JPS6248668A - キノリン誘導体とその酸付加塩、その製法及びこの化合物を含む薬用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なキノリン誘導体とその酸付加塩、その
製法及びこれを含む薬用組成物に関する。

本発明によれば、 一般式（１） で示される新規なキノリン誘導体及び薬剤とじて好適な
酸付加塩が提供される。

（１）式中、Ｘは、水素、ハロゲン若しくは低級アルコ
キシ基、ｎは、１から３までの整数　ｎＬは水素、Ｒ２
は、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシアルキ
ル基、又は式 で示される基であり、Ｒ１とＲ２は、ともに、窒素原子
に結合されることにより、任意に別の酸素、窒素及び硫
黄を含むか、それと任意に置換された５個又は６個の複
素環式基を形成している。

（ｒＶ）式中、２は、−０−１−３−１−ＮＨ−又は−
Ｎ（低級アルキル）−５点線は任意の結合を示し、ｍは
、０又はｌである。

本発明による新規な化合物は、放射能検知効果、即ち、
放射能に対し、高感度に検知しうる、低酸素細胞を形成
することを特徴としている。

〔従来の技術〕

本発明と、同様な効果を示す幾つかの化合物がある。例
えば、後記する各文献に記載された次のような化合物が
ある。

（１）式 で示される３−メトキシ−１−（２−ニトロ−１−イミ
ダゾルー１−イル）−２−プロパツール。

文献：　「ミスオニダゾール」ティ・ダブりニー・ワン
（Ｔ、す、Ｗｏｎｇ）、ジー・エフ・ウィツトモア（Ｇ
、Ｆ。

Ｗｈｉｔｍｏｒｅ）及びニス・ガルヤス（Ｓ、Ｇｕｌｙ
ａｓ）、［レディエイジョン・リサーチＪ　（Ｒａｄｉ
ａｔ、Ｒｅｓ、）７５．５４１頁乃至５５５頁（１９７
８年）、及びジェイ・イー・ペダーソン（Ｊ、Ｅ、Ｐｅ
ｄｅｒｓｏｎ）他、「ドクター・ジェイ・キャンサーＪ
　（Ｄｒ、Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ）３９．４２９頁乃至４３
３頁７、（２）式 ％式％ で示される１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル
−５−二トロイミダゾール。

文献：　「メトロニダゾール」アダムス、ジー・イー（
Ａｄａｍｓ　Ｇ、Ｅ、）インターナショナル・アイ・レ
ディエイジョン・バイオロジー・ロラット・スタディ・
オブ・フィジックス・ケミストリー・アンド・メディシ
ン（Ｉｎｔ、１．Ｒａｄｉａｔ、Ｂｉｏｌ、Ｒｏｌａｔ
、５ｔｕｄ。

Ｐｈｙｑ　、　Ｃｈｅｍ　、　Ｍｅｄ　、　）　１９７
９年、　３５（２）、１５１頁乃至６０７頁Ｉ３０ で示されるテトラメチルジアゼンジ力ルポキシアミド。

文献：　「ジアミド」ジェイ・ダブリュー・ハリス（Ｊ
、ＬＩＩａｒｒｉｓ）、ジェイ・エイ・パワー（Ｊ、Ａ
。

Ｐｏｗｅｒ）　、シー・アイ・コツホ（Ｃ，１，Ｋｏｃ
ｈ）、「レディエイジョン・リサーチＪ　（Ｒａｄｉａ
ｔ　Ｒｅｓ、）６４，２７０頁乃至２８０頁、　１９７
５年、７ 〔本発明の要約〕 本明細書において後であげる比較試験結果に示されてい
るように、式（１）で示される新規な化合物は、上記の
公知の誘導体に比べ、きわめてすぐれた効果を待ってい
る。

