A. Power og CI. Koch: Radiat. Res., 64, 270-280 (1975)].
Som vist ved sammenliknende testresultater i foreliggende beskrivelse er de nye forbindelser av generell formel I betydelig bedre enn de ovenfor angitte, kjente derivater.
En særlig foretrukket representant for forbindelsene av generell formel I er N-(3-nitro-4-kinolyl)-morfolino-carboxamidin og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene av generell formel I kan være salter dannet med farmasøytisk akseptable uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre etc), eller organ-iske syrer (f.eks. glyoxylsyre, maleinsyre, fumarsyre, sitronsyre, melkesyre etc).
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et kinolinderivat av generell formel II
hvori X er som ovenfor angitt og Y betegner en forlatende gruppe, eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes med et guanidinderivat av generell formel III
hvori R<1>ogR^ er som ovenfor angitt, eller et syreaddisjonssalt derav, og om ønsket, at en således erholdt forbindelse av generell formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller at en forbindelse av generell formel I frigis fra et salt derav.
Utgangsmaterialene av generell formel II og III kan også anvendes i form av syreaddisjonssalter derav (f.eks. som hydroklorid eller hemisulfat). Hvis utgangsmaterialene anvendes i form av et syreaddisjonssalt, kan forbindelsene av generell formel II og III frigis fra angitte salter i reaksjonsblandingen med en base (f.eks. et alkalialkoholat slik som natrium- eller kaliummethylat eller -ethylat).
Reaksjonen med forbindelsene av generell formel III kan utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel. Som reaksjonsmedium kan fortrinnsvis anvendes en alkohol (f.eks. ethanol eller methanol), et klorert hydrocarbon (f.eks. klorbenzen), et polart, aprotisk løsningsmiddel (f.eks. dimethylformamid, dimethylsulfoxyd eller dimethylacetamid) eller en blanding derav.
Reaksjonen kan utføres ved en temperatur mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved 70-100°C.
Reaksjonen mellom forbindelsene av generell formel II og III kan utføres eventuelt i nærvær av et syrebindende middel. For dette formål kan fortrinnsvis anvendes et organisk amin (f.eks. triethylamin eller pyridin) eller et overskudd av utgangsmaterialet av generell formel III.
Det foretrekkes å anvende utgangsmaterialer av generell formel II, hvori Y betegner halogen, fortrinnsvis klor. I utgangsmaterialene av generell formel II kan imidlertid Y betegne enhver egnet forlatende gruppe som spaltes av ved omsetning med forbindelsene av generell formel III.
Reaksjonen finner sted i løpet av få timer. Forbindelsene av generell formel I kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av vanlige metoder. Således kan man gå frem ved å avkjøle reaksjonsblandingen, separere forbindel-sen av generell formel I ved filtrering eller sentrifugering og vasking og tørking av denne.
Forbindelsene av generell formel I kan omdannes til syreaddisjonssalter derav etter i og for seg kjente metoder, ved omsetning med den tilsvarende syre i et egnet løsnings-middel.
Utgangsmaterialene av generell formel II og III ér kjente forbindelser, eller kan fremstilles etter metoder anvendt for fremstilling av i og for seg kjente, analoge forbindelser [A.R. Surrey, R.A. Cutier: J. Am. Chem. Soc, 73, 2415 (1951); R.D. Fearing, S.W. Fox: J. Am. Chem. Soc, 76, 4382-5 (1955); Org. Synth. Coll., vol. III, 440, John Wiley and Sons, Inc (1955)].
Forbindelsene av generell formel I danner tautomere former (se generell formel I og IA).
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av alle tautomere former av forbindelsene av generell formel I.
Forbindelsene av generell formel I utviser radiosensibiliserende effekt og er i stand til å gjøre hypoksiale celler sterkt følsomme overfor bestråling.
