FI82451C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kinolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kinolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82451C FI82451C FI862381A FI862381A FI82451C FI 82451 C FI82451 C FI 82451C FI 862381 A FI862381 A FI 862381A FI 862381 A FI862381 A FI 862381A FI 82451 C FI82451 C FI 82451C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- group
- compounds
- acid addition
- radiation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kinoliinijohdan naisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisesti saadaan aikaan yleisen kaavan I
Nl-U I 2 1 ^R2 (1) mukaisia uusia kinoliinijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja (jossa kaavassa R1 merkitsee vetyä ja
R2 on hydroksi-Ci_4~alkyyli tai Ci_4-alkoksi-Ci_4~alkyyli tai yleisen kaavan IV
/' y. fxv)
Tl^,CH2)m“ mukainen ryhmä, jossa kaavassa katkoviivat merkitsevät valinnanvaraisia sidoksia, ja m on 0 tai 1, tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä sen viereisen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, morfolinoryhmän, mahdollisesti hydroksyyliryhmällä substituoidun piperidinoryhmän tai mahdollisesti alkyyliryhmällä substituoidun piper-atsinoryhmän).
Tämän keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on säteilylle herkistävä vaikutus, s.o. ne tekevät hypoksiaalisista soluista erittäin herkkiä säteilyn suhteen.
2 82451
Tekniikan tasolla on esitetty muutamia yhdisteitä, joilla on yllä mainittu aktiviteetti. Viitataan seuraaviin yhdisteisiin ja vastaavasti julkaisuihin: kaavan V .
CL
\n/^N02 CHj-CH-CH^-OCH, (v)
OH
mukainen 3-metoksi-l-(2-nitro-l-imidatsol-l-yyli)-2-propan-oli [misonidatsoli; T.W. Wong, G.F. Withmore ja S. Gulyäs: Radiat. Res. 75, 541-555 (1978); J.E. Pederson et ai.:
Dr. J. Cancer 39, 429-433 (1979)]; kaavan VI
jri 02N'^\n/'CH3 (vt)
CHr-CHj-OH
mukainen 1-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli-5-nitroimidatsoli [metronidatsoli; Adams G.E.: Int. I. Radiat. Biol. Rolat. Stud. Phys. Chem. Med. (1979), _35 (2), 151-60], ja kaavan VII
0 CH3 (VII) I II 3 ch3 0 mukainen tetrametyyli-diatseenidikarboksamidi [diamidi; J.W. Harris, J.A. Power ja C.I. Koch: Radiat. Res. 64, 270-280 (1975)].
Kuten esillä olevan julkaisun vertailukokeiden tulokset osoittavat, yleisen kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ovat
II
3 82451 merkittävästi parempia kuin yllä mainitut tunnetut johdannaiset.
Myös erilaiset biologisesti aktiiviset kinolyylijohdannaiset ovat ennestään tunnettuja. Niinpä FI-patenttijulkaisu 50625 koskee tulehduksia ehkäisevän vaikutuksen omaavia kinolyyli-formiminoeettereitä ja FI-patenttijulkaisu 69463 vastaavasti matoja tappavia kinolyyliguanidiiniyhdisteitä.
Julkaisussa Journal of Heterocyclic Chemistry 18 (1981) 1537 on esitetty guadinonitrokinoliinien käyttöä välituotteina valmistettaesa kondensoituja dihydro-as-triatsiineja.
Uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet eroavat näistäkin tunnetun tekniikan mukaisista yhdisteistä sekä rakenteeltaan että farmaseuttiselta aktiivisuudeltaan.
Käsite "Ci_4-alkoksi" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita alkoksiryhmiä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia (esim. metoksi, etoksi, isopropoksi jne.). Käsite "Ci_4-alkyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isobutyyli jne.). Käsite "halogeeni" tarkoittaa fluori-, kloori-, bromi- ja jodiatomeja.
R1 ja R2 yhdessä sen viereisen typpiatomin kanssa, johon ne liittyvät, muodostavat sopivimmin morfolino-, piperatsino-, piperidino-, 4-(2-hydroksietyyli)-piperatsino- tai 4-hydroksi-piperidinoryhmän.