「低級基」とは、炭素原子の数が、１から７まで、好ま
しくは１から４までの基を意味する。

「低級アルコキシ基」とは、炭素原子の数が。

１から７まで、好ましくは１から４までの直鎖状又は分
枝状アルコキシ基を意味し１例えばメトキシ基、エトキ
シ基、イソプロパキシ基等がある。

「低級アルキル基」とは、炭素原子の数が、１から７ま
で、好ましくは１から４までの直鎖状又はは分枝状アル
キル基を意味し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、イソブチル基等がある。

「ハロゲンノは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味
する。

Ｚは、好ましくは酸素である。

Ｒ１とＲ２は、ともに窒素原子と結合して、５員環又は
６員環の複素環式基を構成する。この複素環式基は、別
の酸素、硫黄又は窒素を任意に含んでいるか、これによ
り置換されるとよい。この複素環式基は、任意に置換さ
れたモルホリノ基、ピペラジノ基、ピペリジノ基又はピ
ロリジノ基であるとよい。複素環式環は、１個以上の同
−又は異種のヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級
アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキ
シカルポール基、又は窒素置換体を含んでいるとよい。

Ｒ１と８２は、隣接する窒素と結合されて１モルホリノ
基、ピペラジノ基、ピペリジノ基、４−（２−ヒドロキ
シ−エチル）ピペラジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ
基又はピロリジノ基を形成するとよい。

Ｘは、水素であるとよい。

一般式（１）で示され、特に好適な化合物Ａは。

Ｎ−（３−ニトロ−４−キノリル）モルホリノカルボキ
シアミジン ある。

一般式（１）で示される化合物の薬剤として好適な酸付
加塩は，塩酸，臭化水素、硫酸、燐酸等の無機酸、又は
グリオキシル酸、マレイン酸、フマール酸、クエン酸、
乳酸等の有機酸のような薬剤として好適な酸から生成し
た塩であるとよい。

本発明によれば、一般式（■）（式中、Ｘ，　ｎ，　Ｒ
１及びＲ２は前記した通りである。）で示される化合物
の調製法であって、一般式 （式中、Ｘとｎは，前記したものと同じであり、■は、
残りの基を示す。）で示されるキノリン誘導体若しくは
その酸付加塩を、 一般式 （式中、Ｒ１とＲ２は、前記した通りである。）で示さ
れるグアニジン誘導体又はその酸付加塩と反応させる段
階、並びに 所望により、こうして得た一般式（１）で示される化合
物を、薬剤として好適なその酸付加塩に変換する段階、
又は式（Ｉ）で示される化合物を，その塩から分離する
段階よりなることを特徴とする調製法が提供される。

一般式（ｎ）と（ＩＩりで示される出発原料は、塩酸塩
又はヘミ硫酸塩のような酸付加塩の形状であるとよい。

この出発原料が酸付加塩である場合、一般式（ＩＩ）と
（ｍ）で示される化合物は、それぞれ、塩基との反応混
合物、例えばナトリウムメチラート、カリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラート又はカリウムエチラートのよ
うなアルカリアルコラード中で、前記塩から分離すると
よい。

一般式（ｍ）で示される化合物の反応は、好ましくは不
活性溶媒中で行なわれるとよい。

反応媒体として好適なものは、エタノール又はメタノー
ルのようなアルコール、クロロベンゼンのような塩素化
炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド又はジメチルアセトアミドのような極性非プロトン性
溶媒、又はその混合物である。

反応は、０℃と１５０℃の間，好ましくは７０”Ｃと１
００℃の間の温度で行なわれるとよい。

一般式（■）及び（ｍ）で示される化合物の反応は、酸
結合剤の存在下に行なわれるとよい。このために、トリ
エチルアミン若しくはピリジンのような有機アミン、又
は一般式（ｍ）で示される出発原料を過剰量で使用する
とよい。

一般式（ＩＩ）で示される出発原料を使用してもよい。

この式中、■は、ハロゲン、特に塩素であるとよい。

しかし、一般式（ＩＩ）で示される出発原料の中で、■
が、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応する時、
分離するような適当な基であってもよい。