Den effektive behandling av humane, ondartede syk-dommer er basert på kirurgisk fjerning, på administrering av kjemoterapeutiske legemidler og på celleinaktivering ved ioniserende bestråling. Anvendelse av disse metoder separat eller i kombinasjon har ført til en betydelig forbedring innen tumorbehandlingen, men har i enkelte tilfeller imidlertid ikke lykkes i å kontrollere tumorene ved det lokale behandlingssted. Årsaken til denne svikt kan forklares av flere faktorer, blant annet at tumorer med hypoksiske celler er mer radioresistente enn det omgivende, normale vev. For å overvinne dette problem innen radioterapien, ville det være nødvendig å ha radiobiologisk mer effektive, nye typer av bestrålingsstråler. Det er generelt akseptert at den ytterligereøkning av effektiv kraft på konvensjonelle bestrålingskilder ikke kan forventes innen den nærmeste fremtid, og anvendelse av høy LET-bestråling (neutroner, protoner, mesoner, ioner etc.) er begrenset på grunn av tek-niske vanskeligheter og økonomiske årsaker. For derfor å skape en større terapeutisk gevinst, vil en mulig løsning være å forandre bestrålingsresponsen av ondartede celler i en fordelaktig retning (sensibilisering), mens samtidig det normale vev beskyttes mot bestrålingsskade (radiobeskyttel-se). For å oppfølge denne teoretiske løsning, er et inten-sivt forskningsarbeid blitt startet over hele verden og har ført til nitro-imidazolderivatene innen den store familie av såkalte elektrontiltrekkende radiosensibilisatorer. De beste representanter for nitro-imidazolene er metronidazol [ l-{ 2-, hydroxy-ethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol] og misonidazol [3-methoxy-1-(2-nitro-imidazol-l-yl)-2-propanol].
Som kjent [T.W. Wong, G.F. Whitmore og S. Gulyås:Radiat. Res., 75, 541-555 (1978)] kan parametere utledet fra bestrålingsoverlevelseskurver anvendes for karakterisering av den modifiserende effekt, f.eks. hellingen av den ekspo-nentiale del av overlevelseskurven og den beregnede midlere, letale dose (Dø), så vel som det totale ekstrapolasjonstall
(N).
Den dosemultiplikative radiosensibilisering (DMR) betyr en gitt forbindelsesevne til å øke hellingen av overlevelseskurven og følgelig nedsette den midlere, letale dose (Do)-
På effekten av doseadditiv radiosensibilisering (DAR) er det en reduksjon i skulderregionen av bestrålingsoverlevelseskurver, og i de beste tilfeller vil overlevelses-kurver av S-type, som er karakteristisk for pattedyrceller, forandres til eksponentielle. Dette indikerer at den celledrepende effekt av ioniserende bestråling kan ses bare etter en gitt terskeldose av bestråling i ubehandlede kulturer, men en forbehandling av celler med legemidler som har den ovenfor angitte evne, forårsaker letalitet etter mindre bestrålingsdoser.
For graden av bestrålingsmodifisering kan kvasiterskeldosen (Dg) også anvendes. Denne dose representerer bredden av skulderregionen av bestrålingsoverlevelseskurvene (Dg = Dg ln N). Betydningen av denne verdi ut fra et radiobiologisk synspunkt er den minimale dose som er nødvendig for å skape en merkbar celledrepende effekt.
De velkjente nitro-imidazoler kan øke bestrålings-sensibiliteten av hypoksiske celler, men praktisk talt ute-lukkende ved dosemultiplikativ radiosensibilisering.
En ytterligere ulempe ved nitro-imidazolderivatene er den strenge perifere neurotoksisitet som observeres under klinisk test etter administrering av den nødvendige effektive legemiddeldose, og denne omstendighet begrenser i stor grad deres anvendelse innen den humane terapi.
De nye forbindelser av generell formel I
viser overraskende overhodet ikke de ovenfor angitte ulemper. Ved siden av en relativ lav toksisitet utviser de både dosemultiplikativ og doseadditiv radiosensibilisering, slik at de gunstig kan tjene for kombinert behandling av humane cancere.
Effekten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan bekreftes ved følgende forsøk.
1) Toksisiteten og den bestrålingsmodifiserende evne til forbindelsene av generell formel I er blitt sammenliknet med misonidazol, en av de mest verdifulle nitro-imidazol-derivater. Ifølge . litteraturdata ble studier foretatt på de samme testsystemer [kinesiske hamsterovarieceller dyrket in vitro (CHO) og under liknende omstendigheter (oksygeniske og hypoksiske tilstander, a-MEM med 10 % kalvefosterserum)]. N-(3-nitro-4-kinolin)-morfolino-carboxamidin, en av de mest lovende representanter for forbindelsene av generell formel I, utviste lavere toksisitet enn misonidazol. Denne forbindelse utviste fordelaktig toksisitet i testdyr (CFLP-mus), som det fremgår fra tabell I.