Erityisesti etusijalla oleva yleisen kaavan I mukainen yhdiste on N-(3-nitro-4-kinolyyli)-morfolino-karboksamidiini ja sen farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat voivat olla suoloja, jotka on muodostettu farmaseuttisesti sopivien epäorgaanisten happojen (esim. kloorivetyhapon, vetybromidin, rikkihapon, fosforihapon jne.) tai orgaanisten happojen (esim. glyok- 4 82451 syylihapon, maleiinihapon, fumaarihapon, sitruunahapon, maitohapon jne.) kanssa.
Edelleen tämän keksinnön mukaisesti saadaan menetelmä yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi (joissa kaavassa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä), jonka menetelmän mukaan yleisen kaavan II
Y
(iiJ
mukainen kinoliinijohdannainen (jossa kaavassa Y merkitsee poistuvaa ryhmää) tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III
NH , , ,
Il -R1 (m) NH^-C-NC' , mukaisen guanidiinijohdannaisen (jossa kaavassa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä) tai sen happoadditiosuolan kanssa ja haluttaessa muunnetaan näin saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste sen farmaseuttisesti sopivaksi happoadditio-suolaksi tai vapautetaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste sen suolasta.
Yleisten kaavojen II ja III mukaiset lähtöaineet voidaan käyttää myös niiden happoadditiosuolojen (esim. hydroklo-
II
5 82451 ridin tai hemisulfaatin) muodossa. Jos lähtöaineet käytetään happoadditiosuolan muodossa, yleisten kaavojen II ja vastaavasti III mukaiset yhdisteet voidaan vapauttaa suoloistaan reaktioseoksessa emäksellä (esim. alkalialkoholaa-tilla, kuten natrium- tai kaliummetylaatilla tai -etylaatil-la).
Yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden reaktio voidaan * edullisesti suorittaa inertissä liuottimessa. Reaktioväli- aineena voidaan sopivimmin käyttää alkoholia (esim. etanolia tai metanolia), kloorattua hiilivetyä (esim. klooribentsee-niä), polaarista aproottista liuotinta (esim. dimetyliforma-midia, dimetyylisulfoksidia tai dimetyyliasetamidia) tai niiden seosta.
Reaktio voidaan suorittaa 0 - 150eC:n lämpötilassa, edullisesti 70 - 100°C:ssa.
Yleisten kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reaktio voidaan valinnanvaraisesti suorittaa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Tähän tarkoitukseen voidaan edullisesti käyttää orgaanista amiinia (esim. trietyyliamiinia tai pyridii-niä) tai yleisen kaavan III mukaisen lähtöaineen ylimäärää.
Sopivimmin käytetään yleisen kaavan II mukaisia lähtöaineita, joissa Y merkitsee halogeenia, sopivimmin klooria. Yleisen kaavan II mukaisissa lähtöaineissa Y voi kuitenkin merkitä mitä tahansa sopivaa poistuvaa ryhmää, joka lohkeaa kun se saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa.
Reaktio tapahtuu muutamien tuntien kuluessa. Yleisen kaavan I mukainen yhdiste voidaan eristää reaktioseoksesta tavanomaisilla menetelmillä. Siten voidaan jäähdyttää reaktioseos, erottaa yleisen kaavan I mukainen yhdiste suodattamalla tai sentrifugoimalla ja pesemällä ja kuivaamalla se.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden happoadditiosuoloiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä 6 82451 saattamalla ne reagoimaan vastaavan hapon kanssa sopivassa liuottimessa.
Yleisten kaavojen II ja III mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, joita käytetään vastaavien yhdisteiden valmistamiseksi [A.R. Surrey, R.A. Cutier: J. Am.
Chem. Soc. 7_3r 2415 (1951); R.D. Fearing, S.W. Fox: J. Am. Chem. Soc. J76, 4382-5 (1955 ); Org . Synth. Coll. Voi. III.
440 John Wiley and Sons, Inc. (1955)].
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat tautomee-risiä muotoja (ks. kaavat I ja Ia)
PH2 NH
(I ja Ia) Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaikkien yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden tautomeeristen muotojen valmistamiseksi.
Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on säteilylle herkistävä vaikutus ja ne pystyvät tekemään hypoksiaalisista soluista erittäin herkkiä säteilyn suhteen.