反応は、２．３時間内に生じる。

一般式（Ｉ）で示される化合物は、通常の方法で、反応
混合物から単離するとよい。即ち、反応混合物を冷却し
、一般式（１）で示される化合物を、濾過又は遠心分離
で分離し、これを、洗浄化しかつ乾燥して生成する。

一般式（１）で示される化合物は、対応する酸を、適当
な溶媒内で反応させるようなそれ自体公知の方法により
、その酸付加塩に変換するとよい。

一般式（１）と（ｍ）で示される出発原料は、公知の化
合物であるか、若しくは、それ自体公知の類似の化合物
の調製に使用される方法で調製されるとよい。

これは、「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエティーＪ　（Ｊ、Ａｍ、ＣｈｅＩＩｌ、Ｓｏｃ
、）７３．２４１５（１９５１年）エイ・アール・サー
レイ（Ａ、Ｒ，５ｕｒｒｅｙ）、アール・エイ・クチニ
ー（Ｒ，Ａ、Ｃｕｔｉｅｒ）、　ｒジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイエティー」７６．４３８
２−５（１９５５年）アール・ディー・フェアリング（
Ｒ，Ｄ、Ｆｅａｒｉｎｇ）、ニス・ダブりニー・フォッ
クス（Ｓ、υ、Ｆｏｘ）、　ｒオーガニック・シンセチ
ック・コロイドＪ（Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈ、Ｃｏ１１．）
第■巻４４０．ジョンウィリー・アンド・サンズ・イン
コーホレイテッド（Ｊｏｈｎす１ｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏ
ｎｓ、Ｉｎｃ、）１９５５年、７に記載されている。

一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の式（１）と（Ｉ
Ａ）に示されているように互変異性体を作る６↑↓　　
　　　　　　　（１）及び（ＩＡ）Ｈ２ 本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物のすべての互
変異性体、その調製法、及びその異性体を含む薬用組成
物に関する。

一般式（１）で示される化合物は、放射能検知効果を持
つ。つまり放射能に対し、鋭敏に検知しうる低酸素細胞
を形成しうるちのである。

人体の悪性部に対する効果的治療法としては、化学療法
剤を投与し、イオン化放射線により細胞を不活性にして
、その部分を外科的に除去する方法がある。

これらの方法は、別々に又は組み合わせることにより、
腫瘍療法を改良した。しかし、いくつかの例では、局部
的な治療面で、腫瘍を制御出来なかった。

この失敗は、いくつかの要因によるものである。

例えば、低酸素細胞の腫瘍が、周囲の正常な組織よりも
、高い耐放射能性を示すことである。放射線療法におけ
るこの問題を解決するために、放射線生物学的に、より
効果的な新しい型の放射線を得ることが必要であや。

中性子、陽子、中間子、イオンのような高いＬＥＴ放射
線の使用については、技術的な固壁性と経済的な理由に
より限界がある。そこで、このような物質で、普通の放
射線源の力を近い将来に増大させることが期待出来ない
ことは、一般に受は入れられている考えである。

治療効果をより高めるための可能な１つの方法は、悪性
細胞の放射線応答を有利な方向に変えるとともに、正常
な細胞を放射線損傷から守ることである。

この理論的な解決法に基づき、世界中で試みられた調査
研究の結果、いわゆる多種の電気親和力放射線検知剤で
あるニトロイミダゾール誘導体に到達した。

ニトロイミダゾールの代表的例は、メトロニダゾール１
−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチルイミダゾー
ル及びミゾニゲゾール−３−メトキシ−１−（２−二ト
ロイミダゾール−１−イル）−２−プロパツールである
。

「レディエイジョン・リサーチ」７５，５４１頁乃至５
４５頁、１９７８年ティー・ダブりニー・ワン。

ジー・エフ・ウィツトモア及びニス・グルヤスに記載さ
れているように、改良効果を高めるために、放射線生存
曲線から派生したパラメータが使用される。こ−のパラ
メータの例としては、生存曲線の指数部分の傾斜度、計
算された平均致死量（Ｄｏ）及び全外挿数（Ｎ）がある
。