2) Som allerede angitt, utviser de velkjente nitro-imidazolderivater bare dosemultiplikativ radiosensibilisering [hellingen av bestrålings- og overlevelseskurvenøker, følgelig avtar den midlere, letale dose (Dg)]. Derimot
utviser de nye forbindelser av generell formel I både dosemultiplikativ og doseadditiv radiosensibilisering, følgelig vil overlevelseskurven av S-type (skulder), som er karakteristisk for pattedyrceller, forandres til en eksponentiell [verdien av det totale ekstrapolasjonstall (N) blir 1].
De ovenfor angitte effekter, som synes å være meget viktige ut fra radiobiologisk synspunkt, kan bare finnes i en liten grad etter misonidazolbehandling [T.W. Wong, G.F. Whitmore og S. Gulyås: Radiat. Res., 75, 541-555 (1978)]. Under hypoksiske tilstander, etter flere timers inkubering, falt det totale ekstrapolasjonstall (N) ikke under 5. Når det gjelder en annen velkjent forbindelse, diamid, kunne enten en dosemultiplikativ eller doseadditiv radiosensibilisering observeres ved en lavere temperatur (0°C), avhengig av den administrerte legemiddelkonsentrasjon, men begge effekter fremkom ikke samtidig [J.W. Harris, J.A. Power og CI. Koch: Radiat. Res., 64, 270-280 (1975)]. Ved høyere temperatur (37°C) viste diamid seg å være ekstremt toksisk, hvorfor testen av dette i animale eller humane organismer ikke kunne komme på tale. 3) Ved sammenlikning av effektiviteten av dosemultiplikativ radiosensibilisering av de nye forbindelser av generell formel I med andre velkjente kjemiske sensibili-satorer, fremkommer også en bemerkelsesverdig fordel som kan karakteriseres kvantitativt ved den midlere, letale dose.
Forsøk ble gjennomført med hypoksiske kinesiske hamsterovarieceller. De erholdte resultater er oppført i tabell II.
Som det fremgår fra dataene i tabell II, utviser forbindelser av generell formel I en sterkere dosemultiplikativ sensibilisering enn de kjente referanselegemidler.
4) Bestemmelse av kvasiterskeldosen (Dg). Disse verdier indikerer den minimale dose som er nødvendig for tilsynekomst av sluttpunktet (celledreping) studert ut fra et biologisk synspunkt. Disse resultater er vist i tabell
III.
Det fremgår klart fra dataene i tabell III at når det gjelder misonidazol, fremkommer den celledrepende effekt bare over 5 Gy, mens forbehandling med forbindelser av generell formel I leder allerede til celleletalitet etter meget lav dosebestråling.
Gy (gray) er symbolet for den absorberte bestrålings-dose i SI-systemet. 1 Gy tilsvarer bestrålingsdosen når 1 Joule energi absorberes i 1 kg materiale utsatt for ioniserende bestråling med konstant intensitet.
Det ble også vist i forsøk på gnagere (mus) at de nye forbindelser av generell formel I også har den fordelaktige radiosensibiliserende evne in vivo. Når de nye forbindelser administreres intravenøst eller per os, viser den observerte lengevarende sensibilisering indirekte den langsomme meta-bolisme av molekylene, og at disse forbindelser utviser deres effekt i uforandret form. Dette er viktig å merke seg fordi enkelte legemidler (hovedsakelig nitrobenzen og nitro-furan), som utviser gunstige sensibiliserende egenskaper i bakterielle og pattedyrcellesystemer, var praktisk talt ineffektive in vivo på grunn av den hurtige nedbrytning i og utskillelse fra dyreorganismen.
Oppmuntrende resultater ble erholdt i forsøk med im-plantert musetumor [Lewis lung carcinoma solid tumor, Sugi-ware og Stock, Cancer Res., 15, 38 (1955)]. Etter behandling av dyrene med de nye forbindelser av generell formel I ved en relativ lav konsentrasjon (0,2 mM), etterfulgt av en lokal bestråling på 10 Gy, ble et sensibiliseringsforhold på 1,5-2,1 funnet.
Dosen av forbindelsene av generell formel I avhenger av flere faktorer (f.eks. aktiviteten av den aktive bestand-del, tilstand og alder på pasient etc.) og bestemmes alltid av den behandlende lege. Av informative grunner kan nevnes at den midlere, daglige orale dose oppgår til fra 0,25 g/m<2>kroppsoverflate til 5,0 g/m<2>kroppsoverflate, som tilsvarer en dose på ca. 6-120 mg/kg. De ovenfor angitte verdier er imidlertid tilnærmede, og den aktuelle administrerte dose kan være lavere eller høyere enn det ovenfor angitte inter-vall.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etterføl-gende eksempler.