Ihmisten pahanlaatuisten kasvaimien tehokas käsittely perustuu kirurgiseen poistoon, kemopterapeuttisten lääkkeiden käyttöön ja solujen inaktivointiin ionisoivalla säteilyllä. Näiden menetelmien käyttö yhdessä tai erikseen on johtanut kasvainten hoidon merkittävään paranemiseen. Tosin joissakin tapauksissa ei ole pystytty valvomaan kasvaimia paikallisessa käsittelykohdassa. Näiden epäonnistumisten syyksi voidaan ^ 82451 esittää useita tekijöitä, mm. se, että kasvaimet, joissa on hypoksisia soluja, ovat kestävämpiä säteilyn suhteen kuin sen ympärillä olevat normaalit kudokset. Tämän ongelman poistamiseksi radioterapiassa olisi tarpeen saada aikaan radiobiologisesti tehokkaampia, uuden tyyppisiä säteitä. Yleisesti on tunnustettu, että tavanomaisten säteilylähteiden vaikutustehon lisäkasvua ei ole odotettavissa lähitulevaisuudessa; tekniset vaikeudet ja taloudelliset seikat rajoittavat korkeiden LET-säteilyjen (neutronit, protonit, mesonit, ionit jne.) käyttöä. Tästä syystä eräs tapa saada aikaan suurempi terapeuttinen vaikutus voisi olla pahanlaatuisten solujen säteilyherkkyyden muuttaminen edulliseen suuntaan (herkistäminen) samalla kun normaaleja kudoksia suojataan säteilyvauriolta (säteilysuojaus). Näiden suunnitelmien noudattamiseksi on aloitettu tehokas tutkimustyö kaikkialla maailmassa. Työn tuloksena on saatu aikaan niin kutsuttujen elektroniaffiinisten säteilyherkistysaineiden suureen perheeseen kuuluvat nitroimidatsolijohdannaiset. Nitroimidatsolien parhaimpia edustajia ovat metronidatsoli [l-(2-(hydroksi-etyyli)-2-metyyli-5-nitroimidatsoli] ja mi-sonidatsoli [3-metoksi-l(2-nitro-imidätsol-l-yyli)-2-propan-oli ].
Kuten tunnettua [T.W. Wong, G.P. Whitmore ja S. Gulyas: Radiat. Res. 7!5, 541-555 (1978 )] voidaan säteilyn eloon-jääntikäyristä johdettuja parametrejä käyttää muuntovaiku-tuksen luonnehtimiseen, esim. eloonjääntikäyrän eksponentiaalisen osuuden kaltevuus ja laskettu keskimääräinen tappava annos (D0) samoin kuin kokonaisekstrapolointiluku (N).
Annosmultiplikatiivinen säteilyherkistys (DMR) tarkoittaa määrätyn yhdisteen kykyä lisätä eloonjääntikäyrän kaltevuutta ja siten vähentää keskimääräistä tappavaa annosta (D0).
Annosadditiivisen säteilyherkistyksen (DAR) vaikutuksesta eloonjääntikäyrien olkapääalue kapenee ja parhaimmissa tapauksissa nisäkkäiden solujen sigmoidityyppiset eloonjään-tikäyrät muuttuvat eksponentiaalisiksi. Tämä osoittaa sen, e 82451 että ionisoivan säteilyn soluja tappava vaikutus voidaan käsittelemättömien viljelmien kohdalla nähdä vain säteilyn ylitettyä määrätyn kynnysarvon, kun taas solujen esikäsittely edellä mainitun kyvyn omaavilla lääkkeillä saa aikaan le-taliteetin jo pienempien säteilyannosten jälkeen.
Säteilymodifikaation asteena mittana voidaan myös käyttää kvasikynnysannosta (Dg). Tämä annos edustaa säteilyn eloon-jääntikäyrien olkapääalueen leveyttä (Dq = D0 In N). Tämä mitta merkitsee radiobiologiselta kannalta sitä pienintä mahdollista annosta, jota tarvitaan huomattavan soluja tappavan vaikutuksen aikaansaamiseen.
Hyvin tunnetut nitro-imidatsolit pystyvät parantamaan hyp-oksisten solujen säteilyherkkyyttä, mutta melkein yksinomaan annos-multiplikatiivisen säteilyherkistyksen kautta.
Eräs toinen epäkohta, joka liittyy nitroimidatsolijohdannaisiin, on niiden vakava perifeerinen neurotoksisuus, joka havaitaan kliinisen kokeen aikana sen jälkeen, kun on annettu tarvittava tehokas lääkeannos. Tämä rajoittaa erittäin paljon niiden käyttöä ihmisterapiassa.