放射線量増倍検知力（ｄｏｓｅ　ｍｕｌｔｉｐｌｉｃａ
ｔｉｖｅｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ）　（
ＤＭＲ）は、生存曲線の傾斜度を増大させ、次に平均致
死量（ＤＯ）を減少させる所定の化合物の能力を意味す
る。

放射線量追加検知力（ｄｏｓｅ−ａｄｄｉｔｉｖｅ　ｒ
ａｄｉｏｓｅｎ−ｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ）　（ＤＡＲ）
の効果について述べると、放射線生存曲線のショルダ一
部に減少が生じる。

最上の場合には１ｇ１Ｉｉ乳動物の細胞を特徴付けるＳ
字状の生存曲線が指数曲線に変化する。これは、培養鎖
中で、所定のしきい放射線量になった後にのみ、イオン
放射線の細胞殺傷効果が表われ、一方、より少量のしき
い、線量の後に、前記の能力を有する薬剤で細胞を前処
理すると、死に至ることを示している。

放射線の修正度のために、擬似のしぎい線量（Ｄｐ）を
同様に使うことが出来る。この線量は、放射線生存曲線
（Ｄｑ＝Ｄｏ　ｉｎ　Ｎ）のショルダ一部分の幅を示し
ている。

放射線生物学に照して、この測定の意味は、好適な細胞
殺傷効果を発揮するのに必要な最少の線量である。

公知のニトロイミダゾールは、低酸素細胞の放射線生物
学を高めるが、そのほとんどは、放射線量増倍検知力に
よるものである。

ニトロイミダゾール誘導体のもう一つの問題点は、必要
な効果的な薬量を与えた後に、周囲の神経組織にひどい
毒性が、臨床試験の間にＩＩ！察されることである。こ
の状態は１人体の治療法にとって、大きな問題である。

一般式ＣＩ）で示される本発明による新規な化合物は、
上記のような欠点を少しも示さない。即ち、比較的低毒
性であるとともに、放射線量増倍検知力と、放射線量追
加検知力の両方を備えている。

そのため、人体の癌に対して、他の治療法と組み合わせ
ることにより、効果を増大させることが出来る。

本発明による化合物の効果は、次の実験により確認され
た。

（１）一般式（１）で示される化合物の毒性と放射線変
更能力を、最も効果的なニトロイミダゾール誘導体の１
つであるミスオニダゾールと比較した。

文献のデータによるのと、同一の試験装置について、検
討を加えた。

チャイニーズハムスター卵巣細胞を、試験管（ＣＨＯ）
の中で、同様な条件、即ち、１０％胎児用カリフォルニ
ア血清とともにα−ＭＥＮ、酸素性及び低酸素性条件の
下に、試験を行なった。

一般式（１）で示される化合物の最も代表的な例の１つ
であるＮ−（３ニトロ−４−キノリン）モルホリノカル
ボキシアミジンは、ミスオニダゾールよりも低い毒性を
示した。この化合物は、第１表に示されているように、
実験動物（ＣＦＬＰハツカネズミ）に対して、有効な毒
性を示した。

第　　Ｉ　　表 （２）前述したように、公知のニトロイミダゾール誘導
体は、放射線量増倍検知力のみを示す。即ち、放射線生
存曲線の傾斜度が増大し、次に平均致死１（Ｄｏ）が減
少する。

反対に、一般式（１）で示される本発明による新規な化
合物は、放射線量増倍検知力と放射線量追加検知力の両
方を示す。そこで、哺乳動物の細胞を特徴付けるＳ字形
（ショルダー）型生存曲線は、指数型の曲線になる。全
外挿数（Ｎ）の値は１になる。