Eksempel 1
N-( 3- nitro- 4- kinolyl)- morfolino- carboxamidin
3,56 g (0,02 mol) morfolino-carbamidinhemisulfat ble oppvarmet til koking med en løsning av 0,02 mol natriumethylat og 25 ml ethanol i en time, hvorpå det dannede natriumsulfat ble filtrert fra. Til den ethanoliske løsning av morfolino-carbamidin ble tilsatt 2,09 g (0,01 mol) 4-klor-3-nitro-kinolin, og den således dannede orange suspen-sjon ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Det utfelte produkt ble filtrert og vasket suksessivt med vann, kloroform og ethanol. Etter tørking ble 2,62 g av den ønskede forbindelse erholdt, utbytte 86 %, sm.p.: 228-230°C (fra ethanol).
Analyse:
beregnet: C % = 55,81; H % = 5,04; N % = 23,23;
funnet: C % = 55,73; H % = 5,08; N % = 23,19.
Saltet av N-(3-nitro-4-kinolyl)-morfolino-carboxamidin, dannet med en ekvivalent mengde av glyoxylsyre, smelter ved 144-146°C, og smeltepunktet for hydrokloridet oppgår til 252-254°C.
Eksempel 2
N-( 3- nitro- 4- kinolyl)- N'- tetrahydrofurfurylguanidin
En løsning av 3,86 g (0,02 mol) tetrahydrofurfuryl-guanidinhemisulfat, 0,02 mol natriumethylat og 25 ml ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i en time. Til suspen-sjonen inneholdende tetrahydrofurfurylguanidin og natriumsulfat ble tilsatt 4,16 g (0,02 mol) 4-klor-3-nitro-kinolin, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, de utfelte krystaller ble filtrert, vasket suksessivt med en mettet natriumhydrogencarbonatløsning, vann, ethanol og kloroform, og ble tørket. 4,44 g av den ønskede forbindelse ble erholdt, utbytte 70,5 %, sm.p.: 210-212°C.
Analyse:
beregnet: C % = 57,13; H % = 5,43; N % = 22,21;
funnet: C % = 57,28; H % = 5,59; N % = 22,30.
Eksempler 3- 11
Man gikk frem på analog måte som i de foregående eksempler, med det unntak at de tilsvarende utgangsmaterialer ble anvendt. Følgende forbindelser ble fremstilt: 3) N-(3-nitro-4-kinolyl)-4-(2-hydroxyethyl)-piper-azinyl-l-carboxamidin. Sm.p.: 232-234°C, utbytte: 91 %. Analyse: beregnet: C % = 55,80; H % = 5,85; N % = 24,41;
funnet: C % = 56,68; H % = 5,99; N % = 24,31.
4) N-(3-nitro-4-kinolyl)-N'-furfurylguanidin.
Sm.p.: 210-212°C, utbytte: 85 %.
Analyse:
beregnet: C % = 57,87; H % = 4,21; N % = 22,50; funnet: C % = 57,97; H % = 4,47; N % = 22,31. 5) N-(2-hydroxyethyl)-N'-(3-nitro-4-kinolyl)-guani-din.
Sm.p.: 228-230°C, utbytte: 80 %.
Analyse:
beregnet: C % = 52,36; H % = 4,76; N % = 25,44; funnet: C % = 52,51; H % = 4,98; N % = 25,12. 6) N-(2-methoxyethy1)-N'-(3-nitro-4-kinolyl)-guani-din.
Sm.p.: 166-168°C, utbytte: 85 %.
Analyse:
beregnet: C % = 53,97; H % = 5,23; N % = 24,21; funnet: C % = 53,79; H % = 5,45; N % = 24,30. 7) N-(3-nitro-4-kinolyl)-4-methyl-piperazinyl-l-carboxamidin.
Sm.p.: 249-250°C, utbytte: 85%.
Analyse:
beregnet: C % = 57,31; H % = 5,77; N % = 26,74; funnet: C % = 57,28; H % = 5,91; N % = 26,50. 8) N-(3-nitro-4-kinolyl)-piperidino-carboxamidin. Sm.p.: 248-251°C, utbytte: 70 %.
Analyse:
beregnet: C % = 60,19; H % = 5,73; N % = 23,40; funnet: C % =60,32; H % = 5,96; N % = 23,26. 9) N-(3-nitro-4-kinolyl)-3-hydroxy-piperidino-carboxamidin.
Sm.p.: 240-242°C, utbytte: 87 %.