Tämän keksinnön mukaisiin yleisen kaavan I mukaisiin uusiin yhdisteisiin ei liity ollenkaan yllä mainittuja epäkohtia. Suhteellisen alhaisen toksisuuden lisäksi niillä on sekä an-nosmultiplikatiivinen että annosadditiivinen säteilyherkis-tysvaikutus, mistä syystä ne voivat toimia edullisesti ihmisen syöpälajien yhdistettyyn käsittelyyn.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus voidaan osoittaa seuraavilla kokeilla.
1) Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden toksisuutta ja säteilyä modifioivaa kykyä on verrattu misonidatsolin vastaavaan kykyyn. Misonidatsoli on eräs arvokkaimmista nitroimidatsoli johdannaisista . Suoritettiin tutkimuksia kirjallisuudessa esitettyjen tietojen mukaisesti samoilla koejärjestelmillä [kiinahamsterin munasolut, joita viljellään ijrt 9 82451 vitro (CHO) ja samanlaisissa olosuhteissa (oksigeenisissä ja hypoksisissa olosuhteissa, a-MEM 10%:sella vasikansikiö-seerumilla)]. N-(3-nitro-4-kinoliini)-morfolino-karboks-amidiinilla, joka on eräs lupaavin yleisen kaavan I mukaisista yhdisteistä, oli alhaisempi toksisuus kuin miso-nidatsolilla. Tällä yhdisteellä oli edullinen toksisuus myös koeeläimissä (CFLP-hiirissä), kuten nähdään taulukosta I.
Taulukko I
Testiyhdiste LD50 Per os N-(3-nitro-4-kinolyyli)-mor- >2000 mg/kg folinokarboksamidiini 2) Hyvin tunnetuilla nitro-imidatsoli-johdannaisilla on kuten jo mainittiin ainoastaan annosmultiplikatiivinen säteilyherkistysvaikutus (säteilyn eloonjääntikäyrän kaltevuus kasvaa, siten keskimääräinen letaalinen annos (D0) pienenee). Sitä vastoin yleisen kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on sekä annosmultiplikatiivinen että annosaddi-tiivinen säteilyherkistys. Nisäkkäiden solujen sigmoidi (reuna)-tyyppinen eloonjääntikäyrä muuttuu siksi eksponentiaaliseksi (kokonaisekstrapolointiluvun (N) arvosta tulee 1).
Yllä mainitut vaikutukset, vaikkakin ne näyttävät olevan hyvin tärkeitä radiobiologiselta kannalta, voidaan havaita vain pienessä määrin misonidatsolikäsittelyn jälkeen [T.W. Wong, G.F. Whitmore ja S. Gulyäs: Radiat. Res. 75, 541-555 (1978)]. Hypoksisissa olosuhteissa useiden tuntien inkuboin-nin jälkeen kokonaisektrapolointiluku (N) ei laskenut alle 5. Erään toisen hyvin tunnetun yhdisteen, diamidin, kohdalla voitiin havaita joko annosmultiplikatiivinen tai annosaddi-tiivinen säteilyherkistys alhaisemmassa lämpötilassa (0°C) ίο 82451 käytetyn lääkekonsentraation mukaan, mutta nämä vaikutukset eivät esiintyneet samanaikaisesti [J.W. Harris, J.A. Power ja C.J. Koch: Radiat. Res. (14, 270-280 (1975)]. Korkeammassa lämpötilassa (37°C) diamidi osoittautui kuitenkin erittäin toksiseksi, mistä syystä sen testi eläimessä tai ihmisessä ei voinut tulla kysymykseen.
3) Verrattaessa uusien yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden annosmultiplikatiivisen säteilyherkistyksen tehokkuutta hyvin tunnettuihin kemiallisiin herkistysaineisiin on olemassa myös huomattava etu, jota voidaan luonnehtia kvantitatiivisesti keskimääräisten letaalisten annosten avulla.
Suoritettiin kokeita hypoksisilla kiinahamsterin munasoluilla. Saadut tulokset on esitetty taulukossa II.
Kuten taulukon II arvoista voidaan nähdä, yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakkaampi annosmultiplikatiivi-nen herkistys kuin tunnetuilla vertailulääkkeillä.