このような効果は、放射線生物学の観点から非常に重要
と思われる。しかし、ミスオニダゾール処理の後では、
少しの程度でしか表れなかった。

これは［レディエイジョン・リサーチ」７５．５４１頁
乃至５５５頁１９７８年、ティー・ダブりニー・ワン。

ジー・二）・ウィツトモア、ニス・グリアスに記載され
ている。

低酸素条件では、数時間の潜伏期の後にも、全外挿数（
Ｎ）は、５以下にならなかった。ジアミドのような、他
の公知の化合物の場合には、使用される薬剤の濃度によ
り、０℃の低温では、放射線量増倍検知力と放射線量追
加検知力のどちらかがｗｌ察された。

しかし、両方の効果は同時に表れなかった。これは、「
レディエイジョン・リサーチ」６４．２７０頁乃ｐ　２
８０頁、１９７５年、ジエイ・ダブリュー・ノ１リス、
ジエイ・エイ・パワー、シー・ジエイ・コツホに記載さ
れている。

しかし、より高温の３７℃においては、ジアミドは非常
に毒性があり、動物又は人間に対しての試験は、何の問
題も生じなかった。

（３）本発明による一般式（１）で示される新規な化合
物の放射線量増倍検知力の効果を、従来の増感化学物質
と比較すると、平均致死量により、定量的に特徴付けら
れるという顕著な利点を持っている。

低酸素チャイニーズハムスター卵巣細胞について実験を
行った。得られた結果を、第■表に要約した。

第・■表のデータから明らかなように、一般式（Ｉ）で
示される化合物は、公知の薬剤よりも、より強い放射線
量増倍検知力を持っている。

第　　■　　表 ミスオニダゾール　　　　　　　　　　ｚ、ｓＧｙジア
ミド　　　　　　　　　　　　　　３．３Ｇｙ未処理コ
ントロール　　　　　３．７５乃至３．８０Ｙ（４）擬
似しきい線量（Ｄｑ）の測定 これらの値は、生物学的観点から研究された終点（細胞
殺傷）に必要な最小線量を示している。これらの結果を
、第■表に示す。

第　　■　　表 ミスオニダゾール　　　　　　　　　　　５Ｇｙ第１■
表のデータから、ミスオニダゾールの場合、細胞殺傷効
果は、５Ｇｙ以上のみである。また、一般式（１）で示
される化合物を前処理すると、非常に低い線量の照射で
も、細胞を死に致らしめる。

Ｇｙ（グレイ）は、ＳＩシステムの吸収放射線量の単位
を示すものである。ｌＧｙは、１ｋｇの物質が一定強度
でイオン照射され、この１ｋｇの物質に、１ジユールの
エネルギーが吸収された時の放射線量に対応するもので
ある。

ハッカネズミ等のけっ歯動物に対する実験によれば、一
般式（１）で示される新規な化合物は、生物体中でも又
、有利な放射線検知能力を有することが証明された。

静脈又は骨に、本発明による化合物を投与すると、ｗ１
察された長く持続する感応力が、間接的に、分子の緩慢
な新陳代謝と、これらの化合物が、不変の形状で、その
効果を達することを示している。

主に、−ニトロベンゼン及びニトロフランのような幾つ
かの薬剤が、バクテリアと哺乳動物の細胞に、有利な感
応性を示している。また、動物の機構からの敏速な減成
と排出により、はとんど、効果がないために、これは重
要なことである。

これは、「ルイス・ルング・カルシツマ・ソリッド拳チ
ューモア（Ｌｅｖｉｓ　ｌｕｎｇ　Ｃａｒｃｉｎｏｍａ
　ｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒ）　Ｊスギワラ（Ｓｕｇｉｗａ
ｒａ）及びストック（Ｓｔａｃｋ）、キャンサー・リサ
ーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、）１５．３８（１９５５
年）７に記載されている。

１０Ｇｙで局部的に照射した後に、０．２ｍＭの比較的
低濃度で、一般式（１）で示される新規な化合物で動物
を処理した後に、反応率は、１．５から２．１までであ
ることがわかった。

一般式（１）で示される化合物の線量は、例えば活性成
分の活性度、患者の状態と年齢等のようないくつかの要
因に基づくものであり、必ず物理学者の処方箋により決
められる。