Analyse:
beregnet: C % = 57,13; H % = 5,43; N % = 22,21; funnet: C % = 57,30; H % = 5,68; N % = 22,15. 10) N-(3-nitro-4-kinolyl)-4-hydroxy-piperidino-carboxamidin .
Sm.p.: 232-234°C, utbytte: 88 %.
Analyse:
beregnet: C % = 57,13; H % = 5,43; N % = 22,21; funnet: C % = 57,31; H % = 5,51; N % = 22,31.
11) N-(7-klor-3-nitro-4-kinolyl)-morfolino-carboxamidin.
Sm.p.: 286-288°C.
Analyse:
beregnet: C % = 50,08; H % = 4,20; N % = 20,86; Cl % = 10,56;
funnet: C % = 49,92; H % = 4,27; N % = 21,06; Cl % = 10,22.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinderivater av generell formel I
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvori X betegner hydrogen eller halogen; R betegner hydrogen, og R 2betegner hydroxy-C^-C^-alkyl eller C-^-C^-alkoxy-C^-C^-alkyl eller en gruppe av generell formel IV
hvori de stiplete linjer betegner eventuelle bindinger, eller hvor 1 2
R og R sammen med det tilstøtende nitrogenatom, til
hvilket de er bundet, danner en 6-leddet heterosyklisk gruppe som eventuelt kan inneholde et ytterligere oxygen- eller nitrogenatom og kan eventuelt være substituert med en C-^-C^-alkylgruppe, en hydroxygruppe eller en hydroxy-C^-C^-alkylgruppe,karakterisert vedat et kinolinderivat av generell formel II
hvori X er som ovenfor angitt og Y betegner en forlatende gruppe, eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes med et guanidinderivat av generell formel III
hvori R-<*->ogR^ er som ovenfor angitt, eller et syreaddisjonssalt derav, og om ønsket, at en således erholdt forbindelse av generell formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller at en forbindelse av generell formel I frigis fra et salt derav.<;>
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(3-nitro-4-kinolyl)-morfolino-carboxamidin,karakterisert vedat et 4-halo-3-nitro-kinolin, fortrinnsvis 4-klor-3-nitro-kinolin, omsettes med morfolino-carboxamidin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU852193A HU195487B (en) | 1985-06-04 | 1985-06-04 | Process for producing quinoline derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO862230D0 NO862230D0 (no) | 1986-06-04 |
| NO862230L NO862230L (no) | 1986-12-05 |
| NO165635B true NO165635B (no) | 1990-12-03 |
| NO165635C NO165635C (no) | 1991-03-13 |
Family
ID=10958222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO862230A NO165635C (no) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive kinolinderivater. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4652562A (no) |
| JP (1) | JPS6248668A (no) |
| KR (1) | KR930006775B1 (no) |
| CN (1) | CN1012957B (no) |
| AT (1) | AT392469B (no) |
| AU (1) | AU588883B2 (no) |
| BE (1) | BE904864A (no) |
| CA (1) | CA1266650A (no) |
| CH (1) | CH668069A5 (no) |
| CS (1) | CS257793B2 (no) |
| DD (1) | DD247448A5 (no) |
| DE (1) | DE3618724C2 (no) |
| DK (1) | DK162841C (no) |
| ES (1) | ES8707231A1 (no) |
| FI (1) | FI82451C (no) |
| FR (1) | FR2582835B1 (no) |
| GB (1) | GB2176185B (no) |
| GR (1) | GR861452B (no) |
| HU (1) | HU195487B (no) |
| IL (1) | IL79024A0 (no) |
| IT (1) | IT1204377B (no) |
| NL (1) | NL8601434A (no) |
| NO (1) | NO165635C (no) |
| PH (1) | PH24135A (no) |
| PL (1) | PL146498B1 (no) |
| PT (1) | PT82712B (no) |
| SE (1) | SE466308B (no) |
| SU (1) | SU1398773A3 (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6331286B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-12-18 | Photogen, Inc. | Methods for high energy phototherapeutics |
| US8974363B2 (en) * | 1997-12-11 | 2015-03-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | Topical medicaments and methods for photodynamic treatment of disease |
| US8557298B2 (en) * | 1998-08-06 | 2013-10-15 | Provectus Pharmatech, Inc. | Medicaments for chemotherapeutic treatment of disease |
| US20090117199A1 (en) * | 1998-08-06 | 2009-05-07 | Scott Timothy C | Method of treatment of cancer |
| US20020001567A1 (en) * | 1998-12-21 | 2002-01-03 | Photogen, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| US7384623B1 (en) | 1998-12-21 | 2008-06-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | High energy phototherapeutic agents |