Taulukko II
Testiyhdiste D0 N-(3-nitro-4-kinoliini)-morfolino-karboksamidiini 1,7 Gy misonidatsoli 2,5 Gy diamidi 3,3 Gy käsittelemättömät kontrollit 3,75 - 3,8 Gy 4) Kvasikynnysannosten (Dq) määritys. Nämä arvot osoittavat minimiannoksen, joka tarvitaan päätepisteen (solujen tappamisen) ilmestymiseen biologiselta kannalta tarkasteltuna. Nämä tulokset on esitetty taulukossa III.
11 82451
Taulukko III
Testiyhdiste Dg N-(3-nitro-4-kinoliini)-morfolino-karboksamidiini 0 Gy misoindatsoli # 5 Gy
Taulukon III arvoista nähdään selvästi, että misoindatsolin yhteydessä soluja tappava vaikutus esiintyy ainoastaan yli 5 Gy:ssä, kun taas yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä suoritettu esikäsittely johtaa jo soluletaliteettiin, joka noudattaa hyvin alhaista annossäteilytystä.
Gy (gray) on absorboituneen säteilyannoksen symboli SI-järjestelmässä. 1 Gy vastaa säteilyannosta, kun 1 joulen energia absorboituu 1 kg:an materiaalia, joka on alttiina vakio-suuruisen voimakkuuden omaavalle ionisointisäteilylle.
Jyrsijöillä (hiirillä) suoritetuissa kokeissa osoitettiin myös, että yleisen kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on edullinen säteilylle herkistävä kyky myös _in vivo. Pitkään kestävä herkistyä, joka havaitaan annettaessa uusia yhdisteitä suonensisäisesti tai suun kautta, osoittaa epäsuorasti molekyylien hitaan metabolisoitumisen ja että nämä yhdisteet vaikuttavat muuttumattomissa muodoissaan. Tämä on tärkeää huomata, koska muutamat lääkkeet (pääasiassa nitro-bentseeni ja nitrofuraani), joilla on edullisia herkistäviä ominaisuuksia bakteeri- ja nisäkässolujärjestelmissä, olivat lähes tehottomia ijn vivo eläinten elimistössä tapahtuvan nopean hajoamisen ja erittymisen johdosta.
Rohkaisevia tuloksia saatiin kokeissa, jotka suoritettiin istutetulla hiiren tuumorilla [kiinteä Lewis-keuhkokarsinoo-makasvain, Sugiwara ja Stock, Cancer Res. 15, 38 (1955)].
12 82451
Eläimiä käsiteltiin uusilla yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä suhteellisen alhaisisia konsentraatioita käyttäen (0,2 mM), minkä jälkeen suoritettiin paikallinen 10 Gy:n säteilytys. Todettiin herkistyssuhteeksi 1,5 - 2,1.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden annos riippuu useista .tekijöistä (esim. aktiivisen aineosan aktiivisuudesta, potilaan tilasta ja iästä jne.) ja se määritetään aina lääkärin määräysten mukaisesti. Mainitsemme siksi vain informaationa, että keskimääräinen päivittäinen oraalinen annos on n.
0,25 g/m^ ruumiin pinta-alaa - n. 5,0 g/m^ ruumiin pinta-alaa, mikä vastaa n. 6 - 120 mg/kg:n annosta* Yllä olevat arvot ovat kuitenkin vain keskimääräisiä ja varsinainen käytetty annos voi olla alhaisempi tai korkeampi kuin yllä mainitut arvot.
Tämän keksinnön mukaisesti saadaan myös aikaan farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät vähintään yhtä yleisen kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä sopivien farmaseuttisten kantoaineiden kanssa.
Mainitut valmisteet ovat oraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön soveltuvissa muodoissa. Ne voidaan valmistaa kiinteässä (esim. tabletteina, rakeina, pillereinä, päällystettyinä pillereinä, kapseleina) tai nestemäisessä (esim. liuoksena, suspensiona tai emulsiona) muodossa. Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää tavanomaisia inert-tejä kantoaineita (esim. talkkia, kalsiumkarbonaattia, magnesiumkarbonaattia, tärkkelystä jne.) ja myös tavanomaisia täyteaineita ja lisäaineita (esim. emulgointi-, dispergointi-, hajottavia aineita, puskureita, suoloja osmoottisen paineen muuntamiseksi jne.).
Farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa sinänsä farmaseuttisessa teollisuudessa tunnetuilla menetelmillä.