参考迄に述べると、−日平均経口投与量は、人体の表面
に対して、約０　、２５ｇ／　ｒｎ’から約５．０ｇ／
ｒｒＦまでである。これは、約６乃至１２０■／ｋｇの
投与量に対応する。

しかし、上記の値は、はぼ、自然の値であり、使用され
る実際の線量は、上記の範囲よりも低いか高いかのいず
れかである。

本発明によれば、一般式（１）で示される少なくとも１
種の化合物と、適当な薬剤用担体との混合物が提供され
る。

この組成物は、経口投与又は非経口投与の薬剤として好
適な形状であるとよい。この組成物は、タブレット、糖
衣錠、ピル、被覆ピル、カプセルのような固体、又は溶
液、懸濁液又はエマルジョンのような液体で仕上げられ
るとよい。

薬用組成物は、滑石、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウ
ム、澱粉等の普通の不活性担体、及び乳化剤、分散剤、
分解剤、緩衝剤、浸透圧修正塩等の普通の賦形剤と添加
剤を含むものであるとよい。

薬用組成物は、それ自体公知の製薬工業の方法により調
製されるとよい。

〔実　施　例〕

本発明について、以下実施例に基づき詳しく説明するが
、これらは本発明の範囲を限定するためのものではない
。

アミジン モルホリノカルバミジンヘミ硫酸塩３．５６ｇ（０，０
２モル）を、ナトリウムエチラート０．０２モル及びエ
タノール２５ｍ１の溶液とともに１時間加熱して煮沸し
、生成した硫酸ナトリウムを濾過した。こうして得たモ
ルホリノカルバミジンのエタノール溶液に、４−クロロ
−３−ニトロキノリン２．０９ｇ（０，０１モル）を添
加した。

生成しただいだい色の懸濁液を、５時間還流した。沈殿
した生成物を濾過し、次に、水、クロロホルム及びエタ
ノールで洗浄した。乾燥後に、所望の化合物２．６２ｇ
を得た。収率は８６％で、融点は２２８乃至２３０℃で
あった（エタノールから）。

分析結果 計算値：　Ｃ＝５５．８１％、Ｈ＝５．０４％、Ｎ＝２
３．２３％実験値：　Ｃ＝５５．７３％、）Ｉ＝５．０
８％、Ｎ＝２３．１９％等量のグリオキシル酸とともに
生成したＮ−（３−二トロー４−キノリル）モルホリノ
カルボキシアミジンの塩は、１４４℃から１４６℃で融
解した。塩酸塩の融点は、２５２℃から２５４℃までで
あった。

テトラヒドロフルフリルグアニジンヘミ硫酸塩３．８６
ｇ（０，０２モル）、ナトリウムエチラート０．０２モ
ル及びエタノール２５ｉ１を１時間還流した。テトラヒ
ドロフルフリルグアニジン及び硫酸ナトリウムを含む懸
濁液に、４−クロロ−３−ニトロキノリン４．１６ｇ（
０，０２モル）を添加し、その反応混合物を、更に１時
間、還流した。

この反応混合物を冷却し、沈殿した結晶を濾過し、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、水、エタノール、クロロホル
ムで洗浄し、最後に乾燥した。こうして、所望の混合物
４．４４ｇを得た。収率は７０．５％、融点は２１０℃
から２１２℃であった。

分析結果 計算値：　Ｃ＝５７．１３％、Ｈ＝５．４３％、Ｎ二２
２．２１％実験値：　Ｃ＝５７．２８％、Ｈ＝５．５９
％、Ｎ＝２２．３０％去１遼ｉ 出発原料を除き、前述の実施例と同様な方法で実施した
。次の化合物が調製された。

融点２３２乃至２３４℃、収率９１％ 分析結累 計算値：　Ｃ＝５５．８Ｑ％、　Ｈ＝５．８５％、Ｎ＝
２４．４１％実験値：　Ｃ＝５６．６８％、　Ｈ＝５．
９９％、Ｎ＝２４．３１％尖ＪＭＡＩＬ−先 ジン 融点２１０乃至２１２℃、収率８５％ 分析結累 計算値：　Ｃ＝５７．８７％、Ｈ＝４．２１％、Ｎ＝２
２．５０％実験値：　Ｃ＝５７．９７％、Ｈ＝４．４７
％、Ｎ＝２２．３１％融点２２８乃至２３０℃、収率８
０％ 分析結累 計算値：　Ｃ＝５２．３６％、Ｈ＝４．７６％、Ｎ＝２
５．４４％実験値：　Ｃ＝５２．５１％、Ｉ（＝４．９
８％、Ｎ＝２５．１２％グアニジン 融点１６６乃至１６８℃、収率８５％ 分析結累 計算値：　Ｃ＝５３．９７％、１１＝５．２３％、Ｎ＝
２４．２１％実験値：　Ｃ＝５３．７９％、　Ｈ＝５．
４５％、Ｎ＝２４．３０％融点２４９乃至２５０℃、収
率８５％ 分析結累 計算値：　Ｃ＝５７．３１％、Ｈ＝５．７７％、Ｎ＝２
６．７４％実験値：　Ｃ＝５７．２８％、Ｈ＝５．９１
％、　Ｎ＝２６．５０％アミジン 融点２４８乃至２５１℃、収率７０％ 分析結累 計算値：　Ｃ＝６０．１９％、Ｈ＝５．７３％、　Ｎ＝
２３．４０％実験値：　Ｃ＝６０．３２％、　Ｈ＝５．
９６％、Ｎ＝２３．２６％融点２４０乃至２４２℃、収
率８７％ 分析結累 計算値：　Ｃ＝５７．１３％、　１１＝５．４３％、Ｎ
＝２２．２１％実験値：　Ｃ＝５７．３０％、Ｈ＝５．
６８％、Ｎ＝２２．１５％シアミジン 融点２３２乃至２３４℃、収率８８％ 分析結累 計算値：　Ｃ＝５７．１３％、）Ｉ＝５．４３％、Ｎ＝
２２．２１％実験値：　Ｃ，５７，３１％、１Ｉ＝５．
５１％、Ｎ＝２２．３１％融点２８６乃至２８８℃ 分析結果

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは、水素、ハロゲン若しくは低級アルコキシ
   基、ｎは、１から３までの整数、Ｒ＾１は水素、Ｒ＾２
   は、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級ア
   ルキル基、若しくは 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示される基で、（IV）式、中、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−
   、−ＮＨ−、又は−Ｎ（低級アルキル基）−で、点数は
   任意の結合で、ｍは、０又は１であり、（ I ）式中、
   Ｒ＾１とＲ＾２は、ともに、隣接する窒素原子と結合さ
   れることにより、別の酸素、窒素又は硫黄のような異種
   原子を任意に含むか、置換された５員環又は６員環の複
   素環式基を形成する。）で示されるキノリン誘導体及び
   その酸付加塩。
2. （２）Ｘが水素である特許請求の範囲第（１）項に記載
   の組成物。
3. （３）Ｒ＾１とＲ＾３が、ともに隣接する窒素原子と結
   合され、モルホリノ基、ピペラジノ基、ピペリジノ基、
   ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ基、４−ヒド
   ロキシピペラジノ基又はピロリジノ基を形成することを
   特徴とする特許請求の範囲第（１）項若しくは第（２）
   項に記載の組成物。
4. （４）Ｎ−（３−ニトロ−４−キノリル）モルホリノカ
   ルボキシアミジン及びその酸付加塩。
5. （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは、水素、ハロゲン若しくは低級アルコキシ
   基、ｍは、１から３までの整数、Ｒ＾１は水素、Ｒ＾２
   はヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アル
   キル基、又は 一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示される基であり、（IV）式中、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ
   −、−ＮＨ−又は−Ｎ（低級アルキル）−であり、点線
   は任意の結合を示し、ｍは０又は１であり、また （III）式中、Ｒ＾１とＲ＾２は、ともに隣接する窒素
   原子と結合されて、もう１つの酸素、窒素又は硫黄を含
   むか、置換されている５員環若しくは６員環の複素環式
   基である。）で示されるキノリン誘導体とその酸付加塩
   の製法であって、 一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘとｎは、前記のものと同一であり、Ｙは、残
   りの基を示す。） で示されるキノリン誘導体又はその酸付加塩を一般式（
   III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１とＲ＾２は、前記したものと同じである
   。）で示されるグアニジン誘導体又はその酸付加塩と反
   応させる段階と、 こうして得られた一般式（Ｉ）で示される化合物を、薬
   剤として好適なその酸付加塩、又は一般式（Ｉ）で示さ
   れる化合物を、その塩から遊離した化合物に変換する段
   階とよりなることを特徴とする製法。
6. （６）不活性有機触媒中で反応を行なう段階を含むこと
   を特徴とする特許請求の範囲第（５）項に記載の製法。
7. （７）反応媒体として、アルコール、塩素化炭化水素、
   極性非プロトン性溶媒を使用する段階を含むことを特徴
   とする特許請求の範囲第（６）項に記載の製法。
8. （８）反応媒体として、メタノール、エタノール、クロ
   ロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
   シド、ジメチルアセトアミド、又はこれらの溶媒の２種
   以上の混合物を使用する段階を含むことを特徴とする特
   許請求の範囲第（７）項に記載の製法。
9. （９）０から１５０℃までの温度で反応を行なう段階を
   含むことを特徴とする特許請求の範囲第（５）項乃至第
   （８）項のいずれかに記載の製法。
10. （１０）酸結合剤の存在下に、反応を行なう段階を含む
    ことを特徴とする特許請求の範囲第（６）項に記載の製
    法。
11. （１１）酸結合剤として、有機アミン、特に好ましくは
    トリエチルアミン又はピリジンを使用する段階を含むこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第（１０）項に記載の製
    法。
12. （１２）一般式（III）で示される出発原料の酸付加塩
    を使用する段階と、一般式（III）で示される化合物を
    、反応混合物中で、塩基から自由にする段階を含むこと
    を特徴とする特許請求の範囲第（５）項に記載の製法。
13. （１３）一般式（III）で示される出発原料を、反応混
    合物中で、そのヘミ硫酸塩から、アルカリアルコラート
    とともに分離する段階を含むことを特徴とする特許請求
    の範囲第（１２）項に記載の製法。
14. （１４）一般式（II）で示され、Ｙが、ハロゲン、好ま
    しくは塩素を表わす化合物を、出発原料として使用する
    段階を含むことを特徴とする特許請求の範囲第（５）項
    乃至第（１３）項のいずれかに記載の製法。
15. （１５）一般式（III）で示され、この式中、Ｒ＾１と
    Ｒ＾２は、ともに隣接する窒素原子に結合されることに
    より、モルホリノ基、ピペラジノ基、ピペリジノ基、４
    −（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ基、４−ヒドロ
    キシピペリジノ基又はピロリジノ基を生成するような化
    合物を、出発原料として使用する段階を含むことを特徴
    とする特許請求の範囲第（１）項乃至第（１４）項のい
    ずれかに記載の製法。
16. （１６）４−ハロ−３−ニトロキノリン、好ましくは４
    −クロロ−３−ニトロキノリンを、モルホリノカルボキ
    シアミジンと反応させる段階を含むことを特徴とするＮ
    −（３−ニトロ−４−キノリル）モルホリノカルボキシ
    アミジンを調製するための特許請求の範囲第（１５）項
    に記載の製法。
17. （１７）一般式（ I ）（Ｘ、ｎ、Ｒ＾１及びＲ＾２は
    、特許請求の範囲第（１）項に記載されたものと同じで
    ある。）で示される少なくとも１つの化合物又は薬剤と
    して好適なその酸付加塩を、活性成分として含み、更に
    適当な不活性薬用担体を含む混合物よりなる薬用組成物
    。