| US8470296B2 (en) * | 1998-12-21 | 2013-06-25 | Provectus Pharmatech, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| JP2004509885A (ja) * | 2000-09-21 | 2004-04-02 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | 抗菌薬としてのキノリン誘導体 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU165520B (no) * | 1972-05-05 | 1974-09-28 | ||
| IE47458B1 (en) * | 1977-11-07 | 1984-03-21 | Leo Pharm Prod Ltd | Quinolylguanidine derivatives |
-
1985
- 1985-06-04 HU HU852193A patent/HU195487B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-05-28 CH CH2153/86A patent/CH668069A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 DD DD86290766A patent/DD247448A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 AT AT1492/86A patent/AT392469B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 PH PH33848A patent/PH24135A/en unknown
- 1986-06-03 CN CN86103688A patent/CN1012957B/zh not_active Expired
- 1986-06-03 KR KR1019860004409A patent/KR930006775B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 BE BE0/216734A patent/BE904864A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 IL IL79024A patent/IL79024A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 ES ES555708A patent/ES8707231A1/es not_active Expired
- 1986-06-04 NO NO862230A patent/NO165635C/no unknown
- 1986-06-04 US US06/870,396 patent/US4652562A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-04 SE SE8602524A patent/SE466308B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 JP JP61130006A patent/JPS6248668A/ja active Granted
- 1986-06-04 GB GB08613530A patent/GB2176185B/en not_active Expired
- 1986-06-04 DK DK262186A patent/DK162841C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 CS CS864112A patent/CS257793B2/cs unknown
- 1986-06-04 PT PT82712A patent/PT82712B/pt unknown
- 1986-06-04 AU AU58344/86A patent/AU588883B2/en not_active Ceased
- 1986-06-04 IT IT20667/86A patent/IT1204377B/it active
- 1986-06-04 DE DE3618724A patent/DE3618724C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-04 CA CA000510779A patent/CA1266650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-04 FR FR8608039A patent/FR2582835B1/fr not_active Expired
- 1986-06-04 GR GR861452A patent/GR861452B/el unknown
- 1986-06-04 NL NL8601434A patent/NL8601434A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-06-04 PL PL1986259871A patent/PL146498B1/pl unknown
- 1986-06-04 SU SU864027590A patent/SU1398773A3/ru active
- 1986-06-04 FI FI862381A patent/FI82451C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2108329C1 (ru) | Производные четвертичного аминопиримидина и фармацевтическая композиция | |
| JPS62185073A (ja) | 抗不整脈剤 | |
| JPS62255480A (ja) | フエニルピペラジン抗不整脈剤 | |
| AU570529B2 (en) | 5-heteroarylimidazol-2-ones | |
| US4466965A (en) | Phthalazine compounds, compositions and use | |
| JPS621952B2 (no) | ||
| JPH0466571A (ja) | 脳及び心機能障害改善剤 | |
| NO165635B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive kinolinderivater. | |
| JPS6140286A (ja) | 強心剤として有用な１，６−ナフチリジン−２（１ｈ）−オン | |
| US5574037A (en) | Amino 1,3,5-triazine derivatives as agents for cardiovascular system | |
| NO851066L (no) | Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav | |
| JPS6019296B2 (ja) | 新規ホモフタールイミド誘導体およびそれらの製造法 | |
| HU207511B (en) | Process for producing pirimidinium derivatives, nonionic formes of them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2848602B2 (ja) | 新規含フッ素２−ニトロイミダゾールおよびそれを含む放射線増感剤 | |
| US4666924A (en) | Certain pyridyl substituted aminomethyl benzene derivatives having anti-arrhythmic activity | |
| US4100287A (en) | Pyrimidine derivative | |
| EP0125695B1 (en) | 2-bromo-1-tetralone derivatives | |
| US5268372A (en) | 2,5-benzodiazocine antiarrhythmic agents | |
| JPS6022711B2 (ja) | トランス−デカハイドロキノリン誘導体，その製造法，及びそれを含む医薬 | |
| EP0495749A1 (de) | Bipyridyle | |
| JPH03112948A (ja) | Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―３―（４―ニトロフェニル）プロピルアミン及びその製造方法 | |
| JPS61502894A (ja) | 変力性剤用ピリドンエステル | |
| DD297406A5 (de) | Pyrimidinderivate |