Muut tämän keksinnön yksityiskohdat on löydettävissä seu-raavista esimerkeistä rajoittamatta suojan piiriä näihin esimerkkeihin.
13 82451
Esimerkki 1 N-(3-nitro-4-kinolyyli)-morfolino-karboksamidiini 3,56 g (0,02 moolia) morfolinokarboksamidiini-hemisulfaattia kuumennetaan kiehumaan yhdessä liuoksen kanssa, jossa on 0,02 moolia natriummetylaattia ja 25 ml etanolia, tunnin ajan, minkä jälkeen muodostunut natriumsulfaatti suodatetaan pois. Näin saatuun morfolinokarbamidiinin etanoliseen liuokseen lisätään 2,09 g (0,01 moolia) 4-kloori-3-nitrokinolii-nia ja näin muodostunutta oranssinväristä suspensiota kuumennetaan palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan. Saostunut tuote suodatetaan ja pestään tämän jälkeen vedellä, kloroformilla ja etanolilla. Kuivattamisen jälkeen saadaan 2,62 g haluttua yhdistettä, saanto 86 %, sp.: 228-230°C (etanolista).
Analyysi: laskettu: C % 55,81; H % = 5,04; N % = 23,23; saatu: C % = 55,73; H % = 5,08; N % = 23,19.
N-(3-nitro-4-kinolyyli)-morfolinokarboksamidiinin suola, joka muodostettiin glyoksyylihapon kanssa, jota oli ekviva-lenttinen määrä, sulaa 144-146°C:ssa, hydrokloridin sulamispiste on 252-254°C.
Esimerkki 2 N-(3-nitro-4-kinolyyli)-N'-tetrahydrofurfuryyliguanidiini
Liuosta, jossa on 3,86 g (0,02 moolia) tetrahydrofurfuryyli-guanidiini-hemisulfaattia, 0,02 moolia natriumetylaattia ja 25 ml etanolia, kuumennetaan palautus jäähdyttäen tunnin ajan. Suspensioon, joka sisältää tetrahydrofurfuryyliguanidiinia ja natriumsulfaattia, lisätään 4,16 g (0,02 moolia) 4-kloori- 3-nitro-kinoliiniä ja reaktioseosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen vielä tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään, saostuneet kiteet suodatetaan, pestään tämän jälkeen kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, vedellä, etanolilla ja kloroformilla ja kuivataan. Näin saadaan 4,44 g haluttua yhdistettä, saanto 70,5 %, sp.: 210-212°C.
Analyysi: i4 82451 laskettu: C % = 57,13; H % = 5,43; N % = 22,21; saatu: C % = 57,28; H % = 5,59; N % - 22,30.
Esimerkit 3-9
Menetellään vastaavalla tavalla kuin edellä olevissa esimerkeissä, paitsi että käytetään vastaavia lähtöaineita. Valmistetaan seuraavat yhdisteet: 3) N-(3-nitro-4-kinolyyli)-N'-furfuryyliguanidiini Sp.: 210-212eC, saanto 85 %.
Analyysi: laskettu: C % = 57,87; H % = 4,21; N % = 22,50; saatu: C % = 57,97; H % = 4,47; N % = 22,31.
4) N-(2-hydroksietyyli)-N'-(3-nitro-4-kinolyyli)-guanidiini Sp.: 228-230°C, saanto 80 %.
Analyysi: laskettu: C % = 52,36; H % = 4,76; N % = 25,44; saatu: C % = 52,51; H % = 4,98; N % = 25,12.
5) N-(2-metoksietyyli)-N'-(3-nitro-4-kinolyyli)-guanidiini Sp.: 166-168®C, saanto 85 %.
Analyysi: laskettu: C % = 53,97; H % = 5,23; N % = 24,21; saatu: C % 53,79; H % = 5,45; N % = 24,30.
6) N-(3-nitro-4-kinolyyli)-4-metyyli-piperatsinyyli-l-kar-boksamidiini
Sp.: 249-250eC, saanto 85 %.
Analyysi: laskettu: C % = 57,31; H % = 5,77; N % = 26,74; saatu: C % = 57,28; H % = 5,91; N % = 26,50.
7) N-(3-nitro-4-kinolyyli)-piperidino-karboksamidiini Sp.: 248-251°C, saanto 70 %.
is 82451
Analyysi : laskettu: C % = 60,19; H % = 5,73; N % = 23,40; saatu: C % = 60,32; H % = 5,96; N % = 23,26.
8) N-(3-nitro-4-kinolyyli)-3-hydroksi-piperidino-karboks-amidiini
Sp.: 240-242eC, saanto 87 %.
Analyysi: laskettu: C % = 57,13; H % = 5,43; N % = 22,21; saatu: C % = 57,30; H % = 5,68; N % = 22,15.
9) N-(3-nitro-4-kinolyyli)-4-hydroksi-piperidino-karboks-amidiini
Sp.: 232-234eC, saanto 88 %.
Analyysi: laskettu: C % 57,13; H % = 5,43; N % = 22,21; saatu: C % 57,31; H % 5,51; N % = 22,31.
Claims (3)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten yleiskaavan I NHo I 2 /r} N N< 9 1 r2 CD ]T mukaisten kinoliiniyhdisteiden ja niiden happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi (jossa kaavassa R1 merkitsee vetyä ja R2 on hydroksi-Ci_4~alkyyli tai Ci_4-alkoksi-Ci_4~alkyyli tai yleisen kaavan IV hv av) V^fCH2)m- mukainen ryhmä, jossa kaavassa katkoviivat merkitsevät valinnanvaraisia sidoksia, ja m on 0 tai l, tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä sen viereisen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, morfolinoryhmän, mahdollisesti hydroksyyliryhmällä substituoidun piperidinoryhmän tai mahdollisesti alkyyliryhmällä substituoidun piper-atsinoryhmän), tunnettu siitä, että yleisen kaavan II i7 82451 Y Γίίί\γ'Αϊϊ-^Ν02 QCJ mukainen kinoliinijohdannainen (jossa kaavassa Y merkitsee poistuvaa ryhmää) tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III NH NHr-C-N;TR- mukaisen guanidiinijohdannaisen (jossa kaavassa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä) tai sen happoadditiosuolan kanssa ja haluttaessa muunnetaan näin saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste sen farmaseuttisesti sopivaksi happoadditio-suolaksi tai vapautetaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste sen suolasta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että lähtöaineena käytetään yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa Y merkitsee halogeenia, mieluummin klooria.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä N-(3-nitro-4-kinolyyli)-morfolino-karboksamidiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4-halo-3-nitro-kinoliini - mieluummin 4-kloori-3-nitro-kinoliini - saatetaan reagoimaan morfolino-karboksamidiinin kanssa. ie 82451
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU219385 | 1985-06-04 | ||
| HU852193A HU195487B (en) | 1985-06-04 | 1985-06-04 | Process for producing quinoline derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862381A0 FI862381A0 (fi) | 1986-06-04 |
| FI862381A FI862381A (fi) | 1986-12-05 |
| FI82451B FI82451B (fi) | 1990-11-30 |
| FI82451C true FI82451C (fi) | 1991-03-11 |
Family
ID=10958222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862381A FI82451C (fi) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kinolinderivat. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4652562A (fi) |
| JP (1) | JPS6248668A (fi) |
| KR (1) | KR930006775B1 (fi) |
| CN (1) | CN1012957B (fi) |
| AT (1) | AT392469B (fi) |
| AU (1) | AU588883B2 (fi) |
| BE (1) | BE904864A (fi) |
| CA (1) | CA1266650A (fi) |
| CH (1) | CH668069A5 (fi) |
| CS (1) | CS257793B2 (fi) |
| DD (1) | DD247448A5 (fi) |
| DE (1) | DE3618724C2 (fi) |
| DK (1) | DK162841C (fi) |
| ES (1) | ES8707231A1 (fi) |
| FI (1) | FI82451C (fi) |
| FR (1) | FR2582835B1 (fi) |
| GB (1) | GB2176185B (fi) |
| GR (1) | GR861452B (fi) |
| HU (1) | HU195487B (fi) |
| IL (1) | IL79024A0 (fi) |
| IT (1) | IT1204377B (fi) |
| NL (1) | NL8601434A (fi) |
| NO (1) | NO165635C (fi) |
| PH (1) | PH24135A (fi) |
| PL (1) | PL146498B1 (fi) |
| PT (1) | PT82712B (fi) |
| SE (1) | SE466308B (fi) |
| SU (1) | SU1398773A3 (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6331286B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-12-18 | Photogen, Inc. | Methods for high energy phototherapeutics |
| US8974363B2 (en) * | 1997-12-11 | 2015-03-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | Topical medicaments and methods for photodynamic treatment of disease |
| US20090117199A1 (en) * | 1998-08-06 | 2009-05-07 | Scott Timothy C | Method of treatment of cancer |
| US8557298B2 (en) * | 1998-08-06 | 2013-10-15 | Provectus Pharmatech, Inc. | Medicaments for chemotherapeutic treatment of disease |
| US8470296B2 (en) * | 1998-12-21 | 2013-06-25 | Provectus Pharmatech, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| US7384623B1 (en) | 1998-12-21 | 2008-06-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | High energy phototherapeutic agents |
| US20020001567A1 (en) * | 1998-12-21 | 2002-01-03 | Photogen, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| EP1719770A3 (en) * | 2000-09-21 | 2008-03-05 | Smithkline Beecham Plc | Quinoline derivatives as antibacterials |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU165520B (fi) * | 1972-05-05 | 1974-09-28 | ||
| IE47458B1 (en) * | 1977-11-07 | 1984-03-21 | Leo Pharm Prod Ltd | Quinolylguanidine derivatives |
-
1985
- 1985-06-04 HU HU852193A patent/HU195487B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-05-28 CH CH2153/86A patent/CH668069A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 DD DD86290766A patent/DD247448A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 BE BE0/216734A patent/BE904864A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 PH PH33848A patent/PH24135A/en unknown
- 1986-06-03 CN CN86103688A patent/CN1012957B/zh not_active Expired
- 1986-06-03 AT AT1492/86A patent/AT392469B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 KR KR1019860004409A patent/KR930006775B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 IL IL79024A patent/IL79024A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 GR GR861452A patent/GR861452B/el unknown
- 1986-06-04 NL NL8601434A patent/NL8601434A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-06-04 CA CA000510779A patent/CA1266650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-04 US US06/870,396 patent/US4652562A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-04 DE DE3618724A patent/DE3618724C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-04 PT PT82712A patent/PT82712B/pt unknown
- 1986-06-04 SE SE8602524A patent/SE466308B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 FI FI862381A patent/FI82451C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 ES ES555708A patent/ES8707231A1/es not_active Expired
- 1986-06-04 DK DK262186A patent/DK162841C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 JP JP61130006A patent/JPS6248668A/ja active Granted
- 1986-06-04 NO NO862230A patent/NO165635C/no unknown
- 1986-06-04 SU SU864027590A patent/SU1398773A3/ru active
- 1986-06-04 CS CS864112A patent/CS257793B2/cs unknown
- 1986-06-04 AU AU58344/86A patent/AU588883B2/en not_active Ceased
- 1986-06-04 PL PL1986259871A patent/PL146498B1/pl unknown
- 1986-06-04 FR FR8608039A patent/FR2582835B1/fr not_active Expired
- 1986-06-04 IT IT20667/86A patent/IT1204377B/it active
- 1986-06-04 GB GB08613530A patent/GB2176185B/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2385867C2 (ru) | Замещенные производные хинолина как ингибиторы митотического кинезина | |
| US6251900B1 (en) | Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient | |
| FI82451B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kinolinderivat. | |
| WO2021017996A1 (zh) | 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途 | |
| KR101138840B1 (ko) | 이마티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물 | |
| EP1892245B1 (en) | Antineoplastic compounds and pharmaceutical compositions thereof | |
| CN110577526A (zh) | 溴域结构蛋白抑制剂的盐及其制备方法和应用 | |
| RU2120939C1 (ru) | 6-[x-(2-гидроксиэтил)аминоалкил]-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11h-инде- но/1,2-с/изохинолины или их соли с неорганическими и органическими кислотами, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US5574037A (en) | Amino 1,3,5-triazine derivatives as agents for cardiovascular system | |
| US20090291951A1 (en) | Novel Cyclic Compound Having Pyrimidinylalkylthio Group | |
| CZ305457B6 (cs) | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití | |
| WO2019052046A1 (zh) | 一种喹唑啉类化合物、其制备方法及其应用 | |
| WO2023046114A1 (zh) | 蝶啶酮衍生物及其应用 | |
| AU2017245930A1 (en) | Process for preparing oxathiazin-like compounds | |
| CN116751178A (zh) | 一种取代2h-苯并吡喃-3-甲酰苯胺类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN102532118A (zh) | 含有吲哚酮的4-噻唑烷酮类衍生物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR |